DE2921429A1 - 3-Carboxy-1,4-di:hydro-pyridine derivs. prodn. - by hydrolysing substd. ester, useful as cardiovascular agents and intermediates - Google Patents
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Abstract
Description
Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridincarbon-Process for the preparation of 1,4-dihydropyridine carbon
säuren, ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln sowie einige dieser neuen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von teilweise bekannten 1 ,4-Dihydropyridincarbonsäuren, ihre Verwendung als Arzneimittel, ihre Verwendung als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere von kreislaufbeeinflussenden Mitteln sowie einige neue Verbindungen dieser Stoffklasse.acids, their use in the manufacture of medicines as well some of these new compounds. The present invention relates to a new, chemical one peculiar process for the preparation of some known 1,4-dihydropyridinecarboxylic acids, their use as medicinal products, their use as intermediate products in manufacture of drugs, especially those that affect the circulation, as well as some new compounds in this class of substances.
Es ist bereits bekannt geworden, daß man N-Aryl-substituierte Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester unter Einwirkung von Alkalien in entsprechende Dihydropyridinmono- bzw. -dicarbonsäuren überführen kann (vgl. Br.It has already become known that N-aryl-substituted dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters can be used under the action of alkalis into corresponding dihydropyridine mono- or dicarboxylic acids can convict (see Br.
Lachowicz, Monatsh. Chem. 17, 343 (1896)).Lachowicz, monthly Chem. 17, 343 (1896)).
Weiterhin ist bekannt geworden, daß N-Alkyl-substituierte Dihydropyridinmonocarbonsäuren aus den entsprechenden 3,5-Diestern in ähnlicher Weise durch alkalische Hydrolyse zugänglich sind (vgl. A.E. Sausin et al, Gieterotsiklich Soedin 1978, (2) 272).It has also become known that N-alkyl-substituted dihydropyridine monocarboxylic acids from the corresponding 3,5-diesters in a similar manner by alkaline hydrolysis are accessible (see A.E. Sausin et al, Gieterotsiklich Soedin 1978, (2) 272).
Im Gegensatz zu der leichten Verseifbarkeit von N-Aryl-und N-Alkyl-substituierten Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediestern lassen sich N-unsubstituierte Dihydropyridindicarbonsäurediester entweder gar nicht oder nur in sehr schlechten Ausbeuten zu den entsprechenden Mono- bzw.In contrast to the easy saponifiability of N-aryl and N-alkyl substituted Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diesters can be N-unsubstituted dihydropyridinedicarboxylic acid diesters either not at all or only in very poor yields to the corresponding mono- respectively.
Dicarbonsäuren hydrolysieren (vgl. U. Eisner et al, Chem. Rev. 72, 1, 41 (1972); B. Loev et al, J. Heterocyc:lic Chem. 12, 363 (1975)).Hydrolyze dicarboxylic acids (cf. U. Eisner et al, Chem. Rev. 72, 1, 41 (1972); B. Loev et al, J. Heterocyc: lic Chem. 12, 363 (1975)).
Es wurde nun gefunden, daß man die teilweise bekannten, N-unsubstituierten 1,4--Dihydropyridin-carbonsäuren der allgemeinen Formel 1, in welcher R für Aryl oder für Thienyl, Furyl, Pyryl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Chinazolyl oder Chinoxalyl steht, wobei der Arylrest sowie die genannten Heterocyclen 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkylen, Dioxialkylen, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkylamino, Nitro, Cyano, Azido, Carbonamido, Sulfonamido oder SO -Alkyl (m = O bis 2) enthalten können, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest stehen und X a) für die Gruppe -COOH oder b) für die Gruppe -COR³, wobei R³ gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, AralkyL, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino bedeutet, oder c) für die Gruppe -CoOR4, wobei R4 einer geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest darstellt, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder durch die: -SO- oder -S02-Gruppe in der Kette unterbrcchen ist, und/oder der gegebenenfalls substituiert ist durch ein logen oder durch 1 oder 2 Trifluormethylgruppen oder durch eine Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylsulfonylgruppe, welche ihrerseits wieder durch Halogen, Cyano, Dialkylamino, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl oder Nitro substituiert sein können, oder wobei der Kohlenwasserstoffrest gegebenenfalls substituiert ist durch Pyridyl oder Amino, wobei diese Aminogruppe zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl und Aralkyl tragen kann, wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die N-Alkyl-Gruppierung enthalten kann oder d) für die Gruppe -S(O) -R5 steht, wobei rzO, 1 oder 2 bedeutet und R5 einen -eradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist und/oder der gegebenenfalls substituiert ist durch Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Pyridyl oder Amino, wobei die genannten Arylreste ihrerseits gegebenenfalls substituiert sind durch Halogen, Cyano, Dialkylamino, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl oder Nitro, und wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist durch 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl oder Aralkyl, wobei diese Substituentgn gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als breiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefel2tom oder die N-Alkyl-Gruppierung enthalten kann, oder in der R5 für einen Arylrest steht, der gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Dialkylamino oder Nitro enthält, erhält, wenn man l,4-Dihydropyridin-Derivate der allgemeinen Formel II in welcher R, R1, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben, n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht und Y für eine elektronenziehende Gruppe steht, in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln in einem Temperaturbereich von 10 bis 1000C alkalisch hydrolysiert.It has now been found that the partially known, N-unsubstituted 1,4-dihydropyridine-carboxylic acids of the general formula 1, in which R stands for aryl or for thienyl, furyl, pyryl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, benzimidazolyl, quinazolyl or quinoxalyl, and the aryl radical mentioned Heterocycles 1 to 3 identical or different substituents from the group consisting of phenyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylene, dioxyalkylene, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkylamino, nitro, cyano, azido, carbonamido, sulfonamido or SO-alkyl (m = O to 2), R1 and R2 are identical or different and represent hydrogen, a straight-chain or branched alkyl radical, an aryl radical or an aralkyl radical and X a) represents the group -COOH or b) represents the group -COR³, where R³ is optionally substituted alkyl, aryl, aralkyL, amino, monoalkylamino or dialkylamino, or c) for the group -CoOR4, where R4 is a straight-chain, branched or cyclic, saturated or unsaturated is saturated hydrocarbon radical, which is optionally interrupted by an oxygen or a sulfur atom or by the: -SO- or -SO2 group in the chain, and / or which is optionally substituted by a halogen or by 1 or 2 trifluoromethyl groups or by a Phenyl, phenoxy, phenylthio or phenylsulfonyl group, which in turn can be substituted by halogen, cyano, dialkylamino, alkoxy, alkyl, trifluoromethyl or nitro, or where the hydrocarbon radical is optionally substituted by pyridyl or amino, this amino group having two identical or can carry various substituents from the group alkyl, alkoxyalkyl, aryl and aralkyl, these substituents optionally forming a 5- to 7-membered ring with the nitrogen atom, which may contain an oxygen or sulfur atom or the N-alkyl group as a further heteroatom or d) represents the group -S (O) -R5, where rz is O, 1 or 2 and R5 is a -er represents straight-chain, branched or cyclic, saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon radical which is optionally interrupted by an oxygen atom in the chain and / or which is optionally substituted by phenyl, phenoxy, phenylthio, phenylsulfonyl, pyridyl or amino, the aryl radicals mentioned in turn being optionally substituted are represented by halogen, cyano, dialkylamino, alkoxy, alkyl, trifluoromethyl or nitro, and where the amino group is optionally substituted by 2 identical or different substituents from the group alkyl, alkoxyalkyl, aryl or aralkyl, these substituents optionally having a 5- to 7-membered ring, which can contain an oxygen or sulfur atom or the N-alkyl group as a broader heteroatom, or in which R5 stands for an aryl radical which optionally has 1 to 3 identical or different substituents from the group consisting of alkyl and alkoxy , Halogen, cyano, trifluoromethyl , Trifluoromethoxy, dialkylamino or nitro is obtained when 1,4-dihydropyridine derivatives of the general formula II in which R, R1, R2 and X have the meaning given above, n stands for an integer from 1 to 4 and Y stands for an electron-withdrawing group, hydrolyzed under alkaline conditions in the presence of inert organic solvents in a temperature range from 10 to 1000C.
Es ist ausgesprochen überraschend, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die 1 ,4-Dihydropyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel I in so guten Ausbeuten und hoher Reinheit erhalten werden, weil man im Hinblick auf den Stand der Technik erwarten mußte, daß die N-unsubstituierten l,4-Dlhydropyrislincarbonsäuren unter diesen Sydrolysebedingungen entweder gar nicht oder nur in sehr schlechten Ausbeuten z erhalten sind (vgl. B. Loev et al, J. Heterocyclic Chem. 12, 363 (1975)). Durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird somit ein bestehendes Vorurteil gegen die Hydrolysierbarkeit von Dihydropyridincarbonsaureestern überwunden.It is extremely surprising that according to the invention Process the 1, 4-dihydropyridinecarboxylic acids of the general formula I in such good quality Yields and high purity can be obtained because, in terms of the state the technology had to expect that the N-unsubstituted 1,4-Dlhydropyrislincarbonsäuren under these sydrolysis conditions either not at all or only in very bad conditions Yields z are obtained (see B. Loev et al, J. Heterocyclic Chem. 12, 363 (1975)). The method of the present invention thus becomes an existing prejudice overcome the hydrolyzability of dihydropyridine carboxylic acid esters.
Ein wesentlicher Vorteil des Verfahrens liegt neben den guten Ausbeuten und der hohen Reinheit des erhaltenen Produktes darin, daß es aufgrund seiner einfachen Reaktionsbedingungen mit geringem technischem Aufwand und hoher Wirtschaftlichkeit durchgeführt werden kann.In addition to the good yields, a major advantage of the process and the high purity of the product obtained in that it is due to its simple Reaction conditions with little technical effort and high economic efficiency can be carried out.
In der DT-OS 2 218 644 werden bereits einige Dihydropyridin-monocarbonsäuren als Ausgangsstoffe für eine Estersynthese erwähnt, ebenso wie ihre prinzipielle Herstellbarkeit durch alkalische Hydrolyse von entsprechenden Diestern. Bei den meisten der dort erwähnten Dihydropyridin-monocarbonsauren handelt es sich jedoch um solche, die am Stickstoff in 1-Position substituiert sind. Physikalisch-chemische Parameter und Ausbeuteangaben bzw. konkrete Verfahrensmaßnahmen für die Hydrolyse sind dort jedoch nicht offenbart.In DT-OS 2 218 644 some dihydropyridine-monocarboxylic acids are already mentioned mentioned as starting materials for an ester synthesis, as well as their principle Can be produced by alkaline hydrolysis of corresponding diesters. Both Most of the dihydropyridine monocarboxylic acids mentioned there are, however to those which are substituted on the nitrogen in the 1-position. Physico-chemical Parameters and yield information or specific process measures for the hydrolysis however, are not disclosed there.
Wie bereits in den Ausführungen zum Stand der Technik dargelegt, konnten die D ih y d r op y r i din - dicarbonsäurediester bisher nur dann problemlos verseift werden, wenn sie am Stickstoff in 1-Position einen Substituenten besaßen. Die Verseifung von N-unsubstituierten Dihydropyridinen gelang bisher gar nicht oder nur mit so geringen Ausbeuten, daß eine technische Durchführung des Verfahrens uninteressant erschien.As already explained in the statements on the state of the art, could the D ih y d r op y r i din - dicarboxylic acid diesters only then have been saponified without problems if they had a substituent in the 1-position on the nitrogen. The saponification of N-unsubstituted dihydropyridines has so far not been successful at all, or only so low yields make it uninteresting to carry out the process on an industrial scale appeared.
Überraschenderweise ermöglicht die Einführung einer elektronenziehenden Gruppe im abzuspaltenden Esterrest eine einfache Verseifung zu den bisher schwer zugänglichen, N-unsubstituierten Monocarbonsäuren der Formel I.Surprisingly, it allows the introduction of an electron-withdrawing Group in the ester residue to be split off a simple saponification to the previously difficult accessible, N-unsubstituted monocarboxylic acids of the formula I.
Als abspaltbare Estergruppen sind besonders geeignet Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen die durch elektronenziehende Gruppen, vorzugsweise durch Cyano, Acetoxy oder Chlor substituiert sind. Besonders hervorgehoben sei der Cyanoethylrest.Particularly suitable ester groups which can be split off are alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms by electron withdrawing groups, preferably are substituted by cyano, acetoxy or chlorine. The one that deserves special mention Cyanoethyl radical.
Die erfindungsgemäß hergestellten Dihydropyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel I besitzen selbst wertvolle pharmakologlsche Eigenschaften. Aufgrund ihrer kreislaufbeeinflussenden Wirkung können sie z.B. als antihypertensive Mittel, als periphere und zerebrale Vasodilatatoren sowie als Coronartherapeutika Verwendung finden.The dihydropyridinecarboxylic acids prepared according to the invention of the general Formula I own valuable oneself pharmacological properties. Due to their effect on the circulatory system, they can be used, for example, as antihypertensive Agents, as peripheral and cerebral vasodilators as well as coronary therapeutics Find use.
Darüberhinaus sind sie besonders geeignet als Ausgangs stoffe für die Herstellung von Dihydropyridincarbonsäure-diestern, die ihrerseits wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere kreislaufbeeinflussende Wirkung zeigen. Die Herstellung dieser Diester erfolgt üblicherweise nach bekannten Veresterungsmethoden, zum Beispiel durch Umsetzung nach der Dicyclohexyl-carbodiimid-Methode (DCC-Methode) (vergi. Angew.In addition, they are particularly suitable as starting materials for the production of dihydropyridine carboxylic acid diesters, which in turn are valuable show pharmacological properties, in particular circulation-influencing effects. These diesters are usually produced by known esterification methods, for example by conversion according to the dicyclohexyl carbodiimide method (DCC method) (forg. Angew.
Chem. 90, 556 ff (1978)) oder durch Umsetzung der entsprechenden Dihydropyridincarbonsäure-imidazolide mit Alkoholen (vergl. H.A. Staab et al. Neuere Methoden der präparativen Organ. Chemie Vol. V, Seite 53 ff (1967)).Chem. 90, 556 ff (1978)) or by reacting the corresponding dihydropyridinecarboxylic acid imidazolides with alcohols (cf. H.A. Staab et al. Newer methods of the preparative organ. Chemie Vol. V, page 53 ff (1967)).
Die erfindungsgemäß hergestellten 1,4-Dihydropyridincarbonsäuren, insbesondere die bisher noch nicht bekannten Vertreter dieser Stoffklasse, stellen wertvolle Ausgangsstoffe dar, aus denen sich a) Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester mit nicht identischen Esterfunktionen von hoher Reinheit unter milden Bedingungen darstellen lassen, indem die zweite Alkohol-Esterkomponente spezifisch in das Molekül eingeführt wird, und b) markierte Dihydropyridindiester in einfacher Weise darstellen lassen, durch Einführung eines durch Deuterium oder Tritium markierten Alkoholrestes wie z.B. eines pertritiierten Methylatrestes, die für Metabolismusuntersuchungen von Arzneimittelwirkstoffen von besonderer Bedeutung sind und damit die Herstellung dieser markierten Verbindungen in einer Stufe erlaubt.The 1,4-dihydropyridinecarboxylic acids prepared according to the invention, in particular the not yet known representatives of this class of substances valuable starting materials from which a) dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester with non-identical ester functions of high purity under mild conditions can be represented by the second alcohol ester component specifically in the molecule is introduced, and b) represent labeled dihydropyridine diesters in a simple manner let by introducing an alcohol residue marked by deuterium or tritium such as a perturbed methylate residue, which is used for metabolism studies of active pharmaceutical ingredients are of particular importance and thus their manufacture of these marked connections in one stage.
Verwendet man 1.4-Dihydro-2.6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3.5-dicarbonsäure-(2-cyanoäthyl)-isopropylester als Ausgangsstoff, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden: Nach dem erfindungsgem>sßen Verfahren wird ein 1,4-Dihydropyridin-Derivat der allgemeinen Formel II vorzugsweise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 20 und 500C alkalisch hydrolysiert.If 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -pyridine-3,5-dicarboxylic acid- (2-cyanoethyl) -isopropyl ester is used as the starting material, the course of the reaction can be represented by the following equation: According to the process according to the invention, a 1,4-dihydropyridine derivative of the general formula II is hydrolyzed under alkaline conditions, preferably in the presence of a water-miscible organic solvent at temperatures between 20 and 50 ° C.
In der Formel II steht R vorzugsweise für einen Phenyl- oder Naphthylrest oder für einen Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl, Chinolyl-, Isochinolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Chinazolyl- oder Chinoxalylrest. Die genannten Heterocyclen sowie insbesondere der Phenylrest enthalten 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten, wobei als Substituenten vorzugsweise Phenyl, geradkettigesoder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Tri-, Tetra- und Pentamethylen,Dioymethylen, Halogen wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, Azido, Mono- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Carbonamido, Sulfonamido oder SOmAlkyl, worin m eine Zahl von 0 bis 2 bedeutet und Alkyl vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, angeführt seien.In formula II, R preferably represents a phenyl or naphthyl radical or for a thienyl, furyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, Thiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, quinolyl, isoquinolyl, Indolyl, benzimidazolyl, quinazolyl or quinoxalyl radical. The heterocycles mentioned and in particular the phenyl radical contain 1 or 2 identical or different substituents, where the substituents are preferably phenyl, straight-chain or branched alkyl with 1 to 8, in particular 1 to 4, carbon atoms, cycloalkyl with 3 to 7 carbon atoms, Alkenyl or alkynyl having 2 to 6 carbon atoms, in particular 2 to 3 carbon atoms, Alkoxy with preferably 1 to 4, in particular 1 to 2 carbon atoms, tri-, tetra- and pentamethylene, dioymethylene, halogen such as fluorine, chlorine, bromine, iodine, in particular Fluorine, chlorine or bromine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, cyano, azido, mono- and dialkylamino having preferably 1 to 4, in particular 1 or 2, carbon atoms per alkyl group, carbonamido, sulfonamido or SOmAlkyl, in which m is a number of 0 to 2 and alkyl preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms contains.
Weiterhin stehen in Formel II R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, vorzugsweise für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Aralkylrest, insbesondere einen Benzylrest, n vorzugsweise für 1 bis 4, insbesondere für 2, X vorzugsweise für die Carboxylgruppe -COOH oder vorzugsweise für die Gruppe -CO-R3, in der R3 vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Benzylrest, eine Amino-, Monoalkyl- oder eine Dialkylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe darstellt, wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, oder vorzugsweise für die Gruppe -COOR4, wobei R4 vorzugsweise einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8, insbesondere mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen beinhaltet, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder die -SO- bzw.Furthermore, in formula II, R¹ and R² are identical or different can be, preferably for hydrogen, a straight-chain or branched one Alkyl radical with 1 to 4, in particular 1 to 3 carbon atoms, a phenyl radical or an aralkyl radical, in particular a benzyl radical, n preferably for 1 to 4, in particular for 2, X preferably for the carboxyl group -COOH or preferably for the group -CO-R3, in which R3 is preferably a straight-chain or branched one Alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, a phenyl radical, a benzyl radical, a Amino, monoalkyl or a dialkylamino group with up to 4 carbon atoms each Represents alkyl group, the alkyl groups optionally with the nitrogen atom form a 5- to 7-membered ring, which as a further heteroatom is an oxygen or may contain sulfur atom, or preferably for the group -COOR4, where R4 is preferably a straight-chain, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon radical with up to 8, in particular with up to 6 carbon atoms includes, which is optionally replaced by an oxygen atom or a sulfur atom or the -SO- resp.
-S02-Gruppe in der Kette unterbrochen ist und/oder in dem ein Wasserstoffatom durch ein Halogenatom wie Fluor oder Chlor oder durch eine oder zwei Trifluormethylgruppeoder durch eine gegebenenfalls durch Halcgen, insbesondere Fl.uor, Chlor oder Brom, Cyano, Dialkylamino mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Koh.enstoffatamen, Trifluormethyl oder Nitro subst:ituierte Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylsulfonylgruppe, oder durch eine α-, ß- oder -Pyridylgruppe oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei diese Aminogruppe zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatamen, Phenyl und Aralkyl, insbesondere Benzyl, trägt und wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7»gleidrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die N-Alkylgruppierungen, enthalten kann, wobei die Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfaßt, oder vorzugsweise für die Gruppe -S(o)r-R5, in der r = 0, 1 oder 2 bedeutet und R5 vorzugsweise einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8, insbesondere bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellt, der gegebenenfalls durch 1 Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist und/oder in dem ein Wasserstoffatom durch eine gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Dialkylamino mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Nitro substituierte Phenyl-3 Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine d-t ß- oder t-Pyridylgruppe oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei diese Amino- gruppe zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit bis zu 6, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Aralkyl, insbesondere Benzyl, trägt und wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die N-Alkyl-Gruppierung enthalten kann, wobei die Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfaßt, oder in der R5 für einen Arylrest, insbesondere einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen kann, wobei als Substituenten geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Dialkylamino mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe oder Nitro genannt seien, und Y für eine elektronenanziehende Gruppe, vorzugsweise für ein Fluor- oder Chloratom oder vorzugsweise für die Azido- oder Nitrogruppe oder vorzugsweise für die Estergruppe der Formel -C00R6 in der R6 einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesonderi mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen, oder einen Aralkylrsst, insbesondere den Benzylrest, darstellt oder vorzugsweise für die Gruppe in der R1 einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen, oder einen gegebenenfalls durch Chlor, Cyano oder Nitro substituerten Phenylrest beinhaltet, oder insbesondere für die Nitrilgruppe.-S02 group is interrupted in the chain and / or in which a hydrogen atom is interrupted by a halogen atom such as fluorine or chlorine or by one or two trifluoromethyl groups or by a halogen atom, in particular fluorine, chlorine or bromine, cyano, dialkylamino each with 1 up to 2 carbon atoms per alkyl group, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, alkyl with 1 to 4 carbon atoms, trifluoromethyl or nitro substituted phenyl, phenoxy, phenylthio or phenylsulfonyl group, or by an α, β or pyridyl group or can be substituted by an amino group, this amino group having two identical or different substituents from the group consisting of alkyl with up to 4 carbon atoms, alkoxyalkyl with up to 4 carbon atoms, phenyl and aralkyl, in particular benzyl, and these substituents optionally having a nitrogen atom A 5- to 7-fold ring is formed with an oxygen or sulfur atom or the N-alkyl group as a further hetero atom may contain, wherein the alkyl group preferably comprises 1 to 3 carbon atoms, or preferably for the group -S (o) r-R5, in which r = 0, 1 or 2 and R5 is preferably a straight-chain, branched or cyclic, saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon radical with up to 8, in particular up to 6 carbon atoms, which is optionally interrupted by 1 oxygen atom in the chain and / or in which a hydrogen atom is optionally by halogen, in particular fluorine, chlorine or bromine, cyano, dialkylamino with 1 to 2 carbon atoms per alkyl group, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, alkyl with 1 to 4 carbon atoms, trifluoromethyl or nitro-substituted phenyl-3-phenoxy, phenylthio or phenylsulfonyl group or by a dt β or t-pyridyl group or by an amino group can be substituted, this amino group having two identical or different substituents from the group alkyl with up to 4 Carbon atoms, alkoxyalkyl with up to 6, in particular with up to 4 carbon atoms, phenyl and aralkyl, in particular benzyl, and these substituents optionally forming a 5- to 7-membered ring with the nitrogen atom, the further heteroatom being an oxygen or sulfur atom or may contain the N-alkyl grouping, the alkyl group preferably comprising 1 to 3 carbon atoms, or in which R5 is an aryl radical, in particular a phenyl radical, which may optionally have 1, 2 or 3 identical or different substituents, the substituents being Straight-chain or branched alkyl with 1 to 4 carbon atoms, alkoxy with 1 to 2 carbon atoms, halogen, in particular fluorine, chlorine or bromine, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, dialkylamino with in each case 1 to 2 carbon atoms per alkyl group or nitro, and Y for one electron-attracting group, preferably for a fluorine or chlorine atom or preferably for the azi do or nitro group or preferably for the ester group of the formula -C00R6 in which R6 represents an alkyl radical with up to 4 carbon atoms, in particular with up to 2 carbon atoms, or an aralkyl radical, in particular the benzyl radical, or preferably for the group in which R1 contains an alkyl radical with up to 4 carbon atoms, in particular with up to 2 carbon atoms, or a phenyl radical optionally substituted by chlorine, cyano or nitro, or in particular for the nitrile group.
Von besonderem Interesse ist die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R für einen Pyridylrest oder für einen Phenylrest steht, der ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Trifluormethoxy oder Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, enthält R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl- oder Benzyl-Rest stehen und X a) für die Gruppe -COOH oder b) für die Gruppe -CoR3, wobei R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder c) für die Gruppe -CooR4, wobei R4 einefl geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch die -S02-Gruppe in der Kette unterbrochen ist, oder einen Benzylrest darstellt, oder d) für die Gruppe -E02 -R5 steht, wobei ;25 einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlen>!asserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet.Of particular interest is the preparation of compounds of the general formula (I), in which R represents a pyridyl radical or a phenyl radical is one or two identical or different substituents from the group Halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, azido, trifluoromethoxy or alkoxy with 1 to 2 carbon atoms, contains R¹ and R² are the same or different and for Hydrogen, an alkyl group with 1 to 2 carbon atoms, a phenyl or Benzyl radical and X a) for the group -COOH or b) for the group -CoR3, where R3 denotes alkyl with 1 to 4 carbon atoms, or c) for the group -CooR4, where R4 is a straight, branched or cyclic, saturated or unsaturated Hydrocarbon radical, optionally with an oxygen or sulfur atom or is interrupted by the -SO2 group in the chain, or a benzyl radical represents, or d) represents the group -E02 -R5, where; 25 is a straight-chain or branched, saturated or unsaturated carbons>! with up to 6 carbon atoms or a phenyl radical.
Als Ausgangsverbindungen werden vorzugsweise solche Dihydropyridine der allgemeinen Formel II eingesetzt, in welcher R, R1, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben, n für die Zahl 2 steht und Y für Fluor, Chlor, Cyano oder für eine Estergruppe der Formel -COOR6, wobei R6 Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, oder für die Gruppe -O-CO-R7 steht, wobei R7 Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet.Such dihydropyridines are preferably used as starting compounds of the general formula II, in which R, R1, R2 and X are those given above Have meaning, n stands for the number 2 and Y stands for fluorine, chlorine, cyano or for one Ester group of the formula -COOR6, where R6 is alkyl with 1 to 2 carbon atoms or Benzyl, or represents the group -O-CO-R7, where R7 is alkyl with 1 to 2 Means carbon atoms or phenyl.
Von besonderem Interesse ist die Verwendung von solchen Dihydropyridinen der allgemeinen Formel II in welcher n für die Zahl 2 steht und Y für Cyano, Chlor oder die Acetoxygruppe steht.The use of such dihydropyridines is of particular interest of the general formula II in which n stands for the number 2 and Y for cyano, chlorine or the acetoxy group.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 1,4-Dihydropyridin-Derivate der allgemeinen Formel II sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von Ylidencarbonylverbindungen mit Enaminocarbonsäureester oder durch Umsetzung von Aldehyden mit Enaminoverbindungen und ß-Ketocarbonsäureestern erhalten werden (vgl. DT-OS 2 117 571, Brit. Pat. 1 358 951, DT-OS 2 117 572, Brit.The 1,4-dihydropyridine derivatives used as starting materials general formula II are known or can be carried out in a manner known per se Implementation of ylidenecarbonyl compounds with enaminocarboxylic acid ester or by Implementation of aldehydes with enamino compounds and ß-ketocarboxylic acid esters obtained (cf. DT-OS 2 117 571, Brit. Pat. 1 358 951, DT-OS 2 117 572, Brit.
Pat. 1 331 405).Pat. 1 331 405).
Als Beispiele seien genannt: 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-methyl-(2-cyanoäthyl)-ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3 ,5-dicarbonsäure-butyl- (2-cyanoathyl) -ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-isoprcpyl- (2-canoäthyl> -ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsSure-cycloFentyl-(2-cyanoäthylt-e6ter; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-allyl-(2-cyanoäthyl)-ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-methoxyäthyl)-(2-cyanoäthyl)-ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-methoxyäthyl)-(2-cyanoäthyl)-ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-dimethylaminoSthyl)-(2-cyanoäthyl)-ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-(benzyl-methylamino)-äthysL(2-cyanoäthyl> -ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-Benzyl-(2-cyanoäthyl)-ester; I,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(3,4-dichlorbenzyl)-(2-cyanoäthyl)-ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonskure-(2,2,2-trifluoräthyl)-(2-cyanoäthyl)-estern 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsXure-äthyl-(2-cyanoäthyl)-ester, 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-cyanophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-(2-cyanoäthyl)-ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2'-methoxyphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-methyl-(2-cyanoäthyl)-ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsAure-isopropyl-(2-cyanoAthyl)-ester: 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2'-fluorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-(2-cyanoäthyl)-ester: 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-pyridyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-(2-cyanoäthyl)-ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethol-4-(3-pyridyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl- (2-cyanoäthyl) -ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-furyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-(2-cyanoäthyl)-ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-thienyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl- (2 -cyanoäthyl) -ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(4-chinolinyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-(2-cyanoäthyl)-ester, 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-(2-chloräthyl)-ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-(2-acetoxyäthyl)-ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-(2-acetoxyäthyl)-ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-(2-henzoyloxyäthyl)-ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-(2-carbäthoxyäthyl)-ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-isopropyl-(2-benzyloxyearbonyl-äthyl)-ester.Examples are: 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2'-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid methyl (2-cyanoethyl) ester; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -pyridine-3, 5-dicarboxylic acid-butyl- (2-cyanoethyl) -ester; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -pyridine-3, 5-dicarboxylic acid-isoprcpyl- (2-canoethyl ester; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid cycloFentyl- (2-cyanoethyl ester; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid allyl (2-cyanoethyl) ester; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid (2-methoxyethyl) - (2-cyanoethyl) ester; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid (2-methoxyethyl) - (2-cyanoethyl) ester; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid (2-dimethylaminoSthyl) - (2-cyanoethyl) ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -pyridine-3,5-dicarboxylic acid- (2- (benzyl-methylamino) -ethyl (2-cyanoethyl> -ester; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid benzyl (2-cyanoethyl) ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid (3,4-dichlorobenzyl) (2-cyanoethyl) ester; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid (2,2,2-trifluoroethyl) - (2-cyanoethyl) esters 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2'-trifluoromethylphenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid ethyl (2-cyanoethyl) ester, 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3'-cyanophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid isopropyl (2-cyanoethyl) ester; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2'-methoxyphenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid methyl (2-cyanoethyl) ester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3'-chlorophenyl) -pyridine-3,5-dicarboxylic acid isopropyl (2-cyanoAthyl) ester: 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2'-fluorophenyl) -pyridine-3,5-dicarboxylic acid isopropyl (2-cyanoethyl) ester: 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-pyridyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid isopropyl (2-cyanoethyl) ester; 1,4-dihydro-2,6-dimethol-4- (3-pyridyl) -pyridine-3,5-dicarboxylic acid-isopropyl- (2-cyanoethyl) -ester; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-furyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid isopropyl (2-cyanoethyl) ester; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-thienyl) -pyridine-3,5-dicarboxylic acid-isopropyl- (2-cyanoethyl) -ester; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (4-quinolinyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid isopropyl (2-cyanoethyl) ester, 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid isopropyl (2-chloroethyl) ester; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3'-chlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid isopropyl (2-acetoxyethyl) ester; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid isopropyl (2-acetoxyethyl) ester; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2'-trifluoromethylphenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid isopropyl (2-henzoyloxyethyl) ester; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid isopropyl (2-carbethoxyethyl) ester; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid isopropyl (2-benzyloxyearbonyl-ethyl) ester.
Als Hydrolyseagentien kommen in erster Linie anorganische Basen in Betracht. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie Natriumhyc.roxid oder Kaliumhydroxid. Die Basen können je nach Art. der organischen Ausgangsverbindung in molaren Mengen oder in zwei- bis dreifachem Überschuß eingesetzt werden.Inorganic bases are primarily used as hydrolysis agents Consideration. These preferably include alkali hydroxides such as sodium hydroxide or Potassium hydroxide. The bases can, depending on the nature of the organic starting compound be used in molar amounts or in a two to three-fold excess.
Als Reaktionsmedium hat sich ein großer Überschuß an Wasser als vorteilhaft erwiesen. Zur homogenen Reaktionsführung ist es in cer Regel zweckmäßig, ein inertes, mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel zuzugeben. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol oder Propanol, Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan, oder Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid.A large excess of water has proven advantageous as the reaction medium proven. For a homogeneous reaction, it is usually advisable to use an inert, add water-miscible organic solvent. These preferably include Alcohols such as methanol, ethanol or propanol, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, or pyridine, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or hexamethylphosphoric triamide.
Besonders vorteilhaft hat sich die Verwendung von aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1.2-Dimethoxyäthan als Lösungsmittel bewährt.The use of aliphatic alcohols has proven particularly advantageous with 1 to 4 carbon atoms and 1,2-dimethoxyethane as a solvent.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden, im allgemeinen arbeitet man zwischen 10 und 1000C, insbesondere zwischen 20 und 500C. Vorzugsweise arbeitet man bei Raumtemperatur.The reaction temperatures can be varied within a relatively wide range are generally used between 10 and 1000C, especially between 20 and 500C. It is preferable to work at room temperature.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. In der Regel arbeitet man bei Normaldruck.The reaction can be carried out under normal pressure, but also under increased pressure will. Usually one works at normal pressure.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 1 Mol der organischen Ausgangsverbindunq der Formel II mit 1 bis 3 Mol einer anorganischen Base in einem geeigneten wäßrig-organischen Lösungsmittelgemisch zur Reaktion gebracht. Anschließend wird die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und sauer gestellt, wobei die erfindungsgemäßen Reaktionsprodukte ausfallen. Diese werden abgesaugt und aus einem inerten organischen Lbsungsmittel umkristallisiert.When carrying out the process according to the invention, 1 mole is the organic starting compound of the formula II with 1 to 3 mol of an inorganic one Base in one suitable aqueous-organic solvent mixture brought to reaction. The mixture is then diluted with water and mixed with Extracted methylene chloride. The aqueous phase is separated off and acidified, whereby the reaction products according to the invention precipitate. These are sucked off and recrystallized from an inert organic solvent.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum. Im einzelnen konnten im Experiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden: 1. Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Zugabe eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Doronargefäße. Diese Wirkung auf die Coronargefäße wird durch einen gleichzeitigen Nitritähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt.The compounds prepared according to the invention have a broad and versatile pharmacological spectrum of activity. In detail, in the experiment the following main effects can be demonstrated: 1. The compounds cause parenteral, oral and perlingual addition a clear and long-lasting extension of the Doronary vessels. This effect on the coronary vessels is caused by a simultaneous Nitrite-like heart-relieving effect reinforced.
Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis. They influence or change the heart metabolism in the sense of a Energy saving.
2. Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.2. The excitability of the stimulation and conduction system inside the heart is lowered so that one is detectable in therapeutic doses Anti-flicker effect results.
3. Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefaßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem stattfinden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten (wie z.B. dem Zentralnervensystem) manifestieren.3. The tone of the smooth muscles of the vessels is under the action of connections greatly reduced. This vascular spasmolytic effect can throughout Vascular system take place, or more or less isolated in circumscribed vascular areas (such as the central nervous system) manifest.
4. Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.4. The compounds lower the blood pressure of normotensive and hypertonic Animals and can thus be used as antihypertensive agents.
5. Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, diese an der glatten Muskulatur des Magens, Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden.5. The compounds have strong muscular-spasmolytic effects, these on the smooth muscles of the stomach, intestinal tract, and urogenital tract of the respiratory system become clear.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel.The compounds prepared according to the invention can be used in a known manner Be converted into the usual formulations, such as tablets, capsules, Dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic pharmaceutically acceptable carriers or solvents.
Hierbei soll die therapeutisch wirksame. Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.This should be the therapeutically effective. Connection each in one Concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture; in amounts sufficient to achieve the stated dosage range.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.The formulations are produced, for example, by stretching of the active ingredients with solvents and / or carriers, if appropriate with use of emulsifiers and / or dispersants, e.g. in the case of use of water as the diluent, optionally organic solvents as auxiliary solvents can be used.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z.B. Erdnuß-/Sesamöl>, Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (2.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsnehle (z.B.Examples of auxiliaries are: Water, non-toxic organic solvents such as paraffins (e.g. petroleum fractions), vegetable oils (e.g. peanut / sesame oil>, alcohols (e.g. ethyl alcohol, glycerine), glycols (2.B. Propylene glycol, polyethylene glycol), solid carriers such as natural stone pits (e.g.
Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Polyoxyathylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Xther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaufen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).Kaolins, clays, talc, chalk), synthetic rock flour (e.g. highly dispersed silicic acid, silicates), sugar (e.g. raw, milk and grape sugar), Emulsifiers (e.g. polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene fatty alcohol Xther, Alkyl sulfonates and aryl sulfonates), dispersants (e.g. lignin, sulfite drains, Methyl cellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (e.g. magnesium stearate, Talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergl.The application takes place in the usual way, preferably orally or parenterally, especially perlingually or intravenously. In the case of oral use In addition to the carrier substances mentioned, tablets can of course also contain additives, such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate along with various Additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like.
enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.contain. Lubricants such as magnesium stearate and sodium lauryl sulfate can also be used and talc can also be used for tableting. In the case of aqueous suspensions and / or elixirs intended for oral use can contain the active ingredients in addition to the above-mentioned auxiliaries with various flavor enhancers or Dyes are added.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.In the case of parenteral use, solutions of the active ingredients can be used be used using suitable liquid carrier materials.
Im allgmeinen hat es sieh als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,05 DiS 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,05 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag.In general, it has been shown to be beneficial when administered intravenously Application amounts of about 0.01 to 10 mg / kg, preferably about 0.05 DiS 5 mg / kg Administer body weight per day for effective results, and at oral administration, the dosage is about 0.05 to 20 mg / kg, preferably 0.5 up to 5 mg / kg body weight per day.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren inaividuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw.Even so, it may be necessary to use the above Deviate amounts, depending on the body weight of the test animal or the type of application route, but also due to the animal species and their individual Behavior towards the drug or
deren Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw.the type of its wording and the time or
Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen.Interval at which the administration takes place. So it may in some In some cases it is sufficient to manage with less than the aforementioned minimum amount, while in other cases the upper limit mentioned must be exceeded. in the If larger amounts are applied, it may be advisable to split them up in several To distribute individual items over the day. For application in human medicine the same dosage range is provided.
Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.The above statements also apply accordingly.
Einige der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind neu. Sie werden ebenfalls durch die vorliegende Anmeldung umfaßt. Von besonderem Interesse sind die folgenden neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I in welcher R für einen 3-Nitrophenylrest, einen 2-Trifluormethylphenylrest, einen 2-Chlorphenylrest oder einen 2-Methylmercaptopyridylrest steht, R1 und R2 für Methyl stehen und X für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen oder durch 1 bis 2 Trifluormethylgruppen oder durch den Rest substituiert ist, steht.Some of the compounds that can be prepared according to the invention are new. They are also encompassed by the present application. Of particular interest are the following new compounds of general formula I in which R represents a 3-nitrophenyl radical, a 2-trifluoromethylphenyl radical, a 2-chlorophenyl radical or a 2-methylmercaptopyridyl radical, R1 and R2 represent methyl and X represents a straight-chain, branched one or cyclic alkyl radical with up to 6 carbon atoms, which is optionally interrupted by an oxygen atom in the chain or by 1 to 2 trifluoromethyl groups or by the radical is substituted, stands.
Ebenfalls von Interesse sind die neuen Verbindungen der Formel I in welcher R für einen 2-Nitrophenylrest steht, R1 und R2 jeweils Methyl bedeuten und X für einen Methyl- oder einen Isobutylrest steht.The new compounds of the formula I in are also of interest which R represents a 2-nitrophenyl radical, R1 and R2 each represent methyl and X stands for a methyl or an isobutyl radical.
Diese neuen Verbindungen sind vorzugsweise geeignet als Ausgangsprodukte zur Herstellung von besonders vorteilhaft wirksamen Dihydropyridinderivaten, von reinen unsymmetrischen Diestern und von markierten Diestern, insbesondere von Dihydropyridindiestern, die übliche Veresterungsmethoden aus Verbindungen der Formel I hergestellt werden.These new compounds are preferably suitable as starting materials for the preparation of particularly advantageously effective dihydropyridine derivatives, of pure unsymmetrical diesters and labeled diesters, especially dihydropyridine diesters, the usual esterification methods can be prepared from compounds of the formula I.
Beispiele Beispiel 1 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(32-nitrophenyl)-pyridin-3t5-dicarbonsäuremonoisopropylester 41,3 g (0,1 Mol) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-5-isopropyl-3-(2-cyanOäthyl)-ester wurden in einer Lösung von 12 g (0,3 Mol) Natriumhydroxid in 300 ml Wasser plus 150 ml 1,2-Dimethoxyäthan 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit 100 ml Wasser verdünnt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden verworfen, die waßrige Phase mit verdünner Salzsäure sauer gestellt. Dabei fiel das Reaktionsprodukt aus. Dieses wurde abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.Examples Example 1 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (32-nitrophenyl) -pyridine-3t5-dicarboxylic acid monoisopropyl ester 41.3 g (0.1 mol) 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -pyridine-3,5-dicarboxylic acid-5-isopropyl-3- (2-cyanoethyl) esters were stirred in a solution of 12 g (0.3 mol) of sodium hydroxide in 300 ml of water plus 150 ml of 1,2-dimethoxyethane for 7 hours at room temperature. The reaction mixture was then diluted with 100 ml of water and extracted several times with methylene chloride. The organic extracts were discarded and the aqueous phase was acidified with dilute hydrochloric acid. The reaction product precipitated out. This was filtered off with suction and recrystallized from methanol.
Schmelzpunkt: 182 bis 1840C (Zers.), Ausbeute: 26 g (72 *) Analog
Beispiel 1 wurden folgende Verbindungen erhalten (Tabelle 1):
Tabelle
1
Claims (9)
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Cited By (2)
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| EP0161877A2 (en) * | 1984-05-04 | 1985-11-21 | FUJIREBIO KABUSHIKI KAISHA also trading as FUJIREBIO INC. | 1,4-dihydropyridine derivatives, methods for their production and pharmaceutical compositions comprising the same |
-
1979
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0145434A2 (en) * | 1983-12-02 | 1985-06-19 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel dihydropyridine derivatives and process for preparing the same |
| EP0145434A3 (en) * | 1983-12-02 | 1987-06-16 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel dihydropyridine derivatives and process for preparing the same |
| EP0161877A2 (en) * | 1984-05-04 | 1985-11-21 | FUJIREBIO KABUSHIKI KAISHA also trading as FUJIREBIO INC. | 1,4-dihydropyridine derivatives, methods for their production and pharmaceutical compositions comprising the same |
| EP0161877A3 (en) * | 1984-05-04 | 1987-07-29 | Fujirebio Kabushiki Kaisha Also Trading As Fujirebio Inc. | 1,4-dihydropyridine derivatives, methods for their production and pharmaceutical compositions comprising the same |
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|---|---|---|---|
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