DE2847625A1

DE2847625A1 - METHOD FOR PRODUCING OXAZOLE

Info

Publication number: DE2847625A1
Application number: DE19782847625
Authority: DE
Inventors: Hans Dr Hoffmann-Paquotte
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1978-11-02
Filing date: 1978-11-02
Publication date: 1980-05-14
Also published as: SU854273A3; JPS5564577A

Description

Verfahren zur Herstellung eines Oxazols Process for the preparation of an oxazole

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des 5-Cyan-4-methyl-oxazols(1,3), welches ein wichtiges Zwischenprodukt in der Herstellung von Vitamin B6 darstellt. The present invention relates to a new method of manufacture of 5-cyano-4-methyl-oxazole (1,3), which is an important intermediate in the production of vitamin B6 represents.

Bisher wurde dieses 5-Cyan-4-methyl-oxazol(1,3) durch Reaktion von auf Schmelztemperatur erhitztem Phosphorpentoxyd mit 5-Carbamoyl-4-methyl-oxazol (1,3) erhalten. So far this was 5-cyano-4-methyl-oxazole (1,3) by reaction of Phosphorus pentoxide heated to melting temperature with 5-carbamoyl-4-methyl-oxazole (1,3) obtained.

Diesem bekannten Verfahren haften jedoch verschiedene Nachteile an. Insbesondere ist die Ausbeute bei diesem bekannten Verfahren verhältnismässig gering, da auf Grund der schlechten Wärmeübertragung sehr leicht Verkohlung eintritt.However, this known method has various disadvantages. In particular, the yield in this known process is relatively low, because charring occurs very easily due to the poor heat transfer.

Eine Verbesserung dieses bekannten Verfahrens besteht darin, dass die Reaktion des Phosphorpentoxyds mit 5-Carbamoyl-4-methyl-oxazol (1,3) unter Zusatz eines Lösungsmittels, nämlich Chinolin, durchgeführt wird. Dieses bekannte Verfahren hat jedoch wiederum den Nachteil, dass Chinolin unter den Reaktionsbedingungen zu wenig beständig, von unangenehmem Geruch und gesundheitsschädlich ist. Ferner sind die Verfahren zur Regenerierung des Chinolins und zur Aufarbeitung der Folgeprodukte des Phosphorpentoxyds zu einem umweltfreundlichen Produkt aufwendig und mit einer Reihe von technologischen Problemen belastet. Ausserdem sind sowohl Chinolin als auch Phosphorpentoxyd teure und auf dem Markt knappe Rohstoffe. An improvement of this known method is that the reaction of phosphorus pentoxide with 5-carbamoyl-4-methyl-oxazole (1,3) with addition a solvent, namely quinoline, is carried out. This known method however, again has the disadvantage that quinoline increases under the reaction conditions is not very stable, has an unpleasant odor and is harmful to health. Furthermore are the procedures for the regeneration of the quinoline and for the processing of the secondary products of phosphorus pentoxide to an environmentally friendly product consuming and with a Burdened by a number of technological problems. In addition, both quinoline and Phosphorus pentoxide is also expensive and raw materials are scarce on the market.

Eine weitere Verbesserung in der Herstellung des 5-Cyan-4-methyl-oxazols(1,3) besteht darin, dass man das 5-Carbamoyl-4-methyl-oxazol (1,3) mit einem Niederalkancarbonsäureanhydrid umsetzt und das Reaktionsgemisch oder das aus letzterem isolierte 5-(N-Niederalkanoyl-carbamoyl)-4-methyl-oxazol(l,3) einer Pyrolyse unterwirft. Auch dieses pyrolytische Verfahren hat jedoch noch gewisse Nachteile wie insbesondere das Arbeiten bei hohen Temperaturen, grosse Werkstoffprobleme beim Reaktor, Bildung von schwer rezyklisierbaren Nebenprodukten und dergleichen. Another improvement in the production of 5-cyano-4-methyl-oxazole (1,3) is that the 5-carbamoyl-4-methyl-oxazole (1,3) with a lower alkanecarboxylic anhydride converts and the reaction mixture or the 5- (N-lower alkanoyl-carbamoyl) -4-methyl-oxazole (l, 3) isolated from the latter subjected to pyrolysis. However, this pyrolytic process also has certain aspects Disadvantages such as working at high temperatures in particular, major material problems in the reactor, formation of by-products that are difficult to recycle and the like.

Die vorliegende Erfindung zielt daher auf die Schaffung eines Verfahrens ab, welches es ermöglicht, 5-Cyan-4-methyloxazol(l,3) in einfacher und billiger Weise, ausgehend von billigen und leicht zugänglichen Rohprodukten, herzustellen, wobei die weiter oben aufgezählten Nachteile der bekannten Verfahren nicht auftreten und wobei das gewünschte 5-Cyan-4-methyl-oxazol(l,3) in hoher Ausbeute und guter Qualität anfällt. The present invention therefore aims to provide a method from, which makes it possible to obtain 5-cyano-4-methyloxazole (l, 3) in simpler and cheaper Way, starting from cheap and easily accessible raw materials, the disadvantages of the known methods listed above do not occur and wherein the desired 5-cyano-4-methyl-oxazole (1,3) in high yield and good Quality accrues.

Das obige Ziel wird gemäss der vorliegenden Erfindung dadurch erreicht, dass man das 5-Carbamoyl-4-methyl-oxazol-(1,3) mit einem Niederalkancarbonsäureanhydrid in Gegenwart eines Nickel- oder Kupferkatalysators umsetzt. The above object is achieved according to the present invention by that the 5-carbamoyl-4-methyl-oxazole- (1,3) with a lower alkanecarboxylic anhydride in the presence of a nickel or copper catalyst.

Als Niederalkancarbonsäureanhydride kommen die symmetrischen oder die gemischten Anhydride der geradkettigen oder verzweigten Alkancarbonsäuren mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen in Frage. Beispiele solcher Anhydride sind Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid, 1 sopropionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, n-Valeriansäureanhydrid, das gemischte Anhydrid von Ameisensäure und Essigsäure und dergleichen. Vorzugsweise verwendet man symmetrische Niederalkancarbonsäureanhydride, insbesondere die symmetrischen Anhydride der Alkancarbonsäuren mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist Acetanhydrid. As lower alkanecarboxylic anhydrides, the symmetrical or the mixed anhydrides of the straight-chain or branched alkanecarboxylic acids with up to 7 carbon atoms in question. Examples of such anhydrides are acetic anhydride, Propionic anhydride, 1 sopropionic anhydride, butyric anhydride, n-valeric anhydride, the mixed anhydride of formic acid and acetic acid and the like. Preferably one uses symmetrical lower alkanecarboxylic anhydrides, especially the symmetrical ones Anhydrides of alkanecarboxylic acids with up to 5 carbon atoms. Particularly preferred is acetic anhydride.

Als Nickel- bzw. Kupferkatalysator können sowohl metallisches Nickel oder Kupfer sowie auch Nickel- oder Kupferverbindungen, insbesondere Ni(II)- oder Cu(II)-Verbindungen wie beispielsweise die Oxyde, Hydroxyde, Halogenide insbesondere die Chloride, Sulfate, Acetate usw. verwendet werden. Both metallic nickel can be used as a nickel or copper catalyst or copper as well as nickel or copper compounds, in particular Ni (II) - or Cu (II) compounds such as, for example, the oxides, hydroxides, halides in particular the chlorides, sulfates, acetates, etc. are used.

Besonders bevorzugt sind jedoch Nickel- und Kupferacetat.However, nickel and copper acetate are particularly preferred.

Die Umsetzung des 5-Carbamoyl-4-methyl-oxazols (1,3) mit einem Niederalkancarbonsäureanhydrid erfolgt zweckmässig mit einem etwa 3- bis 10-molaren Ueberschuss an Anhydrid. The reaction of 5-carbamoyl-4-methyl-oxazole (1,3) with a lower alkanecarboxylic anhydride is conveniently carried out with an approximately 3 to 10 molar excess of anhydride.

Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung mit einem etwa 3- bis 7-molaren Ueberschuss und besonders bevorzugt mit einem 4- oder 5-molaren Ueberschuss an Anhydrid.The reaction is preferably carried out with an approximately 3 to 7 molar Excess and particularly preferably with a 4 or 5 molar excess of anhydride.

Die Umsetzung erfolgt ferner zweckmässig bei erhöhter Temperatur und vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Um eine Rückreaktion bei erhöhter Temperatur zwischen der bei der Umsetzung entstehenden Alkancarbonsäure und gebildetem Endprodukt zu verhindern, ist es auch zweckmässig die gebildete Alkancarbonsäure kontinuierlich aus dem sich bei höherer Temperatur befindenden Reaktionsgemisch zu entfernen. Dies kann am besten dadurch erfolgen, dass man die Umsetzung bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchführt, die gebildete Alkancarbonsäure zusammen mit überschüssigem Anhydrid und gebildetem 5-Cyan-4-methyl-oxazol(1,3) abdestilliert und das Destillat sofort abkühlt. Das Endprodukt 5-Cyan-4-methyl-oxazol (1,3) kann nach beendeter Umsetzung durch fraktionierte Destillation aus dem Destillat isoliert werden. Weitere Mengen Endprodukt können aus dem Rückstand der Umsetzung isoliert werden. Dies erfolgt zweckmässig indem man das als Nebenprodukt entstandene 5-(N-Alkanoyl-carbamoyl)-4-methyloxazol(l,3) mit Methanol spaltet und das erhaltene 5-Carbamoyl-4-methyl-oxazol (1,3) wieder wie vorhergehend beschrieben umsetzt. The reaction is also conveniently carried out at an elevated temperature and preferably at the boiling point of the reaction mixture. A reverse reaction at an elevated temperature between the alkanecarboxylic acid formed in the reaction and to prevent the end product formed, it is also expedient to remove the alkanecarboxylic acid formed continuously from the reaction mixture at a higher temperature to remove. The best way to do this is to implement the The boiling point of the reaction mixture carries out the alkanecarboxylic acid formed together with excess anhydride and formed 5-cyano-4-methyl-oxazole (1,3) distilled off and the distillate cools down immediately. The end product 5-cyano-4-methyl-oxazole After the reaction has ended, (1,3) can be removed from the distillate by fractional distillation to be isolated. Further amounts of end product can be obtained from the residue from the reaction to be isolated. This is conveniently done by using the by-product 5- (N-alkanoyl-carbamoyl) -4-methyloxazole (l, 3) cleaves with methanol and the obtained 5-carbamoyl-4-methyl-oxazole (1,3) reacted again as described above.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann kontinuierlich oder diskontinuierlich, vorzugsweise kontinuierlich, durchgeführt werden. The inventive method can be continuous or discontinuous, preferably carried out continuously.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird 5-Carbamoyl-4-methyl-oxazol (1,3) mit einem 5-molaren Ueberschuss an Acetanhydrid unter Zusatz von 0,01 Mol Nickelacetat als Katalysator bei Siedetemperatur des Gemisches umgesetzt. Nach raschem Abdestillieren wird das Destillat abgekühlt. According to a preferred embodiment of the method according to the invention is 5-carbamoyl-4-methyl-oxazole (1,3) with a 5 molar excess of acetic anhydride with the addition of 0.01 mol of nickel acetate as a catalyst at the boiling point of the mixture implemented. After rapid distillation, the distillate is cooled.

In den nachfolgenden Beispielen sind alle %-Angaben Gew.%. In the following examples, all percentages are percentages by weight.

Beispiel 1 In einen 1 Liter-Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer und Destillationsbrücke wurden 128 g 98,5%iges (1 Mol) 5-Carbamoyl-4-methyl-oxazol(1,3), 510,5 g (5 Mol) Acetanhydrid und 1,8 g (0,01 Mol) Nickelacetat gegeben. Der Ansatz wurde mit einem Heizpilz (450 Watt) so schnell wie möglich aufgeheizt (ca. 12 Minuten). Bei 120-125°C in der Lösung entstand eine klare Lösung, bei 136-137°C Sumpftemperatur und 131-132 0C Kopftemperatur begann die Lösung zu sieden. Nun wurde innerhalb von 20 Minuten vom Inhalt des Reaktionskolbens abdestilliert, bis eine Sumpftemperatur von 1600C erreicht war. Dann wurde die Heizung weggenommen und der Rest des Destillats durch langsames Evakuieren der Apparatur bis zum vollen Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Am Ende der Destillation wurde nochmal mit einem Oelbad von 1000C bis auf eine Sumpftemperatur von 1000C aufgeheizt. Man erhielt 626,4 g eines farblosen Destillats und 14,2 g eines hellbraunen Rückstandes. Der Gehalt des Destillats an 5-Cyan-4-methyloxazol(l,3) betrug 15,8%, entsprechend 99,0 g. Dies entspricht einer chemischen Ausbeute im Destillat von 91,5%, bezogen auf eingesetztes 5-Carbamoyl-4-methyl-oxazol (1,3). Example 1 In a 1 liter three-necked flask equipped with a stirrer, thermometer and distillation bridge were 128 g of 98.5% (1 mol) 5-carbamoyl-4-methyl-oxazole (1,3), 510.5 g (5 moles) of acetic anhydride and 1.8 g (0.01 moles) of nickel acetate were added. The approach was heated as quickly as possible (approx. 12 minutes) with a patio heater (450 watts). At 120-125 ° C in the solution, a clear solution was formed, at 136-137 ° C bottom temperature and 131-132 0C head temperature, the solution began to boil. Well within Distilled from the contents of the reaction flask for 20 minutes to a bottom temperature of 1600C was reached. Then the heating was removed and the remainder of the distillate distilled off by slowly evacuating the apparatus to full water jet vacuum. At the end of the distillation, an oil bath at 1000 ° C. was repeated up to a sump temperature heated by 1000C. 626.4 g of a colorless distillate and 14.2 g were obtained a light brown residue. The content of 5-cyano-4-methyloxazole (l, 3) in the distillate was 15.8%, corresponding to 99.0 g. This corresponds to a chemical yield in Distillate of 91.5%, based on the 5-carbamoyl-4-methyl-oxazole (1,3) used.

Beispiel 2 In zu Beispiel 1 analoger Weise wurden weitere 13 Ansätze durchgeführt, deren Ergebnisse in der folgenden Tabelle aufgeführt sind. (CMO = 5-Cyan-4-methyl-oxazol(1,3) Tabelle Versuch Nr. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1-13 Destillat (g) 625,7 626,0 627,1 626,0 626,8 626,8 626,5 626,0 625,9 626,2 626,3 626,5 626,8 8.142,6 CMO-Gehalt (%) 15,7 15,55 15,6 15,7 15,95 16,05 15,85 15,85 16,2 16,25 15,75 15,8 15,9 15,8+) CMO-Ausbeute (g) 98,2 97,3 97,8 98,3 100,0 100,6 99,3 99,2 101,4 101,8 98,6 99,0 99,7 1.286,5 Chemische 90,8 90,0 90,5 90,9 92,5 93,0 91,9 91,8 93,8 94,2 91,2 91,6 92,2 91,5 Ausbeute (%) Rückstände (g) 14,7 14,8 13,5 14,8 14,1 13,8 14,2 14,9 14,0 13,8 13,8 14,1 14,3 184,8 +) Durchschnitt aus 3 Analysen (15,9; 15,8; 15,7) Die chemische Ausbeute betrug also nach der Analyse der vereinigten Destillate aus 13 gleichartigen Ansätzen 91,5% d.Th. bezogen auf eingesetztes 5-Carbamoyl-4-methyloxazol(l,3)].Example 2 In a manner analogous to Example 1, a further 13 batches were carried out, the results of which are listed in the table below. (CMO = 5-cyano-4-methyl-oxazole (1,3) table Experiment No. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1-13 Distillate (g) 625.7 626.0 627.1 626.0 626.8 626.8 626.5 626.0 625.9 626.2 626.3 626.5 626.8 8,142.6 CMO content (%) 15.7 15.55 15.6 15.7 15.95 16.05 15.85 15.85 16.2 16.25 15.75 15.8 15.9 15.8+) CMO yield (g) 98.2 97.3 97.8 98.3 100.0 100.6 99.3 99.2 101.4 101.8 98.6 99.0 99.7 1,286.5 Chemical 90.8 90.0 90.5 90.9 92.5 93.0 91.9 91.8 93.8 94.2 91.2 91.6 92.2 91.5 Yield (%) Residues (g) 14.7 14.8 13.5 14.8 14.1 13.8 14.2 14.9 14.0 13.8 13.8 14.1 14.3 184.8 +) Average from 3 analyzes (15.9; 15.8; 15.7) The chemical yield after the analysis of the combined distillates from 13 similar batches was 91.5% of theory. based on 5-carbamoyl-4-methyloxazole (l, 3) used].

Aufarbeitung der Rückstände Der Rückstand jedes einzelnen Ansatzes wurde mit jeweils 170 ml Methanol versetzt und 10 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dabei zersetzte sich das im Rückstand vorhandene 5- (N-Acetyl-carbamoyl) -4-methyl-oxazol (1,3) quantitativ unter Rückbildung von 5-Carbamoyl-4-methyl-oxazol(l,3) und Bildung von Essigsäuremethylester. Working up the residues The residue of every single batch each time 170 ml of methanol were added and the mixture was refluxed for 10 minutes. The 5- (N-acetyl-carbamoyl) -4-methyl-oxazole present in the residue decomposed (1,3) quantitatively with regression of 5-carbamoyl-4-methyl-oxazole (1,3) and formation of methyl acetate.

Die gesammelten, mit Methanol behandelten und gelösten Rückstände wurden, zuerst bei Normaldruck und dann im Vakuum der Wasserstrahlpumpe bis zur Trockene eingeengt. The residues collected, treated with methanol and dissolved were, first at normal pressure and then in the vacuum of the water jet pump up to Concentrated dry.

Ausbeute: 145,5 g = 78,7% der eingesetzten Menge.Yield: 145.5 g = 78.7% of the amount used.

Die 145,5 g wurden mit 510,5 g Acetanhydrid und 1,8 g Nickelacetat in zu Beispiel 1 analoger Weise umgesetzt. Man erhielt 603,2 g Destillat, mit einem Gehalt an 5-Cyan-4-methyl-oxazol(1,3) von 12,8% entsprechend 77,2 g. Die Gesamtausbeute an Oxazolnitril im Destillat der 14 Ansätze betrug also 1.363,7 g. Dies entspricht einer chemischen Ausbeute von 97,0% d.Th. The 145.5 g were made with 510.5 g of acetic anhydride and 1.8 g of nickel acetate implemented in a manner analogous to Example 1. 603.2 g of distillate were obtained with a 5-cyano-4-methyl-oxazole (1,3) content of 12.8%, corresponding to 77.2 g. The total yield of oxazolonitrile in the distillate of the 14 batches was therefore 1,363.7 g. This matches with a chemical yield of 97.0% of theory

Beispiel 3 In einem 1 Liter-Dreihalskolben, versehen mit Rührer, Thermometer und Destillationsbrücke wurden 128 g (1 Mol) 98,5%ges 5-Carbamoyl-4-methyl-oxazol (1,3), 510,5 g Essigsäureanhydrid (5 Mol) und 2 g (0,01 Mol) Kupferacetat.H20 mit einem 450-Watt-Heizpilz so schnell wie möglich aufgeheizt (ca. 12 Minuten). Bei 120-1250C in der Lösung entstand eine klare grasgrüne Lösung. Bei 1380C Sumpftemperatur und 132 0C Kopftemperatur begann die Lösung zu sieden. Example 3 In a 1 liter three-necked flask equipped with a stirrer, The thermometer and distillation bridge were 128 g (1 mol) of 98.5% total 5-carbamoyl-4-methyl-oxazole (1.3), 510.5 g of acetic anhydride (5 mol) and 2 g (0.01 mol) of copper acetate.H20 with a 450 watt heater as quickly as possible (approx. 12 minutes). at 120-1250C in the solution resulted in a clear grass-green solution. At 1380C sump temperature and a head temperature of 132 ° C. the solution began to boil.

Nun wurde innerhalb von 20 Minuten vom Inhalt des Reaktionskolbens abdestilliert bis eine Sumpftemperatur von 1600C erreicht war. Dann wurde die Heizung weggenommen und der Rest des Destillats durch langsames Evakuieren der Apparatur bis zum vollen Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Am Ende der Destillation wurde nochmal mit einem Oelbad von 1000C bis auf eine Sumpftemperatur von 1000C aufgeheizt.The contents of the reaction flask were now removed within 20 minutes distilled off to a bottom temperature of 1600C was achieved. Then the heating was removed and the remainder of the distillate by slow evacuation the apparatus is distilled off to full water jet vacuum. At the end of the distillation was again with an oil bath of 1000C up to a sump temperature of 1000C heated up.

Man erhielt 614,3 g eines farblosen Destillates und 25,4 g eines braunschwarzen Rückstandes. Der Gehalt des Destillates an 5-Cyan-4-methyl-oxazol (1,3) betrug 14,4%, entsprechend 88,5 g. Dies entspricht einer chemischen Ausbeute von 81,9%, bezogen auf eingesetztes 5-Carbamoyl-4-methyl-oxazol(1,3).614.3 g of a colorless distillate and 25.4 g of a brown-black distillate were obtained Residue. The 5-cyano-4-methyl-oxazole (1,3) content of the distillate was 14.4%, corresponding to 88.5 g. This corresponds to a chemical yield of 81.9% on a basis on 5-carbamoyl-4-methyl-oxazole (1,3) used.

Claims

Claims 1. A process for the preparation of 5-cyano-4-methyloxazole (l, 3), characterized in that the 5-carbamoyl-4-methyl-oxazole (1,3) with a Lower alkanecarboxylic anhydride in the presence of a nickel or copper catalyst implements.

2. The method according to claim 1, characterized in that the Reaction with an approximately 3 to 10 molar excess, preferably with an approximately 3 to 7 molar excess and in particular with a 4 or 5 molar excess on lower alkanecarboxylic anhydride.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that acetic anhydride is used as the lower alkanecarboxylic anhydride.

4. The method according to claim 1, 2 or 3, characterized in that a Ni (II) or Cu (II) compound is used as the catalyst.

5. The method according to claim 4, characterized in that as Catalyst used nickel acetate or copper acetate.

6. The method according to any one of claims 1-5, characterized in that that the reaction is carried out at the boiling point of the reaction mixture, distilled off quickly and the distillate cools.

7. The method according to any one of claims 1-6, characterized in that that this process is carried out in a continuous manner.