DE2845564A1

DE2845564A1 - Cerebrovascular desoxy-vincaminic amide prepn. - from tabersonine, by conversion to an amide, oxidative rearrangement and reduction

Info

Publication number: DE2845564A1
Application number: DE19782845564
Authority: DE
Inventors: Bernard Marcel Mompon; Henry Najer; Braham Shroot
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1978-10-19
Filing date: 1978-10-19
Publication date: 1980-04-30

Abstract

Desoxy vincaminic amides (I) are prepd. from tabersonine (II), by conversion to tabersoninic acid (III) then to its amide (IV), oxidative rearrangement and hydrogenation. In the formulae, either R' and R" are H, alkyl, phenyl-alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl, the alkyl gps. having 1-4C or R'NR" form a heterocycle having 4-6C atoms and/or another hetero O, N or S atom, and which may have an alkyl gp. on the other N atom. Amides (I) are known cerebrovascular agents. A typical prod. is (beta S, 14R, 16S)-desoxy-vincaminamide.

Description

Verfahren zur Herstellung von Desoxyvineamig-Process for the production of deoxyvineamig-

amiden .amides.

BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Desoxyvincaminderivaten ausgehend von Tabersonin und hierfür geeignete Zwischenprodukte. DESCRIPTION The invention relates to a method of manufacture of deoxyvincamine derivatives starting from tabersonine and suitable intermediates for this.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Desoxyvincaminamiden der nachstehenden allgemeinen Formel worin entweder R' und R" unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkylgruppen, Phenylalkylgruppen, Cycloalkylgruppen oder Cycloalkylalkylgruppen, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe bedeuten, die 4 bis 6 Kohlenstoffatome und/oder ein weiteres Sauerstoffatom, Schwefelatom oder Stickstoffatom als Heteroatom aufweisen kann und die an dem anderen Stickstoffatom ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe tragen kann.The invention relates to a process for the preparation of deoxyvincaminamides of the following general formula in which either R 'and R "independently of one another hydrogen atoms, alkyl groups, phenylalkyl groups, cycloalkyl groups or cycloalkylalkyl groups, the alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, or R' and R" together with the nitrogen atom denote a heterocyclic group which has 4 to 6 carbon atoms and / or can have a further oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom as a hetero atom and which can carry a hydrogen atom or an alkyl group on the other nitrogen atom.

Diese Verbindungen sind Gegenstand von mehreren französischen Patentschriften der Anmelderin der Nummern 72 46386, 74 21210, 74 32095, 75 17670und 75 18691.These compounds are the subject of several French patents the applicant of the numbers 72 46386, 74 21210, 74 32095, 75 17670 and 75 18691.

Die Desoxyvincaminamide besitzen eine therapeutisch interessante cerebrovasculäre Wirkung.The deoxyvincaminamides have a therapeutically interesting cerebrovascular function Effect.

Diese Amide können in Form zweier epimerer Strukturen vorliegen, und zwar in Abhängigkeit von der Stellung des Wasserstoffatoms bzw. der Gruppe der Formel an dem Kohlenstoffatom in der Stellung 14.These amides can be in the form of two epimeric structures, depending on the position of the hydrogen atom or the group of the formula on the carbon atom in position 14.

Die Epimerisierung des nichterwünschten Epimeren zu dem erwünschten Epimeren ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung.The epimerization of the undesired epimer into the desired one The invention also relates to epimers.

Die Erfindung betrifft somit das Verfahren zur Herstellung von Desoxyvincaminamid gemäß Hauptanspruch.The invention thus relates to the process for the preparation of deoxyvincaminamide according to the main claim.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren geht man von dem in Form des Racemats oder des optischen Isomeren vorliegenden Tabersonin aus und überführt diese Verbindung in das Amid, das man einer Umlagerung unterwirft. Dabei verläuft das erfindungsgemäße Verfahren gemäß dem folgenden Reaktionsschema: Erfindungsgemäß wird gemäß dem obigen Reaktionsschema Tabersonin der Formel I zu der Tabersoninsäure der Formel II hydrolysiert, die man durch klassische Amidbildung (entweder durch Umwandlung der Säure in das Säurehalogenid und Umsetzung dieses Säurehalogenids mit Ammoniak oder einem entsprechenden Amin, oder durch Umwandlung der Säure in einen reaktiven Ester, wie den Pentachlorphenylester, und die Umsetzung dieses Esters mit Ammoniak oder einem geeigneten Amid) in das Amid der allgemeinen Formel IV überführt, worauf man entweder ein Salz dieses Amids der allgemeinen Formel IV einer oxidativen Umlagerung unterwirft, die zu den Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI führt, worauf man nach der Dehydratisierung der Verbindung der allgemeinen Formel VI zu der Verbindung der allgemeinen Formel V diese Verbindung der allgemeinen Formel V durch Hydrieren zu dem Desoxyvincaminamid umsetzt, oder indem man direkt das Amid einer oxidativen Umlagerung unterzieht, die zu den N-Oxiden der Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI führt, worauf man nach der Dehydratisierung des N-Oxids der Verbindung der allgemeinen Formel VI in das N-Oxid der Verbindung der allgemeinen Formel V dieses letztere N-Oxid der Verbindung der allgemeinen Formel V durch Hydrieren in das N-Oxid des Desoxyvincaminamids umwandelt, von dem man durch Umsetzen mit Triphenylphosphin die N-Oxidgruppe abspaltet.In the process according to the invention, one starts from the tabersonine present in the form of the racemate or the optical isomer and converts this compound into the amide, which is subjected to a rearrangement. The process according to the invention proceeds according to the following reaction scheme: According to the invention, tabersonine of the formula I is hydrolyzed according to the above reaction scheme to the tabersonic acid of the formula II, which is obtained by classical amide formation (either by converting the acid into the acid halide and reacting this acid halide with ammonia or a corresponding amine, or by converting the acid into a reactive ester, such as the pentachlorophenyl ester, and the reaction of this ester with ammonia or a suitable amide) is converted into the amide of the general formula IV, whereupon either a salt of this amide of the general formula IV is subjected to an oxidative rearrangement, which leads to the compounds of the general Formulas V and VI leads, whereupon, after the dehydration of the compound of the general formula VI to the compound of the general formula V, this compound of the general formula V is reacted by hydrogenation to give the deoxyvincaminamide, or by directly subjecting the amide to an oxidative rearrangement which leads to the N-oxides of the V erbindungen of the general formulas V and VI leads, whereupon after the dehydration of the N-oxide of the compound of the general formula VI into the N-oxide of the compound of the general formula V this latter N-oxide of the compound of the general formula V by hydrogenation into the N-oxide of deoxyvincaminamide, from which the N-oxide group is split off by reaction with triphenylphosphine.

Man erhält hierdurch eine Mischung aus den beiden epimeren Isomeren der Formeln VII und VIII, worauf man die Epimerisierung zu dem gewünschten Isomeren durchführen kann.This gives a mixture of the two epimeric isomers of formulas VII and VIII, followed by epimerization to the desired isomer can perform.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens bewirkt man die Hydrolyse des Tabersonins in einer alkoholischen und/oder wäßrigen Kaliumhydroxialösung, bewerkstelligt die Umwandlung in das Säurehalogenid durch Umsetzung mit einem üblichen Reagens, während man die Umwandlung in den reaktiven Ester durch die Umsetzung mit einer geeigneten Verbindung bewirkt. Vorzugsweise erreicht man die Amidbildung in klassischer Weise durch Umsetzung des aktiven Säurederivats mit einem geeigneten Anlid der Formel HNR'R". Die Umlagerung des Salzes des Amids der allgemeinen Formel IV (beispielsweise des Salzes, das man durch die Umsetzung mit Perchlorsäure erhalten hat) in die Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI oder direkt in das Rapid der allgemeinen Formel IV bewirkt man vorzugsweise mit einem Peroxid, beispielsweise m-Chlorperbenzoesäure.According to a preferred embodiment of the method according to the invention the hydrolysis of tabersonine is effected in an alcoholic and / or aqueous solution Potassium hydroxide solution, carries out the conversion to the acid halide by reaction with a conventional one Reagent while having the conversion to the reactive ester by reacting with it caused by a suitable connection. The amide formation is preferably achieved in conventionally by reacting the active acid derivative with a suitable one Anlid of the formula HNR'R ". The rearrangement of the salt of the amide of the general formula IV (for example the salt obtained by reacting with perchloric acid hat) into the compounds of the general formulas V and VI or directly into the Rapid of the general formula IV is preferably effected with a peroxide, for example m-chloroperbenzoic acid.

Die Dehydratisierung der Verbindungen der allgemeinen Formeln VI zu den Verbindungen der allgemeinen Formel V bewirkt man vorzugsweise durch Auflösen der Mischung dieser beiden Verbindungen in Essigsäure und Erhitzen der Lösung in Gegenwart von Natriumacetat.The dehydration of the compounds of the general formulas VI too The compounds of general formula V are preferably effected by dissolving mixing these two compounds in acetic acid and heating the solution in Presence of sodium acetate.

Vorzugsweise erreicht man die Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel V zu den Verbindungen der allgemeinen Formeln VII und VIII durch katalytische Hydrierung unter Druck bei erhöhter Temperatur (beispielsweise bei einem Druck von 98 bar (100 kg/cm2) und 1000C).The hydrogenation of the compounds of general is preferably achieved Formula V to the compounds of the general formulas VII and VIII by catalytic Hydrogenation under pressure at an elevated temperature (for example at a pressure of 98 bar (100 kg / cm2) and 1000C).

Die Epimerisierung kann man vorteilhafterweise durch Erhitzen des nichterwünschten Isomeren in Dimethylformamid und in Gegenwart von Natriumamid durchführen.The epimerization can be advantageously carried out by heating the carry out undesired isomers in dimethylformamide and in the presence of sodium amide.

Das folgende Beispiel dient der weiteren Erläuterung der Erfindung.The following example serves to further explain the invention.

Beispiel Synthese von Desoxyvincaminamid (Verbindung der allgemeinen Formeln VII bzw. VIII, worin R' = RTT = II). Die in diesem Beispiel erhaltenen Verbindungen entsprechen den Stereoisomeren 3 S, 16 S.Example Synthesis of deoxyvincaminamide (compound of the general Formulas VII and VIII, where R '= RTT = II). The compounds obtained in this example correspond to the stereoisomers 3 S, 16 S.

A) Herstell.ung der Tabersoninsäure der Formel II, ihres Säurechlorids der Formel III und åes Amids der allgemeinen Formeln IV.A) Production of tabersonic acid of the formula II, its acid chloride of the formula III and åes amide of the general formulas IV.

Man löst 4,6 g (0,137 mMol) (-)-Tabersonin in 900 ml einer 0,5n äthanolischen Kaliumhydroxidlösung und erhitzt die Lösung während 2,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann gibt man 700 ml destilliertes Wasser zu und erhitzt während weiterer 45 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Dann vcrtreibt man das Äthanol unter vermindertem Druck und extrahiert die erhaltene wäßrige Lösung mit Äther (4 x 300 ml).4.6 g (0.137 mmol) of (-) - tabersonine are dissolved in 900 ml of a 0.5N ethanol solution Potassium hydroxide solution and the solution is refluxed for 2.5 hours. 700 ml of distilled water are then added and the mixture is heated for a further 45 minutes to reflux. The ethanol is then expelled under reduced pressure and extracted the aqueous solution obtained with ether (4 × 300 ml).

Man stellt den pII-lfert der auf 50C abg kühlten wäßrigen Lösung durch Zugabe von 0,5n Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 7,8 ein und extrahiert die Mischung schnell mit Methylenchlorid (3 x 300 ml). Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt das Volumen unter vermindertem Druck bei 400C auf 500 ml ein.The pII-lfert of the aqueous solution cooled to 50 ° C. is put through Add 0.5N hydrochloric acid to pH 7.8 and extract the mixture quickly with methylene chloride (3 x 300 ml). The united ones are washed organic phases with water, dry over sodium sulfate and reduce the volume under reduced pressure at 40 ° C. to 500 ml.

Man verwendet die erhaltene Lösung der Tabersoninsäure der Formel II direkt in der nachfolgenden Stufe.The resulting tabersonic acid solution of the formula is used II directly in the next stage.

Man gibt zu der Lösung der Säure eine Lösung von 8,5 ml frisch destilliertem Oxalylchlorid in 30 ml Methylenchlorid. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei Raumtemperatur leitet man während 30 Minuten wasserfreies Ammoniak in die Lösung ein. Man wäscht die Methylenchloridlösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, vertreibt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält 35 g eines öls, das man über Kieselgel chromatographiert. Man eluiert mit einer Chloroform/ Methanol-Mischung (98/2). Man erhält 10 g (Ausbeute = 23%) 16-Carbamoyl-16-demethoxyzarbonyl-tabersonin (Formel IV), das in Form des Hydrochlorids charakterisiert wird. F = 184°C( Zersetzung).A solution of 8.5 ml of freshly distilled is added to the solution of the acid Oxalyl chloride in 30 ml of methylene chloride. After stirring for 1 hour at room temperature one passes anhydrous for 30 minutes Ammonia into the solution a. The methylene chloride solution is washed with water, dried over sodium sulfate, drives off the solvent under reduced pressure and receives 35 g of an oil, which is chromatographed on silica gel. Elute with a chloroform / methanol mixture (98/2). 10 g (yield = 23%) of 16-carbamoyl-16-demethoxycarbonyl-tabersonine are obtained (Formula IV), which is characterized in the form of the hydrochloride. F = 184 ° C (decomposition).

25 .D = -220° (c = 1,07 in iithanol).25, D = -220 ° (c = 1.07 in ethanol).

Die Mikroanalyse und die IR- und NMR-Spektren bestätigen die Struktur.The microanalysis and the IR and NMR spectra confirm the structure.

B) herstellung von (3 S, 14 S, 16 S)-Desoxyvincaminamid und (3 S, 14 R, 16 S)-Desoxyvincaminamid Zu einer Lösung von 3,27 g (0,0093 Mol) 16-Carbamoyl-16-demethoxycarboiiyl-tabersonin (Formel IV) in 60 ml Äthanol gibt man 0,9 ml 70%iger Perchlorsäure. Nach 15minütigem Rühren gibt man 0,01 Mol 85%ige m-Chlorperbenzoesäure zu. Man rührt die Mischung bei Raumtemperatur im Dunkeln während 24 Stunden. Dann zersetzt man das überschtissige Peroxid durch Zugabe einer 20%igen wSl3r-igen Natriumbisulfitlösung und verdünnt die Mischung mit 300 ml Wasser. Nach dem Vertreiben des Methanols unter vermindertem Druck stellt man die Lösung durch Zugabe einer 28Eigen Altimoniaklösung alkalisch und extrahiert sie viermal mit 300 ml Methylenchlorid. Man wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Man vertreibt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält 2,46 g eines aus einer Mischung der Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI bestehenden öls.B) production of (3 S, 14 S, 16 S) -deoxyvincaminamide and (3 S, 14 R, 16 S) -deoxyvincaminamide To a solution of 3.27 g (0.0093 mol) 16-carbamoyl-16-demethoxycarboiiyl-tabersonine (Formula IV) in 60 ml of ethanol is added 0.9 ml of 70% perchloric acid. After 15 minutes Stirring is added to 0.01 mol of 85% strength m-chloroperbenzoic acid. The mixture is stirred at room temperature in the dark for 24 hours. Then you decompose the excess Peroxide by adding a 20% aqueous sodium bisulfite solution and diluting the mixture with 300 ml of water. After driving off the methanol under reduced The solution is made alkaline by adding a 28% Altimonia solution and extracted four times with 300 ml of methylene chloride. The united ones are washed organic extracts with water and dry them over sodium sulfate. One drives out the solvent under reduced pressure to obtain 2.46 g of one from a mixture the compounds of the general formulas V and VI existing oil.

Die Dehydratisierung der Verbindung der allgemeinen Formel VI zu der Verbindung der allgemeinen Formel V erfolgt durch Auflösen des erhaltenen öls in 30 ml Essigsäure und Erhitzen der erhaltenen Lösung während 5 Stunden in Gegenwart einer katalytischen Menge Natriumacetat auf 1100C. Man kühlt die Reaktionsmischung dann ab, verdünnt sie mit 30 ml Wasser und gibt 1 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff zu. Man hydriert die Mischung bei einem Druck von 98 bar (100 kg/cm2) und 100"C.The dehydration of the compound of general formula VI to the Compound of the general formula V is carried out by dissolving the oil obtained in 30 ml of acetic acid and heating the resulting solution for 5 hours in the presence a catalytic amount of sodium acetate at 1100C. The reaction mixture is cooled then off, dilute it with 30 ml of water and add 1 g of 10% palladium-on-carbon to. The mixture is hydrogenated at a pressure of 98 bar (100 kg / cm2) and 100.degree.

Nach 5 Stunden filtriert man die abgekühlte Lösung über ein Filterhilfsmittel (Celite) ab und dampft die überstehende Lösung ein. Man löst den Rückstand in Methylenchlorid, wäscht die erhaltene Lösung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 1,6 g (Ausbeute = 54%) einer Mischung aus dem Isomeren des Desoxyvincaminamids der allgemeinen Formeln VII und VIII.After 5 hours, the cooled solution is filtered through a filter aid (Celite) and evaporate the supernatant solution. The residue is dissolved in methylene chloride, the solution obtained is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in the Vacuum a. 1.6 g (yield = 54%) of a mixture of the isomer of is obtained Deoxyvincaminamides of the general formulas VII and VIII.

Man trennt diese Isomeren chromatographisch über Kieselgel unter Verwendung einer Chloroform/Methanol-Mischung (98/2) als Elutionsmittel. Die Desoxyvincaminamid-Isomeren werden in Form ihrer Oxalate charakterisiert: F = 229 - 2300C Oxalat des (3 S, 14 R, 16 S)-Desoxyvincaminamids F = 186 - 1880C Oxalat des (3 S, 14 S, 16 S)-Desoxyvincaminamids.These isomers are separated by chromatography on silica gel using a chloroform / methanol mixture (98/2) as the eluent. The deoxyvincaminamide isomers are characterized in terms of their oxalates: F = 229-2300C oxalate of (3 S, 14 R, 16 S) -deoxyvincaminamide F = 186-1880C oxalate of (3 S, 14 S, 16 S) -deoxyvincaminamide.

Die Mikroanalysen und die IR- und NMR-Spektren bestätigen die angegebenen Strukturen.The microanalyses and the IR and NMR spectra confirm the information given Structures.

C) Epimerisierung der Verbindungen der allgemeinen Formeln VII zu den Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII Man löst 150 mg der in der Stufe B) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VII in 10 ml trockenem Dimethylformamid und gibt portionsweise 40 mg Natriumamid zu. Man erhitzt die Mischung unter Rühren während 1 Stunde auf 95"C. Anschließend verdünnt man die abgekühlte Reaktionsmischung mit 100 ml Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht den organischen Extrakt mit destilliertem Wasser, das man mit Natriumchlorid gesättigt hat, trocknet und vertreibt das Lösungsmittel. Man erhält 140 mg eines Öls. Die Dünnschichtchromatographie und die Spektralanalyse (IR- und NMR-Spektrum) bestätigen, daß es sich um die Verbindung der allgemeinen Formel VIII handelt, das heißt um (3 S, 14 R, 16 S)-Desoxyvincaminamid.C) epimerization of the compounds of the general formulas VII the compounds of the general formula VIII Dissolve 150 mg of the in stage B) obtained compound of the general formula VII in 10 ml of dry dimethylformamide and add 40 mg of sodium amide in portions. The mixture is heated with stirring at 95 ° C. for 1 hour. The cooled reaction mixture is then diluted with 100 ml of water and extracted with methylene chloride. One washes the organic one The extract is dried with distilled water saturated with sodium chloride and sells the solvent. 140 mg of an oil are obtained. Thin layer chromatography and spectral analysis (IR and NMR spectrum) confirm that it is the compound of the general formula VIII, that is to say (3 S, 14 R, 16 S) -deoxyvincaminamide.

Claims

PATENT PROCEEDINGS 1.) Process for the preparation of deoxyvineamine amides of the general formula wherein either R 'and R "independently of one another are hydrogen atoms, alkyl groups, phenylalkyl groups, cycloalkyl groups or cycloalkylalkyl groups, the alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, or R' and R" together with the nitrogen atom a heterocyclic group having 4 to 6 carbon atoms and / or a Oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom as a further hetero atom which can have a hydrogen atom or an alkyl group on the other nitrogen atom, characterized in that tabersonine of the following formula I hydrolyzed in the form of the racemate or the optical isomer to the tabersonic acid of the formula II below, wherein R stands for a hydroxyl group, this acid is converted into a reactive derivative of the formula III, where R stands for a halogen atom or a reactive ester group which is converted into the amide of the general formula IV by classical amide formation, (1V) in which R is a group of the formula -NRt-R ", in which R 'and R" have the meanings given above, which is either subjected to an oxidative rearrangement leading to the compounds of the formulas V and VI below leads, in which RT and R "have the meanings given above and after the dehydration of the general formula VI to the compound of the general formula V, the compound of the general formula V by hydrogenation in deoxyvincaminamide of the formulas VII and VIII converts or directly converts the amide of the general formula IV by oxidative rearrangement to the N-oxides of the compounds of the general formulas V and VI, whereupon after dehydrating the N-oxide of the compound of the general formula VI to the N-oxide of the compound of general formula V, this N-oxide of the compound of general formula V is converted by hydrogenation into the N-oxide of deoxyvincaminamide, from which the N-oxide group is split off by reaction with triphenylphosphine.

2. The method according to claim 1, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t that the rearrangement of the salt of the amide of the general formula IV to the mixture of the compounds of the general formulas V and VI with peroxides causes.

3. The method according to claim 2, d a d u r c h g e -k en n z e i c h n e t that the peroxide used is m-chloroperbenzoic acid.

4. The method according to any one of claims 1 to 3, d a d u r c h g e k It is noted that the hydrogenation of the compound of the general formula V to the deoxyvincaminamide is effected catalytically and under pressure.

5. The method according to any one of claims 1 to 4, d a d u r c h g e k It is noted that the epimerization of the undesired isomer into the desired isomer of deoxyvincaminamide by heating the undesired one Caused isomers in dimethylformamide in the presence of sodium amide.

6. Compounds suitable as intermediates for the preparation of the deoxyvincaminamides according to claim 1, characterized in that they have the general formula III where R is a halogen atom, a reactive ester group or a group of the formula -NR'R "where R 'and R" are either independently hydrogen atoms, alkyl groups, phenylalkyl groups, cycloalkyl groups or cycloalkylalkyl groups, the alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms , or R 'and R "together with the nitrogen atom denote a heterocyclic group with 4 to 6 carbon atoms and / or a further oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom as a hetero atom which can carry a hydrogen atom or an alkyl group on the other nitrogen atom.