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Pyridazinon-Derivate, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu
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ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Behandlung von Thrombosen
und Hypertonie Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten
Gegenstand.
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Spezielle Beispiele für niedere Alkylreste, durch die die Äthylen-
oder Vinylengruppe A substituiert sein kann, sind Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe. Spezielle Beispiele fürniedere
Alkylreste R1 sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylgruppe. Spezielle Beispiele
für den Alkanoylrest R1 sind die Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppe. Spezielle
Beispiele für Alkylsulfonylreste sind die Methansulfonyl-und Äthansulfonylgruppe.
Als Substituenten für den Benzolkern der Benzoylgruppe kommen z.B. in Frage Halogenatome,
wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, niedere Alkylreste, wie die Methyl-, Äthyl-,
Propyl- oder Butylgruppe, oder niedere Alkoxyreste, wie die Methoxy- oder Äthoxygruppe.
Spezielle Beispiele für den Alkylrest R2 sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-,
Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-,
Octadecyl-, Nonadecyl-, Eicosyl-, Heneicosyl- oder Docosylgruppe.
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Spezielle Beispiele für niedere Hydroxyalkylreste RL sind die Hydroxymethyl-,
2-Hydroxyäthyl- und 3-Hydroxypropylgruppe. Spezielle Beispiele für Carbamoylalkylreste
sind Reste mit 6 bis 11 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wie die Carbamoylhexyl-,
Carbamoyloctyl-, Carbamoyldecyl- und Carbamoylundecylgruppe. Spezielle Beispiele
für den Napthyloxyalkylrest R2 sind die Naphthyloxymethyl-und 2-Naphthyloxyäthylgruppe.
Spezielle Beispiele für Oxoalkylreste R2 sind Reste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
wie die 3-Oxobutyl- und 4-Oxopentylgruppe. Spezielle Beispiele für niedere Alkylreste
R6 und R7 sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylgruppe.
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Spezielle Beispiele für den heterocyclischen ing R6R7N-sind der Pyrrolidin-,
Piperidin-, Morpholin-, Piperazin-und N-Methylpiperazinring. Spezielle Beispiele
für niedere 4 Alkylreste R sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylgruppe. Spezielle
Beispiele für niedere Alkanoyloxymethylreste R4 sind die Acetoxymethyl-, propionyloxymethyl-und
Butyryloxymethylgruppe. Spezielle Beispiele für nieder Alkylreste R5 sind die Methyl-,
Äthyl-, Propyl- und Butylgruppe.
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Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine
gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierte Äthylen- oder Vinylengruppe,
B ein Carbonylsauerstoffatom, R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,
R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
R6R7N-(CH2) bedeutet, wobei R6 und R7 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste darstellen
oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden
und n den Wert 2 oder 3 hat, R3 ein Wasserstoffatom, R4 ein Wasserstoffatom, einen
niederen Alkylrest, eine Hydroxymethylgruppe oder einen niederen Alkanoyloxymethylrest
un; R5 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt.
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Speziell bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
der A eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierte Äthylengruppe,
B ein Carbonylsauerstoffatom, R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,
R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder eine Gruppe der allgemeinen
Formel R6R7N(CH2)n bedeutet, wobei R6 und R7 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste
darstellen oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen
Ring bilden und n den Wert 2 oder 3 hat, R3 ein Wasser-4 stoffatom, R ein Wasserstoffatom,
einen niederen Alkylrest, eine Hydroxymethylgruppe oder einen niederen Alkanoyloxymethylrest
und R5 ein Wasserstoffatom bedeutet.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden
entweder a) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II
oder deren funktionellem Derivat, beispielsweise einem Ester oder Säureanhydrid,
oder b) einem Y-Butyrolacton der allgemeinen Formel III
in der die Reste A, B, R , R3, R4 und R5 die vorstehende Bedeutung haben, mit einer
Hydrazinverhindung der allgemeinen Formel IV R2-NH-NH2 (IV)
in
der R2 die vorstehende Bedeutung hat, oder dessen Hydrat. Danach wird das erhaltene
Produkt gegebenenfalls verestert, alkyliert, acyliert, sulfoniert, dehydriert oder
in ein Salz einer Säure überführt.
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Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit der Hydrazinverbindung
der allgemeinen Formel IV wird gewöhnlich entweder ohne ein Lösungsmittel oder in
einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Chloroform, Dimethylformamid oder deren
Gemisch bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.
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Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel III mit der Hydrazinverbindung
der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise durch 1- bis 20-stündiges Erhitzen unter
Rückfluß in einem Lösungsmittel,wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, durchgeführt.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 einen niederen
Alkanoyloxymethylrest bedeutet, können durch Veresterung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I herge-4 stellt werden, in der R eine Hydroxymethylgruppe darstellt.
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Die Umsetzung wird vorzugsweise durch 1- bis 10-stündiges Erhitzen
unter Rückfluß in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, in einem
inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.
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Beispiele für verwendbare Veresterungsmittel sind Essigsäure, Propionsäure,
Buttersäure oder deren funktionelle Derivate, wie die Säureanhydride oder Säurehalogenide.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 kein Wasserstoffatom
darstellt, können durch Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt
werden, in der R2 ein Wasserstoffatom bedeutet. Die Umsetzung wird vorzugsweise
bei Temperaturen von 0 bis 100"C während 1 bis 10 Stunden in
Gegenwart
einer starken Base, wie Natriumhydrid, Natriummethoxid oder Natriumamid, in einem
Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon
oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Beispiele für verwendbare Alkylierungsmittel
sind Alkylhalogenide, wie Methyljodid, Äthylbromid, Butylbromid, Octylbromid oder
Docosylbromid, niedere Hydroxyalkylhalogenide, wie 2-Fydroxyäthylbromid oder 3-Hydroxypropylbromid,
Carbamoylalkylhalogenide, wie 10-Carbamoyldecylbromid, Naphthyloxyalkylhalogenide,
wie 2-(2-Naphthyloxy)-äthylbromid, Oxoalkylhalogenide, wie 4-Oxopentylbromid, Halogenide
der allgemeinen Formel A ,v7N-(cH2)n-Ealt wobei R6, R7 und n die vorstehende Bedeutung
haben und Hal ein Halogenatom darstellt, wie 2-Dimethylaminoäthylbromid, 3-Dimethylaminopropylbromid,
2-Morpholinoäthylbromid oder 3-Piperidinopropylbromid, oder mit einem entsprechenden
organischen Sulfonsäureester, wie Methansulfonsäuremethylester oder p-Toluolsulfonsäuremethylester,
oder Sulfate, wie Dimethylsulfat.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B zwei Wasserstoffatome
darstellt und R1 einen Alkanoylrest, einen Alkylsulfonylrest oder eine gegebenenfalls
im Benzolkern durch mindestens ein Halogenatom, einen niederen Alkyl- - oder Alkoxyrest
substituierte Benzoylgruppe darstellt, können durch Umsetzung einer Verbindung der
allgemeinen Formel I, in der B zwei Wasserstoffatome und R1 ein Wasserstoffatom
bedeutt, mit einem Acylierungsmittel, wie einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid
oder einem Alkylsulfonylhalogenid, wie Methansulfonylchlorid, hergestellt werden.
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Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie Benzol, Toluol, Chloroform oder Dioxan, und gegebenenfalls in Gegenwart eines
Säureacceptors, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Pyridin oder Triäthylamin,4durchgeführt.
Pyridin kann auch als Lösungsmittel dienen.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B zwei Wasserstoffatome
und R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch Hydrolyse einer Verbindung der
allgemeinen Formel I hergestellt werden, in der B zwei Wasserstoffatome und R1 einen
Alkanoylrest, einen Alkylsulfonylrest oder eine gegebenenfalls durch eine im Benzolkern
durch mindestens ein Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest substituierte
Benzoylgruppe bedeutet. Die Hydrolyse wird vorzugsweise durch Erhitzen unter Rückfluß
in Gegenwart von Natriumhydroxid in einem Alkohol durchgeführt.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 und einer der
Reste R4 und R5 zusammen eine Einfachbindung bilden, können durch Dehydrierung einer
Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in der R3 ein Wasser-4 stoffatom,
R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Hydroxymethylgruppe oder einen
niederen Alkanoyloxymethylrest und R5 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest
bedeutet. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von 0 bis 100°C bis zu
mehreren Stunden in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels, wie Brom oder Chlor und
gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Chloroform, Dichloräthan,
Benzol, Toluol oder Essigsäure, durchgeführt; Die Verbindungen der allgemeinen Formel
I, in der A eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierte Vinylengruppe
bedeutet, können durch Dehydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt
werden, in der A eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierte
Äthylengruppe darstellt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder
unter Rückflußkochen und bis zu mehreren Stunden in Gegenwart eines Dehydrierungsmitals,
wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon, 2,3,5,6-Tetrachlor-l,4-benzochinon
oder Palladium-auf-Kohlenstoff, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Benzol,
Toluol, Xylol oder Dioxan, durchgeführt.
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Die Verbindungen der Erfindung können in üblicher Weise durch Umsetzung
mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt
werden. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure
und Citronensäure.
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Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Verbindungen der allgemeinen
Formel II und III lassen sich nach üblichen Verfahren gemäß folgendem Reaktionsschema
herstellen:
Spezielle Beispiele für verfahrensgemäß eingesetzte Verbindungen
sind nachstehend aufgeführt: (1) 4-Oxo-4-(1-methyl-2-oxoindolin-5-yl)-3-methylbutansäure,
F. 180 - 1820C; (2) 4-Oxo-4-(1-methyl-2-oxoindolin-5-yl)-butansäure, F. 236 - 2400C;
(3) 4-Oxo-4-(indolin-5-yl)-3-methylbutansäure, F 193 - 195 OC; (4) 4-Oxo-4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-methylbutansäure;
(5) 4-oxo-4-(1,4,4-trimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrhydrochinolin-6yl)-3-methylbutansäure,
F. 133 - 135 OC; (6) 4-Oxo-4-(4-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-methylbutansäure,
F. 172 - 174°C; (7) 4-oxo-4-(1,4,5-trimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoli-6-yl)-butansäure,
F. 194 - 1970C (8) 4-(1-Athyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-carbonyl-g-butyrolacton,
F. 135 - 1380C und (9) 4-(1-Methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl]-carbonyl-<-butyrolacton,
F. 142 - 144°C.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren
hemmen die Aggregation der Thrombocyten und senken den Blutdruck. Dies geht aus
folgenden Versuchen hervor: I. Hemmung der Thrombocytenaggregation bei Ratten und
Kaninchen Für die Versuche werden Gruppen von 4 bis 6 Ratten (Körpergewicht 250
bis 300 g) oder 3 Kaninchen (Körpergewicht 3 bis Zwei Stunden 3,5 kg) verwendet./nach
oraler Behandlung mit der zu untersuchenden Verbindung wird Blut entnommen und mit
Citrat versetzt. Die Thrombocytenaggregation von thrombocytenreichem Plasma wird
durch Zusatz von 1,5 x 10 5 Mol Adenosindiphosphat (Endkonzentration) induziert
und mit einem Aggregometer nach Born (G.V.R. Born, J. Physiol., Bd. 162 (1962),
S. 67) be-
stimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I als prozentuale
Hemmung der Aggregation im Vergleich zur Kontrollgruppe angegeben.
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II. Blutdrucksenkende Wirkung bei Ratten mit spontanem Hochdruck.
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Für die Versuche werden Gruppen von 5 Ratten mit einem Körpergewicht
von 300 bis 350 g und spontanem Hochdruck verwendet.
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Der Blutdruck in der Schwanzvene wird ohne Anästhesie mittels eines
Manometers unmittelbar vor und 5 Stunden nach oraler Gabe der zu untersuchenden
Verbindung bestimmt. Die Ratte wird 10 Minuten auf 40"C erwärmt. Der Puls in der
Schwanzvecwird mit einem Pulsmesser bestimmt. Der arterielle Blutstrom wird durch
Anwendung von Druck mittels einer pneumatischen Klammer unterbrochen. Der Blutstrom
tritt wieder auf, wenn der Druck mit der Klammer vermindert wird. Der Wert ist etwa
gleich dem maximalen Blutdruck. Die Ergebnisse sind in Tabelle I in mm Hg Abnahme
des maximalen Blutdrucks 5 Stunden nach der Behandlung angegeben.
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Für die Versuche wurden folgende Verbindungen verwendet: Verbindung
A: 6- (5-Methyl-3-oxo-2 3,4, 5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on
Verbindung B: 6-(5-Acetoxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on
Verbindung C: 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on
Verbindung D: 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on
Verbindung E: 6-(5-Hydroxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on
Verbindung
F: 6-(5-Hydroxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on
Verbindung G: 6-(5-Äthyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-äthyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on
Verbindung H: 6-(5-Hydroxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-äthyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on
Verbindung I: 6-(5-Acetoxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-äthyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on
Verbindung J: 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-äthyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on
Verbindung K: 6-[5-Methyl-2-(2-morpholinoäthyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl]-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-hydrochloridhemihydrat
Tabelle
I
| Verbin- Dosis %Hemmung der Thrombo- Abnahme des Blut- |
| dung (mg/kg, p.o.) cyten-Aggregation drucks. |
| Ratte kaninchen mm Hg |
| 0.03 62 93#2(SE) |
| 0.10 61 |
| A 0.30 23 |
| 1.0 56 |
| 3 51 85+6 31 |
| 30 62 |
| C 3 59 93#1 48 |
| 30 63 |
| 0.1 38 |
| D 0.3 78+6 16 |
| 3.0 71 |
| 10 43 |
| E |
| 30 48#16 |
| 3 62 |
| F |
| 30 92 |
| G 3 34 |
| H 3 46 |
| 3 46 |
| I 30 47 |
| J 3 35 |
| K 3 51 75#8 45 |
Die Verbindungen der Erfindung können zur Prophylaxe oder Therapie
von durch Thrombocyten induzierten Thromboembolien sowie zur Behandlung von Patienten
mit künstlichen Herzventilen oder artereovenösen Shunt und auch zur Behandlung von
Hochdruck eingesetzt werden.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können entweder
allein oder in Form von Arzneimitteln mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln
und/oder Hilfsstoffen oral gegeben werden. Als Arzneimittel kommen Tabletten, Granulate,
Pulver oder Kapseln zur oralen Gabe oder Injektionspräparate zur subkutanen oder
intramuskulären Gabe in Frage.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1 Eine Lösung von 7 g 4-Oxo-4-(1-methyl-2-ozoindolin-5-yl)-butansäure
und 3 ml Hydrazinhydrat in 70 ml Dimethylformamid wird 4 Stunden auf einem Wasserbad
erhitzt. Sodann werden die entstandenen Kristalle abfiltriert und aus Dimethylformamid
umkristallisiert. Es werden 4,0 g 5-(3-Oxo-2,3,4, 5-tetra,hydropyridazin-6-yl) -1
-methylindolin-2-on in hellgelben Prismen vom F. 261 bis 2640C erhalten.
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Beispiel 2 Eine Lösung von 27 g 4-Oxo-4-(indolin-5-yl)-3-methylbutansäure-hydrochlorid
und 15 ml Hydrazinhydrat in 200 ml Äthanol wird 2 Stunden auf einem Wasserbad unter
Rückfluß erhitzt.
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Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft
und der Rückstand mit Wasser versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 20 g 5-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-indolin
in weißen Kristallen vom F. 187 bis 189"C erhalten.
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Beispiel 3 Eine Lösung von 5- (5-Methyl-3-oxo-2' 3,4, 5-tetrahydropyridazin-6-yl)-indolin
in 100 ml Chloroform wird unter Rühren mit 5 ml Triäthylamin versetzt. Sodann wird
das Gemisch tropfenweise mit 3 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 1stündigem Stehen
bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft.
Der erhaltene kristalline Rückstand wird abfiltriert' mit Wasser gewaschen und aus
Äthanol umkristallisiert. Es werden 4,3 g 5-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)
-1 -acetylindolin in weißen Kristallen vom F. 258 bis 2610C erhalten.
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In analoger Weise können nach den vorstehenden Beispielen folgende
Verbindungen hergestellt werden: 5-(3-Oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-indolin-2-on,
F. 340°C, Zers.
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5-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-indolin-2-on,
F. 2760C; 5-15-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methylindolin-2-on,
F. 213 - 214"C; 5-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methansulfonylindolin,
F. 230 - 2320C; 6-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-acetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin,
F. 210°C; 6-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin,
F. 166 - 1680C; 6-(3-Oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-(4-fluorbenzOyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin,
6-(3-Oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-(3,4-dichlorbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
6-(3-Oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-(4-methOxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin,
6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin,
F. 154 - 157"C; 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-acetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin,
F. 175 - 178°C;
6-(3-Oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-(4-methylbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
5-(5-Butyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-indolin; 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,
F. 166 - 168"C; 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,
F. 300 - 3050C Zers.; 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-(4-chlorbenzoyl)-1
,2,3,4-tetrahydrochinolin, F. 236 - 2380C; 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin,
F. 164 - 165"C.
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Beispiel 4 Eine Lösung von 2,72 g 4-Oxo-4-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)
-3-methylbutansäure und 1,5 g 2-Hydrazinoäthanol in 30 ml Äthanol wird 2 Stunden
auf einem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter
vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. Die entstandenen
Kristalle werden abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 2,5
g 6-g2-(2-Hydroxyäthyl)-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-ylg-1-methyl-1t2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on
in farblosen Kristallen vom F. 171 bis 1730C erhalten.
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Beispiel 5 Eine Lösung von 5,4 g 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on
in 50 ml Dimethylformamid wird mit 1,1 g 50prozentigem Natriumhydrid versetzt. Nach
30minütigem Rühren werden 2,4 g Äthylbromid eingetragen, und das Gemisch wird 1
Stunde bei 400C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser gegossen
und mit 100 ml ÄthylaceLat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol
umkristallisiert. Es werden 3,7 g 6-(2-Äthyl-5-methyl-3-oXo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-
1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on
in farblosen Kristallen vom F. 170 bis 1720C erhalten.
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Nach den vorstehenden Beispielen können folgende Verbindungen in analoger
Weise hergestellt werden: 6-g2-(2-Naphthyloxy)-äthyl-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrldazin-6-yl7-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,
F. 127 - 1290C; 5-[2-(2-Hydroxyäthyl)-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-ylJ-indolin,
F. 117 - 1200C; 6-(2-Butyl-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,
F 109 - 1 100C; 6-(5-Methyl-2-octadecyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,
F. 66 -700C; 6-(2-Docosyl-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-metehyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,
F. 65 - 670C; 6-(5-Methyl-2-pentadecyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,
F. 68,5 -70,5°C; 6-g2-(4-Oxopentyl)-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl7-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,
F. 80 - 830C; 6-g2-(10-Carbamoyldecyl)-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl7-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,
F. 77 - 81°C; 6-(2-Heptadecyl-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,
F. 76-78°C-6-(2-Hexadecyl-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,
F. 70 - 710C; 5-(2-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methylindolin-2-on,
F. 200 - 203°C.
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Beispiel 6 Eine Lösung von 3 g 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on
in 30 ml Dimethylformamid wird mit 0,9 g 50prozentigem
Natriumhydrid
versetzt. Nach 30minütigem Rühren werden 1,7 g 2-Morpholinoäthylchlorid eingetragen,
und das Gemisch wird 1 Stunde bei 500C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch
in 200 ml Eiswasser eingegossen und mit 150 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt
wird über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt, und die
entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Isopropanol
werden 2,5 g 6-l%-Methyl-2-(2-morpholinoäthyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyriaazin-6-yl/-1,4
,4-trimethyl-1,2 , 3, 4-tetrahydrochinolin-2-onhydrochlorid vom F. 243 bis 2460C
erhalten.
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Auf die vorstehend beschriebene Weise können folgende Verbindungen
hergestellt werden: 6-lS-Methyl-2-(2-morpholinoäthyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yll-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-hyerochlorid-hemihydrat,
F. 221 - 2290C; 5-[5-Methyl-2-(3-piperidinopropyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl7-1-methyl-1,2,3,4-tetrahyerochinolin-2-onhydrochlorid,
F. 232 - 2330C; 6-[5-Methyl-2-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl]-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-dihydrochlorid,
F. 257 - 259'0C1 Zers.; 6-[2-(2-Dimethylaminoäthyl)-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl2-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onhydrochlorid,
F. 237 - 239°C Zers.; 6-2-(3-Dimethylaminopropyl)-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl]-1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-hydrochlorid-hydrat,
F. 220 - 2240C.
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Beispiel 7 Ein Gemisch von 20 g 4-Oxo-4-(1,4,4-trimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)
-3-methylbutansäure, 10 g Hydrazinhydrat und 200 ml Äthanol wird 1 Stunde unter
Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Kristalle abfiltriert
und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden
15,1 g 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on
vom F. 238 -2410C erhalten.
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Beispiel 8 Ein Gemisch von 6 g 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on
und 60 ml Dimethylformamid wird mit 1,8 g Natriumhydrid versetzt. Nach 30 Minuten
werden 4,6 g Butylbromid eingetragen, und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Nach
beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die entstandenen
Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert.
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Es werden 5,2 g 6-(2-Butyl-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on
vom F. 137 bis 1390C erhalten.
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Beispiel 9 Ein Gemisch von 12 g 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on
und 200 ml Essigsäure wird tropfenweise mit 8,4 g Brom versetzt. Sodann wird das
Gemisch 3 Stunden auf 60 bis 700C erhitzt und gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und
die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Essigsäure
werden 6,5 g 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-4-methyli,2,3, 4-tetrahydrochinolin-2-on
vom F. >3000C erhalten.
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B e i 5 p i e 1 10 Ein Gemisch von 5,4 g 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,
5,5 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon und 500 ml Benzol wird 48 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Kristalle abfiltriert.
Das Filtrat wird mit loprozentiger Natronlauge gewaschen und
über
Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
abdestilliert. Der Rückstand und die Kristalle werden vereinigt und säulenchromatographisch
gereinigt. Sodann werden die erhaltenen Kristalle aus Methanol umkristallisiert.
Es werden 1,5 g 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4, 5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2-dihydrochinolin-2-on
vom F. 248 bis 251"C erhalten.
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Nach den vorstehenden Beispielen können folgende Verbindungen hergestellt
werden: 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,
F. 223 - 2250C; 6-(5-Methyl-3-oXo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-4-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,
F. 275 - 2780C; 6-(3-Oxo-2t3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4,4-trimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,
F. 233 - 235"C; 6-(2,5-Dimethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,
F. 165 - 1 6 9 OC ; 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-1,4,4-trimethyl-1;2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,
F. 270 - 2740C; 6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4-dimethyl-1,2-dihydrochinolin-2-on;
6-(5-Methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2-dihydrochinolin-2-on;
6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-äthyl-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on;
6-(5-Äthyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on;
6-(2-Athyl-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on;
6-(5-Athyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4-dimethyl-1,2-dihydrochinolin-2-on;
6-(5-Methyl-2-propyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4-dimethyl-1,2-dihydrochinolin-2-on;
6-(2,5-Dimethyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-1,4-dimethyl-1,2-dihydrochinolin-2-on;
6-(5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-butyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on.
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B e i s p i e 1 11 Eine Lösung von 4,9 g 4-(1-Methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-carbonyl-r-butyrolacton
und 3,0 ml 85prozentigem Hydrazinhydrat in 50 ml Äthanol wird etwa 15 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft
und der Rückstand mit Eiswasser versetzt. Hierauf wird das Gemisch stehengelassen.
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Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert.
Es werden 2,5 g 6-(5-Hydroxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on
in farblosen Prismen vom F. 201 bis 2040C erhalten.
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B e i s p i e 1 12 Eine Lösung von 13,6 g 6-(5-Hydroxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-ylj-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,
5,8 g Essigsäureanhydrid und 10 ml Triäthylamin in 300 ml Chloroform wird 3 Stunden
auf einem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit
Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst und zur Kristallisation
stehengelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Isopropanol
umkristallisiert. Es werden 7,3 g 6-(5-Acetoxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on
als Nadeln vom F. 149 bis 1530C erhalten. Nach den vorstehenden Beispielen können
folgende Verbindungen hergestellt werden: 6-(5-Hydroxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,
F. 325 - 3300C; 6-(5-Hydroxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1, 4,4-trimethyl-1
,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on' F. 241 -2430C;
6-(5-Hydroxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-äthyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,
F. 198 - 2000C; 6-(5-Acetoxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-äthyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,
F. 157 - 1590C; 6-(5-Hydroxymethyl-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on;
F. 218 - 2190C; 6-(5-Acetoxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,
F. 230 - 2320C; 6-(5-ButyrylOxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,
F. 93 - 980C; 6-(5-HydroMymethyl-2-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on;
6-(5-Hydroxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4-dimethyl-1,2-dihydrochinolin-2-on;
6-(5-Hydroxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,
F. 222 - 2230C; 6-(2-Butyl-5-hydroxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,
6-(5-Acetoxymethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on.