DE2826482A1

DE2826482A1 - Antibacterial penicillin and cephalosporin analogues - contg. amino:thiazolyl-oximino-acetamido gp. also useful as animal growth promoters and beta-lactamase inhibitors

Info

Publication number: DE2826482A1
Application number: DE19782826482
Authority: DE
Inventors: Peter Dipl Chem Dr Feyen; Hans-Bodo Dipl Chem Dr Koenig; Karl-Georg Dr Metzger; Gunter Dipl Chem Dr Schmidt
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1978-06-16
Filing date: 1978-06-16
Publication date: 1980-01-03

Abstract

Penicillin and cephalosporin analogues of formula (I), including other tautomeric forms, are new. In (I), Y is H or pref. MeO in the syn-configuration; A is a gp. of formula (II) or (III): R1 is H or MeO; R2 is H, OH, OCOMe, OCONH2, pyridinio, 4-carbamoylpyridinio, 1-r3-1H-tetrazol-5-ylthio, 1H-1,2,3-triazol-5-ylthio, IH-1,2,3-4-thiadiazol-5-ylthio, 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 3-hydroxypyridazin-6-ylthio or 2-acetylaminoethylthio; R3 is H, Me, 2-dimethylaminoethyl, carboxymethyl or sulphomethyl. (I) are useful as antibacterial medicaments, animal growth promoters and beta-lactamase inhibitors.

Description

ß-Lactam-Verbindungenß-lactam compounds

Die vorliegende ERfindung betrifft neue ß-Lactam-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antimikrobielle Mittel und als Mittel zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung bei Tieren.The present invention relates to new β-lactam compounds, methods for their production and their use as medicaments, in particular as antimicrobial Means and as means for promoting growth and improving feed conversion in animals.

Es ist bereits bekannt geworden, daß Penicilline und Cephalosporne, die sich von einer heterocyclischen Essigsäure mit einer gegebenenfalls substituierten Oxim-Gruppierung in der C -Stellung ableiten, antibakteriell wirksam sind (vgl. DE-OS 2 204 060, 2 223 375, 2 460 537, BE-PS 801 997, 806 450, 843 152, 817 304, NL-OS 7 606 614 und US-S 4 007 174).It is already known that penicillins and cephalosporns, which differs from a heterocyclic acetic acid with an optionally substituted one Derive oxime grouping in the C position, have an antibacterial effect (cf. DE-OS 2 204 060, 2 223 375, 2 460 537, BE-PS 801 997, 806 450, 843 152, 817 304, NL-OS 7 606 614 and US-S 4 007 174).

Es ist ferner bekannt geworden, daß der heterocyclische Rest der oben erwähnten heterocyclischen Essigsäure auch ein 2-Amino-thiazol-4-yl-Rest sein kann (vgl. DE-OS 2 702 501, 2 713 272, 2 715 385 und BE-PS 852 427).It has also become known that the heterocyclic radical of the above mentioned heterocyclic acetic acid can also be a 2-amino-thiazol-4-yl radical (cf. DE-OS 2 702 501, 2 713 272, 2 715 385 and BE-PS 852 427).

Die erfindungsgemäßen neuen ß-Lactam-Antibiotica unterscheiden sich dadurch von den Verbindungen des Standes der Technik, daß sie neben der Methoxyimino-Gruppe und dem 2-Arninothiazolring in der Seitenkette den 6-Aminopenicillansäure-, 6-Amino-6-m.ethoxy-penicillansäure- und den 7-Amino-7-methoxy-cephalosporansäurerest enthalten.The novel β-lactam antibiotics according to the invention differ of the compounds of the prior art in that they are in addition to the methoxyimino group and the 2-aminothiazole ring in the side chain the 6-aminopenicillanic acid, 6-amino-6-methoxy-penicillanic acid- and contain the 7-amino-7-methoxy-cephalosporanic acid residue.

Die neuen ß-Lactam-Antibiotika entsprechen der allgemzinen Formel (I) worin Y Wasserstoff oder Methoxy, insbesondere Methoxy und A oder ist, worin der Iminothiazolin-Ring auch in seiner tautomeren Form als Aminothiazol-Ring vorliegen kann, R1 Wasserstoff oder Methoxy R2 Wasserstoff; -OH; -O-CO-CH3; -O-CO-NH2, und -S-CH2-Ch -NH-CO-CH3 ist, und worin die Methoxy-Gruppe des Mcthoxyimino-Restes sich zur Carbonamidgruppe, wie in Formel I angegeben, in der syn-Stellung befindet, wobei geringe Anteile anti-Verbindung nicht ausgeschlossen sein sollen.The new ß-lactam antibiotics correspond to the general formula (I) wherein Y is hydrogen or methoxy, in particular methoxy and A or where the iminothiazoline ring can also be present in its tautomeric form as an aminothiazole ring, R1 is hydrogen or methoxy R2 is hydrogen; -OH; -O-CO-CH3; -O-CO-NH2, and -S-CH2-Ch -NH-CO-CH3, and in which the methoxy group of the methoxyimino radical is in the syn position to the carbonamide group, as indicated in formula I, small proportions of the anti compound not being excluded meant to be.

Die erfindungsgemäßen Säuren bzw. Basen können auch als pharmazeutisch verträgliche und durch Humanserum spaltbare Ester oder als Salze vorliegen.The acids or bases according to the invention can also be used as pharmaceutical Compatible esters or salts that can be cleaved by human serum are present.

Die R-Lactam-Antibiotika der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Verfahren (siehe beispielsweise DE-OS 2 715 385, 2 702 501) herstellt werden, indem man 1. die Carboxylgruppe von Verbindungen, die einer der möglichen tautomeren Formen der Formel (III) entsprechen, in der R3 eine Schutzgruppe darstellt, oder die Carboxylgruppe von Verbindungen, die einer der möglichen tautcmeren Formen der Formel (IIIa) entsprechen, worin Xe ein Anion bedeutet, in eine reaktive Form überführt und mit Verbindungen der Formel (II) H2N-A (11) umsetzt und erforderlichenfalls die Schutzgruppe R3 abspaltet; oder 2. Verbindungen der Formel (IV) worin Hal ein Halogenatom bedeutet, mit Thioharnstoff umsetzt; oder 3. Verbindungen der Formel (V) worin B ist und in denen R3 eine Schutzgruppe ist, in Form der freien Säuren, Salze oder genügend leicht spaltbaren Ester mit einem N-Halogenierungsmittel und einem Methanolat umsetzt und anschließend die Schutzgruppe R3 und gegebenenfalls die Estergruppe abspaltet; oder 4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A den 7-Methoxi-Cephem-Rest darstellt und R2 die Acetoxy-Gruppe ist, mit Nukleophilen umsetzt; oder 5. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A der 7-Methoxi-Cephem-Rest und R2 die OH Gruppe ist, mit Acylisocyanaten umsetzt und anschließend die Acyl-Gruppe hydrolytisch oder mittels Thioharnstoff (vgl.The R-lactam antibiotics of the general formula I can be prepared by processes known per se (see, for example, DE-OS 2 715 385, 2 702 501) by 1. The carboxyl group of compounds which have one of the possible tautomeric forms of the formula (III) correspond, in which R3 represents a protective group, or the carboxyl group of compounds which one of the possible tautcmeren forms of the formula (IIIa) correspond, in which Xe is an anion, converted into a reactive form and reacted with compounds of the formula (II) H2N-A (11) and, if necessary, splitting off the protective group R3; or 2. Compounds of the formula (IV) wherein Hal represents a halogen atom, reacts with thiourea; or 3. Compounds of the formula (V) where B and in which R3 is a protective group, is reacted in the form of the free acids, salts or sufficiently easily cleavable esters with an N-halogenating agent and a methanolate and then cleaves off the protective group R3 and optionally the ester group; or 4. Reacting compounds of the general formula I in which A represents the 7-methoxy-cephem radical and R2 is the acetoxy group with nucleophiles; or 5. Compounds of the general formula I in which A is the 7-methoxy-cephem radical and R2 is the OH group, with acyl isocyanates and then the acyl group hydrolytically or by means of thiourea (cf.

DT-OS 2 715 385) entfernt. DT-OS 2 715 385) removed.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei günstigen pharmakokinetischen Eigenschaften antibakterielle Wirkung, insbesondere diejenigen Verbindungen, die z.B. im Rest A in der 6- oder 7-Stellung eine Methoxygruppe enthalten, dadurch, daß sie gegen ß-Lactamase stabil sind. The compounds according to the invention show favorable pharmacokinetic properties Properties antibacterial effect, especially those compounds that e.g. contain a methoxy group in the 6- or 7-position in the radical A, as a result that they are stable against ß-lactamase.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Penicillin-Verbindungen, die in 6-Stellung keine OCH3-Gruppe besitzen, sind überraschenderweise ß-Lactamaseinhibitoren, d.h. in ihrer Gegenwart werden z.B. ß-Lactamase-empfindliche Penicilline nicht durch ß-Lactamasen abgebaut. Damit können für ß-lactamaseempfindliche Antibiotika neue Anwendungsgebiete erschlossen werden. The compounds according to the invention, in particular the penicillin compounds, which do not have an OCH3 group in the 6-position are surprisingly ß-lactamase inhibitors, i.e. in their presence, e.g. ß-lactamase-sensitive penicillins are not penetrated ß-lactamases degraded. This means that new antibiotics can be used for ß-lactamase-sensitive Areas of application are opened up.

Geeignete Schutzgruppen R3 sind beispielsweise Chlormethylcarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl und Trimethylsilyläthoxicarbonyl. Suitable protecting groups R3 are, for example, chloromethylcarbonyl, tert-butoxycarbonyl and trimethylsilylethoxycarbonyl.

Geeignete Nucleophile im 4. Verfahren sind z.B. Suitable nucleophiles in the 4th process are, for example

Geeignete Acylisocyanate sind z.B. Suitable acyl isocyanates are e.g.

O=C=N-S02-Cl, O=C=N-CO-CCl3 und O=C=N-CO-CH-Cl. O = C = N-SO2-Cl, O = C = N-CO-CCl3, and O = C = N-CO-CH-Cl.

Diese Verbindungen der Formel (I) fallen bei der Herstellung vielfach in Form von Salzen an oder können leicht in diese überführt werden. Besonders wichtig für den Gebrauch als Arzneimittel sind die pharmazeutisch verwendbaren Salze der Verbindungen gemäß Formel (I). These compounds of the formula (I) are often found in the preparation in the form of salts or can easily be converted into them. Particularly important for use as medicaments, the pharmaceutically acceptable salts are Compounds according to formula (I).

pharmazeutisch verwendbare Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Salze dieser Verbindungen mit anorganischen und orgenischen Basen an der sauren Carboxylgruppe bzw. den sauren Carboxyl- und Sulfonsäuregruppen. Als Basen können hierzu alle in der pharmazeutischen Chemie, insbesondere in der Chemie der Antibiotika, üblicherweise verwendeten Basen eingesetzt werden. Als organische Basen seien beispielhaft genannt: Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate und Alkalihydrogencarbonate, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Calcium- und Magnesiumhydroxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat; Aluminiumhydroxid und Ammoniumhydroxid. Als organische Amine können primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische Amine sowie heterocyclische Amine eingesetzt werden. Beispielhaft seien genannt: Di- und Triniedrigalkylamine, z.B. Diäthylamin, Triäthylamin, Tri-ß-hyroxyäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N ,N -Dibenzyläthylendiamin, N-Benzyl-ß-phenyl-äthylamin, N-Methyl- und N-Athylmorpholin, 1-Ephenamin, Dehydroabietylamin, N ,N -Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin.pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) Salts of these compounds with inorganic and organic bases at the acidic Carboxyl group or the acidic Carboxyl and sulfonic acid groups. Bases that can be used for this purpose are all in pharmaceutical chemistry, in particular in Chemistry of antibiotics, commonly used bases are used. As organic Bases are mentioned by way of example: alkali and alkaline earth metal hydroxides, alkali and alkaline earth metal carbonates and alkali hydrogen carbonates, such as sodium and potassium hydroxide, calcium and magnesium hydroxide, Sodium and potassium carbonate, calcium carbonate, sodium and potassium hydrogen carbonate; Aluminum hydroxide and ammonium hydroxide. As organic amines primary, secondary and tertiary aliphatic amines and heterocyclic amines can be used. Exemplary may be mentioned: di- and tri-lower alkylamines, e.g. diethylamine, triethylamine, tri-ß-hydroxyethylamine, Procaine, dibenzylamine, N, N -dibenzylethylenediamine, N-benzyl-ß-phenylethylamine, N-methyl- and N-ethylmorpholine, 1-ephenamine, dehydroabietylamine, N, N -bis-dehydroabietylethylenediamine, N-lower alkyl piperidine.

Auch sogenannte basische Aminosäuren wie Lysin oder Arginin können vorteilhaft als Basen Verwendung finden. Besonders bevorzugte Salze sind die Natriumsalze.So-called basic amino acids such as lysine or arginine can also be used find advantageous use as bases. Particularly preferred salts are the sodium salts.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II.III,IV und V sind bereits bekannt oder nach bekannten Methoden erhältlich.The compounds of the formulas II.III, IV used as starting materials and V are already known or can be obtained by known methods.

Alle Kristallformen, Hydratformen und Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet.All crystal forms, hydrate forms and salts of the compounds of the general Formula II are suitable as starting materials for the process according to the invention.

Bei der Einführung der Methoxy-Gruppe in die 6-Stellung der erfindungsgemäßen Penicilline bzw. in die 7-Stellung der erfindunqsgs>,Zen Cephalosporine setzt man eine ß-Lactam-Verbindung der Formel (V) mit 2-10 Äquivalenten (pro Äquivalent I3-Lactam-Verbindung) einer Base ir, Anwesenheit eines Überschusses an Methanol in einem organischen Lösungsmittel um, fügt zwischen etwa 1 bis etwa 8 Äquivalente eines N-Halogenierungsmittels zu und isoliert die Verbindung der Formel (I) in der R1 Methoxy bedeutet, nach vorheriger Abspaltung der Schutzgruppe und überführt sie gegebenenfalls in ein Salz oder einen pharmazeutisch verwendbaren Ester.When introducing the methoxy group in the 6-position of the invention Penicillins or in the 7-position of the invention>, Zen cephalosporins a ß-lactam compound of the formula (V) with 2-10 equivalents (per equivalent I3-lactam compound) a base ir, presence of an excess of methanol in an organic solvent, adds between about 1 to about 8 equivalents of an N-halogenating agent and isolates the compound of the formula (I) in the R1 means methoxy after the protective group has been split off and converted optionally into a salt or a pharmaceutically acceptable ester.

Bei diesem erfindungsgemäßen Verfahren werden als N-Halogenierungsmittel, vorzugsweise positives Chlor übertragende Verbindungen, wie t-Butylhypochlorit oder N-Chloracetamid.In this process according to the invention, the N-halogenating agent preferably positive chlorine-transferring compounds, such as t-butyl hypochlorite or N-chloroacetamide.

verwendet.used.

Vorzugsweise wird t-Butylhypochlorit verwendet.Preferably t-butyl hypochlorite is used.

Als Basen eignen sich komplexe und einfache, vorzugsweise jedoch einfache Alkali- und Erdalkalihydride, metallorganische Verbindungen, Grignard-Verbindungen sowie Alkali-und Erdalkalimethylate. Als Beispiele seien genannt: Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Butyl-Lithium, Phenyl-Lithium, Alkyl-Magnesiumbromid, beispielsweise Methyl-Magnesiumbromid, oder andere bekannte Säurebindemittel wie Alkali-und Erdalkali-methylate oder -carbonate, Alkali- und Erdalkali-bicarbonate oder -oxide wie beispielsweise Natriumcarbonat oder andere Säurebindemittel wie Borax oder offenkettige oder cyclische organische Basen wie Trialkyl- oder Aralkylamine oder cyclische Amidine wie 2, 3, 4, 6, 7, 8-Hexyhydro-pyrrolo £j,2-aJpyrimidin (DBN) oder 2,3, 4, 6, 7, 8, 9, 10-Octahydro-pyridmido LD,2-a¢ azepin (DBU). Vorzugsweise wird Lithiummethylat verwendet.Suitable bases are complex and simple, but preferably simple Alkali and alkaline earth hydrides, organometallic compounds, Grignard compounds as well as alkali and alkaline earth metal methylates. Examples are: lithium hydride, Sodium hydride, butyl lithium, phenyl lithium, alkyl magnesium bromide, for example Methyl magnesium bromide, or other known acid binding agents such as alkali and alkaline earth metal methylates or carbonates, alkali and alkaline earth bicarbonates or oxides such as, for example Sodium carbonate or other acid binders such as borax or open-chain or cyclic ones organic bases such as trialkyl or aralkylamines or cyclic amidines such as 2, 3, 4, 6, 7, 8-Hexyhydro-pyrrolo £ j, 2-aJpyrimidine (DBN) or 2,3, 4, 6, 7, 8, 9, 10-octahydro-pyridmido LD, 2-a [azepine (DBU). Lithium methylate is preferred used.

Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise offenkettige oder cyclische Äther, aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlenwasserstoffe oder Methanol. Besonders geeignet sind Tetrahydrofuran und Methanol.Examples of suitable solvents are open-chain or cyclic ones Ether, aliphatic and aromatic hydrocarbons or halogenated hydrocarbons or methanol. Tetrahydrofuran and methanol are particularly suitable.

Die Reaktionstemperaturen sind möglichst unter OOC zu halten, vorzugsweise zwischen -1100C und -250C.The reaction temperatures are to be kept below OOC as far as possible, preferably between -1100C and -250C.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in Form der freien Säure sowohl kristallin wie amorph und sowohl wasserfrei wie in verschiedenen Hydratformen in gleicher Weise antibakteriell wirksam. Ebenfalls sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form ihrer Salze, z.B. Natriumsalze, sowohl kristallin wie amorph und sowohl wasserfrei wie wasserhaltig, beispielsweise als Hydrat, in gleicher Weise antibakteriell wirksam.The compounds of general formula I are in the form of the free ones Acid both crystalline and amorphous and both anhydrous and in various hydrate forms in the same way antibacterially effective. The connections are also general Formula I in the form of its salts, e.g. sodium salts, both crystalline and amorphous and both anhydrous and anhydrous, for example as a hydrate, in the same way antibacterial effect.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.The present invention includes pharmaceutical preparations, the one in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable carriers or contain more than one active ingredient according to the invention or one or more There are active ingredients according to the invention and processes for the production of these preparations.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierunqseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten.The present invention also includes pharmaceutical preparations in dosage units. This means that the preparations in the form of individual parts, e.g. tablets, coated tablets, capsules, pills, suppositories and ampoules are present, whose active ingredient content corresponds to a fraction or a multiple of a single dose. The dosage units can be, for example, 1, 2, 3 or 4 single doses or 1/2, 1/3 or Contain 1/4 of a single dose.

Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.A single dose preferably contains the amount of active ingredient required for an application is administered and usually a whole, half an or a third or a quarter of a daily dose.

Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.Among non-toxic, inert pharmaceutically acceptable carriers are solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and formulation auxiliaries of any kind to understand.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.Preferred pharmaceutical preparations are tablets, coated tablets, Capsules, pills, granules, suppositories, solutions, suspensions and emulsions, Called pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Träger stoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B.Tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can be the or the active ingredients contain substances in addition to the usual carriers, such as (a) fillers and extenders, e.g. starches, milk sugar, cane sugar, glucose, mannitol and silicic acid, (b) binding agents, e.g. carboxymethyl cellulose, alginates, gelatine, polyvinylpyrrolidone, (c) humectants, e.g. glycerine, (d) disintegrants, e.g. agar-agar, calcium carbonate and sodium carbonate, (e) dissolution retarders, e.g.

Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. qMuaternäre Ammoniumverhindunoen, (a) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B.Paraffin and (f) absorption accelerators, e.g. qMuaternary ammonium inhibitors, (a) wetting agents, e.g., cetyl alcohol, glycerol monostearate, (h) adsorbents, e.g.

Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.Kaolin and bentonite and (i) lubricants such as talc, calcium and Magnesium stearate and solid polyethylene glycols or mixtures of the under (a) to (i) listed substances.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.The tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can be used with the customary coatings and casings, optionally containing opacifying agents be and also be composed so that they only or the active ingredient or preferably delayed in a certain part of the intestinal tract using e.g. polymer substances and waxes as embedding compounds can be.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.The active ingredient (s) can optionally be combined with one or more of the above-mentioned carriers are also in microencapsulated form.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B.In addition to the active ingredient (s), suppositories can contain the usual water-soluble ones or water-insoluble carriers, e.g. polyethylene glycols, fats, e.g.

Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16 Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.Cocoa fat and higher esters (e.g. C14 alcohol with C16 fatty acid) or Mixtures of these substances.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffen enthalten, z.B.Ointments, pastes, creams and gels can be used in addition to the active ingredient or ingredients contain the usual carriers, e.g.

tierische und pflanzlische Fette, Wachse, Paraffine, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.animal and vegetable fats, waxes, paraffins, silicones, bentonites, Silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.Powders and sprays can be the usual ones in addition to the active ingredient or ingredients Contain carrier substances, e.g. lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, Calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances. Sprays can also be used the usual propellants e.g. contain chlorofluorocarbons.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol, Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal 1 Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.Solutions and emulsions can, in addition to the active ingredient or ingredients, the customary carriers such as solvents, solubilizers and emulsifiers, e.g. Water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, Benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, in particular Cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerine, Glycerin formal 1 tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or mixtures of these substances.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.The solutions and emulsions can also be used for parenteral administration are in sterile and blood isotonic form.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffen wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.In addition to the active ingredient or ingredients, suspensions can contain the usual carriers such as liquid diluents, e.g. water, ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agents, e.g. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline Cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth or mixtures contain these substances.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin, enthalten.The formulation forms mentioned can also contain colorants and preservatives as well as additives that improve smell and taste, e.g. peppermint oil and eucalyptus oil and sweeteners such as saccharin.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.The therapeutically active compounds are intended to be in those listed above pharmaceutical preparations preferably in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably from about 0.5 to 95 percent by weight of the total mixture be.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.The pharmaceutical preparations listed above can except the active ingredients according to the invention also contain further pharmaceutical active ingredients.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.The manufacture of the pharmaceutical preparations listed above takes place in the usual way by known methods, e.g. by mixing the Active ingredients with the carrier (s).

Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.The present invention also includes the use of the invention Active ingredients and pharmaceutical preparations that contain one or more of the invention Contains active ingredients in human and veterinary medicine for prevention and improvement and / or cure the diseases listed above.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral wie intravenös oder intramuskular appliziert werden.The active ingredients or the pharmaceutical preparations can be used locally, administered orally, parenterally such as intravenously or intramuscularly.

Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden.In the case of application as a feed additive, the new compounds in the usual concentrations and preparations together with the feed or with Feed preparations or be given with the drinking water.

Dadurch kann eine Infektion durch gramnegative oder grampositive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt werden und ebenso eine Förderung des Wachstums und eine Verbesserung der Verwertung des Futters erreicht werden.This can cause infection by gram negative or gram positive bacteria prevented, improved and / or cured and also a promotion of growth and an improvement in the utilization of the feed can be achieved.

Die erfindungsgemäßen Penicilline und Cephalosporine können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erzielen mit anderen antimikrobiellen Wirkstoffen z.B. mit Penicillinen kombiniert werden.The penicillins and cephalosporins according to the invention can be used for the purpose the expansion of the spectrum of effects and to achieve an increase in effectiveness be combined with other antimicrobial agents e.g. with penicillins.

Die erfindungsgemäßen Penicilline und Cephalosporine können zum Zweck der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen auch mit Aminoglykosidantibiotica, wie z.B. Gentamicin, Kanamicin, Sisomicin, Amikacin oder Tobramicin, kombiniert werden.The penicillins and cephalosporins according to the invention can be used for the purpose the expansion of the spectrum of effects and to achieve an increase in effectiveness also with aminoglycoside antibiotics such as gentamicin, kanamicin, sisomicin, amikacin or tobramicin.

Beispiel 1 45,8 g (0,2 Mol) Aethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-synmethoxyiminoacetat (Schmelzp. 163 0C),beschrieben z.B.example 1 45.8 g (0.2 mol) of ethyl 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-synmethoxyiminoacetate (melting point 163 ° C.), described for example

in DE-OS 2715 385, werden in 80 ml tert.-Butanol bei 450C mit 56,7 g (0,26 Mol) Di-tert.-butyl-dicarbonat versetzt.in DE-OS 2715 385, in 80 ml of tert-butanol at 45 ° C. with 56.7 g (0.26 mol) of di-tert-butyl dicarbonate are added.

Unter schwacher C02-Entwicklung wird 6 Stunden bei 80°C gerührt, über Nacht bei 22 0C stehengelassen und der Niederschlag abgesaugt.The mixture is stirred at 80 ° C. for 6 hours with weak CO 2 evolution, over Left to stand overnight at 22 ° C. and the precipitate is filtered off with suction.

Nach dem Einengen der Lösung wird nach Aufnahme in Essigsäure-äthylester je zweimal mit verdünnter HCL, gesättigter NaCL-Lösung und Wasser gewaschen. Dabei entsteht weiterer Niederschlag, der ebenfalls abgesaugt wird.After the solution has been concentrated, it is taken up in ethyl acetate Washed twice each with dilute HCl, saturated NaCl solution and water. Included there is another precipitate, which is also sucked off.

Die Essigesterlösung wird über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt.The ethyl acetate solution is dried over MgSO4 and concentrated in vacuo.

Das zurückbleibende öl wird aus Petrolätherumkristallisiert. Man erhält 51 g (77 96 der Theorie) Aethvl-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminothiazol -4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat vom Schmelzpunkt 110-111 0C. Das Dünnschichtchromatogramm (CH2C12/20% Essigester )ist einheitlich.The remaining oil is recrystallized from petroleum ether. You get 51 g (77 96 of theory) Ethyl 2- (2-tert-butoxycarbonylaminothiazol -4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetate from melting point 110-111 ° C. The thin layer chromatogram (CH2C12 / 20% ethyl acetate ) is uniform.

Beispiel 2 10 g (0,03 Mol) der Verbindung aus Beispiel 1, gelöst in 100 ml 1,4-Dioxan, werden zu 3 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser gegeben und 4 Stunden bei 600C gerührt.Example 2 10 g (0.03 mol) of the compound from Example 1, dissolved in 100 ml of 1,4-dioxane, are added to 3 g of sodium hydroxide in 100 ml of water and the mixture is stirred at 60 ° C. for 4 hours.

Anschließend wird die Lösung im Vakuum eingeengt, die zurückbleibende wäßrige Lösung mit Essigsäureäthylester extrahiert und auf pH 3 gestellt. Nach erneuter Extraktion mit F-ssigsëureäthylester, Trocknen dieser Lösung über MgS04 und Einengen, verbleibt ein Rückstand, der aus Aceton umkristallisiert wird. Man erhält 7,3 g (81% der Theorie) 2-(2-tert. -Butyloxycarbonylaminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoessigsäure vom Schmelzpunkt 1720C.The solution is then concentrated in vacuo, the remaining one aqueous solution extracted with ethyl acetate and adjusted to pH 3. After again Extraction with ethyl acetate, drying of this solution over MgS04 and concentration, a residue remains, which is recrystallized from acetone. 7.3 g are obtained (81% of theory) 2- (2-tert-butyloxycarbonylaminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetic acid of melting point 1720C.

Beispiel 3 A. 5,4 g (18 Millimol) der Verbindung aus Beispiel 2, 3,9 g (20 Millimol) Dicyclohexylcarbodiimid und 180 ml Methylenchlorid (trocken) werden 1 Stunde bei 25 0C gerührt, der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und die Lösung auf -100C gekühlt (Lösung A).Example 3 A. 5.4 g (18 millimoles) of the compound from Example 2, 3.9 g (20 millimoles) of dicyclohexylcarbodiimide and 180 ml of methylene chloride (dry) are stirred for 1 hour at 25 ° C., the resulting precipitate is filtered off and the solution is Chilled 100C (solution A).

B. 5,44 g (20 Millimol) 7-Aminocephalosporansäure, 80 ml trockenes Methylenchlorid und 2,02 g (40 Millimol) Triäthylamin (über KOH destilliert) werden bei Raumtemperatur bis zu Entstehung einer klaren Lösung gerührt; dann auf -10°C gekühlt und zur Lösung A gegeben.B. 5.44 g (20 millimoles) 7-aminocephalosporanic acid, 80 ml dry Methylene chloride and 2.02 g (40 millimoles) of triethylamine (distilled over KOH) stirred at room temperature until a clear solution is formed; then to -10 ° C cooled and added to solution A.

Man läßt die Reaktionslösung auf ca. 200C erwärmen, gibt zur Zerstörung des überschüssigen Dicyclohexylcarbodiimids 5 ml Eisessig zu und saugt den Niederschlag ab Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und eingeengt. The reaction solution is allowed to warm to approx. 200 ° C. and is destroyed of the excess dicyclohexylcarbodiimide to 5 ml of glacial acetic acid and sucks the precipitate away The solution is washed with dilute hydrochloric acid and water and narrowed.

Der Rückstand wird in Wasser/Essigsäureäthylester aufgenommen und mit verdünnter Natronlauge auf pH 7 gestellt.The residue is taken up in water / ethyl acetate and Adjusted to pH 7 with dilute sodium hydroxide solution.

Die wäßrige Phase wird abgetrennt und noch 3 mal mit Essigsäureäthylester gewaschen. Mit verdünnter Salzsäure säuert man auf pH 2 an, extrahiert mit Methylenchlorid und erhält nach dem Trocknen über MgS04 und Einengen im Vakuuit. 7,6 g (76 % der Theorie)3-Acetoxy-7-E2-(2-tert.-butyloxycarbonylamino-thiazol-4-yl)-2(syn)-methoxyimino-acetamidQ7-ceph-3-em-carbonsäure. Das Dünnschichtchromatogram(200 ml n-Butylacetat / 36 ml n-Butanol/ 100 ml Essigsäure, geschüttelt mit 60 ml Phosphatpuffer pH 7, 1/15 molar; verwendet wurde die organische Phase) zeigt eine einheitliche Substanz.The aqueous phase is separated off and a further 3 times with ethyl acetate washed. It is acidified to pH 2 with dilute hydrochloric acid and extracted with methylene chloride and obtained after drying over MgS04 and concentration in vacuo. 7.6 g (76% of the Theory) 3-Acetoxy-7-E2- (2-tert-butyloxycarbonylamino-thiazol-4-yl) -2 (syn) -methoxyimino-acetamide Q7-ceph-3-em-carboxylic acid. The thin-layer chromatogram (200 ml n-butyl acetate / 36 ml n-butanol / 100 ml acetic acid, shaken with 60 ml phosphate buffer pH 7, 1/15 molar; the organic one was used Phase) shows a uniform substance.

Beispiel 4 Unter Stickstoff werden 20 ml absolutes Tetrahydrofuran bei -700C vorgelegt. Dazu gibt man 2,4g der Verbindung aus Beispiel 3 und tropft bei gleicher Temperatur eine Lösung von 0,08 g Lithiumhydrid in 15 ml Methanol ein.Example 4 20 ml of absolute tetrahydrofuran are initially introduced at -700C under nitrogen. 2.4 g of the compound from Example 3 are added and a solution of 0.08 g of lithium hydride in 15 ml of methanol is added dropwise at the same temperature.

Nachdem sich alles klar gelöst hat, gibt man 0,5 g tert.-Butzl-hyPochlorit zu und läßt 30 Minuten bei -60 bis -500C nachrühren.After everything has clearly dissolved, 0.5 g of tert-Butzl-hypochlorite is added and allow to stir for 30 minutes at -60 to -500C.

Die Lösung wird unter gleichzeitiger Zugabe von verdünnter Salzsäure so in Wasser gegeben, daß der pH-Wert zwischen 5 und 8 bleibt, zum Schluß liegt er bei 7,3.The solution is made with the simultaneous addition of dilute hydrochloric acid put in water in such a way that the pH value remains between 5 and 8, is at the end he at 7.3.

Tetrahydrofuran wird am Rotationsverdampfer abgezogen und die Lösung 3 mal mit Essigsäureäthylester extrahiert.Tetrahydrofuran is drawn off on a rotary evaporator and the solution Extracted 3 times with ethyl acetate.

Dann stellt man die wäßrige Lösung mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 und extrahiert 3 mal mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird mit Wasser unterschichtet und mit verdünnter Natronlauge auf pH 6,8 gestellt.The aqueous solution is then adjusted to pH using dilute hydrochloric acid 2 and extracted 3 times with ethyl acetate. The organic phase is mixed with water layered and adjusted to pH 6.8 with dilute sodium hydroxide solution.

Nach Abtrennen der wäßrigen Phase und Waschen mit Diäthyläther wird die wäßrige Phase gefriergetrocknet.After separating the aqueous phase and washing with diethyl ether the aqueous phase freeze-dried.

Man erhält 2,1 g (80% der Theorie) der 7-Methoxy-Verbindung, die nach DC (Laufmittel siehe Beispiel 2) praktisch einheitlich ist.2.1 g (80% of theory) of the 7-methoxy compound are obtained, which according to TLC (solvent see example 2) is practically uniform.

100 MHz NMR-Spektrum: Beispiel 5 a) Natrium-6-g2-(2-benzyloxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/penicillinat 12 g 2-(2-Benzyloxycarbonylamino-4-thiazolyl) methoxyiminoessigsäure werden in 80 ml Tetrahydrofuran (THF) mit 5,0 ml Triäthylamin unter Zusatz von 0,5 ml N-Methylmorpholin versetzt. Bei 0°C setzt man 7,4 ml Chlorphosphorsäurediphenylester unter Rühren zu. Nach 60 Minuten bei OOC gibt man eine vorgekühlte Natriumsalz-Lösung von 6-Aminopenicillansäure (6-APS) hinzu, die durch Verrühren von 8,5 g 6-APS in 60 ml Wasser mit einer stark verdünnten Natronlauge in einem pH-Bereich von 7,1 bis 7,7 und bei anschließender Zugabe von 50 ml THF hergestellt wurde. Man läßt 2 bis 3 Stunden bei einem pH-Wert von 7,1 auf 10 bis 150C erwärmen. Danach wird die Lösung mit 200 ml Wasser versetzt, die schwach alkalische Lösung einmal mit Essigester extrahiert und die wäßrige Phase bei OOC mit 2N HCl in Gegenwart von 300 ml Essigester auf pH 2 angesäuert. Die Essigesterphase wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst, mit 35,8 ml einer 1 M Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in methanolischem Äther versetzt und in 500 ml Äther eingerührt. Die weiße Fällung wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und im Vakuum über KOH getrocknet. Ausbeute: 18,2 g (84 %) H-NMR (CD30D, 100 MHz): d= 1.54 - 1.60 (2cX-CH3. 2ß-CH3), 3.92 (S; N-OCH3), 4.24 (S; 3-H), 5.22 (S; Benzyl-CH2), 5.58 (S; 5-H, 6-H), 7.3-7.36 ppm (1H, Thiazolring; 5H, Phenyl-H).100 MHz NMR spectrum: Example 5 a) Sodium 6-g2- (2-benzyloxycarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido / penicillinate 12 g of 2- (2-benzyloxycarbonylamino-4-thiazolyl) methoxyiminoacetic acid are dissolved in 80 ml of tetrahydrofuran (THF) with 5.0 ml Triethylamine was added with the addition of 0.5 ml of N-methylmorpholine. 7.4 ml of diphenyl chlorophosphate are added at 0 ° C. with stirring. After 60 minutes at OOC, a pre-cooled sodium salt solution of 6-aminopenicillanic acid (6-APS) is added , 1 to 7.7 and then adding 50 ml of THF. The mixture is allowed to warm to 10 to 150 ° C. for 2 to 3 hours at a pH of 7.1. 200 ml of water are then added to the solution, the weakly alkaline solution is extracted once with ethyl acetate and the aqueous phase is acidified to pH 2 at OOC using 2N HCl in the presence of 300 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate phase is washed neutral, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 50 ml of methanol, mixed with 35.8 ml of a 1 M solution of sodium 2-ethylhexanoate in methanolic ether and stirred into 500 ml of ether. The white precipitate is filtered off with suction, washed with ether and dried in vacuo over KOH. Yield: 18.2 g (84%) H-NMR (CD30D, 100 MHz): d = 1.54 - 1.60 (2cX-CH3.2β-CH3), 3.92 (S; N-OCH3), 4.24 (S; 3- H), 5.22 (S; benzyl-CH2), 5.58 (S; 5-H, 6-H), 7.3-7.36 ppm (1H, thiazole ring; 5H, phenyl-H).

b) 2-(2-Benzyloxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure 38,0 g 2- (2-Benzyloxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäureäthylester wurden in 400 ml Dioxan und 400 ml 4N Natronlauge 45 Minuten bei 100°C unter leichtem Rückfluß gerührt. Nach Abdestillieren des Dioxans im Vakuum wird die zurückbleibende dunkle Lösung zweimal mit Essigester gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit 2N HCl auf pH 2 angesäuert und mit einem Essigester-THF-Gemisch (2:1) extrahiert. Die Essigester-THF-Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Essigester/Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 29,9 g (85 %) 1H-NMR (CD30D, 60 MHz): 3.9 (S; N-OCH3), 5.16 (S; Benzyl-CH2), 7.26 ppm (1H, Thiazolring; 5H, Phenyl-H).b) 2- (2-Benzyloxycarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetic acid 38.0 g of ethyl 2- (2-benzyloxycarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetate were in 400 ml of dioxane and 400 ml of 4N sodium hydroxide solution for 45 minutes at 100 ° C with gentle Stirred at reflux. After the dioxane has been distilled off in vacuo, the remaining dark solution washed twice with ethyl acetate. The aqueous phase is with 2N HCl acidified to pH 2 and extracted with an ethyl acetate-THF mixture (2: 1). The ethyl acetate-THF phase is made with water washed, dried over sodium sulfate and im Evaporated in vacuo. The crude product is recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether. Yield 29.9 g (85%) 1H-NMR (CD30D, 60 MHz): 3.9 (S; N-OCH3), 5.16 (S; benzyl-CH2), 7.26 ppm (1H, thiazole ring; 5H, phenyl-H).

c) 2-(2-Benzyloxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-methOxyiminoessigsäureäthylester 30 g 2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoessigsäureäthylester werden in 1 1 Methylenchlorid gelöst und bei Eiskühlung mit 16 ml Pyridin versetzt.c) 2- (2-Benzyloxycarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetic acid ethyl ester 30 g of 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetic acid ethyl ester are in 1 1 Dissolved methylene chloride and treated with 16 ml of pyridine while cooling with ice.

28 ml Chlorameisensäurebenzylester werden bei 3 bis 5 0C langsam unter Rühren zugetropft. Anschließend läßt man über Nacht weiterrühren, wobei die Temperatur der Lösung allmählich auf 200C ansteigt. Danach wird der Ansatz zweimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, dann vom Trockenmittel abgetrennt und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert. 28 ml of benzyl chloroformate become slow at 3 to 5 ° C added dropwise with stirring. The mixture is then left to stir overnight, the The temperature of the solution gradually rises to 200C. After that, the approach is done twice washed with water, dried with sodium sulfate, then separated from the drying agent and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from acetonitrile.

Ausbeute: 37,4 g (79 %) H-NMR (je67 DMSO, 60 MHz): = = 1.1-1.35 (t; CH3), 3.84 (S; N-OCH3), 4.08-4.24 (q; CH2), 5.17 (S; Benzyl-CH2), 7.3 (5H, Phenyl-H), 7,39 ppm (1H, Thiazolring). Yield: 37.4 g (79%) H-NMR (67 DMSO each, 60 MHz): = = 1.1-1.35 (t; CH3), 3.84 (S; N-OCH3), 4.08-4.24 (q; CH2), 5.17 (S; benzyl-CH2), 7.3 (5H, phenyl-H), 7.39 ppm (1H, thiazole ring).

Beispiel 6 Natrium-6-Z2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7penicillinat 17,0 g Natrium-6-z2-(2-benzyl-oxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7penicillinat werden in 100 ml Wasser gelöst und in einer vorhydrierten, wäßrigen Lösung über 35 g Palladium-Mohr hydriert.Example 6 Sodium 6-Z2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido-penicillinate 17.0 g of sodium-6-z2- (2-benzyl-oxycarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido-penicillinate are dissolved in 100 ml of water and hydrogenated in a pre-hydrogenated, aqueous solution over 35 g of palladium black.

Nach einer Stunde wird der Katalysator abgetrennt und die Lösung gefriergetrocknet. Das Lyophilisat wird aus Methanol/Äther umgefällt.After one hour, the catalyst is separated off and the solution is freeze-dried. The lyophilizate is reprecipitated from methanol / ether.

Ausbeute: 6,3 g (52 %) 1H-NMR(CD30D, 100 MHz): C= 1.54-1.61 (2 G-CH3, 2ß-CH3), 3.91 (S; NOCH3), 4.17 (S; 3-H), 5.54 (S; 5-H, 6-H), 6.80 ppm (S; 1H, Thiazolring).Yield: 6.3 g (52%) 1H-NMR (CD30D, 100 MHz): C = 1.54-1.61 (2 G-CH3, 2β-CH3), 3.91 (S; NOCH3), 4.17 (S; 3-H), 5.54 (S; 5-H, 6-H), 6.80 ppm (S; 1H, thiazole ring).

Claims

Patent claims 1. ß-Lactam compounds in the form of the free acid in one of the tautomeric forms of the formula correspond, in which Y is hydrogen or methoxy, in particular methoxy R2 hydrogen or methoxy and hydrogen, OH, OCOH3, OCONH2, or -S-CH2 -CH2-NHCO-CH3, and in which the methoxy group of the methoxyimino radical is in the syn position to the carbonamide group.

2. A compound according to claim 1, wherein and R1 is hydrogen or methoxy.

3. Compounds according to claim 1, wherein R1 and Y are methoxy.

4. Compound of Formula

5. Compound of formula

6. Compound of Formula

7. Process for the preparation of ß-lactam compounds according to claim 1, characterized in that the carboxyl group of compounds having one of the possible tautomeric forms of the formula in which Y has the meaning given in claim 1 and R3 represents a protective group or the carboxyl group of compounds which have one of the possible tautomeric forms of the formula correspond, where x6 denotes an anion, converted into a reactive form and with compounds of the formula H2N-A in which A has the meaning given in claim 1, reacted and cleaved off the protective group R3.

8. Process for the preparation of ß-lactam trerbinaungen according to claim 1, characterized in that compounds of the formula wherein Hal is a halogen atom and A and Y has the meaning given in claim 1, is reacted with thiourea.

9. A process for the preparation of ß-lactam compounds according to claim 1, characterized in that compounds of the formula wherein Y has the meaning given in claim 1, B and R3 is a protective group, reacted with an N-halogenating agent and a methylate and then cleaved off the protective group R3.

10. A process for the preparation of ß-lactam compounds according to claim 2, wherein A of the formula corresponds, in which R2 has the stated meaning with the exception of hydrogen or acetoxy, characterized in that the compound according to claim 1, in which R2 is acetoxy, is introduced with the radicals of the formula OH, or -S-CH2-CH2-NHCO-CH3 reacts with nucleophiles.

11. Process for the preparation of β-lactam compounds according to claim 1, wherein A is the radical of the formula means, characterized in that the compound according to Claim 1, in which R2 is OH, is reacted with acyl isocyanates and the acyl group is then removed hydrolytically.

12. Medicines, characterized by a content of at least a ß-lactam compound according to claims 1-10.

13. Means to promote growth and improve feed conversion in animals, characterized by a content of at least one ß-lactam compound according to claim 1.

14. Process for the preparation of antimicrobial agents, thereby characterized in that ß-lactam compounds according to claim 1 with inert non-toxic, pharmaceutically suitable carriers mixed.

15. Use of compounds according to claim 1 in contraception or treatment of bacterial diseases in humans and animals.

16. Method of preventing the degradation of β-lactamases sensitive ß-lactam compounds by ß-lactamases, characterized in that the ß-lactamases inhibited by compounds according to claim 1.