DE2825410C2 - - Google Patents
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- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
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Description
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.The invention relates to that characterized in the claims Object.
Als Alkalimetallsalze kommen die Natrium- und Kaliumsalze in Frage.As alkali metal salts the sodium and potassium salts come into question.
Es wurde festgestellt, daß bei Einführung der Sulfamoylmethylgruppe in die 3-Stellung der 1,2-Benzisoxazole die Verbindungen ausgezeichnete Antiepileptika darstellen. It was found that when the sulfamoylmethyl group was introduced to the 3-position of the 1,2-benzisoxazoles the connections excellent Represent anti-epileptics.
Aus der US-PS 38 33 608 sind einige 3-Sulfamoylmethylindol- Derivate bekannt, die sich von den Verbindungen der Erfindung hinsichtlich ihrer Struktur und auch hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften unterscheiden.From US-PS 38 33 608 some 3-sulfamoylmethylindole Derivatives known to differ from the compounds of the invention in terms of their structure and also in terms of their distinguish pharmacological properties.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IIThe compounds of general formula I can by reaction a compound of the general formula II
in der R₁ die vorstehende Bedeutung hat und Z ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, darstellt, mit Ammoniak hergestellt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Spezielle Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Wasser, Alkohole, wie Äthanol und Isopropanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol, Äther, wie Diäthylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, und Ester, wie Äthylacetat. Es können auch Gemische der Lösungsmittel verwendet werden. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Äther und Ester.in the R₁ has the above meaning and Z a Represents halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom, with ammonia getting produced. The reaction is preferably carried out in the presence of a inert solvent performed. Specific examples of usable solvents are water, alcohols, such as ethanol and isopropanol, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and Dioxane, and esters such as ethyl acetate. Mixtures can also be used the solvent can be used. Particularly preferred solvents are ether and ester.
Das Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base als Halogenwasserstoffacceptor durchgeführt. Beispiele für verwendbare Basen sind Alkalimetallbicarbonate, wie Natrium- und Kaliumbicarbonat, Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- und Kaliumcarbonat, und organische Amine, wie Triäthylamin. Anstelle einer speziellen Base kann Ammoniak auch im Überschuß verwendet werden. Es dient somit gleichzeitig als Reaktionspartner und als Halogenwasserstoffacceptor.The process is preferably carried out in the presence of a base Hydrogen halide acceptor performed. Examples of usable Bases are alkali metal bicarbonates such as sodium and Potassium bicarbonate, alkali metal carbonates such as sodium and Potassium carbonate, and organic amines such as triethylamine. Instead of A special base can contain ammonia can also be used in excess. It therefore serves at the same time as a reactant and as a hydrogen halide acceptor.
Ammoniak wird gewöhnlich in Mengen von 1 bis 4 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt. Ammoniak kann jedoch auch in größerem Überschuß verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Gewöhnlich wird die Umsetzung bei Temperaturen von etwa 0 bis 35°C durchgeführt. Die Reaktionsprodukte werden in üblicher Weise isoliert und gereinigt.Ammonia is usually used in quantities from 1 to 4 moles per mole of the compound of the general formula II used. However, ammonia can also be in a large excess be used. The reaction temperature is not critical. The reaction is usually carried out at temperatures of about 0 to 35 ° C. The reaction products are in Insulated and cleaned in the usual way.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II werden durch Umsetzung eines Halogenmethylderivats der allgemeinen Formel IIIThe general compounds used according to the process Formula II are obtained by reacting a halomethyl derivative of the general formula III
in der R₁ die vorstehende Bedeutung hat und Hal ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, darstellt, analog dem in Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), Bd. 24 (1976), S. 632, und BE-PS 6 24 463 beschriebenen Verfahren mit Natriumsulfit in einem inerten Lösungsmittel, wie wäßrigem Methanol oder wäßrigem Äthanol, bei Temperaturen von 40 bis 80°C hergestellt. Es werden die entsprechenden Natrium methansulfonate der allgemeinen Formel IVin the R₁ has the above meaning and Hal a halogen atom, for example a chlorine, bromine or iodine atom, represents, analogously to that in Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 24 (1976), p. 632, and BE-PS 6 24 463 with sodium sulfite in an inert solvent, such as aqueous methanol or aqueous ethanol, at temperatures of 40 to 80 ° C. It will have the appropriate sodium methanesulfonates of the general formula IV
erhalten, in der R₁ die vorstehende Bedeutung hat. Sodann werden diese Verbindungen mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid, umgesetzt.obtained in which R₁ has the meaning given above. Then these compounds are mixed with a halogenating agent, such as phosphorus oxychloride or phosphorus oxybromide.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit einer basischen Alkalimetallverbindung in die entsprechenden Alkalimetallsalze überführt werden. Beispiele für verwendbare basische Alkalimetallverbindungen sind Alkalimetallhydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, und Alkalimetallalkoholate, wie Natriumäthylat.The compounds of general formula I can with a basic alkali metal compound be converted into the corresponding alkali metal salts. Examples of basic alkali metal compounds which can be used are alkali metal hydroxides such as sodium and potassium hydroxide, and alkali metal alcoholates such as sodium ethylate.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Metallsalze sind auf Grund ihrer antiepileptischen Eigenschaften wertvolle Arzneistoffe. Dies haben pharmakologische Versuche ergeben.The compounds of general formula I and their metal salts are valuable medicinal substances due to their anti-epileptic properties. This has been shown by pharmacological tests.
Für die Versuche werden männliche Mäuse vom STD-ddY-Stamm verwendet. Die zu untersuchenden Verbindungen werden den Tieren oral gegeben. Für jede Versuchsgruppe werden 10 Mäuse verwendet. Die Verbindungen werden in Form einer homogenen Suspension in 0,5prozentiger Tragacanthlösung gegeben. Male mice from the STD-ddY strain are used for the experiments. The compounds to be examined are the animals given orally. 10 mice are used for each experimental group. The compounds are in the form of a homogeneous suspension given in 0.5 percent tragacanth solution.
Die Tiere werden 0,2 Sekunden mit einem Strom von 60 Hz und 25 mA durch Cornea-Elektroden nach Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindung elektrisch gereizt. Die mittlere effektive Dosis (ED₅₀), d. h. diejenige Dosis, die bei 50% der Tiere eine tonische Streckung der hinteren Extremitäten unterdrückt, wird nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon, J. Pharmacol. Exp. Therap., Bd. 96 (1947), S. 99, berechnet. In der Tabelle I sind die Versuchsergebnisse zusammengefaßt.The animals are powered with a current of 60 Hz and 0.2 seconds 25 mA through cornea electrodes after administration of the test sample Electrically stimulated connection. The middle effective Dose (ED₅₀), d. H. the dose in 50% of the animals suppresses tonic extension of the rear extremities, is based on the method of Litchfield and Wilcoxon, J. Pharmacol. Exp. Therap., Vol. 96 (1947), p. 99. In Table I summarizes the test results.
Die anti-M.E.S.-Aktivität der Verbindungen der Erfindung ist stärker als die von Phenacemid, jedoch geringer als die von Diphenylhydantoin. Die Wirkung einiger der Verbindungen der Erfindung liegt in der gleichen Größenordnung oder ist größer als die von Carbamazepin und Primidon.The anti-M.E.S. activity of the compounds of the invention is stronger than that of phenacemide, but less than that of Diphenylhydantoin. The effect of some of the compounds of the Invention is of the same order of magnitude or larger than that of carbamazepine and primidon.
Dieser Test erfaßt den Einfluß auf die Coordinationsfähigkeit der Bewegungen. This test measures the influence on the ability to coordinate of movements.
Für den Versuch werden Mäuse verwendet, die sich mindestens 100 Sekunden auf einem Drehstab halten können, der einen Durchmesser von 2,5 cm besitzt und mit einer Geschwindigkeit von 11 U/min gedreht wird; J. Am. Pharm. Assoc., Sci. Ed., Bd. 46 (1957), S. 208. Eine Beeinträchtigung der Coordinations fähigkeit der Bewegungen zeigt sich daran, daß sich die Tiere auf dem Drehstab keine 100 Sekunden halten können. Nach oraler Gabe der zu untersuchenden Verbindung wird der Drehstabtest während 6 Stunden in stündlichen Abständen durchgeführt. Die mittlere neurotoxische Dosis (NTD₅₀), d. h. diejenige Dosis, bei der 50% der Tiere vom Drehstab herabfallen, wird nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet.For the experiment, mice are used that are at least Can hold 100 seconds on a torsion bar that one Has a diameter of 2.5 cm and at a speed is rotated from 11 rpm; J. Am. Pharm. Assoc., Sci. Ed., Vol. 46 (1957), p. 208. An impairment of the coordination ability of the movements shows that the Animals cannot keep on the torsion bar for 100 seconds. To oral administration of the compound to be examined is the torsion bar test performed every 6 hours at hourly intervals. The mean neurotoxic dose (NTD₅₀), i.e. H. the one Dose at which 50% of the animals fall off the torsion bar, is calculated using the Litchfield and Wilcoxon method.
In Tabelle II sind die Ergebnisse zusammengefaßt.The results are summarized in Table II.
Die Verbindungen der Erfindung zeigen neurotoxische Effekte, die nur etwa 1/2 bis 1/4 so stark sind, wie die neurotoxischen Effekte von Diphenylhydantoin. Die Schutzindices der Verbindungen der Erfindung sind größer als die von Diphenylhydantoin und liegen in der gleichen Größenordnung oder höher als die von Carbamazepin. Dementsprechend zeigen die Verbindungen der Erfindung eine günstigere Trennung von therapeutischem Effekt und akutem neurotoxischem Effekt.The compounds of the invention show neurotoxic effects, which are only about 1/2 to 1/4 as strong as the neurotoxic ones Effects of diphenylhydantoin. The protection indexes of the Compounds of the invention are larger than that of diphenylhydantoin and are of the same order of magnitude or higher than that of carbamazepine. Accordingly, the connections show the invention a more favorable separation of therapeutic Effect and acute neurotoxic effect.
Für die Versuche werden männliche Mäuse vom STD-ddY-Stamm mit einem Körpergewicht von 20 bis 22 g verwendet. Die zu untersuchenden Verbindungen werden den Versuchstieren oral in Form einer homogenen Suspension in 0,5prozentiger Tragacanthlösung gegeben. Für jede Versuchsgruppe werden 10 Mäuse verwendet. Die Mortalität wird über 7 Tage bestimmt. Die mittlere lethale Dosis (LD₅₀), d. h. die Dosis, die bei 50% der Tiere den Tod hervorruft, wird nach der Probit-Methode bestimmt. In Tabelle III sind die Ergebnisse zusammengestellt.Male mice from the STD-ddY strain are used for the experiments a body weight of 20 to 22 g. The ones to be examined Compounds are administered orally to the experimental animals a homogeneous suspension in 0.5 percent tragacanth solution given. 10 mice are used for each experimental group. Mortality is determined over 7 days. The middle lethal dose (LD₅₀), d. H. the dose in 50% of the animals causing death is determined using the probit method. The results are summarized in Table III.
Die akute Toxizität der Verbindungen der Erfindung ist wesentlich geringer als die von Diphenylhydantoin. Der therapeutische Quotient ist etwa doppelt so hoch wie der von Diphenylhydantoin, während er etwas niedriger ist, als der von Carbamazepin. The acute toxicity of the compounds of the invention is essential less than that of diphenylhydantoin. The therapeutic Quotient is about twice that of diphenylhydantoin, while it is slightly lower than that of carbamazepine.
Die Verbindungen der Erfindung können in Form üblicher Arzneipräparate oral, parenteral oder rektal gegeben werden. Beispiele für Darreichungsformen sind Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, Sirupe, Suppositorien und Injektionspräparate.The compounds of the invention can be in the form of conventional pharmaceutical preparations given orally, parenterally or rectally. Examples for dosage forms are tablets, capsules, granules, Powders, syrups, suppositories and injectables.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die Verbindungen werden u. a. durch die Elementaranalyse, das Massenspektrum, das IR- Spektrum und das NMR-Spektrum identifiziert.The examples illustrate the invention. The connections will u. a. through elemental analysis, the mass spectrum, the IR Spectrum and the NMR spectrum identified.
Eine Lösung von 8,0 g 3-Brommethyl-1,2-benzisoxazol (F. 64 bis 66°C) in 130 ml Methanol wird mit einer Lösung von 8,1 g Natriumsulfit in 130 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden auf 50°C erwärmt und gerührt und sodann unter vermindertem Druck konzentriert. Der kristalline Rückstand wird unter Erwärmen in 250 ml Methanol gelöst. Unlösliche Substanzen werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der kristalline Rückstand mit Diäthyläther gewaschen. Es werden 10,5 g rohes Natrium-1,2-benzisoxazol- 3-methansulfonat erhalten.A solution of 8.0 g of 3-bromomethyl-1,2-benzisoxazole (F. 64 to 66 ° C) in 130 ml of methanol with a solution of 8.1 g Sodium sulfite added in 130 ml of water. The mixture will Warmed and stirred at 50 ° C for 4 hours and then under reduced pressure Concentrated pressure. The crystalline residue is dissolved in 250 ml of methanol while heating. Insoluble substances are filtered off. The filtrate is reduced Evaporated pressure and the crystalline residue with diethyl ether washed. 10.5 g of crude sodium 1,2-benzisoxazole Obtain 3-methanesulfonate.
100 ml Phosphoroxychlorid werden mit 10,5 g des erhaltenen Natriumsalzes versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird überschüssiges Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 ml Äthylacetat gelöst und von unlöslichen Substanzen abfiltriert. Im Filtrat liegt die Titelverbindung vor.100 ml of phosphorus oxychloride are mixed with 10.5 g of the obtained Added sodium salt and heated under reflux for 3 hours. Excess phosphorus oxychloride is then reduced Pressure distilled off. The residue is in 200 ml Dissolved ethyl acetate and filtered off insoluble substances. The title compound is present in the filtrate.
Gemäß Beispiel 1 wird folgende Verbindung hergestellt:
5-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-methansulfonylchlorid.
The following connection is produced according to Example 1:
5-fluoro-1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonyl chloride.
Eine Lösung von gemäß Beispiel 1 hergestelltem 1,2-Benzisoxazol- 3-methansulfonylchlorid in Äthylacetat wird in einem Eisbad abgekühlt, mit wasserfreiem Ammoniak gesättigt und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach werden unlösliche Substanzen abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft. Es hinterbleibt ein kristalliner Feststoff, der mit einer geringen Menge Äthylacetat gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert wird. Es werden 5,2 g der Titelverbindung vom F. 160 bis 163°C erhalten.A solution of 1,2-benzisoxazole prepared according to Example 1 3-methanesulfonyl chloride in ethyl acetate is in an ice bath cooled, saturated with anhydrous ammonia and 1 hour left at room temperature. After that, become insoluble Filtered substances. The filtrate is evaporated. It remains a crystalline solid with a low Amount of ethyl acetate washed and recrystallized from ethyl acetate becomes. 5.2 g of the title compound of F. 160 maintained up to 163 ° C.
60 g gemäß Beispiel 1 hergestelltes Natrium-5-fluor-1,2-benzisoxazol- 3-sulfonat werden in 500 ml Phosphoroxychlorid gelöst. Sodann wird die Lösung 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird überschüssiges Phosphoroxychlorid abdestilliert, der Rückstand in 500 ml Benzol gelöst und die Lösung filtriert. Das erhaltene Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 500 ml Diäthyläther gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit wasserfreiem Ammoniakgas unter Eiskühlung gesättigt und 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird unter vermindertem Druck auf etwa 100 ml eingedampft. Die entstandene kristalline Fällung wird abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Es werden 32 g der Titelverbindung vom F. 182 bis 185°C erhalten. 60 g of sodium 5-fluoro-1,2-benzisoxazole prepared according to Example 1 3-sulfonate are dissolved in 500 ml of phosphorus oxychloride. The solution is then heated under reflux for 4 hours. Excess phosphorus oxychloride is then distilled off, the residue dissolved in 500 ml of benzene and the solution filtered. The filtrate obtained is reduced Evaporated pressure and the residue in 500 ml of diethyl ether solved. The solution obtained is treated with anhydrous ammonia gas saturated with ice cooling and 30 minutes at room temperature ditched. Then the solvent is reduced Distilled off pressure and the residue with ethyl acetate extracted. The ethyl acetate extract is reduced Pressure evaporated to about 100 ml. The resulting crystalline Precipitation is filtered off and washed with benzene. It will 32 g of the title compound of mp 182 to 185 ° C.
Eine Lösung von 7,0 g 3-Sulfamoylmethyl-1,2-benzisoxazol in 300 ml Äthanol wird mit einer Lösung von Natriumäthylat versetzt, die aus 0,76 g Natrium und 40 ml Äthanol hergestellt wurde. Das Gemisch wird einige Zeit bei Raumtemperatur stehen gelassen und sodann unter vermindertem Druck auf etwa 1/5 seines ursprünglichen Volumens eingedampft. Die konzentrierte Lösung wird abgekühlt. Die entstandene kristalline Fällung wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Es werden 6,5 g der Titelverbindung vom F. 225 bis 230°C (Zers.) erhalten.A solution of 7.0 g of 3-sulfamoylmethyl-1,2-benzisoxazole in 300 ml of ethanol is mixed with a solution of sodium ethylate, made from 0.76 g sodium and 40 ml ethanol has been. The mixture will stand at room temperature for some time left and then under reduced pressure to about 1/5 evaporated from its original volume. The concentrated one Solution is cooled. The resulting crystalline precipitation is filtered off, washed with ethanol and dried. It 6.5 g of the title compound of F. 225 to 230 ° C (dec.) receive.
Gemäß Beispiel 5 wird folgende Verbindung hergestellt:
Natrium-5-fluor-3-sulfamoylmethyl-1,2-benzisoxazol,
F. 240 bis 243°C (Zers.).The following connection is produced according to Example 5:
Sodium 5-fluoro-3-sulfamoylmethyl-1,2-benzisoxazole, mp 240-243 ° C (dec.).
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782825410 DE2825410A1 (en) | 1978-06-09 | 1978-06-09 | Anticonvulsant omega-sulphamoyl:alkyl-1,2-benzisoxazole derivs. - e.g. prepd. from 1,2-benzimidazole-3-methane sulphonic acid chloride and ammonia |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782825410 DE2825410A1 (en) | 1978-06-09 | 1978-06-09 | Anticonvulsant omega-sulphamoyl:alkyl-1,2-benzisoxazole derivs. - e.g. prepd. from 1,2-benzimidazole-3-methane sulphonic acid chloride and ammonia |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2825410A1 DE2825410A1 (en) | 1979-12-13 |
| DE2825410C2 true DE2825410C2 (en) | 1988-08-25 |
Family
ID=6041462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19782825410 Granted DE2825410A1 (en) | 1978-06-09 | 1978-06-09 | Anticonvulsant omega-sulphamoyl:alkyl-1,2-benzisoxazole derivs. - e.g. prepd. from 1,2-benzimidazole-3-methane sulphonic acid chloride and ammonia |
Country Status (1)
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-
1978
- 1978-06-09 DE DE19782825410 patent/DE2825410A1/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2825410A1 (en) | 1979-12-13 |
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