DE2821949A1 - MEDICINAL PRODUCTS WITH DEPOTING EFFECT - Google Patents
MEDICINAL PRODUCTS WITH DEPOTING EFFECTInfo
- Publication number
- DE2821949A1 DE2821949A1 DE19782821949 DE2821949A DE2821949A1 DE 2821949 A1 DE2821949 A1 DE 2821949A1 DE 19782821949 DE19782821949 DE 19782821949 DE 2821949 A DE2821949 A DE 2821949A DE 2821949 A1 DE2821949 A1 DE 2821949A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- polymer
- drug
- dioxanone
- composition according
- absorbable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
- A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
Description
-4- 2321949-4-2321949
u.Z.: M 709
Case: ΕΤΗ 430uZ: M 709
Case: ΕΤΗ 430
ETHICON INC.ETHICON INC.
Somerville, N.J., V.St.A.
10Somerville, NJ, V.St.A.
10
" Arzneimittel mit Depotwirkung ""Medicines with a depot effect"
Arzneistoffe werden im allgemeinen oral oder in Form von Injektionspräparaten verabreicht; meist an einer vom Wirkungsort entfernten Stelle. Innerhalb relativ kurzer Zeit diffundiert der Arzneistoff in das Kreislaufsystem und verteilt sich über die verschiedenen Organe, von denen mindestens eines den Wirkort des Arzneistoffs darstellt. Der Einfluß des Arzneistoffs auf andere Organe als den Wirkort kann zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. Schließlich wird der Arzneistoff metabolisch abgebaut oder auf andere Weise irreversibel aus dem Organismus durch Ausscheidung oder chemische Desaktivierung eliminiert.Medicinal substances are generally administered orally or in the form of injection preparations; mostly at one of the place of work remote point. Within a relatively short time, the drug diffuses into the circulatory system and is distributed find out about the various organs, at least one of which is the site of action of the drug. The influence of the drug to organs other than the site of action can lead to undesirable side effects. Eventually the The drug is metabolically degraded or otherwise irreversibly removed from the organism by excretion or chemical Deactivation eliminated.
Bei oraler Verabreichung von Arzneistoffen oder bei ihrer Injektion lassen sich die Konzentration und die Dauer der Verfügbarkeit des Arzneistoffs nicht unabhängig steuern; lediglieh die Dosis und die Applikationshäufigkeit sind einstellbar. Anfänglich liegt der Arzneistoff an der Injektionsstelle oder im Kreislaufsystem in hoher Konzentration vor, die mit ~" der Verteilung des Arzneistoffes und seiner Eliminierung allmählich abnimmt.When drugs are administered orally or injected, the concentration and duration of availability can be determined not controlling the drug independently; single the dose and the frequency of application are adjustable. Initially, the drug is at the injection site or in the circulatory system in high concentration, with ~ " the distribution of the drug and its elimination gradually decreases.
809847/ 1 024 _j809847/1 024 _j
■5" 2321949■ 5 "2321949
Bei Arzneimitteln mit verzögerter Wirkstoffabgabe werden der Arzneistoff und ein Trägerstoff dem Patienten durch Injektion oder Implantation verabfolgt. Der Träger bildet ein Arzneistoff depot, welches den gespeicherten Arzneistoff von äußeren Freisetzungsmechanismen abschirmt und ihn mit bestimmter Geschwindigkeit an das biologische System freigibt. Eine geregelte und verzögerte Wirkstoffabgabe vermeidet eine unerwünschte Kumulierung von Blutspiegeln und ermöglicht eine optimale und gleichmäßige Konzentration des Arzneistoffs über längere Zeiträume. Nur der freigesetzte Arzneistoff wird metabolisiert und ausgeschieden.In the case of drugs with delayed drug release, the Drug and a carrier are administered to the patient by injection or implantation. The carrier forms a drug depot, which shields the stored drug from external release mechanisms and supplies it with certain Releases speed to the biological system. A regulated and delayed release of active ingredient avoids an undesired one Accumulation of blood levels and allows an optimal and uniform concentration of the drug over long periods of time. Only the released drug is metabolized and excreted.
In den üS-PSen 3 773 919, 3 755 558 und 3 997 512 sind Formulierungen aus verschiedenen Polylactiden, Polyglykoliden und Copolymerisaten von Glykolid und Lactid und bekannten Arzneistoffen beschrieben, die als Implantate oder bei lokaler Anwendung den Arzneistoff langsam abgeben,Diese Arzneimittel setzen den Arzneistoff über einen längeren Zeitraum frei, während das Polymerisat langsam resorbiert wird. Das Polymerisat verhält sich inert gegenüber dem Körpergewebe und wird zu unschädlichen Produkten abgebaut, die dann metabolisiert oder ausgeschieden werden.In the US-PSs 3 773 919, 3 755 558 and 3 997 512 are formulations from various polylactides, polyglycolides and Copolymers of glycolide and lactide and known drugs described as implants or at local Application to release the drug slowly, These drugs release the drug over a longer period of time while the polymer is slowly absorbed. That Polymer is inert towards the body tissue and is broken down into harmless products, which are then metabolized or excreted.
Es wurde nun gefunden, daß auch Polymerisate von p-Dioxanon ohne nennenswerte schädliche Gewebereaktion langsam in Tiergewebe absorbiert werden. Die Polymerisate und Verfahren zu ihrer Herstellung sind bekannt; so sind z.B. in den US-PSen 3 063 967 und 3 063 968 die Polymerisation von p-Dioxanon und dessen Verarbeitung zu Folien und Fasern beschrieben. Über die Absorbierbarkext von p-Dioxanon-Polymerisaten war jedoch bisher nichts bekannt. Aus diesen Polymerisaten hergestellte Fasern wurden als beständig gegenüber den Einflüssen von Kochsalz und destilliertem Wasser bezeichnet.It has now been found that polymers of p-dioxanone without any noteworthy harmful tissue reaction also slowly enter animal tissue be absorbed. The polymers and processes for their preparation are known; for example in the US Pat. Nos. 3,063,967 and 3,063,968 describe the polymerization of p-dioxanone and its processing into films and fibers. About the absorbability of p-dioxanone polymers however, nothing was known so far. Fibers made from these polymers were found to be resistant to the influences referred to by table salt and distilled water.
Weitere Druckschriften, die sich mit der Polymerisation von p-Dioxanon befassen, sind z.B. die ÜS-PSen 3 190 858, 3 391 126 und 3 645 941, in denen verschiedene KatalysatorenFurther publications dealing with the polymerization of p-dioxanone are e.g. the ÜS-PS 3 190 858, 3,391,126 and 3,645,941 in which various catalysts
L 809847/1024 J L 809847/1024 J
Γ -6- 2321949 Γ -6- 2321949
-Ι für die Polymerisation von Lactonen, wie p-Dioxanon, beschrieben sind, und die US-PS 3 020 289, in der die Polymerisation von p-Dioxanon in Gegenwart von Schwefelsäure beschrieben ist. Keine dieser Druckschriften offenbart jedoch, daß sich Polymerisate von p-Dioxanon zur Herstellung von absorbierbaren Polymer-Arzneistoff-Präparaten eignen.-Ι for the polymerization of lactones, such as p-dioxanone, described and U.S. Patent 3,020,289 which describes the polymerization of p-dioxanone in the presence of sulfuric acid is. However, none of these publications discloses that polymers of p-dioxanone can be used to produce absorbable Polymer drug preparations are suitable.
Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel mit Depotwirkung für die parenterale Verabfolgung wirksamer Arzneistoffdosen über einen längeren Zeitraum, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie Gemische bzw. Kombinationen aus einem oder mehreren Arzneistoffen mit absorbierbaren Polymerisaten von p-Dioxanon oder methyl- oder äthyl-substituiertem p-Dioxanon enthalten. Die Polymerisate lassen sich nach bekannten Polymerisationsverfahren herstellen. Die Polymeren und Arzneistoffe werden als physikalische Gemische oder in einigen Fällen als chemische Kombinationen kombiniert. Die Polymer-*Arzneistoff-Präparate können als feste Pellets implantiert, als Suspensionen in einer biologisch verträglichen Flüssigkeit injiziert oder auf andere geeignete Weise verabreicht werden.The invention relates to medicaments with a depot effect for the parenteral administration of effective doses of medicament over a longer period of time, which are characterized in that they are mixtures or combinations of one or more Contain drugs with absorbable polymers of p-dioxanone or methyl- or ethyl-substituted p-dioxanone. The polymers can be produced by known polymerization processes. The polymers and drugs are combined as physical mixtures or, in some cases, chemical combinations. The polymer * drug preparations can be implanted as solid pellets, or injected as suspensions in a biologically compatible liquid administered by any other suitable means.
Die Arzneimittel der Erfindung sind absorbierbare, keine Reizungen hervorrufenden Präparate aus einem oder mehreren Arzneistoffen, die mit einem absorbierbaren Polymerisat vermischt oder beschichtet sind, welches wirksame Arzneistoffdosen über einen längeren Zeitraum freigibt. Die Präparate eignen sich insbesondere für Arzneistoffe, die eine längere Verabreichungsdauer oder verzögerte Wirkstoffreigäbe erfordern, z.B. bestimmte Fruchtbarkeitsregler oder Hormone, die in der Hormonersatz-Therapie eingesetzt werden. Das absorbierbare Polymerisat kann als Träger oder Matrix für den Arzneistoff betrachtet werden.The drugs of the invention are absorbable, not irritating inducing preparations made from one or more medicinal substances mixed with an absorbable polymer or coated, which provide effective drug doses releases over a longer period of time. The preparations are particularly suitable for drugs that require a longer period of administration or require delayed release of active ingredients, e.g. certain fertility regulators or hormones that are present in the Hormone replacement therapy can be used. The absorbable polymer can be used as a carrier or matrix for the medicinal substance to be viewed as.
Die Arzneimittel der Erfindung ermöglichen eine Freigabe von Arzneistoffen über einen längeren und kontrollierbaren Zeitraum an den Stellen der parenteralen Applikation und außerdemThe medicaments of the invention enable the release of medicaments over a longer and controllable period of time at the points of parenteral application and also
L 809847/1024 -iL 809847/1024 -i
■j eine Verringerung der Applikationshäufigkeit/ so daß die mit herkömmlichen Injektionspräparaten verbundenen Nachteile und die Unbequemlichkeit ihrer Applikation gemildert werden. Im Gegensatz zu herkömmlichen Depot-Injektionspräparaten werden die erfindungsgemäßen Arzneimittel im Körper biologisch zu Produkten abgebaut, die gegenüber dem Körpergewebe inert sind; außerdem können sie über das Molekulargewicht und ihre Zusammensetzung so eingestellt werden, daß sie hydrolysieren und den Arzneistoff aus dem Depot mit der gewünschten Geschwindig-■ j a reduction in the frequency of application / so that with disadvantages associated with conventional injection preparations and the inconvenience of their application are alleviated. in the In contrast to conventional depot injection preparations, the medicaments according to the invention become biologically in the body Degraded products that are inert to body tissues; They can also be determined by their molecular weight and their composition adjusted so that they hydrolyze and remove the drug from the depot at the desired speed
-J0 keit freisetzen.-J 0 release.
Der Begriff "Arzneistoff" wird im breitesten Sinne verstanden, wie er im Federal Food, Drug and Cosmetic Act, § 201 (2)g definiert ist:The term "drug" is understood in the broadest sense, as it is in the Federal Food, Drug and Cosmetic Act, § 201 (2) g is defined:
1) Gegenstände, die im offiziellen United States Pharmacopoeia, offiziellen Homeopathic Pharmacopoeia of the United States oder offiziellen National Formulary bzw. den entsprechenden Zusatzwerken anerkannt sind;1) Items listed in the Official United States Pharmacopoeia, Official Homeopathic Pharmacopoeia of the United States or the official National Formulary or the corresponding supplements are recognized;
2) Gegenstände, die zur Diagnose, Heilung, Linderung, Behandlung oder Verhütung von Krankheiten beim Menschen oder Tieren verwendet werden,2) Items used to diagnose, cure, alleviate, treat, or prevent disease in humans or animals are used,
3) Gegenstände (mit Ausnahme von Nahrungsmitteln), die die Struktur oder beliebige Funktionen des menschlichen oder tierischen Körpers beeinflussen, und3) Objects (other than food) that have the structure or any functions of the human or affect animal body, and
4) Gegenstände, die einen Bestandteil eines der in den Abschnitten 1,2 oder 3 genannten Gegenstände darstellen; jedoch keine Vorrichtungen oder ihre Bestandteile, Teile oder Zubehör.4) Items that are part of any of the sections 1, 2 or 3 represent the items mentioned; but not devices or their components, parts or accessories.
Spezielle Arzneistoffklassen sind z.B. Arzneimittel mit Wirkung auf das Zentralnervensystem, z.B. Narkotika wie Morphin, Narkotika-Antagonisten, wie Naloxon, Psychopharmaka,Special drug classes are e.g. drugs with effect on the central nervous system, e.g. narcotics such as morphine, narcotic antagonists such as naloxone, psychotropic drugs,
809847/1024 -J809847/1024 -J
wie Chlorpromazin und Molindon, Angstlöser, wie Natriumpentobarbital, Chlorpromazin und Molindon, Antidepressiva, wie Imipramin-hydrochlorid, Stimulantia, wie Methylphenadat und Nikethamid,Halluzinogene, Analgetika, wie Numorphan, Meperidin und Morphin, sowie Appetitzügler.such as chlorpromazine and molindone, anxiety relievers such as sodium pentobarbital, Chlorpromazine and molindone, antidepressants such as imipramine hydrochloride, stimulants such as methylphenadate and nikethamide, hallucinogens, analgesics such as numorphan, Meperidine and morphine, as well as appetite suppressants.
Weitere Klassen sind z.B. pharmakodynamische Mittel, z.B. Antihypertonika, wie Reserpin und Chlorisondaminchlorid, Anginamittel, wie Papaverin,und Arzneimittel zur BehandlungFurther classes are e.g. pharmacodynamic agents, e.g. antihypertensive agents, such as reserpine and chloroisondamine chloride, angina drugs such as papaverine, and drugs for treatment
■jO von Lungenkrankheiten, wie Theophyllin-äthylendiaminsalz und Epinephrin. Weitere Klassen sind Chemotherapeutika, z.B. Antivirusmittel, antiparasitäre Mittel, wie Emetin-hydrochlorid und Stibophen, fungizide Mittel, wie Cycloheximid, und Antineoplastika, wie Triäthylenthiophosphoramid, Mittel zur Behandlung von Stoffwechselkrankheiten und endokrinen Funktionen, z.B. Prostaglandine, Arteriosklerosemittel, wie Heparin, Steroide und biologisch verwandte Verbindungen, Polypeptide, wie Bacitracin, Polymixin B-Sulfat und Natriumcolistimethat, natürliche und synthetische Hormone, wie östradiol-dipropionat, Progesteron und Hydroxyprogesteroncaproat, Entzündungshemmer vom Steroid- und Nichtsteroidtyp, wie Gold-natriumthiomalat und Hydrocortison-natriumsuccinat, sowie Antithrombosemittel, wie kristallines Trypsin, Vitamine, wie Vitamin B1,,, und Antiepileptika, wie Phenobarbital. Neben diesen speziellen Arzneistoffen sind jedoch zahlreiche weitere Arzneistoffe für die Zwecke der Erfindung geeignet.■ jO of lung diseases such as theophylline ethylenediamine salt and epinephrine. Further classes are chemotherapeutic agents, for example antiviral agents, antiparasitic agents such as emetine hydrochloride and stibophene, fungicidal agents such as cycloheximide, and antineoplastic agents such as triethylenethiophosphoramide, agents for the treatment of metabolic diseases and endocrine functions, for example prostaglandins, steroids and biologic steroids, such as heroids Related compounds, polypeptides such as bacitracin, polymixin B sulfate and sodium colistimethate, natural and synthetic hormones such as estradiol dipropionate, progesterone and hydroxyprogesterone caproate, anti-inflammatory drugs of the steroid and non-steroid type such as gold sodium thiomalate and sodium cortisone sodium Trypsin, vitamins such as vitamin B 1 ,,, and anti-epileptic drugs such as phenobarbital. In addition to these specific drugs, however, numerous other drugs are suitable for the purposes of the invention.
Endokrine Mittel stellen eine besonders bevorzugte Arzneistoffklasse dar; sie können entweder als natürliche Hormone oder als synthetische Arzneistoffe definiert werden, die in gewissem Ausmaß ähnlich wie natürliche Hormone wirken oder diese antagonisieren. Endokrine Mittel umfassen z.B. sowohl _ Steroide als auch Nichtsteroide, die als Fruchtbarkeitsregler wirken, Progestogene, östrogene, Androgene, Antiandrogene, Corticoide, Anabolika und Entzündungshemmer.Endocrine agents represent a particularly preferred class of drugs dar; They can be defined either as natural hormones or as synthetic drugs that work in certain ways To the extent that natural hormones act or antagonize them. Endocrine agents include, for example, both _ Steroids as well as non-steroids that act as fertility regulators, progestogens, estrogens, androgens, antiandrogens, Corticoids, anabolic steroids, and anti-inflammatory drugs.
L 809847/1024 L 809847/1024
- * - 2021949- * - 2021949
Spezielle Beispiele für endokrine Mittel, die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln verwendet werden können, sind in der US-PS 3 773 919, insbesondere Spalten 3 bis 7, beschrieben. Specific examples of endocrine agents included in the invention Drugs that can be used are described in US Pat. No. 3,773,919, in particular columns 3 to 7.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Polymer-Arzneistoff-Präparate verwendbare Polymerisate haben die FormelFor the production of the polymer drug preparations according to the invention Usable polymers have the formula
- o-- o-
—J χ—J χ
in der die Reste R unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Methyl- oder Äthylgruppen bedeuten und χ den Polymerisationsgrad darstellt, der ein Polymerisat mit einer Viskositätszahl (inherent viscosity) von mindestens etwa 0,20 (gemessen als 0,Iprozentige Lösung in Tetrachloräthan bei 250C) und einer röntgenographisch ermittelten Kristallinität von mindestens etwa 20 % ergibt. Besonders bevorzugte Polymerisate leiten sich von p-Dioxanon, Methyl-p-dioxanon und Dimethyl-p-dioxanon ab, wobei das Homopolymerisat Poly-(pdioxanon) besonders bevorzugt ist.in which the radicals R independently of one another denote hydrogen atoms or methyl or ethyl groups and χ represents the degree of polymerization which a polymer with an inherent viscosity of at least about 0.20 (measured as a 0.1 percent solution in tetrachloroethane at 25 0 C) and an X-ray crystallinity of at least about 20%. Particularly preferred polymers are derived from p-dioxanone, methyl-p-dioxanone and dimethyl-p-dioxanone, the homopolymer poly (pdioxanone) being particularly preferred.
Für die Zwecke der Erfindung können z.B. Polymerisate von p-Dioxanon, Methyl-p-dioxanon und Dimethyl-p-dioxanon, Copolymerisate aus zwei oder mehreren dieser Monomeren, Copolymerisate dieser Monomeren mit bis zu etwa 50 Gewichtsprozent anderen copolymerisierbaren Monomeren, die nicht-toxische und absorbierbare Polymerisate ergeben, sowie Gemische dieser Polymerisate mit anderen absorbierbaren Polymerisaten verwendet werden. Beispielsweise eignen sich Gemische aus p-Dioxanon und Lactid und/oder Glykolid zur Herstellung von absorbierbaren Copolymerisäten. Die physikalischen und chemischen Eigenschäften dieser Polymerisate, z.B. die Absorptionsgeschwindigkeit, können über die relativen Mengenverhältnisse derFor the purposes of the invention, for example, polymers of p-dioxanone, methyl-p-dioxanone and dimethyl-p-dioxanone, copolymers from two or more of these monomers, copolymers of these monomers with up to about 50 percent by weight other copolymerizable monomers which result in non-toxic and absorbable polymers, as well as mixtures of these Polymers can be used with other absorbable polymers. For example, mixtures of p-dioxanone are suitable and lactide and / or glycolide for the production of absorbable copolymers. The physical and chemical properties of these polymers, e.g. the rate of absorption, can be determined by the relative proportions of the
809847/1024809847/1024
- 10 - 2321949- 10 - 2321949
* Monomerbestandteile geregelt werden. Diese Copolymerisate können auch durch statistische, Block- oder Pfropfcopolymerisation hergestellt werden, um bestimmte Kombinationen mit bestimmten physikalischen und chemischen Eigenschaften zu * Monomer components are regulated. These copolymers can also be produced by random, block or graft copolymerization in order to achieve certain combinations with certain physical and chemical properties
c erhalten. In bestimmten Anwendungsbereichen, bei denen die Absorptionsgeschwindigkeit von Poly-(p-dioxanon) zu wünschen übrig läßt, können Copolymerisate aus p-Dioxanon und etwa r 5 bis 25 % oder mehr Glykolid eine schnellere Absorptionsgeschwindigkeit ergeben.c received. In certain applications, where the absorption rate of poly (p-dioxanone) leaves something to be desired, copolymers of p-dioxanone and about r 5 to 25% or more glycolide can result in a faster absorption rate.
Die erfindungsgemäßen Polymerisate sind feuchtigkeitsempfindlich und werden daher vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen in dicht verschlossenen Packungen aufbewahrt. Im Vakuum bei erhöhten Temperaturen getrocknete und anschließend unter Vakuum oder in trockenem Stickstoff gelagerte Polymerisate erweisen sich als recht lagerstabil.The polymers according to the invention are sensitive to moisture and are therefore preferably used under anhydrous conditions stored in tightly closed packages. Then dried in vacuo at elevated temperatures Polymers stored under vacuum or in dry nitrogen prove to be quite stable in storage.
Der Arzneistoff und das Polymerisat können miteinander vermischt werden, wobei der Mischungsgrad, die Teilchengröße und die Teilchenform in üblicher Weise variiert werden können. Der Mischungsgrad, die Teilchengröße und die Teilchenform der Präparate hängen zu einem bestimmten Grad von dem beabsichtigten Verwendungszweck ab. Eine hohe Homogenität kann dadurch erreicht werden, daß man die Komponenten in geschmolzenem Zustand vermischt, abkühlt und den erhaltenen Feststoff mahlt. Eine derart hergestellte Formulierung eignet sich für die Injektion, wenn man die Teilchen mit einer Größe von 0,1 bis 1000 um in Kochsalzlösung oder einem pharmazeutisch verträglichen öl suspendiert. In manchen Fällen sind Teilchen mitThe drug and the polymer can be mixed with one another, the degree of mixing, the particle size and the particle shape can be varied in the usual way. The degree of mixing, the particle size and the particle shape of the Preparations depend to a certain extent on the intended use. A high degree of homogeneity can thereby be achieved by mixing the components in the molten state, cooling and grinding the solid obtained. A formulation prepared in this way is suitable for injection if the particles have a size of 0.1 to 1000 µm suspended in saline or a pharmaceutically acceptable oil. In some cases there are particles with
3Q Kernen aus reinem Arzneistoff, die mit dem Polymerisat in verschiedener Dicke beschichtet sind, für die verzögerte und/oder kontinuierliche Wirkstoffabgabe bevorzugt. Relativ große Pellets (1 bis 10 mm) können für die reversible Implantation bei Tieren durch chirurgischen Eingriff oder durch Injektion von Projektilen bevorzugt sein. Für diesen Zweck läßt sich eine geeignete Homogenität üblicherweise dadurch erzielen, daß man den Arzneistoff und das Polymerisat zusammen mahlt3Q cores made of pure medicinal substance, which are mixed with the polymer in various Thick layers are preferred for the delayed and / or continuous release of active ingredient. Relatively large Pellets (1 to 10 mm) can be used for reversible implantation in animals by surgery or by injection preferred by projectiles. For this purpose, a suitable homogeneity can usually be achieved by that one grinds the drug and the polymer together
L 809847/1024 -JL 809847/1024 -J
Γ -11- 23219Λ9 Γ -11- 23219Λ9
und das Gemisch dann zu Pellets preßt. Bekannte Verfahren zur Herstellung von Kapseln oder Mikrokapseln können beim Vermischen des Polymerisats mit dem Arzneistoff angewandt werden. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel ermöglichen eine langsame und stetige Freigabe des Arzneistoffs im Gegensatz zu herkömmlichen Präparaten, bei denen einem schnellen Anstieg im allgemeinen ein relativ schnelles Abklingen des Wirkstoffeffekts folgt. and then pressing the mixture into pellets. Known methods for producing capsules or microcapsules can be used when mixing of the polymer can be applied with the drug. The medicaments according to the invention allow a slow and steady release of the drug in contrast to conventional preparations, where a rapid increase in general the effect of the active ingredient disappears relatively quickly.
Die erfindungsgemäßen Polymer-Arzneistoffpräparate können pharmazeutisch verträgliche inerte Additive enthalten, z.B. Weichmacher, wie Carbowax -Polyäthylenglykole, Glyceride und Äthylcellulose.The polymer drug preparations of the invention may contain pharmaceutically acceptable inert additives, e.g. Plasticizers such as Carbowax polyethylene glycols, glycerides and ethyl cellulose.
Das Mengenverhältnis von Arzneistoff zu p-Dioxanon-Polymerisat kann je nach der gewünschten Wirkung innerhalb eines breiten Bereichs variiert werden. Der Arzneistoff kann in einer Menge enthalten sein, die über einen vorbestimmten Zeitraum freigesetzt wird. Dies hat notwendigerweise zur Folge, daß die Arzneistoffmenge größer als die übliche Einzeldosis ist und daß das Polymerisat nicht zu schnell zusammenfallen oder im Körper absorbiert werden darf, damit keine zu großen Arzneistoffmengen freigesetzt werden. Die Mengenverhältnisse reichen von 1 % Arzneistoff und 99 % Polymerisat bis zu 99 % Arzneistoff und 1 % Polymerisat. Vorzugsweise verwendet man 1 Teil Arzneistoff pro 4 bis 20 Teile Polymerisat.The quantitative ratio of drug to p-dioxanone polymer can be varied within a wide range depending on the desired effect. The drug can be in an amount be included, which is released over a predetermined period of time. This necessarily has the consequence that the amount of drug is greater than the usual single dose and that the polymer does not collapse too quickly or in the Body may be absorbed so that too large amounts of drugs are not released. The proportions are sufficient from 1% drug and 99% polymer up to 99% drug and 1% polymer. Preferably 1 part is used Drug per 4 to 20 parts of polymer.
Die Präparate können als flüssige Suspensionen mit einer Spritze in das subkutane Zellgewebe oder das Muskelgewebe injiziert oder als Pellets subkutan oder intramuskulär implantiert werden. Geeignete flüssige Trägerstoffe für Polymer-Arzneistoff-Suspensionen sind z.B. Wasser oder wäßrige Lösungen, z.B. normale Natriumchloridlösung oder Natriumcarboxymethylcellulose in Wasser, öle, wie Sesamöl oder Erdnußöl, die gegebenenfalls gelöste Adjuvantien enthalten, z.B. Benzylalkohol, können ebenfalls zur Herstellung von Suspensionen der Polymer-Arzneistoff-Präparate verwendet werden.The preparations can be injected into the subcutaneous cell tissue or muscle tissue as liquid suspensions injected or implanted as pellets subcutaneously or intramuscularly. Suitable liquid carriers for polymer-drug suspensions are e.g. water or aqueous solutions, e.g. normal sodium chloride solution or sodium carboxymethyl cellulose in water, oils such as sesame oil or peanut oil, which optionally contain dissolved adjuvants, e.g. benzyl alcohol, can also be used to prepare suspensions of the polymer drug preparations can be used.
L 809847/1024L 809847/1024
Arzneistoffe der vorstehend genannten Klassen können in oder mit einer Matrix aus einem biologisch abbaubaren Polymerisat oder einer Polymerkombination mit unterschiedlicher Kettenlänge beschichtet, darin eingebettet oder innig vermischt werden, um Polymer-Arzneistoff-Präparate zu erhalten, die bei der parenteralen Verabfolgung eine geregelte permanente Freigabe des Arzneistoffs über einen Zeitraum von 8 Stunden bis ~ Monate oder länger ermöglichen.Medicinal substances of the classes mentioned above can be in or with a matrix made of a biodegradable polymer or a polymer combination with different chain lengths coated, embedded therein or intimately mixed to obtain polymer-drug preparations that contain the parenteral administration a regulated permanent release of the drug over a period of 8 hours to ~ Allow months or more.
Das Beschichten, Einbetten oder Vermischen des Arzneistoffs mit oder in dem Polymerisat kann auf folgende Weise erfolgen:The coating, embedding or mixing of the drug with or in the polymer can be done in the following ways:
A. Beschichten einzelner Arzneistoffteilchen, -teilchen, -aggregate, -agglomerate oder -flocken durchA. Coating of individual drug particles, particles, aggregates, agglomerates or flakes
1) Sprühtrocknen: 1) Spray drying:
Feine Arzneistoffteilchen werden in einem Lösungsmittelsystem suspendiert, in dem der Arzneistoff nicht löslich ist und das das gelöste Polymerisat und andere Mittel, z.B. Streckmittel, Weichmacher und Farbstoffe, in einem Arzneistoff/Polymer-Verhältnis von 1 : 99 bis 99 : 1 enthält, worauf man die Suspension sprühtrocknet. Beispielsweise suspendiert man Arzneistoffteilchen mit einer Größe von 0,2 bis 10 um in der gleichen Gewichtsmenge wie das verwendete Polymerisat in einer Lösung des Polymerisats in einer Konzentration, daß die Flüssigkeit eine zum Versprühen geeignete Viskosität aufweist. Das Polymer-Arzneistoff-Gemisch wird dann auf übliche Weise sprühgetrocknet, z.B. mit einem Schleuderrad, unter Druck oder einer Zweiflüssigkeitsdüse unter Anwendung geeigneter Trocknungsbedingungen und Temperaturen, die nicht über dem Erweichungspunkt des Polymerisats und nicht über dem Schmelzpunkt oder Zerset- zungspunkt des Arzneistoffes liegen. Zur Herstellung von Lösungen der erfindungsgemäßen Polymerisate geeignete Lösungsmittel sind z.B. Hexafluorisopropanol, Hexafluoraceton, Trichloräthan, Tetrachloräthan und Trifluoraceton.Fine drug particles are suspended in a solvent system in which the drug is not is soluble and that the dissolved polymer and other agents, e.g. extenders, plasticizers and dyes, in a drug / polymer ratio of 1:99 to 99: 1 contains, whereupon the suspension is spray-dried. For example, drug particles are also suspended a size of 0.2 to 10 µm in the same amount by weight as the polymer used in a solution of the polymer in a concentration such that the liquid has a viscosity suitable for spraying. The polymer-drug mixture is then spray-dried in the usual way, e.g. with a spinner, under pressure or a two-liquid nozzle using suitable drying conditions and temperatures, those not above the softening point of the polymer and not above the melting point or decomposition point of the drug. Suitable for the preparation of solutions of the polymers according to the invention Solvents are e.g. hexafluoroisopropanol, hexafluoroacetone, trichloroethane, tetrachloroethane and Trifluoroacetone.
L 809847/1024 -JL 809847/1024 -J
- '3 - 2921949- ' 3 - 2921949
2) Tromitte!beschichtung oder Fließbettbeschichtung: 2) Tromitte! Coating or fluidized bed coating:
Granulate oder Pellets mit einer Größe von 5 μΐη bis 20 mm, vorzugsweise 0,25 bis 10 mm Durchmesser, werden in eine Beschichtungstrommel oder einen Fließbetttrockner eingebracht, worauf man das Polymerisat, gelöst in einem Trägerstoff mit einer zum Versprühen geeigneten Viskosität, solange aufsprüht, bis eine für die gewünschte Freisetzungscharakteristik ausreichende Überzugsmenge abgeschieden ist. Beispielsweise stellt man Arzneistoffkörnchen durch Extrudieren eines Naßgranulats oder auf andere übliche Weise her, und trocknet sie. Die Körnchen mit einer Größe von 16 bis 40 Mesh werden in eine Beschichtungstrommel eingebracht, worauf man eine Lösung des Polymerisats in einem geeigneten nicht-wäßrigen flüchtigen Lösungsmittel kontinuierlich in feinem Strahl auf die sich bewegenden Körnchen sprüht, bis ein Überzug mit der gewünschten Freisetzungscharakteristik entstanden ist. Anschließend werden die Körnchen getrocknet.Granules or pellets with a size of 5 μm to 20 mm, preferably 0.25 to 10 mm in diameter, are put into a coating drum or a fluid bed dryer introduced, whereupon the polymer dissolved in a carrier with a suitable for spraying Viscosity, sprayed on until a sufficient amount of coating for the desired release characteristics is deposited. For example, drug granules are made by extruding wet granules or in some other usual way and dry them. The granules with a size of 16 to 40 mesh are introduced into a coating drum, whereupon a solution of the polymer in a suitable non-aqueous volatile solvent continuously Spray in a fine jet onto the moving granules until a coating with the desired release characteristics has formed. Then the Dried granules.
3) Herstellung von Mikrokapseln: 3) Manufacture of microcapsules:
Arzneistoffteilchen, -körnchen oder -pellets (Durchmesser 0,1 bis 2000 μΐη) werden in einem Lösungsmittelsystem suspendiert, in dem der Arzneistoff unlöslich und das das Polymerisat gelöst enthält. Hierauf gibt man ein Mittel zu, das mit dem Polymer-Lösungsmittelsystem unverträglich ist, z.B. ein nicht-verträgliches Polymerisat, ein Nichtlösungsmittel für das Polymerisat oder ein Salz, oder man ändert die Bedingungen, z.B. die Temperatur und den Druck. Bei Anwendung eines oder einer Kombination dieser Verfahrensweisen fällt das Polymerisat aus und überzieht die Arzneistoffteilchen, -körnchen oder -pellets. Beispielsweise kann man Arzneistoffteilchen mit einer Größe von 0,5 bis 25 μπι in einer niedrigviskosen Lösung des Polymerisats in einem geeigneten Lösungsmittel, in dem der Arzneistoff unlöslich ist,Drug particles, granules or pellets (diameter 0.1 to 2000 μΐη) are in a solvent system suspended in which the drug is insoluble and which contains the polymer dissolved. Then you enter Agents that are incompatible with the polymer-solvent system, e.g. an incompatible polymer, a non-solvent for the polymer or a salt, or one changes the conditions, e.g. the temperature and the pressure. When one or a combination of these procedures is used, the polymer falls and coats the drug particles, granules or pellets. For example, you can use drug particles with a size of 0.5 to 25 μπι in a low viscosity Solution of the polymer in a suitable solvent in which the drug is insoluble,
L 809847/1024 L 809847/1024
•j suspendieren. Ein mischbares Lösungsmittel, in dem das Polymerisat unlöslich ist, z.B. Hexan, wird hierauf langsam zugegeben, um das Polymerisat auszufällen. Die beschichteten Teilchen werden abfiltriert, mit Hexan gewaschen und trocknen gelassen. Bis zur Verwendung in einer geeigneten Dosierungsform wird das Pulver gelagert.• suspend y. A miscible solvent in which the Polymer is insoluble, e.g. hexane, is then slowly added to precipitate the polymer. the coated particles are filtered off, washed with hexane and allowed to dry. Until use in in a suitable dosage form, the powder is stored.
B. Einbetten B. Embedding
Das Polymerisat oder das Polymergemisch werden geschmolzen, worauf man einen nicht hitzeempfindlichen Arzneistoff in der Schmelze suspendiert und gründlich dispergiert. Die Schmelze wird durch Versprühen oder in Masse geliert und zu kleinen Teilchen gemahlen, wobei eine Polymermatrix entsteht, in die der Arzneistoff eingebettet ist. Beispielsweise schmilzt man Poly-(p-dioxanon) und suspendiert Arzneistoffteilchen mit einer Größe von 0,5 bis 400, vorzugsweise 0,5 bis 22 μπι, darin bis zur vollständigen Dispersion in einer Konzentration, die für die gewünschte Freisetzungscharakteristik erforderlich ist. Das Polymerisat wird durch Abkühlen verfestigt und zu Teilchen von 1 bis 200 um Größe gemahlen.The polymer or the polymer mixture are melted, whereupon a non-heat-sensitive drug is in the melt is suspended and thoroughly dispersed. The melt is gelled by spraying or in bulk and ground to small particles, creating a polymer matrix in which the drug is embedded. For example one melts poly (p-dioxanone) and suspends drug particles with a size of 0.5 to 400, preferably 0.5 to 22 μm, therein until complete dispersion in a concentration that is necessary for the desired release characteristics. The polymer is solidified by cooling and ground into particles 1 to 200 µm in size.
C. Gründliches Vermischen C. Thorough mixing
Der Arzneistoff und das Polymerisat werden in einem üblichen Lösungsmittel gelöst, worauf man das Lösungsmittel auf übliche Weise entfernt, z.B. durch Sprühtrocknung oder Entspannungsverdampfung. Beispielsweise löst man den Arzneistoff und das Polymerisat in dem Lösungsmittel in einem Verhältnis von 1 : 1 und einer Konzentration von 2 %. Hierauf entfernt man das Lösungsmittel durch Entspannungsverdampfung, kratzt den erhaltenen Film aus dem Kolben und pulverisiert.The drug and the polymer are in a common Solvent dissolved, after which the solvent is removed in the usual way, e.g. by spray drying or flash evaporation. For example, the drug and the polymer are dissolved in the solvent a ratio of 1: 1 and a concentration of 2%. The solvent is then removed by flash evaporation and the resulting film is scraped from the flask and pulverized.
Die auf die vorstehende Weise erhaltenen Pulver-, Granulat- oder Pelletpräparate können zur Herstellung der folgenden Formulierungenverwendet werden:The powder, granule or pellet preparations obtained in the above manner can be used to produce the following Formulations used:
809847/102*809847/102 *
- '5 - 2321949- ' 5 - 2321949
1) Suspensionen: 1 ) suspensions:
Wirkstoffe mit geringer Löslichkeit, die in dem Polymerisat eingebettet oder damit beschichtet worden sind und in Form von feinen Teilchen mit einem Durchmesser von 200 μΐη oder weniger, vorzugsweise 50 um oder weniger, vorliegen, können in einem geeigneten pharmazeutischen Träger für Injektionszwecke suspendiert werden. Dieser Träger kann ~ auch Suspendier- und Verdickungsmittel, wie Methylcellulose, sowie Konservierungsstoffe enthalten. Die Bestandteile können zu einer stabilen Suspension kombiniert werden, die den Wirkstoff über den gewünschten Zeitraum freisetzen. Active ingredients with low solubility that have been embedded in the polymer or coated with it and in the form of fine particles with a diameter of 200 μm or less, preferably 50 µm or less, may be in a suitable pharmaceutical carrier for Injections are suspended. This carrier can ~ also contain suspending and thickening agents, such as methyl cellulose, and preservatives. The parts can be combined to form a stable suspension that releases the active ingredient over the desired period of time.
2) Emulsionen:2) emulsions:
In öl unlösliche Wirkstoffe, die in feinpulveriger Form, vorzugsweise mit einer Größe von 10μΐη oder weniger vorliegen, werden in einem geeigneten öl gründlich dispergiert, das dann in einer äußeren wäßrigen Phase unter.Verwendung geeigneter Emulgatoren, wie Triäthanolaminoleat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, Gummi-arabicum oder Gelatine, emulgiert wird (öl-in-Wasser). Die wäßrige Phase kann auch andere Mittel enthalten, z.B. Schutzkolloide und Konservierungsmittel. Hierbei erhält man eine stabile Emulsion, die eine kontrollierte Freigabe des Wirkstoffs über den gewünschten Zeitraum ermöglicht.Active ingredients which are insoluble in oil and which are in fine powder form, preferably with a size of 10μΐη or less, are thoroughly dispersed in a suitable oil, which is then used in an external aqueous phase suitable emulsifiers, such as triethanolamine oleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, Gum arabic, or gelatin, is emulsified (oil-in-water). The aqueous phase can also contain other agents, e.g. protective colloids and preservatives. This gives a stable emulsion, which enables a controlled release of the active ingredient over the desired period of time.
3)" Wäßrige Suspensionen; 3) " Aqueous suspensions;
Der in das Polymerisat eingebettete und/oder damit beschichtete Wirkstoff mit einer Teilchengröße · von nicht mehr als 200 um, vorzugsweise nicht mehr als 50 pm, wird in einer wäßrigen Lösung suspendiert, die gegebenenfalls Verdickungsmittel, wie Carboxymethylcellulose, Konservierungsmittel, wie Phenol, Suspendiermittel, wie Polyvinylpyrrolidon, grenzflächenaktive Mittel, Puffer und Dextrose oder Kochsalz zum Einstellen eines isotonischen Drucks enthält.The active ingredient embedded in the polymer and / or coated therewith with a particle size of not more than 200 μm, preferably not more than 50 μm, is suspended in an aqueous solution, which optionally contains thickeners such as carboxymethyl cellulose, preservatives such as phenol, suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone, surfactants, buffers and dextrose or saline to adjust isotonic pressure.
L 809847/1024 L 809847/1024
-j 4) Nicht-wäßrige Suspensionen: -j 4) Non-aqueous suspensions:
Der in das Polymerisat eingebettete und/oder damit beschichtete Wirkstoff mit einer Teilchengröße von gewöhnlich nicht mehr als 200 μΐη, vorzugsweise nicht mehr als 50 μια, wird in einem geeigneten öl etc. suspendiert. Die Suspension kann gegebenenfalls Konservierungsmittel, wie Chlorbutanol oder Methylparaben/Propylparaben-Gemische, ."~ und Suspendiermittel, wie Aluminiummonostearat, enthalten.The active ingredient embedded in the polymer and / or coated therewith with a particle size of normal not more than 200 μΐη, preferably not more than 50 μια, etc. is suspended in a suitable oil. the Suspension can optionally contain preservatives such as chlorobutanol or methyl paraben / propyl paraben mixtures. "~ and suspending agents such as aluminum monostearate.
-(O Sowohl die wäßrigen als auch die nicht-wäßrigen Präparate werden durch Hitze, Bestrahlung, mit !Ethylenoxid oder auf andere übliche Weise sterilisiert.- (O Both the aqueous and the non-aqueous preparations are sterilized by heat, radiation, ethylene oxide or other conventional means.
Die Verwendung von absorbierbaren Polymer-Arzneistoff-Por— mulieren zur kontrollierten Verabfolgung von Fruchtbarkeitsreglern über längere Zeiträume ist bekannt. In der US-PS 3 773 919 ist z.B. die Kombination von Poly-L-lactid-Polymerisaten mit endokrinen Mitteln, wie 17ß-östradiol; 2U, 1 7ot -Diäthinyl-A-nor-5«:-androstan-2ß, 17ß-diol; 17ß-Östradiolf 6 ,6-Dif luor-17oi-äthinyl-17ß-hydroxyöstr-4-en-3-on und 17ß-Hydroxyöstr-4-en-3-on-adamantan-1'-methanolcarbonat, beschrieben. Die erfindungsgemäßen Poly-(p-dioxanon)-Polymerisate können mit Erfolg anstelle der PoIy-L-lactid-Polymerisate der US-PS 3 773 919 zur Herstellung von Polymer-Arzneistoff-Präparaten mit ähnlichen Effekten verwendet werden. The use of absorbable polymer drug formulations for the controlled delivery of fertility regulators over extended periods of time is known. In US Pat. No. 3,773,919, for example, the combination of poly-L-lactide polymers with endocrine agents, such as 17β-estradiol; 2U, 17 ot -Diethinyl-A-nor-5 ": - androstane-2β, 17β-diol; 17ß-estradiol f 6, 6-dif luor-17oi-äthinyl-17ß-hydroxyöstr-4-en-3-one and 17ß-hydroxyöstr-4-en-3-one-adamantane-1'-methanol carbonate, described. The poly (p-dioxanone) polymers according to the invention can successfully be used instead of the poly-L-lactide polymers of US Pat. No. 3,773,919 for the production of polymer drug preparations with similar effects.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Teile und Prozente beziehen sich auf das Gewicht, falls nichts anderes angegeben ist.The examples illustrate the invention. All parts and percentages are based on weight, unless otherwise stated is.
Hochreines monomeres p-Dioxanon wird in Gegenwart eines Organometallkatalysators, wie Diäthylzink oder Zirkoniuraacetylacetonat, nach folgendem typischen Verfahren zu hochmolekularen Polymerisaten polymerisiert:Highly pure monomeric p-dioxanone is in the presence of an organometallic catalyst, such as diethyl zinc or zirconia acetylacetonate, according to the following typical process to high molecular weight Polymers polymerized:
L 809847/10UL 809847 / 10U
10,2 g (0,1 Mol) wasserfreies > 99 % reines monomeres p-Dioxanon werden in einer trockenen Stickstoffatmosphäre in einen trockenen Kolben eingewogen und mit 0,36 ml 0,138 m Diäthylzink in Heptan versetzt. Das Monomer/Katalysator-Verhältnis beträgt 2000 : 1. Nach vollständigem Vermischen des Katalysators mit dem Monomer schwenkt man den Kolben in Zeitabständen innerhalb eines Zeitraums von etwa 1 Stunde oder ~ weniger bei Raumtemperatur, bis das Einsetzen der Polymerisation anhand der Gelierung zu beobachten ist. Der Kolben wird dann an ein Vakuum von etwa 366 Torr angeschlossen. Der verschlossene Kolben wird etwa 72 Stunden bei einer konstanten Temperatur von 80°C gehalten, um die Polymerisation zu vervollständigen. Das erhaltene Polymerisat weist eine Grenzviskosität (inherent viscosity) von 0,70 (gemessen als 0,1prozentige Lösung in Tetrachloräthan bei 250C), eine Einfriertemperatur T von -160C, einen Schmelzpunkt T von 110 0C und eine Kristallinität von 37 % auf.10.2 g (0.1 mol) of anhydrous> 99% pure monomeric p-dioxanone are weighed into a dry flask in a dry nitrogen atmosphere, and 0.36 ml of 0.138 M diethyl zinc in heptane are added. The monomer / catalyst ratio is 2000: 1. After the catalyst and the monomer have been completely mixed, the flask is swirled at intervals of about 1 hour or less at room temperature until the onset of polymerization can be observed by means of gelation. The flask is then attached to a vacuum of approximately 366 torr. The sealed flask is held at a constant temperature of 80 ° C. for about 72 hours to complete the polymerization. The polymer obtained has an intrinsic viscosity (inherent viscosity) of 0.70 (measured as 0,1prozentige solution in tetrachloroethane at 25 0 C), a glass transition temperature T of -16 0 C, a melting point T of 110 0 C and a crystallinity of 37 % on.
Bei der Polymerisation ist die erste Stunde Wartezeit zum Initiieren der Polymerisation nur erforderlich, wenn flüchtige Katalysatoren verwendet werden, die verloren gingen, wenn man das Polymerisationsgemisch sofort an das Vakuum anschließen würde. Bei Verwendung von nicht flüchtigen Katalysatoren, wie Zirkoniumacetylacetonat, ist diese Wartezeit nicht erforderlich und das Polymerisationsgemisch kann unmittelbar nach Zugabe und Vermischen mit dem Katalysator an das Vakuum angeschlossen werden. Man kann auch die gesamte Polymerisationreaktion bei Atmosphärendruck in einer Inertatmosphäre durchführen.During the polymerization, the first hour of waiting time to initiate the polymerization is only required if volatile Catalysts are used, which were lost if you connect the polymerization mixture immediately to the vacuum would. When using non-volatile catalysts such as zirconium acetylacetonate, this waiting time is necessary not required and the polymerization mixture can be started immediately after addition and mixing with the catalyst the vacuum can be connected. You can also do the entire polymerization reaction at atmospheric pressure in an inert atmosphere carry out.
Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch verwen- -det man zur Polymerisation 0,13 mm Zirkoniumacetylacetonat als Katalysator in einem Monomer/Katalysator-Verhältnis von 7500 : 1. Das erhaltene Polymerisat hat folgende Eigenschaften: The procedure of Example 1 is repeated, but verwen- - one for the polymerization det 0.13 mm zirconium acetylacetonate as catalyst in a monomer / catalyst ratio of 7500: 1. The polymer obtained has the following characteristics:
809847/1024809847/1024
49 %111 0 C
49%
Kristallinität T m
Crystallinity
Beispiel 3Example 3
Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wendet." man ein Monomer/Katalysator-Verhältnis von 4000 : 1 an und führt die Polymerisation 3 Tage bei 80°C durch. Das erhaltene -JO Polymerisat weist eine Grenzviskosität von 0,86 und eine Kristallinität von 30 % auf.The procedure of Example 1 is repeated but reversed. " a monomer / catalyst ratio of 4000: 1 is assumed and the polymerization is carried out at 80 ° C. for 3 days. The received -JO polymer has an intrinsic viscosity of 0.86 and a Crystallinity of 30%.
Beispiel 4
Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch verwendet man Tetraoctylenglykoltitanat als Polymerisationskatalysator
in einem Monomer/Katalysator-Verhältnis von 12 300 : 1, bezogen auf den Titangehalt, und führt die Polymerisation
6 Tage bei 80°C durch. Das erhaltene Polymerisat weist eine Grenzviskosität von 0,86 und eine Kristallinität
von 33 % auf.Example 4
The process of Example 1 is repeated, but using tetraoctylene glycol titanate as the polymerization catalyst in a monomer / catalyst ratio of 12,300: 1, based on the titanium content, and the polymerization is carried out at 80 ° C. for 6 days. The polymer obtained has an intrinsic viscosity of 0.86 and a crystallinity of 33%.
in vivo-Absorptionin vivo absorption
Die Absorbierbarkeit von Poly-(p-dioxanon) in Tiergewebe mit brauchbarer Geschwindigkeit und ohne schädliche Gewebereaktion wird dadurch demonstriert, daß man das Polymerisat durch Schmelzspinnen zu Fäden verarbeitet und die Fäden dann auf folgende Weise in Versuchstiere implantiert:The absorbability of poly (p-dioxanone) in animal tissue at a useful rate and without harmful tissue reaction is demonstrated by processing the polymer into threads by melt spinning and then processing the threads implanted in experimental animals in the following ways:
Zwei Segmente von 2 cm Länge eines Einzelfadens, der aus dem Polymerisat von Beispiel 1 hergestellt worden ist und einen Durchmesser von etwa 0,30 mm aufweist, werden unter asepti- sehen Bedingungen in die linken Gesäßmuskeln von 24 weiblichen Long-Evans-Ratten implantiert. Die implantierten Stellen werden nach 6O, 90, 120 bzw. 180 Tagen abgetrennt und mikroskopisch untersucht, um den Absorptionsgrad zu bestimmen.Two segments of 2 cm length of a single thread which has been produced from the polymer of Example 1 and one Diameter of about 0.30 mm are seen under aseptic conditions in the left gluteal muscles of 24 female Implanted in Long-Evans rats. The implanted sites are separated after 60, 90, 120 and 180 days and microscopically examined to determine the degree of absorption.
809847/1024809847/1024
Nach 60 Tagen sind die Fadenquerschnitte noch transparent und intakt. Die Gewebereaktionen sind geringfügig und die meisten Fäden sind in Fasergewebe eingekapselt. Die Fäden sind zu diesem Zeitpunkt unter polarisiertem Licht noch doppelbrechend.After 60 days, the thread cross-sections are still transparent and intact. The tissue reactions are minor and most of the threads are encapsulated in fibrous tissue. The threads are closed at this point in time still birefringent under polarized light.
Nach 90 Tagen werden die Fäden durchscheinend und haben ihre doppelbrechenden Eigenschaften etwas verloren. Einige Faden-"; querschnitte werden entlang des Umfanges rosa gefärbt (eosinophil) und die Kanten sind undeutlich, was auf beginnende Absorption hinweist. Die Gewebereaktionen bestehen im allgemeinen aus einer Faserkapsel und einer Schicht aus Makrophagen zwischen der Kapsel und der Fadenoberfläche.After 90 days the threads become translucent and have lost some of their birefringent properties. Some thread "; Cross-sections are colored pink (eosinophil) along the perimeter and the edges are indistinct, indicating that they are beginning Indicates absorption. The tissue reactions generally consist of a fiber capsule and a layer of macrophages between the capsule and the thread surface.
Nach 120 Tagen sind die Fäden durchscheinend und die meisten Querschnitte haben eine eosinophile Färbung angenommen. Das Material scheint im Zustand aktiver Absorption zu sein. Die Gewebereaktionen bestehen aus einer äußeren Schicht von Fibroblasten mit einer mehrere Zellschichten dicken Zwischenfläche aus Makrophagen. Nach 120 Tagen wird die Absorption auf etwa 70 % geschätzt.After 120 days, the threads are translucent and most of them Cross-sections have assumed an eosinophilic staining. The material appears to be in the state of active absorption. the Tissue reactions consist of an outer layer of fibroblasts with an intermediate surface several cell layers thick from macrophages. After 120 days, the absorption is estimated to be around 70%.
Nach 180 Tagen ist die Absorption des Materials praktisch vollständig. Der Einschnitt heilt mit minimaler Gewebereaktion.
25After 180 days the absorption of the material is practically complete. The incision heals with minimal tissue reaction.
25th
809847/1024809847/1024
Claims (14)
oder Methyl- oder Äthylgruppen sind und χ der Polymerisationsgrad ist, der einem Polymerisat mit einer Viskositätszahl (inherent viscosity) von mindestens etwa 0,20 (gemessen als 0,Iprozentige Lösung in Tetrachloräthan bei 25°C) entspricht, mit einer röntgenographisch bestimmten Kristallinität von mindestens etwa 20 % ist. -■ j in which the radicals R independently of one another are hydrogen atoms
or methyl or ethyl groups and χ is the degree of polymerization that corresponds to a polymer with an inherent viscosity of at least about 0.20 (measured as a 0.1 percent solution in tetrachloroethane at 25 ° C), with an X-ray crystallinity of is at least about 20%. -
öl dispergiert sind.7. Composition according to claim 1, characterized in that they are in the form of injectable particles which are in normal saline or a pharmaceutically acceptable one
oil are dispersed.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79904677A | 1977-05-20 | 1977-05-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2821949A1 true DE2821949A1 (en) | 1978-11-23 |
Family
ID=25174908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19782821949 Withdrawn DE2821949A1 (en) | 1977-05-20 | 1978-05-19 | MEDICINAL PRODUCTS WITH DEPOTING EFFECT |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53145905A (en) |
| AU (1) | AU517229B2 (en) |
| CA (1) | CA1098443A (en) |
| DE (1) | DE2821949A1 (en) |
| FR (1) | FR2390962A1 (en) |
| GB (1) | GB1573459A (en) |
| ZA (1) | ZA782880B (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3503679A1 (en) * | 1984-02-08 | 1985-08-08 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Mailand/Milano | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8403361D0 (en) * | 1984-02-08 | 1984-03-14 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical composition |
| GB8403359D0 (en) * | 1984-02-08 | 1984-03-14 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
| US4643191A (en) * | 1985-11-29 | 1987-02-17 | Ethicon, Inc. | Crystalline copolymers of p-dioxanone and lactide and surgical devices made therefrom |
| DE3701625A1 (en) * | 1987-01-21 | 1988-08-04 | Boehringer Ingelheim Kg | PERORAL DRUG PREPARATION WITH DELAYED ACTIVE RELEASE |
| GB8805286D0 (en) * | 1988-03-05 | 1988-04-07 | Schering Agrochemicals Ltd | Trypanocides |
| JP3220331B2 (en) * | 1993-07-20 | 2001-10-22 | エチコン・インコーポレーテツド | Absorbable liquid copolymers for parenteral administration |
| GB2361928A (en) * | 2000-05-03 | 2001-11-07 | Procter & Gamble | Elastic packaging or binder material |
| US8466133B2 (en) | 2005-04-22 | 2013-06-18 | University Of Geneva | Polylactides compositions and uses thereof |
| KR101501217B1 (en) * | 2014-07-17 | 2015-03-10 | 최명 | Process for preparing polydioxanone particles for filler |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3190858A (en) * | 1959-12-03 | 1965-06-22 | Union Carbide Corp | Polymerization of cyclic esters |
-
1978
- 1978-04-19 CA CA301,452A patent/CA1098443A/en not_active Expired
- 1978-04-20 GB GB15755/78A patent/GB1573459A/en not_active Expired
- 1978-05-01 AU AU35609/78A patent/AU517229B2/en not_active Expired
- 1978-05-18 JP JP5830878A patent/JPS53145905A/en active Pending
- 1978-05-19 FR FR7814975A patent/FR2390962A1/en active Granted
- 1978-05-19 ZA ZA782880A patent/ZA782880B/en unknown
- 1978-05-19 DE DE19782821949 patent/DE2821949A1/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3503679A1 (en) * | 1984-02-08 | 1985-08-08 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Mailand/Milano | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2390962B1 (en) | 1981-07-24 |
| JPS53145905A (en) | 1978-12-19 |
| GB1573459A (en) | 1980-08-20 |
| AU517229B2 (en) | 1981-07-16 |
| AU3560978A (en) | 1979-11-08 |
| FR2390962A1 (en) | 1978-12-15 |
| CA1098443A (en) | 1981-03-31 |
| ZA782880B (en) | 1980-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2051580C3 (en) | Active ingredient-containing pharmaceutical preparations suitable for parenteral administration | |
| AT396425B (en) | METHOD FOR PRODUCING COMPOSITIONS THAT DELIVER SUBSTANCES AND COMPOSITIONS THEREFORE OBTAINED | |
| DE2842088A1 (en) | MEDICINAL PRODUCTS WITH DELAYED DELIVERY OF ACTIVE SUBSTANCES | |
| EP0311065B1 (en) | Implantable biodegradable drug delivery system | |
| AT406225B (en) | FORMULATIONS WITH SLOW RELEASE OF WATER-SOLUBLE PEPTIDES | |
| DE69632569T2 (en) | FORMULATIONS AND METHOD FOR EXTENDED LOCAL ANESTHESIA | |
| DE60127822T2 (en) | COMPRESSED MICROPARTICLES FOR DRY INJECTION | |
| DE60027272T2 (en) | Stable, non-aqueous, single-phase, biocompatible, viscous carriers and formulations using these carriers | |
| DE69814885T2 (en) | METHOD FOR THE PRODUCTION OF MEDICINAL FORMS WITH CONTROLLED DELIVERY OF ACTIVE SUBSTANCES ON A POLYMER BASE | |
| EP1248596B1 (en) | Implantation kit comprising a support phase and a solvent | |
| DE2207635A1 (en) | Pharmaceutical preparations containing polylactide | |
| EP0158277A2 (en) | Implantable controlled-release preparations of regulatory peptides, and process for their preparation | |
| DE2842089A1 (en) | MEDICINAL PRODUCTS WITH DELAYED DELIVERY OF ACTIVE SUBSTANCES | |
| DE10055742B4 (en) | New polyesters, processes for their preparation and depot dosage forms prepared from the polyesters | |
| EP0797609A1 (en) | Polyesters | |
| EP1317254B1 (en) | Sustained release particle dispersion | |
| GB2246514A (en) | Sustained release particles preparation | |
| DE69737515T2 (en) | Micro particles | |
| DE2821949A1 (en) | MEDICINAL PRODUCTS WITH DEPOTING EFFECT | |
| EP0108882B1 (en) | Compressed pills with retarded liberation of active material, and process for their preparation | |
| EP0697867A1 (en) | Compositions in the form of solid solutions | |
| EP0996426B1 (en) | Multiphase system | |
| EP0275961B1 (en) | Oral medical preparation with subtained release | |
| DE3835099A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
| DE60313593T2 (en) | CHEMICAL IGF-I COMPOSITION FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF NEURODEEGENERATIVE DISEASES |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |