DE2816816A1

DE2816816A1 - Antimycotic oximino-triazolyl ethane derivs. - esp. effective against dermatophytes, gemmiparous fungi and biphasic fungi

Info

Publication number: DE2816816A1
Application number: DE19782816816
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Prof Dr Buechel; Ingo Dr Haller; Wolfgang Dr Kraemer; Manfred Dr Plempel; Helmut Dr Timmler
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1978-04-18
Filing date: 1978-04-18
Publication date: 1979-10-31

Abstract

An antimycotic agent contains >=1 oximinotriazolyl ethane of formula (I) and/or their acid-addn. salts and/or metal complexes. (where R is halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulphonyl, haloalkyl, nitro, cyano, opt. substd. Ph or opt. substd. PhO; R' is alkyl, alkenyl, alkinyl, opt. substd. PhCH2 or opt. substd. PhCH=CH; and n is an integer 0-3). (I) are antimicrobials, esp. antimycotics. (I) are more effective antimycotics than the known phenoxy triazolyl derivs. (I) have a broad spectrum of activity and are effective against e.g. dermatophytes and gemmiparous fungi as well as biphasic fungi, e.g. against Candida, Epidermophyton, Aspergillus, Trichophyton, Microsporon and Penicillium spp. (I) can be used in human and veterinary medicine against dermatocosis and systemmycosis.

Description

Antimikrobielle Mittel Antimicrobial agents

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von neuen Oximino-triazolyl-äthanen als antimikrobielle Mittel, insbesondere als Antimykotika.The present invention relates to the use of new oximino-triazolyl-ethanes as antimicrobial agents, particularly as antifungal agents.

Es ist bereits bekannt geworden, das Phenoxy-triazolyl-Derivate gute antimykotische Wirkung aufweisen (vergleiche DT-OS 2 247 186 und 2 324 424.It is already known that the phenoxy-triazolyl derivatives are good have an antifungal effect (compare DT-OS 2 247 186 and 2 324 424.

Jedoch ist deren Wirkung nicht immer ganz befriedigend.However, their effect is not always entirely satisfactory.

Es wurde gefunden, daß die neuen Oximino-triazolyl-äthane der allgemeinen Formel in welcher R für Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Halogenalkyl, Nitro, Cyano, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenoxy steht, R' für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder gegebenenfalls substituiertes Styryl steht und n für ganze Zahlen von 0 bis 3 steht, und deren physiologisch verträglichen Säureadditions-Salze und Metallsalz-Komplexe gute antimikrobielle, insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen.It has been found that the new oximino-triazolyl-ethanes of the general formula in which R represents halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, haloalkyl, nitro, cyano, optionally substituted phenyl or optionally substituted phenoxy, R 'represents alkyl, alkenyl, alkynyl, optionally substituted benzyl or optionally substituted styryl and n represents whole Numbers from 0 to 3, and their physiologically acceptable acid addition salts and metal salt complexes have good antimicrobial, in particular antimycotic, properties.

Die Verbindungen der Formel (I) können in der syn- oder anti-Form vorliegen; vorwiegend fallen sie als Gemische beider Formen an.The compounds of the formula (I) can be in the syn or anti form exist; they are mainly obtained as a mixture of both forms.

Ueberraschenderweise zeigen die erfindindungsgemäß verwendbaren Oximino-triazolyl-äthane der Formel (I) eine bessere antimykotische Wirksamkeit als die aus dem Stand der Technik bekannten Phenoxy-triazolyl-Derivate, welche chemisch und wirkungsmäßig naheliegende Verbindungen sind. Die erfindungsgemäß verwendbaren Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.Surprisingly, the oximino-triazolyl-ethanes which can be used according to the invention show of formula (I) a better antifungal activity than that from the prior Technically known phenoxy-triazolyl derivatives, which chemically and in terms of action obvious connections are. The substances which can be used according to the invention represent thus an enrichment of pharmacy.

Die erfindungsgemäßen Oximino-triazolyl-äthane sind durch die Formel (I) allgemein definiert. In dieser Formel steht R vorzugsweise für Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom; für Nitro und Cyano; ferner vorzugsweise für Alkyl und Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für Alkoxy und Alkythio mit l bis 2 Kohlenstoffatomen sowie für Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und bis zu 5 Halogenatomen, insbesondere mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wobei als Halogenatomen vorzugsweise Fluor und Chlor in Betracht kommen und als Beispiel für Halogenalkyl speziell Trifluormethyl genannt sei. R steht außerdem vorzugsweise für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleichartig oder verschieden substituiertes Phenyl oder Phenoxy, wobei als Substituenten vorzugsweise infrage kommen: Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom; Cyano, Nitro, sowie Halogenalkyl mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wobei als Halogenatome vorzugsweise Fluor und Chlor in Betracht kommen und als Beispiel für Halogenalkyl speziell Trifluormethyl genannt sei. R' steht vorzugsweise für Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit jeweils bis zu 4 Kohbistoffatomen sowie für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleichartig oder verschieden substituiertes Benzyl oder Styryl, wobei als Substituenten vorzugsweise infrage kommen : Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom; Cyano, Nitro, Amino, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenoxy und Halogenalkyl mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wobei als Halogenatome ins besondere Fluor und Chlor in Betracht kommen und als Beispiel für Halogenalkyl speziell Trifluormethyl genannt sei. Der Index n hat vorzugsweise die in der Erfindungsdefinition angegebene Bedeutung.The oximino-triazolyl-ethanes according to the invention are represented by the formula (I) generally defined. In this formula, R preferably represents halogen, in particular Fluorine, chlorine and bromine; for nitro and cyano; also preferably for alkyl and alkylsulfonyl with 1 to 4 carbon atoms, for alkoxy and alkythio with 1 to 2 carbon atoms as well as for haloalkyl with up to 4 carbon atoms and up to 5 halogen atoms, in particular with up to 2 carbon atoms and up to 3 identical or different Halogen atoms, preferably fluorine and chlorine as halogen atoms come and especially trifluoromethyl may be mentioned as an example of haloalkyl. R. also preferably stands for optionally one or more times, of the same type or differently substituted phenyl or phenoxy, preferred substituents The following are possible: halogen, in particular fluorine, chlorine and bromine; Cyano, nitro, as well Haloalkyl with up to 2 carbon atoms and up to 3 identical or different Halogen atoms, fluorine and chlorine being preferred as halogen atoms and especially trifluoromethyl may be mentioned as an example of haloalkyl. R 'stands preferably for alkyl, alkenyl and alkynyl with up to 4 carbon atoms each as well as for optionally substituted one or more times, identically or differently Benzyl or styryl, with preferred substituents being: halogen, especially fluorine, chlorine and bromine; Cyano, nitro, amino, alkyl with 1 to 4 carbon atoms, Phenyl, phenoxy and haloalkyl with up to 2 carbon atoms and up to 3 of the same or different halogen atoms, where the halogen atoms in particular fluorine and Chlorine come into consideration and, as an example of haloalkyl, especially trifluoromethyl is called. The index n preferably has that given in the definition of the invention Meaning.

Im Einzelnen seien außer den Herstellungsbeispielen und den Beispielen der Tabelle 1 die folgenden Verbindungen genannt: 1-(2,4-Dichlorphenyl)-l-(allyloximino)-2-(1,2,4-triazoll-yl)-äthan 1-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(2,4-dichlorbenzyloximino)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-äthan l-(2,4-dichlorphenyl)-l-(propargyloximino)-2-(l,2,4-triazol-l-yl)-äthan l-(4-Chlorphenyl)-l-(2 ,4-dichlorbenzyloximino)-2-(l,2,4-triazol-lTyl)-äthan l-(4-Chlorphenyl)-l-(4-chlorbenzyloximino)-2-(l,2,4-triazol-l-yl)-äthan 1-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(2,6-dichlorbenzyloximino)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-äthan l-(4-Chlorphenyl)-l-(2,6-dichlorbenzyloximino)-2-(l,2,4-triazol-l-yl)-äthan l-(4-Chlorphenyl)-l-(allyloximino)-2-(l,2,4-triazol-l-yl)-äthan 1-(4-Phenoxyphenyl)-l-(allyloxLmino)-2-(1,2,4-triazoll-yl)-äthan 1-(4,4'-Chlorpenoxyhenyl)-1-(allyloximino)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-than 1-(4,4'-Chlo~phenox.yphenyl)-1 (2,4-dichlorbenzyloximino)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-äthan 1-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(4-nitrobenzyloximino)-2-(1,2,4-tria zol-l-yl ) -äthan l-(2,4-Dichlorphenyl)-l-(4-aminobenzyloximino)-2-(l,2,4-triazol-l-yl)-äthan 1-(4-Phenoxyphenyl)-1-(2,4-dichlorbenzyloximino)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-äthan l-(2,4-Dichlorphenyl)-l-(methyloximino)-2-(l,2,4-triazol-l-yl)-äthan 1-(4-Bromphenyl)-l-(allyloximino)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-äthan 1-(4,4'-Chlorbiphenylyl)-1-(2,4-dichlorbenzyloximino)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-äthan i-(4-Phenoxyphenyl)-l-(4-chlorbenzyloximino)-2-(l,2,4-triazol-l-yl)-äthan 1-(4-Phenoxyphenyl)-1-(2,6-dichlorbenzyloximino)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-äthan l-(4,4' -Chlorphenoxyphenyl)-l-(methyloximino)-2-(l,2,4-triazol-l-yl)-äthan 1-(4-Phenoxyphenyl)-l-(propargyloximino)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-äthan 1-(4-Bromphenyl)-1-(2,4-dichlorbenzyloximino)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-äthan 1-(4,4'-Bromphenoxyphenyl)-1-(2,4-dichlorbenzylOximino)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-äthan l-(4,4'-Bromphenoxyphenyl)-l-(allyloximino)-2-(l,2,4 triazol-l-yl)-äthan 1-(4,4'-Bromphenoxyphenyl)-1-(4-chlorbenzyloximino)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-äthan l-(2,4-Dichlorphenyl)-l-(2-chlorbenzyloximino)-2-(l,2,4-triazol-l-yl)-äthan 1-(2,4-Dichlorphenyl)-l-(butyloximino)-2-(1,2,4-triazoll-yl)-äthan 1-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(3,4-dichlorbenzyloximino)-2-(1,2,4-triazol-l.yl)-äthan 1-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(3-nitrobenzyloximino)-2-(1,2,4-triazol-l-yl) -äthan 1-(4-Bromphenyl)-1-(2,6-dichlorbenzyloximino)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-äthan 1-(4,4'-Bromphenoxyphenyl)-1-(3,6-dichlorbenzyloximino)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-äthan 1-(4-Bromphenyl)-1-(4-chlorbenzyloximino)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-äthan 1-(4,4'-Chlorbiphenylyl)-1-(2,6-dichlorbenzyloximino)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-äthan 1-(2,4-Dichlorphenyl)-l-(2-methylallyloximino)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-äthan 1-(4,4'-Chlorbiphenylyl)-1-(4-chlorbenzyloximino)s2-(1,2,4-triazol-l-yl)-äthan 1-(4,4'-Chlorphenoxyphenyl)-1-(4-chlorbenzyloximino)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-äthan 1-(4,4'-Chlorphenoxyphenyl)-1-(2,6-dichlorbenzylOximino)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-äthan 1-(4,4'-Chlorphenoxyphenyl)-1-(2-methylallyloximino-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-äthan l-(4,4' -Chlorphenoxyphenyl)-l-(propargyloximino)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-äthan 1-(4,4'-Chlorphenoxyphenyl)-1-(2-chlorbenzyloximino) T 2-(1,2,4-triazol-1-yl)-äthan 1-(4,4'-Chlorphenoxyphenyl)-1-(3,4-dichlorbenzyloximino)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-äthan 1-(4,4'-Chlorphenoxyphenyl)-1-(3-nitrobenzyloximino)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-äthan 1-(4,4'-Nitrophenoxyphenyl)-l-(allyloximino)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-äthan 1-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(4-methylbenzyloximino)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-äthan 1-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(3-phenoxybenzyloximino)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-äthan 1-(4,4'-Chlorphenoxyphenyl)-l-t3-phenoxybenzyloximino)-2-(1,2,4-triazol-l;yl)-äthan 1-(4,4'-Chlorphenoxyphenyl)-1-(4-methylbenzylamino)-2- (1,2 ,4-triazol-1-yl) -äthan 1-(2,4-Dichlorphenyl) styryloximino)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-äthan 1-(4-Biphenylyl)-l-(styryloxlmino)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-äthan 1-(4,4'-Chlorbiphenylyl)-l-(styryloximino)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-äthan 1-(4-Phenoxyphenyl)-l-(styryloximino)-2-(1,2,4-triazoll-yl)-äthan 1-(4,4'-Chlorphenoxyphenyl)-1-(styryloximino)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-äthan 1-(2,4-Dichlorphenyl)-l-(2,4-dichlorstyryloximino)-2 (1,2,4-triazol-1-yl)-äthan 1-(4,4'-Chlorbiphenylyl)-1-(2,4-dichlorstyryloximino)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-äthån 1- (4,4' -Chlorphenoxyphenyl)-l- (2, 4-dichlorstyryloximino)-2-(1,2,4-triazol-1-yl) åthan 1-(3,4-Dichlorphenyl) 2,4-dichlorbenzyloximino)-2-(1,2, 4-triazol-l-yl ) -äthan 1-(3,4-Dichlorphenyl)-l-(butoximino)-2-(1,2,4-triazoll-yl)-äthan 1-(3,4-Dichlorphenyl)-l-(allyloximino)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-äthan Die erfindungsgemäB zu verwendenden Wirkstoffe, deren Säureadditions-Salze und Metallsalz-Komplexe sind noch nicht bekannt. Sie können jedoch gemäß einem eigenen Vorschlag hergestellt werden, indem man die Oximinoäthylate der Formel in welcher R und n die oben angegebene Bedeutung haben und M für ein Alkalimetall, eine quarternäre Ammonium- oder Phosphonium-Gruppe steht, mit einem Halogenid der Formel R' - Hal (III) in welcher R' die oben angegebene Bedeutung hat und Hal für Chlor oder Brom steht, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C umsetzt. Zur Isolierung der Endprodukte wird das Reaktionsgemisch vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit Wasser und einem organischen Lösungsmittel versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, in üblicher Weise aufgearbeitet und gereinigt, gegebenenfalls wird das Salz oder der Metallkomplex hergestellt.In addition to the preparation examples and the examples in Table 1, the following compounds are specifically mentioned: 1- (2,4-dichlorophenyl) -1- (allyloximino) -2- (1,2,4-triazoll-yl) ethane 1- (2,4-dichlorophenyl) -1- (2,4-dichlorobenzyloximino) -2- (1,2,4-triazol-l-yl) -ethane 1- (2,4-dichlorophenyl) -l- (propargyloximino) -2- (l, 2,4-triazol-l-yl) -ethane 1- (4-chlorophenyl) -l- (2,4-dichlorobenzyloximino) -2- (l, 2,4-triazol-lTyl) - Ethane 1- (4-chlorophenyl) -1- (4-chlorobenzyloximino) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) ethane 1- (2,4-dichlorophenyl) -1- (2,6 -dichlorbenzyloximino) -2- (1,2,4-triazol-l-yl) -ethane 1- (4-chlorophenyl) -l- (2,6-dichlorobenzyloximino) -2- (1,2,4-triazole- l-yl) -ethane 1- (4-chlorophenyl) -l- (allyloximino) -2- (l, 2,4-triazol-l-yl) -ethane 1- (4-phenoxyphenyl) -l- (allyloxLmino) -2- (1,2,4-triazoll-yl) -ethane 1- (4,4'-chloropenoxyhenyl) -1- (allyloximino) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) -thane 1- (4,4'-Chlo ~ phenox.yphenyl) -1 (2,4-dichlorobenzyloximino) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) ethane 1- (2,4-dichlorophenyl) -1- (4-nitrobenzyloximino) -2- (1,2,4-tria zol-ly l) -ethane 1- (2,4-dichlorophenyl) -l- (4-aminobenzyloximino) -2- (l, 2,4-triazol-l-yl) -ethane 1- (4-phenoxyphenyl) -1- ( 2,4-dichlorobenzyloximino) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethane 1- (2,4-dichlorophenyl) -1- (methyloximino) -2- (1,2,4-triazole -l-yl) -ethane 1- (4-bromophenyl) -l- (allyloximino) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethane 1- (4,4'-chlorobiphenylyl) -1 - (2,4-dichlorobenzyloximino) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethane- (4-phenoxyphenyl) -1- (4-chlorobenzyloximino) -2- (1,2,4 -triazol-1-yl) -ethane 1- (4-phenoxyphenyl) -1- (2,6-dichlorobenzyloximino) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethane 1- (4.4 '-Chlorophenoxyphenyl) -1- (methyloximino) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethane 1- (4-phenoxyphenyl) -1- (propargyloximino) -2- (1,2,4 -triazol-1-yl) -ethane 1- (4-bromophenyl) -1- (2,4-dichlorobenzyloximino) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethane 1- (4.4 '-Bromophenoxyphenyl) -1- (2,4-dichlorobenzyl-oximino) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethane 1- (4,4'-bromophenoxyphenyl) -1- (allyloximino) -2 - (1,2,4 triazol-l-yl) -ethane 1- (4,4'-bromophenoxyphenyl) -1- (4-chlorobenzyloximino) -2- (1,2,4-triazol-l-yl) - ethane l- (2,4-D chlorophenyl) -1- (2-chlorobenzyloximino) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethane 1- (2,4-dichlorophenyl) -1- (butyloximino) -2- (1,2 , 4-triazoll-yl) ethane 1- (2,4-dichlorophenyl) -1- (3,4-dichlorobenzyloximino) -2- (1,2,4-triazol-1.yl) ethane 1- (2 , 4-dichlorophenyl) -1- (3-nitrobenzyloximino) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethane 1- (4-bromophenyl) -1- (2,6-dichlorobenzyloximino) -2 - (1,2,4-triazol-l-yl) -ethane 1- (4,4'-bromophenoxyphenyl) -1- (3,6-dichlorobenzyloximino) -2- (1,2,4-triazol-1- yl) ethane 1- (4-bromophenyl) -1- (4-chlorobenzyloximino) -2- (1,2,4-triazol-l-yl) ethane 1- (4,4'-chlorobiphenylyl) -1- (2,6-dichlorobenzyloximino) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethane 1- (2,4-dichlorophenyl) -1- (2-methylallyloximino) -2- (1,2, 4-triazol-l-yl) ethane 1- (4,4'-chlorobiphenylyl) -1- (4-chlorobenzyloximino) s2- (1,2,4-triazol-l-yl) ethane 1- (4, 4'-chlorophenoxyphenyl) -1- (4-chlorobenzyloximino) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethane 1- (4,4'-chlorophenoxyphenyl) -1- (2,6-dichlorobenzyl-oximino ) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethane 1- (4,4'-chlorophenoxyphenyl) -1- (2-methylallyloximino-2- (1,2,4-triazol-1- yl) ethane 1- (4,4'-chlorophenoxyphenyl) -1- (propargyloximino) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) ethane 1- (4,4'-chlorophenoxyphenyl) -1 - (2-chlorobenzyloximino) T 2- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethane 1- (4,4'-chlorophenoxyphenyl) -1- (3,4-dichlorobenzyloximino) -2- (1, 2,4-triazol-1-yl) ethane 1- (4,4'-chlorophenoxyphenyl) -1- (3-nitrobenzyloximino) -2- (1,2,4-triazol-l-yl) ethane 1- (4,4'-Nitrophenoxyphenyl) -l- (allyloximino) -2- (1,2,4-triazol-l-yl) -ethane 1- (2,4-dichlorophenyl) -1- (4-methylbenzyloximino) - 2- (1,2,4-triazol-l-yl) -ethane 1- (2,4-dichlorophenyl) -1- (3-phenoxybenzyloximino) -2- (1,2,4-triazol-l-yl) -ethane 1- (4,4'-chlorophenoxyphenyl) -l-t3-phenoxybenzyloximino) -2- (1,2,4-triazol-l; yl) -ethane 1- (4,4'-chlorophenoxyphenyl) -1- (4-methylbenzylamino) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethane 1- (2,4-dichlorophenyl) styryloximino) -2- (1,2,4-triazol-l-yl) -ethane 1- (4-biphenylyl) -l- (styryloxlmino) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethane 1- (4,4'-chlorobiphenylyl) -l- (styryloximino) - 2- (1,2,4-triazol-l-yl) -ethane 1- (4-phenoxyphenyl) -l- (styryloximino) -2- (1,2,4-triazoll-yl) - Ethane 1- (4,4'-chlorophenoxyphenyl) -1- (styryloximino) -2- (1,2,4-triazol-l-yl) ethane 1- (2,4-dichlorophenyl) -1- (2, 4-dichlorostyryloximino) -2 (1,2,4-triazol-1-yl) -ethane 1- (4,4'-chlorobiphenylyl) -1- (2,4-dichlorostyryloximino) -2- (1,2,4 -triazol-1-yl) ethane 1- (4,4'-chlorophenoxyphenyl) -1- (2,4-dichlorostyryloximino) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) ethane 1- (3 , 4-dichlorophenyl) 2,4-dichlorobenzyloximino) -2- (1,2,4-triazol-l-yl) ethane 1- (3,4-dichlorophenyl) -1- (butoximino) -2- (1, 2,4-triazoll-yl) ethane 1- (3,4-dichlorophenyl) -l- (allyloximino) -2- (1,2,4-triazol-l-yl) ethane Acid addition salts and metal salt complexes are not yet known. However, they can be prepared according to our own proposal by using the oximinoethylates of the formula in which R and n have the meaning given above and M is an alkali metal, a quaternary ammonium or phosphonium group, with a halide of the formula R '- Hal (III) in which R' has the meaning given above and Hal is Chlorine or bromine, in the presence of an inert organic solvent at temperatures between 20 and 1000C. To isolate the end products, the reaction mixture is freed from the solvent and water and an organic solvent are added to the residue. The organic phase is separated off, worked up and purified in the customary manner, and the salt or the metal complex is optionally prepared.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird zweckmäßigerweise so verfahren, daß man von einem l-Phenyl-l-oximino-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-äthan-Derivat ausgeht, letzteres in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel mittels Alkalimetall-hydrid oder Alkalimetall-amid in das Oximino-äthylat der Formel (II) überführt, und letzv teres ohne Isolierung sofort mit einem Halogenid der Formel (III) umsetzt, wobei unter Austritt von Alkalihalogenid die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) in einem Arbeitsgang erhalten werden.In a preferred embodiment, the procedure is expediently as follows: that one starts from a l-phenyl-l-oximino-2- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethane derivative, the latter in a suitable inert organic solvent using alkali metal hydride or alkali metal amide in the oximino-ethylate of the formula (II) is converted, and the latter reacts immediately with a halide of the formula (III) without isolation, with the escape of alkali halide, the compounds according to the invention of Formula (I) can be obtained in one operation.

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden zweckmäßigerweise die Herstellung der Oximino-äthylate der Formel (II) sowie die erfindungsgemäße Umsetzung in einem Zweiphasensystem, wie beispielsweise wässrige Natron-oder Kalilauge/Toluol oder Methylenchlorid, unter Zusatz von 0,01-1 Mol eines Phasen-Transfer-Katalysators, wie beispielsweise Ammonium- oder Phosphoniumverbindungen, durchgeführt, wobei in der organischen Phase oder an der Grenzfläche die Aethylate entstehen und mit den in der organischen Phase befindlichen Halogeniden umgesetzt werden.According to a further preferred embodiment, expediently the preparation of the oximino-ethylates of the formula (II) and that according to the invention Implementation in a two-phase system, such as, for example, aqueous sodium or potassium hydroxide solution / toluene or methylene chloride, with the addition of 0.01-1 mol of a phase transfer catalyst, such as ammonium or phosphonium compounds, carried out, where in the organic phase or at the interface, the ethylates arise and with the halides present in the organic phase are reacted.

Die Oximino-äthylate der Formel (II) sind noch nicht bekannt. Sie lassen sich jedoch in allgemein bekannter Art und Weise herstellen, indem man die entsprechenden Oxime mit geeigneten starken Basen, wie Alkalimetall-amiden oder -hydriden, quarternären Ammoniumhydroxiden oder Phosphoniumhydroxiden in einem indifferenten Lösungsmittel umsetzt. Die Oxime, die zur Herstellung der Oximinoäthylate der Formel (II) als Ausgangsstoffe dienen, sind ebenfalls noch nicht bekannt. Sie werden erhalten, indem man Aethanone der Formel in welcher R und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit Hydroxylamin in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise Alkohole bzw. wäßrige Alkohole, bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C, vorzugsweise zwischen 50 und 800C, umsetzt. Dabei wird das Hydroxylamin vorzugsweise in Form seiner Salze, insbesondere als Hydrochlorid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie beispielsweise Natriumacetat, eingesetzt. Die Isolierung erfolgt dadurch, daß man das während der Umsetzung entstandene Produkt gegebenenfalls nach Abdestillieren des Lösungsmittels nach üblichen Methoden aufarbeitet (vergleiche auch Herstellungsbeispiele).The oximino-ethylates of the formula (II) are not yet known. However, they can be prepared in a generally known manner by reacting the corresponding oximes with suitable strong bases, such as alkali metal amides or hydrides, quaternary ammonium hydroxides or phosphonium hydroxides in an inert solvent. The oximes which are used as starting materials for the preparation of the oximinoethylates of the formula (II) are also not yet known. They are obtained by taking Aethanone's formula in which R and n have the meaning given above, is reacted with hydroxylamine in the presence of a solvent, preferably alcohols or aqueous alcohols, at temperatures between 20 and 1000C, preferably between 50 and 80C. The hydroxylamine is preferably used in the form of its salts, in particular as the hydrochloride, if appropriate in the presence of an acid binding agent such as sodium acetate, for example. Isolation takes place by working up the product formed during the reaction, if appropriate after distilling off the solvent, by customary methods (see also preparation examples).

Die als Ausgangs stoffe verwendeten Aethanone der Formel (IV) sind bekannt (vergleiche DT-OS 24 31 407 [LeA 15 735)) bzw. werden nach den dort beschriebenen Verfahren erhalten, z.B. durch Umsetzung entsprechender Halogenketone mit 1,2,4-Triazolen in Gegenwart eines Säurebinders (vergleiche auch Herstellungsbeispiele). Die dazu notwendigen Halogenketone sind bekannt (vergleiche Bulletin de la Societé Chimique de France 1955, Seiten 1363 - 1383). Die noch nicht bekannten Stoffe lassen sich nach den dort beschriebenen Verfahren herstellen (man vergleiche hierzu auch die Angaben in der US-Patentschrift 3 679 697 und der DT-OS 20 63 857).The ethanones of the formula (IV) used as starting materials are known (compare DT-OS 24 31 407 [LeA 15 735)) or are according to the described there Process obtained, e.g. by reacting appropriate haloketones with 1,2,4-triazoles in the presence of an acid binder (see also preparation examples). The to it necessary halogen ketones are known (see Bulletin de la Societé Chimique de France 1955, pages 1363-1383). The not yet known substances can be according to the process described there (compare also the Details in US Pat. No. 3,679,697 and DT-OS 20 63 857).

Die Ausgangsstoffe der Formel (III) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie.The starting materials of the formula (III) are generally known compounds of organic chemistry.

Zur Herstellung von Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel (I) kommen alle physiologisch verträglichen Säuren infrage. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, 13ernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, sowie Sulfonsäuren, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure und 1,5-Naphthalindisulfonsäure.For the preparation of acid addition salts of the compounds of the formula (I) all physiologically compatible acids are possible. These preferably include the hydrohalic acids, such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, in particular hydrochloric acid, furthermore phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, mono- and bifunctional carboxylic acids and hydroxycarboxylic acids, such as acetic acid, Maleic acid, 13succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, salicylic acid, Sorbic acid, lactic acid, and sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid and 1,5-naphthalenedisulfonic acid.

Die Salze der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z.B.The salts of the compounds of the formula (I) can be used in a simple manner by customary salt formation methods, e.g.

durch Lösen einer Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und Hinzufügen der Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, erhalten werden und in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren, isoliert und gegebenenfalls durch Waschen mit einem inerten organischen Lösungsmittel gereinigt werden.by dissolving a compound of formula (I) in a suitable inert one Solvent and adding the acid such as hydrochloric acid and in a known manner, for example by filtering off, isolated and optionally by Wash with an inert organic solvent.

Zur Herstellung von Metallsalz-Komplexen der Verbindungen der Formel (I) kommen vorzugsweise Salze von Metallen der II. bis IV.Haupt- und der I. und II. sowie IV. bis VIII.For the preparation of metal salt complexes of the compounds of the formula (I) are preferably salts of metals of the II. To IV.Main- and the I. and II. And IV. To VIII.

Nebengruppe infrage, wobei Kupfer, Zink, Mangan, Magnesium, Zinn, Eisen und Nickel beispielhaft genannt seien.Subgroup in question, whereby copper, zinc, manganese, magnesium, tin, Iron and nickel may be mentioned as examples.

Als Anionen der Salze kommen solche in Betracht, die sich von physiologischen Säuren ableiten. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure.Possible anions of the salts are those which differ from physiological Derive acids. These preferably include the hydrohalic acids, such as e.g. hydrochloric acid and hydrobromic acid, furthermore phosphoric acid and nitric acid and sulfuric acid.

Die Metallsalzkomplexe der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Verfahren erhalten werden, so z.B. durch Lösen des Metallsalzes in Alkohol, z.B. Aethanol, und Hinzufügen zur Verbindung der Formel (1). Man kann Metallsalzkomplexe in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren, isolieren und gegebenenfalls durch Umkristallisation reinigen.The metal salt complexes of the compounds of the formula (I) can can be easily obtained by conventional methods such as dissolving of the metal salt in alcohol, e.g. ethanol, and adding to the compound of the formula (1). Metal salt complexes can be isolated in a known manner, for example by filtering off and, if necessary, purify by recrystallization.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (I), ihre Säureadditions-Salze und Metallsalz-Komplexe, weisen antimikrobielle, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie biphasische Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, wie Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Penicillium-Arten, wie Penicillium commune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.The compounds of the formula (I) which can be used according to the invention, their Acid addition salts and metal salt complexes, have antimicrobial, in particular strong antifungal effects. They own a very broad antifungal Spectrum of activity, especially against dermatophytes and sprout fungi as well as biphasic Fungi, e.g. against Candida species such as Candida albicans, Epidermophyton species such as Epidermophyton floccosum, Aspergillus species such as Aspergillus niger and Aspergillus fumigatus, such as Trichophyton species, such as Trichophyton mentagrophytes, Microsporon species, such as Microsporon felineum and Penicillium species such as Penicillium commune. The list These microorganisms do not in any way limit the number of germs that can be combated but is only of an explanatory nature.

Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden: Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporonarten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.Indication areas in human medicine can be named, for example be: dermatomycoses and systemic mycoses caused by Trichophyton mentagrophytes and others Trichophyton species, microsporon species, Epidermophyton floccosum, sprouts and biphasic Caused by fungi as well as molds.

Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden: Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die obengenannten Erreger hervorgerufen werden.Areas of indication in veterinary medicine can be listed, for example be: All dermatomycoses and systemic mycoses, especially those caused by the above-mentioned pathogens are caused.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.The present invention includes pharmaceutical preparations, which in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable carrier substances or contain more than one active ingredient according to the invention or one or more There are active ingredients according to the invention and processes for the production of these preparations.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B.The present invention also includes pharmaceutical preparations in dosage units. This means that the preparations in the form of individual parts, e.g. tablets, coated tablets, capsules, pills, suppositories and ampoules are present, whose active ingredient content corresponds to a fraction or a multiple of a single dose. The dosage units can e.g.

1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.1, 2, 3 or 4 single doses or 1/2, 1/3 or 1/4 of a single dose contain. A single dose preferably contains the amount of active ingredient in a Application is administered and usually a full, half or corresponds to a third or a quarter of a daily dose.

Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.Among non-toxic, inert pharmaceutically acceptable carriers are solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and formulation auxiliaries of any kind to understand.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.Preferred pharmaceutical preparations are tablets, coated tablets, Capsules, pills, granules, suppositories, solutions, suspensions and emulsions, Called pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Strecknittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.Tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can be the or contain the active ingredients in addition to the usual carriers, such as (a) fillers and stretchers, e.g. starches, milk sugar, cane sugar, glucose, mannitol and silicic acid, (b) binding agents, e.g. carboxymethyl cellulose, alginates, gelatine, polyvinylpyrrolidone, (c) humectants, e.g. glycerine, (d) disintegrants, e.g. agar-agar, calcium carbonate and sodium bicarbonate, (e) dissolution retarders, e.g. paraffin; and (f) absorption accelerators, e.g. quaternary Ammonium compounds, (g) wetting agents, e.g. cetyl alcohol, glycerol monostearate, (h) Adsorbents, e.g. kaolin and bentonite and (i) lubricants, z.

B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.B. talc, calcium and magnesium stearate and solid polyethylene glycols or mixtures of the substances listed under (a) to (i).

Die Tabletten, Dragees Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Ueberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B.The tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can be used with the customary coatings and sheaths, optionally containing opacifying agents be and also be composed so that they only or the active ingredient or preferably in a certain part of the intestinal tract, possibly delayed release, whereby as embedding compounds e.g.

Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.Polymer substances and waxes can be used.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.The active ingredient (s) can optionally be combined with one or more of the above-mentioned carriers are also in microencapsulated form.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16 -Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.In addition to the active ingredient (s), suppositories can contain the usual water-soluble ones or water-insoluble carriers, e.g. polyethylene glycols, fats, e.g. Cocoa fat and higher esters (e.g. C14 alcohol with C16 fatty acid) or mixtures of these Fabrics.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.Ointments, pastes, creams and gels can be used in addition to the active ingredient or ingredients contain the usual carriers, e.g. animal and vegetable fats, waxes, Paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, Silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.Powders and sprays can be the usual ones in addition to the active ingredient or ingredients Contain carrier substances, e.g. lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, Calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances. Sprays can also be used the usual propellants e.g. contain chlorofluorocarbons.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel,Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol, Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1 ,3-3utylenglykol, Dimethylformamid, Oele, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.Solutions and emulsions can, in addition to the active ingredient or ingredients, the customary carriers such as solvents, solubilizers and emulsifiers, e.g. Water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, Ethyl carbonate, ethyl acetate, Benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1, 3-3utylene glycol, dimethylformamide, Oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and Sesame oil, glycerin, glycerin formal, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or mixtures of these substances.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.The solutions and emulsions can also be used for parenteral administration are in sterile and blood isotonic form.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B.In addition to the active ingredient (s), suspensions can contain the usual carriers such as liquid diluents, e.g. water, ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agents, e.g.

äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth or mixtures of these substances.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Sacharin enthalten.The formulation forms mentioned can also contain colorants and preservatives as well as additives that improve smell and taste, e.g. peppermint oil and eucalyptus oil and sweeteners such as saccharine.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.The therapeutically active compounds are intended to be in those listed above pharmaceutical preparations preferably in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably from about 0.5 to 95 percent by weight of the total mixture be.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.The pharmaceutical preparations listed above can except the active ingredients according to the invention also contain further pharmaceutical active ingredients.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Tischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.The manufacture of the pharmaceutical preparations listed above takes place in the usual way by known methods, e.g. by table of the or the Active ingredients with the carrier (s).

Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.The present invention also includes the use of the invention Active ingredients and pharmaceutical preparations that contain one or more of the invention Contains active ingredients in human and veterinary medicine for prevention and improvement and / or cure the diseases listed above.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden.The active ingredients or the pharmaceutical preparations can be used locally, orally, parenterally, intraperitoneally and / or rectally, preferably parenterally, in particular administered intravenously.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa .10 bis etwa .300, vorzugsweise .50 bis .299 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.In general it has been used in both human and veterinary medicine Proven to be advantageous, the active ingredient (s) according to the invention in total amounts from about .10 to about .300, preferably from .50 to .299 mg / kg of body weight per 24 Hours, if necessary in the form of several individual doses to achieve the desired Deliver results.

Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden Muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.However, it may be necessary to deviate from the stated dosages depending on the type and body weight of the object to be treated the type and severity of the disease, the type of preparation and application of the drug and the period or interval within which the administration he follows. So in some cases it may be sufficient with less than the above mentioned amount of active ingredient, while in other cases the above The amount of active ingredient must be exceeded. The determination of the required optimal dosage and type of application of the active ingredients can be made by any specialist easily done due to his expertise.

Beispiel A Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit Versuchsbeschreibung: Die in-vitro-Prüfungen wurden im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich 5 x 10* Keimen/ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten a) für Dermatophyten und Schimmelpilze: Sabourand's milieu b) für Hefen: Isotonic Sensitest-Broth von Oxoid.Example A Antifungal in vitro activity Description of the experiment: The in vitro tests were in the serial dilution test with germ inocula of average 5 x 10 * germs / ml substrate carried out. The nutrient medium used was a) for dermatophytes and molds: Sabourand's milieu b) for yeasts: Isotonic Sensitest-Broth from Oxoid.

Die Bebrütungstemperatur betrug 280C; Bebrütungszeit war 24 Stunden bei Hefen und 96 Stunden bei Dermatophyten und Schimmelpilzen.The incubation temperature was 280C; Incubation time was 24 hours for yeasts and 96 hours for dermatophytes and molds.

Bei diesen Tests zeigten die erfindungsgemäßen Wirkstoffe ausgezeichnete MHK-Werte und erwiesen sich den aus DT-OS 2 324 424 und DT-OS 2 247 186 bekannten Wirkstoffen weit überlegen.In these tests, the active ingredients according to the invention showed excellent results MIC values and proved to be those known from DT-OS 2 324 424 and DT-OS 2 247 186 Far superior to active ingredients.

Beispiel B: Antimykotische in vivo-Wirksamkeit (lokal) am Modell der exPerimentellen Meerschwe inchen-Trichophytiie Versuchsbeschreibung.Example B: Antifungal in vivo effectiveness (local) on the model of Experimental guinea pig trichophytosis Description of the experiment.

Weiße Meerschweinchen der Rasse Pirbright-white wurden auf dem geschorenen, nicht skarifizierten Rücken mit einer Mikro- und Makrokonidien-Suspension von Trichophyton mentagrophytes infiziert. Bei unbehandelten Tieren entwickelt sich innerhalb 12 Tagen p.i. das typische Bild einer Dermatophytose mit Rötung, Schuppung und Haarausfall bis zum totalen Integument-Defekt an der Infektionsstelle. Die infizierten Tiere wurden -beginnend mit dem 3.Tag p.i. - 1 mal täglich mit 1%gen Polyäthylenglykol-Lösungen der erfindungsgemäßen Präparate lokal behandelt.White guinea pigs of the breed Pirbright-white were on the sheared, non-scarified back with a micro- and macroconidia suspension of Trichophyton mentagrophytes infected. In untreated animals, it develops within 12 Days p.i. the typical picture of a dermatophytosis with reddening, flaking and hair loss up to the total integument defect at the infection site. The infected animals - starting with the 3rd day p.i. - Once a day with 1% polyethylene glycol solutions the preparations according to the invention treated locally.

Am 14. Tag p.i. zeigten die unbehandelten Kontrolltiere das typische Bild einer Dermatophytose, während die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 den Ablauf der Infektion völlig gehemmt hatte.On the 14th day p.i. the untreated control animals showed the typical Image of a dermatophytosis, while the compounds of the invention, in particular the compound of Preparation Example 1 completely inhibited the course of the infection would have.

Herstellung3belsDiele BeisPiel 1 13,8 g (0,05 Mol) l-(2,4-Dichlorphenyl)-l-oximino-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-äthan werden zu einer Mischung aus 100 ml konzentrierter Natronlauge (45 %ig), 100 ml Toluol und 3 g Tetrabutyl-ammoniumjodid zugegeben und mit 25 g (0,15 Mol) 4-Chlorbenzylchlorid 20 Stunden bei Raumtemperatur verrührt. Danach wird die organische Phase abgetrennt, zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum durch Abdestillieren des Lösungsmittels eingeengt.Production 3belsDiele EXAMPLE 1 13.8 g (0.05 mol) of 1- (2,4-dichlorophenyl) -l-oximino-2- (1,2,4-triazol-l-yl) ethane are added to a mixture of 100 ml of concentrated sodium hydroxide solution (45%), 100 ml of toluene and 3 g of tetrabutylammonium iodide were added and the mixture was stirred with 25 g (0.15 mol) of 4-chlorobenzyl chloride for 20 hours at room temperature. The organic phase is then separated off, washed twice with 100 ml of saturated sodium chloride solution each time, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo by distilling off the solvent.

Der Rückstand wird in 100 ml n-Butanol gelöst und tropfenweise bei Raumtemperatur mit 3,2 g konzentrierter Salpetersäure (98 %-ig) versetzt. Man läßt 15 Stunden bei OOC stehen und saugt den ausgefallenen kristallinen Niederschlag ab. Man erhält 7 g (30,5 % der Theorie) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-l-(4-chlorbenzyloximino)-2-(l,2,4-triazoll-yl)-äthan-nitrat vom Schmelzpunkt 130 - 135 OC (Zers.).The residue is dissolved in 100 ml of n-butanol and added dropwise 3.2 g of concentrated nitric acid (98%) are added at room temperature. One lets Stand at OOC for 15 hours and suck out the crystalline precipitate away. 7 g (30.5% of theory) of 1- (2,4-dichlorophenyl) -1- (4-chlorobenzyloximino) -2- (1,2,4-triazoll-yl) ethane nitrate are obtained with a melting point of 130-135 OC (decomp.).

Herstellung der Vorstufen 106,8g (0,44 Mol) l-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1,2,4-triazoll-yl)-äthan-l-on werden in 780 ml Aethanol gelöst, mit 48 g Hydroxylammoniumhydrochlorid versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 1000 ml Wasser versetzt und filtriert. Man erhält 51 g (45 % der Theorie) l-(2,4-Dichlorphenyl)-l-oximino-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-äthan vom Schmelzpunkt 165-1700C. Manufacture of the preliminary stages 106.8 g (0.44 mol) of 1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1,2,4-triazoll-yl) -ethan-l-one are dissolved in 780 ml of ethanol, and 48 g of hydroxylammonium hydrochloride are added and refluxed for 5 hours. 1000 ml of water are then added to the reaction mixture and the mixture is filtered. 51 g (45% of theory) of 1- (2,4-dichlorophenyl) -l-oximino-2- (1,2,4-triazol-1-yl) ethane with a melting point of 165-1700 ° C. are obtained.

269 g (1 Mol) -Brom-2,4-dichloracetophenon werden in 250 ml Acetonitril gelöst. Diese Lösung tropft man zu einer unter Rückfluß siedenden Suspension von 69 g (lMol) 1,2,4-Triazol und 150g Kaliumcarbonat in 2 1 Acetonitril.269 g (1 mol) of bromo-2,4-dichloroacetophenone are dissolved in 250 ml of acetonitrile solved. This solution is added dropwise to a refluxing suspension of 69 g (1 mol) 1,2,4-triazole and 150 g potassium carbonate in 2 l acetonitrile.

Nach 20-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird die erkaltete Suspension filtriert, das Filtrat vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Essigester-Rückstand kristallisiert beim Versetzen mit Isopropanol aus. Nach dem Umkristallisieren aus Ligroin/Isopropanol erhält man 154 g (60 % der Theorie) w-(1,2,4-Triazol-1-yl) 2,4-dichloracetophenon vom Schmelzpunkt 1170C.After heating under reflux for 20 hours, the cooled suspension becomes filtered, the filtrate freed from the solvent and the residue with ethyl acetate taken up, washed with water, dried over sodium sulfate and removed from the solvent freed. The ethyl acetate residue crystallizes when isopropanol is added the end. After recrystallization from ligroin / isopropanol, 154 g (60% of the Theory) w- (1,2,4-Triazol-1-yl) 2,4-dichloroacetophenone, melting point 1170C.

In entsprechender Weise werden die Verbindungen der folgenden Tabelle 1 erhalten: T a b e l l e 1 Bsp.Nr. I Rn R' Schmelzpunkt(OC) Cl 2 2,4-C12 -CH2 gC1 135-37tZers 3 2,4-C12 C2H5 145-46 (zers.) 4 2,4-C12 C3H7 108-12 5 2,4-C12 C2H5 65-72 Weiterhin können die nachfolgend aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ähnlicher Weise synthetisiert werden: R RF R R n 2,4 C12 -CH3 2,4 C12 -CH 2-CH=CH2 2,4 C12 H2 eC1 2,4 C12 2 ß 2,4 C12 -CH2NO2 2,4 C12 -CH2-C=CH 3,4 C12 -CH2-CH=CH2 3,4 C12 -C4H9 3,4 C12 -CH2 9Z1 Cl 4-N02 P -CH 2-CH=CH2 Rn R Rn R 4-Cl- > ~ -CH2-CH2=CH3 Cl 4-C1 -H2CCl 4-C1 zu -C 4H9 4-Cl t -C 2H5 4-C1 H -C2H Cl 4 e 4H9 4o -C4H9 C1 -CH2Cl 4-Br -CH2 9 Cl Cl The compounds in Table 1 below are obtained in a corresponding manner: Table 1 Example No. I Rn R 'melting point (OC) Cl 2 2,4-C12 -CH2 gC1 135-37tz 3 2,4-C12 C2H5 145-46 (decomp.) 4 2,4-C12 C3H7 108-12 5 2,4-C12 C2H5 65-72 Furthermore, the compounds of the general formula (I) listed below can be synthesized in a similar manner: R RF RR n 2.4 C12 -CH3 2.4 C12 -CH2-CH = CH2 2.4 C12 H2 eC1 2.4 C12 2 ß 2.4 C12 -CH2NO2 2.4 C12 -CH2-C = CH 3.4 C12 -CH2-CH = CH2 3.4 C12 -C4H9 3.4 C12 -CH2 9Z1 Cl 4-NO 2 P -CH 2 -CH = CH 2 Rn R Rn R 4-Cl-> ~ -CH2-CH2 = CH3 Cl 4-C1-H2CCl 4-C1 to -C 4H9 4-Cl t -C 2H5 4-C1 H -C2H Cl 4 e 4H9 4o -C4H9 C1 -CH2Cl 4-Br-CH2 9 Cl Cl

Claims

Claims 1. Antifungal agents, characterized by a content of at least one oximino-triazolyl-ethane of the general formula (I) in which R represents halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, haloalkyl, nitro, cyano, optionally substituted phenyl or optionally substituted phenoxy, R 'represents alkyl, alkenyl, alkynyl, optionally substituted benzyl or optionally substituted styryl and n represents whole Numbers from 0 to 3, and / or their physiologically acceptable acid addition salts and / or metal salt complexes.

2. A method of making an antifungal agent, thereby characterized in that oximinotriazolyl ethanes according to the formula in claim 1 with inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers mixed together.

3. A method for the treatment of mycoses, characterized in that one oximino-triazolyl-ethanes according to the formula in claim 1 humans or animals applied who are sick with mycoses.