DE2804723C2 - - Google Patents

Info

Publication number
DE2804723C2
DE2804723C2 DE2804723A DE2804723A DE2804723C2 DE 2804723 C2 DE2804723 C2 DE 2804723C2 DE 2804723 A DE2804723 A DE 2804723A DE 2804723 A DE2804723 A DE 2804723A DE 2804723 C2 DE2804723 C2 DE 2804723C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
adenine
liquid
isomer
chloro
phase
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE2804723A
Other languages
German (de)
Other versions
DE2804723A1 (en
Inventor
Michael Cornelis Vander Maple Glen Pa. Us Zwan
George David Lansdale Pa. Us Hartman
Roger James Metuchen N.J. Us Tull
Leonard Maurice Belle Mead N.J. Us Weinstock
Ichiro Westfield N.J. Us Shinkai
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/766,326 external-priority patent/US4100159A/en
Priority claimed from US05/768,235 external-priority patent/US4098787A/en
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of DE2804723A1 publication Critical patent/DE2804723A1/en
Application granted granted Critical
Publication of DE2804723C2 publication Critical patent/DE2804723C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue Methoden zur Herstellung und Reinigung von 9-(2,6-Dihalogenbenzyl)-adeninen. Solche Adenine können gemäß US-PS 38 46 426 für die Therapie und Prophylaxe von Kokzidiose eingesetzt werden.The invention relates to new methods of manufacture and cleaning of 9- (2,6-dihalobenzyl) adenines. Such adenines can according to US-PS 38 46 426 for therapy and prophylaxis of coccidiosis.

Kokzidiose ist eine verbreitete Geflügelkrankheit, die durch Infektionen mit Protozoen der Gattung Eimeria verursacht wird und zu gravierenden Unregelmäßigkeiten im Darm und Blinddarm führt. Einige der bedeutendsten Arten der erwähnten Protozoengattung sind E. tenella, E. acervulina, E. necatrix, E. brunetti und E. maxima. Die Kokzidiose verbreitet sich im allgemeinen dadurch, daß das Geflügel den infektiösen Organismus aus Exkrementen auf verschmutztem Stall- oder Erdboden oder durch verunreinigte Nahrung oder verunreinigtes Trinkwasser aufnehmen. Die Erkrankung macht sich durch Blutungen, Blutansammlung im Blinddarm, Auftreten von Blut in den Exkrementen, Schwäche und Verdauungsstörungen bemerkbar. Häufig führt die Erkrankung zum Eingehen der Tiere, und die schwere Infektionen überlebenden Tiere weisen einen beträchtlich verminderten Marktwert auf. Daher ist Kokzidiose eine vom wirtschaftlichen Standpunkt sehr ernstzunehmende Geflügelkrankheit, weshalb bereits intensiv nach neuen bzw. verbesserten Mitteln zur Eindämmung und Behandlung von Kokzidieninfektionen bei Geflügel geforscht wurde. Coccidiosis is a common poultry disease that caused by infections with protozoa of the genus Eimeria and serious irregularities in the intestine and appendicitis. Some of the most important types of those mentioned Protozoan genus are E. tenella, E. acervulina, E. necatrix, E. brunetti and E. maxima. The coccidiosis generally spreads through the fact that the poultry the infectious organism from excrement on contaminated Barn or soil or from contaminated food or absorb contaminated drinking water. The illness makes bleeding, accumulation of blood in the appendix, occurrence of blood in the excrement, weakness and indigestion noticeable. Often the disease leads to dying Animals, and which exhibit severe infection to surviving animals a considerably reduced market value. thats why Coccidiosis is a very serious one from an economic point of view Poultry disease, which is why after intensive new or improved means of containment and treatment research on coccidial infections in poultry.  

Es wurde berichtet, daß 9-(2,6-Dihalogenbenzyl)-adenine, die sich für die Hemmung und Behandlung von Kokzidieninfektionen eignen, durch basenkatalysierte, nicht-selektive Alkylierungen eines Adeninsalzes in wäßrigen oder wäßrig/- protonenaktiv-organischen Lösungsmitteln hergestellt werden können. Die betreffenden Reaktionen erfolgen homogen und rasch, weisen jedoch den Mangel auf, daß sie Gemische des 3-Isomeren und 9-Isomeren mit einem hohen Anteil des 3-Isomeren liefern.It has been reported that 9- (2,6-dihalobenzyl) adenines, which is for the inhibition and treatment of coccidial infections are suitable, through base-catalyzed, non-selective Alkylations of an adenine salt in aqueous or aqueous / - proton-active organic solvents are produced can. The reactions concerned are homogeneous and quickly, but have the defect that they are mixtures of 3-isomers and 9-isomers with a high proportion of the 3-isomer deliver.

Das 3-Isomere hat beim Ames-Test ein schwach positives Resultat ergeben und ist vermutlich mutagen. Die Tatsache, daß das Produktgemisch außer dem 9-(2,6-Dihalogenbenzyl)- adenin als Nebenprodukt das 3-Isomere enthält, hat zur Folge, daß sich das Gemisch wegen der im Geflügelfleisch verbleibenden Reste nicht als Kokzidiostatikum eignet. Brauchbare Produkte sollen praktisch frei vom 3-Isomeren sein, d. h., sie sollen dieses in einem Anteil unterhalb des meßbaren Werts von 100 ppm enthalten.The 3-isomer has a weakly positive result in the Ames test result and is presumably mutagenic. The fact, that the product mixture in addition to the 9- (2,6-dihalobenzyl) - adenine has as a by-product that contains 3-isomers as a result of the mixture being in the poultry meat remaining residues are not suitable as coccidiostats. Usable Products should be practically free of the 3-isomer, i.e. H., they should do this in a proportion below the measurable value of 100 ppm included.

Basenkatalysierte Alkylierungen von Adenin, die in Gegenwart aprotischer Lösungsmittel (wie von Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid) ausgeführt werden, ergeben einen höheren Anteil des 9-Isomeren im Verhältnis zum 3-Isomeren, haben jedoch den Nachteil, daß die genannten Lösungsmittel teuer sind. Auch die Produktisolierung ist bei dieser Arbeitsweise erschwert. Das Reaktionsgemisch muß in Wasser abgeschreckt und das abfiltrierte Produkt wiederholt zur Lösungsmittelabtrennung ausgewaschen werden. Dadurch vermindert sich die Ausbeute.Base-catalyzed alkylations of adenine in the presence aprotic solvent (as from dimethylformamide or dimethyl sulfoxide), give one higher proportion of the 9-isomer in relation to the 3-isomer, have the disadvantage, however, that the solvents mentioned are expensive. The product insulation is also in this way of working difficult. The reaction mixture must be in water quenched and the filtered product repeatedly Solvent separation can be washed out. This diminishes the yield.

Das durch die Alkylierung erhaltene Produkt läßt sich nach herkömmlichen Methoden, wie durch Waschen mit Äthanol oder Wasser und Umkristallisieren aus Lösungsmitteln (wie Essigsäure, wäßrige Essigsäure, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid) nur teilweise reinigen. Eine gewisse Reinigung erreicht man auch durch Digerieren des Produktes mit verdünnter Salpetersäure oder Tetrafluorborsäure (HBF₄). The product obtained by the alkylation can be after conventional methods, such as by washing with ethanol or Water and recrystallization from solvents (such as acetic acid, aqueous acetic acid, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide) only partially clean. Some cleaning can also be achieved by digesting the product dilute nitric acid or tetrafluoroboric acid (HBF₄).  

Die vorgenannten herkömmlichen Reinigungsmethoden, wie eine Wäsche oder Umkristallisation des rohen 9-(2,6-Dihalogenbenzyl)- adenins ergibt ein Produkt, das bis etwa 4% an 3-Isomerem enthält. Durch Extraktion von rohem 9-(2-Chlor- 6-fluorbenzyl)-adenin, welches 20% 3-Isomeres enthält, mit verdünnter wäßriger Salpetersäure erhält man z. B. ein 9-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-adenin mit einem Gehalt an 3-Isomerem von 3 bis 4%; die Ausbeute an 9-(2-Chlor-6- fluorbenzyl)-adenin macht somit 96 bis 97% aus. Wenn man diesen Prozeß an der angereicherten 9-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)- adenin-Probe wiederholt, läßt sich der Gehalt an 3-Isomerem nicht unter etwa 0,3 bis 0,5% (3000 bis 5000 ppm) herabsetzen. Der Grund hierfür liegt in der ausgeprägten Tendenz zur Bildung von festen Lösungen bzw. Mischkristallen des 9-Isomeren und 3-Isomeren. Dasselbe Problem tritt auf, wenn man die Abtrennung des 3-Isomeren durch zwei Umkristallisationen aus Essigsäure versucht. Der Gehalt an 3-Isomerem bleibt dabei im Bereich von 0,05 bis 0,1% (500 bis 1000 ppm), obwohl die flüssige Phase nicht an 3-Isomerem gesättigt ist.The aforementioned conventional cleaning methods, such as Washing or recrystallization of the crude 9- (2,6-dihalobenzyl) - adenins gives a product that is up to about 4% Contains 3-isomer. By extracting crude 9- (2-chloro 6-fluorobenzyl) adenine, which contains 20% 3-isomer, with dilute aqueous nitric acid z. B. a 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine containing 3 to 4% isomer; the yield of 9- (2-chloro-6- fluorobenzyl) -adenine thus makes up 96 to 97%. If this process on the enriched 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) - repeated adenine sample, the content of 3-isomer not less than about 0.3 to 0.5% (3000 to 5000 ppm) belittle. The reason for this lies in the pronounced Tendency to form solid solutions or mixed crystals of the 9-isomer and 3-isomer. The same problem occurs when the 3-isomer is separated off tried two recrystallizations from acetic acid. The salary of 3-isomer remains in the range from 0.05 to 0.1% (500 to 1000 ppm), although the liquid phase is not saturated with 3-isomer.

E. C. Taylor et al., J. Org. Chem. 36 (1971), 3211, haben berichtet, daß 9-substituierte Adenine (2) durch reduzierende Spaltung und anschließende Cyclisierung von 7-Amidofurazano- [3,4-d]pyrimidinen (1) gemäß folgendem Reaktionsschema hergestellt werden können:E.C. Taylor et al., J. Org. Chem. 36 (1971), 3211 reports that 9-substituted adenines (2) are reduced by Cleavage and subsequent cyclization of 7-amidofurazano [3,4-d] pyrimidines (1) according to the following reaction scheme can be produced:

Obwohl eine Vielzahl von Adeninderivaten hergestellt wurde, gelang es den Autoren aufgrund der mangelnden hydrolytischen Beständigkeit von 5-unsubstituierten 7-Amidofurazano- [3,4-d]pyrimidinen (1, R=H, Y=O) nicht, diese Pyrimidinderivate in 2-unsubstituierte Adenine (2, R=H) überzuführen.Although a variety of adenine derivatives have been made, the authors succeeded due to the lack of hydrolytic Resistance of 5-unsubstituted 7-amidofurazano- [3,4-d] pyrimidines (1, R = H, Y = O) not, these Pyrimidine derivatives in 2-unsubstituted adenines (2, R = H) convict.

Nach einer Alternativmethode zur erfindungsgemäßen Synthese wurde diese Umwandlung mit Erfolg an Verbindungen (1), bei denen R ein Wasserstoffatom, Y ein Schwefelatom und R′ ein 2,6-Dihalogenbenzylrest sind, durchgeführt; dabei wurden nicht durch Stellungsisomere verunreinigte 9-(2,6-Dihalogenbenzyl)- adenine (2), bei denen R ein Wasserstoffatom und R′ einen 2,6-Dihalogenbenzylrest darstellen, erhalten. According to an alternative method to the synthesis according to the invention this conversion was successfully carried out on compounds (1) which R is a hydrogen atom, Y is a sulfur atom and R 'is a 2,6-dihalobenzyl radical are carried out; were there 9- (2,6-dihalobenzyl) - not contaminated by positional isomers adenines (2), in which R is a hydrogen atom and R 'represent a 2,6-dihalobenzyl radical obtained.  

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung und Reinigung von 9-(2,6-Dihalogenbenzyl)-adeninen, die überaus wertvolle Kokzidiostatika darstellen und praktisch frei vom 3- Isomeren sind, dessen Anwesenheit das Gemisch aufgrund der potentiellen karzinogenen Wirkung unbrauchbar machen würde.The invention relates to a method for manufacturing and cleaning of 9- (2,6-dihalobenzyl) adenines, which are extremely valuable Represent coccidiostats and practically free of 3- Are isomers, the presence of which the mixture due to the would render potential carcinogenic effects unusable.

Es wurde ein Verfahren zur Herstellung der 9-(2,6-Dihalogenbenzyl)-adenine gefunden, die allenfalls geringe Mengen ihrer Stellungsisomeren enthalten, durch Alkylierung eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes von Adenin mit einem 2,6- Dihalogenbenzylhalogenid, dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkylierung in einem Fest/Flüssig- oder Flüssig/Flüssig-Zweiphasensystem durchführt, wobeiThere has been a process for the preparation of the 9- (2,6-dihalobenzyl) adenines found the at most small amounts of their positional isomers contained, by alkylation of an alkali or alkaline earth metal salt of adenine with a 2,6- Dihalobenzyl halide, characterized in that the alkylation in one Solid / liquid or liquid / liquid two-phase system performs, where

  • a) das Fest/Flüssig-Zweiphasensystem eine ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz von Adenin enthaltende feste Phase und eine flüssige Phase umfaßt, welche eine Lösung des 2,6-Dihalogenbenzylhalogenids und eines quaternären Ammoniumsalzes als Phasenübertragungs- Katalysator mit der allgemeinen Formel (R)₃⊕NR₁ Z⊖worin R ein Alkylrest mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen, R₁ ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und Z Chlor, Brom oder Jod ist, in Aceton, Acetonitril oder Hexamethylphosphoramid, wobei das genannte mit Wasser mischbare Lösungsmittel 0 bis 5 Mol Wasser pro Mol Adeninsalz enthält, oder in Hexan, Benzol, Toluol, Methylendichlorid, Chloroform oder Petroläther enthält, unda) the solid / liquid two-phase system is an alkali or adenine-containing alkaline earth metal salt solid phase and a liquid phase, which a solution of 2,6-dihalobenzyl halide and a quaternary ammonium salt as a phase transfer Catalyst with the general formula (R) ₃⊕NR₁ Z⊖worin R is an alkyl radical with 4 to 18 carbon atoms, R₁ is an alkyl radical having 1 to 8 carbon atoms and Z is chlorine, bromine or iodine, in acetone, Acetonitrile or hexamethylphosphoramide, which mentioned water-miscible solvents 0 to Contains 5 moles of water per mole of adenine salt, or in Hexane, benzene, toluene, methylene dichloride, chloroform or contains petroleum ether, and
  • b) das Flüssig/Flüssig-Zweiphasensystem eine flüssige Phase, die eine wäßrige Lösung eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes von Adenion enthält, und eine zweite flüssige Phase umfaßt, die eine Lösung des 2,6-Dihalogenbenzylhalogenids und eines quaternären Ammoniumsalzes als Phasenübertragungs-Katalysator mit der Formel (R)₃⊕NR₁ Z⊖worin R, R₁ und Z jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Hexan, Benzol, Toluol, Methylendichlorid, Chloroform oder Petroläther enthält,
    das erhaltene Gemisch, das neben dem erwünschten, in 9-Stellung substituierten Adenin das entsprechende 3-Iosmere enthält, einer üblichen Extraktion mit verdünnter Mineralsäure oder Essigsäure unterwirft und gegebenenfalls anschließend oder ohne vorherige Extraktion mit konzentrierter Schwefelsäure in Gegenwart eines Carbeniumionenakzeptors behandelt und das Verfahrensprodukt in üblicher Weise isoliert.    b) the liquid / liquid two-phase system comprises a liquid phase containing an aqueous solution of an alkali or alkaline earth metal salt of adenion and a second liquid phase comprising a solution of the 2,6-dihalobenzyl halide and a quaternary ammonium salt as a phase transfer catalyst of the formula (R) ₃⊕NR₁ Z⊖worin R, R₁ and Z each have the meaning given above, in hexane, benzene, toluene, methylene dichloride, chloroform or petroleum ether,
    the mixture obtained, which contains the desired 3-iosmere in addition to the desired adenine substituted in the 9-position, is subjected to a conventional extraction with dilute mineral acid or acetic acid and optionally subsequently or without prior extraction is treated with concentrated sulfuric acid in the presence of a carbenium ion acceptor and the process product in isolated in the usual way.

Vorzugsweise wird als Mineralsäure verdünnte Salpetersäure eingesetzt.Dilute nitric acid is preferred as the mineral acid used.

Vorzugsweise werden als Carbeniumionenakzeptor Toluol oder Xylol verwendet.Toluene or are preferably used as the carbenium ion acceptor Xylene used.

Nach einer bevorzguten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zur Herstellung von 9-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)- adenin das primär erhaltene Isomerengemisch mit überschüssiger konzentrierter Schwefelsäure in Gegenwart eines Überschusses von Toluol oder Xylol bei Temperaturen von Raumtemperatur bis etwa 90°C während 2 bis 36 Stunden behandelt.According to a preferred embodiment of the invention Process is used to produce 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) - adenine in the primary mixture of isomers obtained with excess concentrated sulfuric acid in the presence of an excess of toluene or xylene at temperatures from room temperature to treated at about 90 ° C for 2 to 36 hours.

Das quaternäre Ammoniumsalz dient als Katalysator, welcher das Adeninsalz aus der festen Phase in die flüssige organische Phase oder aus der wäßrigen flüssigen Phase in die organische flüssige Phase, wo die Alkylierung des Adenins stattfindet, überträgt. Man bezeichnet diesen Prozeß im allgemeinen als "Phasenübertragungs-Katalyse" und das Ammoniumsalz als "Phasenübertragungs-Katalysator".The quaternary ammonium salt serves as a catalyst, which the adenine salt from the solid phase into the liquid organic Phase or from the aqueous liquid phase into the  organic liquid phase where the alkylation of adenine takes place, transmits. This process is called in generally called "phase transfer catalysis" and the ammonium salt as a "phase transfer catalyst".

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen besitzen die nachstehende allgemeine Formel:The compounds produced by the process according to the invention have the following general formula:

in der X₁ und X₂ unabhängig voneinander jeweils ein Halogenatom (d. h. ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom) bedeuten. Spezielle Beispiele für die Verbindungen dieser allgemeinen Formel sind 9-(2,6-Dichlorbenzyl)-adenin und 9-(2-Chlor-6- fluorbenzyl)-adenin. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 9-(2,6-Dihalogenbenzyl)-adenine müssen praktisch frei von Stellungsisomeren sein. Die Erfindung betrifft speziell ein Verfahren zur Herstellung von 9-(2,6- Dihalogenbenzyl)-adeninen mit einem Gehalt an 3-Isomeren von weniger als 100 ppm. Die Erfindung betrifft ferner speziell ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung 9-(2- Chlro-6-fluorbenzyl)-adenin mit einem 3-Isomerenanteil von weniger als 100 ppm. in which X₁ and X₂ each independently represent a halogen atom (i.e. a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom). Specific examples of the connections of these general Formula are 9- (2,6-dichlorobenzyl) adenine and 9- (2-chloro-6- fluorobenzyl) adenine. The according to the inventive method prepared 9- (2,6-dihalobenzyl) adenines be practically free of positional isomers. The invention specifically relates to a process for the preparation of 9- (2,6- Dihalobenzyl) adenines containing 3-isomers less than 100 ppm. The invention further relates specifically a process for the preparation of compound 9- (2- Chlro-6-fluorobenzyl) adenine with a 3-isomer content of less than 100 ppm.  

Das erfindungsgemäße Verfahren führt zunächst zu einem Gemisch von Isomeren von (2,6-Dihalogenbenzyl)-adenin, welches zu mindestens etwa 70 Gew.-% aus 9-(2,6-Dihalogenbenzyl)- adenin besteht.The method according to the invention initially leads to a Mixture of isomers of (2,6-dihalobenzyl) adenine, which at least about 70% by weight of 9- (2,6-dihalobenzyl) - adenine exists.

Das Alkali- oder Erdalkalimetallsalz von Adenin besitzt die allgemeine Formel:The alkali or alkaline earth metal salt of adenine the general formula:

in der M⊕ ein Alkali- oder Erdalkalimetallkation ist und b und c solche ganzen Zahlen darstellen, daß die negative Ladung von b-Mol des Anions durch c-Mol des Kations M⊕ neutralisiert wird. Das Salz wird in den oben genannten organischen Lösungsmitteln suspensdiert oder in einer wäßrigen Lösung gelöst. Die Lösung wird mit einer Lösung versetzt, welche das Alkylierungsmittel mit der allgemeinen Formelin which M⊕ is an alkali or alkaline earth metal cation and b and c represent such integers that the negative Charge of b-mol of the anion by c-mol of the cation M⊕ is neutralized. The salt is in the above organic solvents or in an aqueous solvent Solution solved. The solution is mixed with a solution which the alkylating agent with the general formula

in der X₁ und X₂ jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und Y ein abspaltbarer Rest in Form eines Halogenatoms ist, und ein quaternäres Ammoniumsalz als Phasenübertragungs- Katalysator in einem der oben genannten Lösungsmittel enthält. Das substituierte Toluol wird im Verhältnis zum Adenin in äquimolarem Anteil oder geringfügigem Überschuß eingesetzt. Das erhaltene, heterogene Reaktionsgemisch wird bis zum Ende der Umsetzung rasch gerührt.in which X₁ and X₂ each have the meaning given above and Y is a removable residue in the form of a halogen atom and a quaternary ammonium salt as phase transfer Catalyst in one of the solvents mentioned above contains. The substituted toluene is in the ratio to adenine in an equimolar fraction or a slight excess used. The heterogeneous reaction mixture obtained  is stirred rapidly until the end of the reaction.

Die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze von Adenin werden hergestellt durch Suspendieren von Adenin in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel und Versetzen der Suspension mit einer äquivalenten Menge einer Base. Bevorzugt werden Basen mit einem pKb-Wert von mehr als 10,5, damit das Adenin praktisch vollständig in sein Anion übergeführt wird. Beispiele für geeignete Basen sind Carbonate, wie Alkalimetallcarbonate (z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat), Hydroxide, wie Alkalimetallhydroxide (z. B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid), Tetraalkylammoniumhydroxide und Akoholate, wie Kalium- oder Natriumäthylat. Im allgemeinen eignen sich alle jene Basen, die eine zur Bildung des Adeninanions im verwendeten Lösungsmittelsystem ausreichende Basizität besitzen.The alkali or alkaline earth metal salts of adenine are prepared by suspending adenine in a suitable aprotic solvent and adding an equivalent amount of a base to the suspension. Bases with a pK b value of more than 10.5 are preferred so that the adenine is converted almost completely into its anion. Examples of suitable bases are carbonates, such as alkali metal carbonates (e.g. sodium or potassium carbonate), hydroxides, such as alkali metal hydroxides (e.g. sodium, potassium or lithium hydroxide), tetraalkylammonium hydroxides and alcoholates, such as potassium or sodium ethylate. In general, all those bases are suitable which have a basicity sufficient for the formation of the adenine anion in the solvent system used.

Man kann das Adeninsalz in situ durch Zugabe einer äquivalenten Basenmenge herstellen. Zweckmäßig wird das Adeninsalz hergestellt, indem man das Adenin in einer einen äquivalenten Anteil einer starken Base enthaltenden wäßrigen Lösung löst, das Wasser abdampft und den das Adeninsalz- Hydrat enthaltenden Rückstand zur Alkylierung verwendet.The adenine salt can be added in situ by adding an equivalent Prepare base amount. The adenine salt is useful prepared by placing the adenine in an equivalent Portion of an aqueous base containing a strong base Solution dissolves, the water evaporates and the adenine salt Residue containing hydrate used for alkylation.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in einem Fest/Flüssig- oder Flüssig/Flüssig-Zweiphasensystem, wie oben beschrieben, als Alkali- oder Erdalkalimetallsalz ein Erdalkalimetallsalz von Adenin und als Alkylierungsmittel 2-Chlor-6-fluorbenzylhalogenid oder 2,6-Dichlorbenzylhalogenid verwendet, wobei man zunächst ein Gemisch von Isomeren von (2-Chlor- 6-fluorbenzyl)-adenin oder (2,6-Dichlorbenzyl)-adenin erhält, das zu mindestens etwa 70 Gew.-% aus 9-(2-Chlor-6- fluorbenzyl)-adenin bzw. 9-(2,6-Dichlorbenzyl)-adenin besteht. According to a preferred embodiment of the invention Process is in a solid / liquid or Liquid / liquid two-phase system as described above an alkaline earth metal salt as the alkali or alkaline earth metal salt of adenine and as an alkylating agent 2-chloro-6-fluorobenzyl halide or 2,6-dichlorobenzyl halide is used, where first a mixture of isomers of (2-chloro 6-fluorobenzyl) adenine or (2,6-dichlorobenzyl) adenine, at least about 70% by weight of 9- (2-chloro-6- fluorobenzyl) -adenine or 9- (2,6-dichlorobenzyl) -adenine.  

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird Natriumadeninat mit 2-Chlor-6-fluorbenzylchlorid alkyliert, wobei zunächst ein Gemisch von Isomeren von (2-Chlor-6-fluorbenzyl)- adenin entsteht, welches zu mindestens etwa 70 Gew.-% aus 9-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-adenin besteht. Bei dieser Methode führt man die Alkylierung in einem Fest/Flüssig- oder Flüssig/- Flüssig-Zweiphasensystem durch, wobei die feste Phase des Fest/Flüssig-Reaktionssystems Natriumadeninat beinhaltet und die flüssige Phase eine Acetonlösung von 2-Chlor-6-fluor- benzylchlorid und eines quaternären Ammoniumsalzes als Phasenübertragungs- Katalysator mit der allgemeinen FormelAccording to a further preferred embodiment Sodium adeninate alkylated with 2-chloro-6-fluorobenzyl chloride, initially a mixture of isomers of (2-chloro-6-fluorobenzyl) - adenine is formed, which consists of at least about 70 wt .-% 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine. With this method if the alkylation is carried out in a solid / liquid or liquid / - Liquid two-phase system through, the solid phase of Solid / liquid reaction system includes sodium adeninate and the liquid phase is an acetone solution of 2-chloro-6-fluoro- benzyl chloride and a quaternary ammonium salt as phase transfer Catalyst with the general formula

(n-R)₃⊕NCH₃ Cl⊖(n-R) ₃⊕NCH₃ Cl⊖

in der R ein Gemisch von normalen Alkanen mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, beinhaltet. Dieses Gemisch von Tetraalkylammoniumsalzen, bei denen R hauptsächlich eine Caprylylgruppe (C₈) darstellt, wird unter der Bezeichnung "Aliquat® 336" in den Handel gebracht. Das Reaktionsgemisch braucht nicht wasserfrei zu sein; es kann 0 bis etwa 5 Mol Wasser pro Mol Natriumadeninat enthalten, wobei immer noch der gewünschte Anteil an 9-Isomerem erzielt wird.in the R a mixture of normal alkanes with 8 to 12 carbon atoms is included. This mixture of tetraalkylammonium salts, where R is mainly one Caprylyl group (C₈) is called "Aliquat® 336" launched. The reaction mixture does not need to be anhydrous be; it can contain 0 to about 5 moles of water per mole of sodium adeninate  contain, while still the desired proportion of 9-isomer is achieved.

Wenn man die Umsetzung in einem Flüssig/Flüssig-Zweiphasensystem durchführt, stellt die eine flüssige Phase eine wäßrige Lösung eines Erdalkalimetallsalzes von Adenin dar, während die zweite flüssige Phase eine Hexanlösung von 2-Chlor-6-fluorbenzylchlorid und eines quaternären Ammoniumsalzes als Phasenübertragungs-Katalysator mit der nachstehenden allgemeinen Formel istIf you are implementing in a liquid / liquid two-phase system carries out, the liquid phase aqueous solution of an alkaline earth metal salt of adenine, while the second liquid phase is a hexane solution of 2-chloro-6-fluorobenzyl chloride and a quaternary Ammonium salt as a phase transfer catalyst with the general formula below

(R)₃⊕NCH₃ Z⊖(R) ₃⊕NCH₃ Z⊖

in der R einen Alkylrest mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen und Z⊕ ein Anion aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Brom und Jod bedeuten.in which R is an alkyl radical having 8 to 12 carbon atoms and Z⊕ is an anion from the group consisting of chlorine, bromine and Mean iodine.

Die relativen Anteile des Adenins und Alkylierungsmittels können innerhalb eines realtiv breiten Bereichs variiert werden. Man kann die Reaktionskomponenten in stöchiometrischen Mengen (d. h. äquimolaren Anteilen) einsetzen oder einen Überschuß an Alkylierungsmittel (z. B. einen Überschuß von 2 bis 10 Mol-% oder mehr) verwenden. Bevorzugt wird ein Alkylierungsmittelüberschuß von etwa 2 Mol-%. Man setzt ferner den Phasenübertragungs-Katalysator vorzugsweise in einem Anteil von etwa 1 bis 10 Mol-%, bezogen auf das Adenin, ein. Der verwendete Lösungsmittelanteil kann ebenfalls innerhalb eines breiten Bereichs variiert werden. Das Lösungsmittel wird in einer genügenden Menge eingesetzt, daß man das heterogene Reaktionsgemisch rühren kann, um eine tragbare Reaktionsgeschwindigkeit zu erzielen und die Isolierung des Umsetzungsprodukts zu erleichtern. Eine 5- bis 15gewichtsprozentige Lösung des Adeninsalzes im Lösungsmittel eignet sich zumeist für die Durchführung der Umsetzung.The relative proportions of the adenine and alkylating agent can vary within a relatively wide range will. The reaction components can be stoichiometric  Use quantities (i.e. equimolar proportions) or an excess of alkylating agent (e.g. an excess from 2 to 10 mol% or more). Prefers becomes an excess of alkylating agent of about 2 mol%. Man also preferably sets the phase transfer catalyst in a proportion of about 1 to 10 mol%, based on the adenine, a. The proportion of solvent used can also be within can be varied over a wide range. The solvent is used in a sufficient amount that one the heterogeneous reaction mixture can stir to a portable Achieve response speed and insulation to facilitate the implementation product. A 5- to 15% by weight solution of the adenine salt in the solvent is mostly suitable for carrying out the implementation.

Die Bestandteile des Reaktionsgemisches werden in beliebiger, zweckmäßiger Weise und in beliebiger Reihenfolge im Reaktionsmedium vereinigt. Eine geeignete Methode zur Vereinigung der Komponenten des Reaktionsgemisches besteht darin, daß man das Adenin einer Lösung der Base im Reaktionsmedium einverleibt, dann das substituierte Toluol (entweder als solches oder in einem geeigneten Lösungsmittel) zusetzt und schließlich den Phasenübertragungs-Katalysator hinzufügt. Dem Fachmann werden sich ohne weiteres andere Methoden zur Vereinigung der Reaktionskomponenten und des Katalysators erschließen; vorzugsweise wird die Vereinigung jedoch so vorgenommen, daß sich das Anion des Adenins nicht später als zum Zeitpunkt der Zugabe des substituierten Toluols (insbesondere vor diesem Zeitpunkt) bildet. Der Phasenübertragungs- Katalysator wird insbesondere zuletzt einverleibt.The components of the reaction mixture are in any expediently and in any order in the reaction medium united. An appropriate method of union of the components of the reaction mixture is that the adenine in a solution of the base in the reaction medium then the substituted toluene (either as such or in a suitable solvent) is added and finally adding the phase transfer catalyst. Other methods will readily become apparent to those skilled in the art to combine the reaction components and the catalyst develop; however, the union is preferably so made that the anion of adenine does not change later than at the time of adding the substituted toluene (especially before this point in time). The phase transmission The catalyst is particularly incorporated last.

Die Reaktionszeit und -temperatur sind nicht ausschlaggebend. Die Reaktionszeit nimmt allerdings in dem Maße ab, mit welchem die Umsetzungstemperatur zunimmt. Die Umsetzung wird am zweckmäßigsten im Temperaturbereich von etwa Raumtemperatur bis etwa 150°C durchgeführt. Man führt die Umsetzung jedoch vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des jeweiligen Lösungsmittels durch. Bei Verwendung von Hexamethylphosphoramid als Lösungsmittel sollen Temperaturen oberhalb 155°C vermieden werden, da die Selektivität der Alkylierung bei überhöhten Temperaturen abnimmt. Die Umsetzung kann während 1 bis 24 Stunden erfolgen; die Alkylierung ist jedoch zumeist nach 4 bis 6 Stunden abgeschlossen.The response time and temperature are not critical. However, the response time decreases to the extent that the reaction temperature increases. The implementation will take place on  most appropriate in the temperature range of about room temperature performed up to about 150 ° C. The implementation is carried out but preferably at the reflux temperature of each Solvent through. When using hexamethylphosphoramide Temperatures should be used as solvents above 155 ° C, because the selectivity of the Alkylation decreases at elevated temperatures. The implementation can be done for 1 to 24 hours; the alkylation is usually complete after 4 to 6 hours.

Wenn die Umsetzung beendet ist, kühlt man das Reaktionsgemisch zur Ausfällung des festen Produkts bis auf etwa Raumtemperatur ab. Dann isoliert man das Produkt in üblicher Weise, z. B. durch Filtration und reinigt es nach der im folgenden erläuterten Methode.When the reaction is complete, the reaction mixture is cooled to precipitate the solid product down to about Room temperature. Then isolate the product in the usual way Way, e.g. B. by filtration and cleans it after in following method explained.

Reinigung von 9-(2,6-Dihalogenbenzyl)-adeninenPurification of 9- (2,6-dihalobenzyl) adenines

Die folgenden Ausführungen hinsichtlich der Reinigung von 9-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-adenin gelten ebenso für 9-(2,6- Dihalogenbenzyl)-adenine.The following explanations regarding the cleaning of 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine also applies to 9- (2,6- Dihalobenzyl) adenines.

Das 9-Isomere und das 3-Isomere, welche den Ausgangspunkt für die erfindungsgemäße Reinigungsmethode darstellen, unterscheiden sich chemisch in zweifacher Hinsicht:The 9-isomer and the 3-isomer, which is the starting point represent for the cleaning method according to the invention, differ chemically in two ways:

  • 1) das 3-Isomere (pKa 5,6) besitzt die 40fache Basizität von 9-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-adenin (pKa 4,0); und1) the 3-isomer (pK a 5.6) has 40 times the basicity of 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine (pK a 4.0); and
  • 2) das 3-Isomere weist in stark sauren Lösungen eine geringere chemische Beständigkeit als 9-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)- adenin auf.2) The 3-isomer has a lower in strongly acidic solutions chemical resistance as 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) - adenine on.

Der pKa-Unterschied wird nun dazu ausgenutzt, den Anteil des 3-Isomeren im rohen Reaktionsgemisch teilweise durch einfache Extraktion des festen Rohprodukts mit einer verdünnten Mineralsäurelösung oder Essigsäure zu vermindern. Diese Extraktion des rohen 9- (2-Chlor-6-fluorbenzyl)-adenins, welches 20% des 3-Isomeren enthält, mit verdünnter wäßriger Salpetersäure ergibt ein 9-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-adenin mit einem Gehalt an 3-Isomerem von 3 bis 4% und somit eine Ausbeute an 9-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-adenin von 96 bis 97%.The pK a difference is now used to partially reduce the proportion of 3-isomer in the crude reaction mixture by simply extracting the solid crude product with a dilute mineral acid solution or acetic acid. This extraction of the crude 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine containing 20% of the 3-isomer with dilute aqueous nitric acid gives a 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine containing 3-isomer of 3 to 4% and thus a yield of 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine from 96 to 97%.

Eine praktisch vollständige Abtrennung des 3-Isomeren (bis auf <100 ppm) wurde durch selektiven chemischen Abbau des 3-Isomeren unter Ausnutzung dessen niedrigerer thermodynamischer Stabilität erzielt. Das 3-Isomere läßt sich durch Behandlung mit 96%iger Schwefelsäure gemäß folgendem Reaktionsschema vollständig und selektiv zu Adenin und einem Benzylpolymeren abbauen, ohne daß das 9-Isomere dabei angegriffen wird:A practically complete separation of the 3-isomer (down to <100 ppm) by selective chemical degradation of the 3-isomer using its lower one thermodynamic stability achieved. The 3-isomer leaves by treatment with 96% sulfuric acid following the reaction scheme completely and selectively to adenine and a benzyl polymer without the 9-isomer is attacked:

Unter denselben Bedingungen ist 9-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)- adenin nicht-reaktiv. Die Behandlung von 3 bis 4% an 3-Isomeren enthaltendem 9-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-adenin mit 96%iger Schwefelsäure ergibt somit eine 96%ige Ausbeute an 9-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-adenin mit einem Gehalt an 3-Isomerem von <100 ppm. Die vollständige Abtrennung des Polymeren vom 9-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-adenin hat sich als sehr schwierig erwiesen. Dieses Problem wird dadurch gelöst, daß man die Schwefelsäurebehandlung in Gegenwart eines geeigneten Carbeniumionenakzeptors, welcher mit dem Carbeniumion reagiert und die Bildung des Polymeren verhindert, durchführt.Under the same conditions, 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) - adenine non-reactive. Treatment from 3 to 4% 9- (2-Chloro-6-fluorobenzyl) adenine containing 3-isomers with 96% sulfuric acid thus gives a 96% yield of 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine containing on 3-isomer of <100 ppm. The complete separation of the polymer of 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine has proven to be very difficult. This will solve this problem solved that the sulfuric acid treatment in the presence a suitable carbenium ion acceptor, which with the Carbenium ion reacts and prevents the formation of the polymer, carries out.

Geeignete Carbeniumionenakzeptoren sind die bekannten derartigen Substanzen, wie Dialkylsulfide mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Diarylsulfide mit jeweils 6 bis 18 Kohlenstoffatomen im Arylrest, Benzol, Toluol, Xylol, gemischte Xylole, Mesitylen, Alkoxybenzole mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wie Anisol, Thiophen, Jodbenzol, Naphthalin oder Triphenylphosphin. Von den verschiedenen getesteten Substanzen haben sich Toluol und gemischte Xylole als für den vorliegenden Zweck am besten geeignet erwiesen; Toluol reagiert mit dem intermediären Carbeniumion rasch gemäß folgender Gleichung zum Transalkylierungsprodukt (Umalkylierungsprodukt):Suitable carbenium ion acceptors are the known ones Substances such as dialkyl sulfides, each with 1 to 5 carbon atoms in the alkyl radical, diarylsulfides each with 6 to 18 carbon atoms in the aryl radical, benzene, Toluene, xylene, mixed xylenes, mesitylene, alkoxybenzenes with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl radical, such as anisole, Thiophene, iodobenzene, naphthalene or triphenylphosphine. Of the various substances tested have changed Toluene and mixed xylenes as for the present purpose proven most appropriate; Toluene reacts with the intermediate Carbenium ion rapidly according to the following equation for Transalkylation product (transalkylation product):

wodurch die Polymerisation verhindert wird. Im Falle einer Transalkylierung mit Schwefelsäure in Gegenwart von Toluol erhält man aus einen 3-Isomerengehalt von 3 bis 4% aufweisendem 9-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-adenin hochreines 9-(2- Chlor-6-fluorbenzyl)-adenin, das kein Polymeres sowie <100 ppm an 3-Isomerem enthält, in 97- bis 98%iger Ausbeute.thereby preventing polymerization. In case of a Transalkylation with sulfuric acid in the presence of toluene is obtained from a 3-isomer content of 3 to 4% 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine high purity 9- (2- Chloro-6-fluorobenzyl) adenine, which is not a polymer as well Contains <100 ppm of 3-isomer in 97 to 98% yield.

Rohes 9-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-adenin, das etwa 20% 3-Isomeres enthält, kann vor der Behandlung mit Schwefelsäure zur teilweisen Abtrennung des unerwünschten 3-Isomeren und insbesondere zur Entfernung von Spuren des 7-Isomeren mit einer verdünnten Mineralsäurelösung extrahiert werden.Crude 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine, which is about 20% Contains 3-isomer before treatment with sulfuric acid for the partial removal of the undesired 3-isomer and especially for removing traces of the 7-isomers extracted with a dilute mineral acid solution will.

Es ist nicht ausschlaggebend, ob man verdünnte Mineralsäure oder Essigsäure und welche Mineralsäure man verwendet, sofern diese nicht mit dem 9- Isomeren reagiert. Spezielle Beispiele für geeignete Mineralsäuren sind Chlorwasserstoff-, Phosphor- und Salpetersäure. Salpetersäure wird bevorzugt. Um zu hohe Verluste an 9-Isomeren bei der Extraktion zu vermeiden, bestimmt man zweckmäßig den Anteil des 3-Isomeren durch Flüssigkeitschromatographie (LC-Analyse) und setzt eine äquimolare Menge (oder einen geringen Überschuß) Säure (bezogen auf das 3-Isomere) zu. Die flüssigkeitschromatographische Analyse wird nachstehend näher erläutert. Die Extraktion kann bei Temperaturen von Raumtemperatur bis etwa 100°C durchgeführt werden. Man arbeitet vorzugsweise bei Rückflußtemperatur und unter kräftigem Rühren. Eine etwa 1- bis 5stündige Extraktion unter kräftigem Rühren ist ausreichend. Die optimale Extraktionszeit beträgt etwa 2 Stunden. Das heiße Gemisch wird dann abfiltriert und mit heißem Wasser, mit einer Base zur Entfernung überschüssiger Säure und schließlich nochmals mit heißem Wasser ausgewaschen. Das erhaltene teilweise gereinigte, an 9-Isomerem angereicherte Material wird dann in Gegenwart eines Carbeniumakzeptors mit Schwefelsäure behandelt, wobei reines 9-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-adenin erhalten wird.It is not critical whether you use dilute mineral acid or acetic acid and which mineral acid is used, if this is not with the 9- Isomer reacts. Specific examples of suitable mineral acids are hydrogen chloride, Phosphoric and nitric acid. nitric acid is preferred. To avoid excessive losses of 9 isomers in the To avoid extraction, the proportion is expediently determined of the 3-isomer by liquid chromatography (LC analysis) and put an equimolar amount (or a little excess) Acid (based on the 3-isomer) too. The liquid chromatographic Analysis is explained in more detail below. The extraction can be carried out at room temperature up to about 100 ° C. One prefers to work at reflux temperature and with vigorous stirring. An approximately 1 to 5 hour extraction with vigorous Stir is sufficient. The optimal extraction time is about 2 hours. The hot mixture is then filtered off and with hot water, with a base to remove excess Acid and then again with hot water washed out. The partially cleaned, obtained 9-isomer enriched material is then present  of a carbenium acceptor treated with sulfuric acid, whereby pure 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine is obtained.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird rohes 9-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-adenin zur selektiven Dealkylierung des 3-Isomeren und Regenerierung des Adenins mit konzentrierter (96%iger) Schwefelsäure behandelt. Für die Dealkylierung ist ein mindestens zweifacher molarer Überschuß von Schwefelsäure (bezogen auf das 3-Isomere) erforderlich. Die Konzentration des 3-Isomeren wird durch Flüssigkeitschromatographie (LC-Analyse), welche nachstehend näher erläutert wird, bestimmt. Der angewendete Schwefelsäureüberschuß ist nicht ausschlaggebend. Man kann beispielsweise einen gleichen Gewichtsanteil von rohem 9-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-adenin pro Volumanteil Schwefelsäure oder einen bis zu 10fachen Volumanteil Schwefelsäure pro Gewichtsanteil rohes 9-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-adenin einsetzen. Ein bevorzugtes Mengenverhältnis beträgt 1 g rohes 9-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-adenin für jeweils 2 ml Schwefelsäure.When carrying out the method according to the invention crude 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine for selective dealkylation of the 3-isomer and regeneration of the adenine treated with concentrated (96%) sulfuric acid. For the dealkylation is at least a double molar Excess of sulfuric acid (based on the 3-isomer) required. The concentration of the 3-isomer is determined by Liquid chromatography (LC analysis), which follows is explained in more detail. The applied one Excess sulfuric acid is not critical. Man can, for example, an equal weight proportion of raw 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine per volume of sulfuric acid or up to 10 times the volume of sulfuric acid per part by weight of crude 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine deploy. A preferred ratio is 1 g crude 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine for 2 ml each Sulfuric acid.

Der Anteil des Carbeniumionenakzeptors ist nicht ausschlaggebend, vorausgesetzt, daß ein mindestens äquimolarer Anteil in bezug auf das 3-Isomere vorhanden ist. Man verwendet jedoch vorzugsweise einen hohen Überschuß des Akzeptors, da dieser sowohl als Reagens als auch als Lösungsmittel fungiert.The proportion of the carbenium ion acceptor is not decisive, provided that an at least equimolar fraction with respect to the 3-isomer is present. One uses however, preferably a large excess of Acceptor because it acts both as a reagent and as a solvent acts.

Das rohe 9-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-adenin wird bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 90°C mit konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Man arbeitet vorzugsweise bei Raumtemperatur, wobei man den Ansatz zuletzt etwa 10 Minuten auf etwa 80°C erhitzt, um den vollständigen Ablauf der Reaktion zu gewährleisten. Die Reaktionszeit ist nicht ausschlaggebend, sofern zumindest zwei Stunden verstrichen sind. Nach diesem Zeitraum ist die Umsetzung praktisch abgeschlossen und kann nach Bedarf abgebrochen werden. Schädliche Auswirkungen zeigen sich jedoch selbst dann nicht, wenn man die Reaktion 36 Stunden lang ablaufen läßt. Eine zweckmäßige, optimale Reaktionszeit beträgt etwa 5 Stunden für den Labormaßstab und etwa 24 Stunden für den großtechnischen Maßstab.The crude 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine is at temperatures in the range from room temperature to about 90 ° C with concentrated Treated sulfuric acid. One prefers to work at room temperature, the last one being about Heated at about 80 ° C for 10 minutes to complete To ensure the course of the reaction. The response time is not decisive, provided that at least two hours have passed  are. After this period, the implementation is practical completed and can be canceled as required. However, even then there are harmful effects not if the reaction is allowed to run for 36 hours. A reasonable, optimal response time is about 5 hours for the laboratory scale and about 24 hours for the industrial scale.

Die wäßrige Schicht wird von dem Reaktionsgemisch abgetrennt. In Abhängigkeit vom vorhandenen Lösungsmittel- und Säureanteil kann zur Erleichterung der Abtrennung der wäßrigen Phase ein Erwärmen auf Temperaturen von 50 bis 100°C erforderlich sein. Die wäßrige Phase wird dann durch Zugabe einer Base alkalisch gemacht. Man kann jede beliebige Base verwenden, sofern diese ein wasserlösliches Sulfat bildet. Spezielle Beispiele für geeignete Basen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat. Natriumhydroxid wird als Base bevorzugt. Nachdem man die wäßrige Phase stark alkalisch gemacht hat, fällt das reine Produkt aus und wird abfiltriert, mit Wasser oder einem wäßrigen Alkohol ausgewaschen und vakuumgetrocknet.The aqueous layer is separated from the reaction mixture. Depending on the solvent and acid content can facilitate the separation of the aqueous phase heating to temperatures from 50 to 100 ° C may be required. The aqueous phase is then through Adding a base made alkaline. You can do any Use base if it forms a water-soluble sulfate. Specific examples of suitable bases are sodium hydroxide, Potassium hydroxide, ammonium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate. Sodium hydroxide is preferred as the base. After making the aqueous phase strongly alkaline, the pure product precipitates and is filtered off, with water or washed out with an aqueous alcohol and vacuum dried.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß das teure Adenin aus dem alkalischen Filtrat durch Nautralisation und Abfiltrieren der ausgefällten Verbindung wiedergewonnen werden kann.Another advantage of the method according to the invention is in that the expensive adenine from the alkaline Filtrate can be recovered by neutralizing and filtering off the precipitated compound.

Flüssigkeitschromatographie (LC-Analyse)Liquid chromatography (LC analysis) I) Bestimmung des Gewichtsprozentanteils an 9-Isomerem, 3-Isomerem und 7-Isomerem, wenn das 3-Isomere in einem Anteil von mehr als 1% vorhanden istI) Determination of the percentage by weight of 9-isomer, 3-isomer and 7-isomer when the 3-isomer is present in a proportion of more than 1%

Die Gewichtsprozentanteile des Produkts an 9-Isomerem, 3-Isomerem und 7-Isomerem werden durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (L.C.) und UV-Spektroskopie bestimmt. Die Bestimmung des Gewichtsanteils des 9-Isomeren und 7-Isomeren erfolgt durch Hochdruck- Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer mit vollständig porösem 5 µm-SiO₂ beschickten 15 cm-Säule, wobei man mit CHCl₃/Methanol (95 : 5) eluiert und die Absorption der Komponenten jeweils bei 254 nm mißt, wobei 9-Benzyladenin als interner Standard dient (Genauigkeit ±0,3%). Der Gewichtsprozentanteil des 3-Isomeren wird durch UV-Analyse bestimmt. Die Probe wird in 0,1 n methanolischer Base bei 310 nm analysiert; das 3-Isomere weist bei dieser Wellenlänge einen Wert von 2300 auf, während das 9-Isomere nicht absorbiert (Genauigkeit ± 0,1%).The weight percentages of the product in 9-isomer, 3-isomer and 7-isomer are by high pressure liquid chromatography  (L.C.) and UV spectroscopy. The determination of the weight fraction of the 9-isomers and 7-isomers is carried out by high pressure Liquid chromatography using a charged with completely porous 5 µm SiO₂ 15 cm column, eluting with CHCl₃ / methanol (95: 5) and measures the absorption of the components at 254 nm, with 9-benzyladenine serving as the internal standard (Accuracy ± 0.3%). The weight percentage of 3-isomer is determined by UV analysis. The sample is analyzed in 0.1 N methanolic base at 310 nm; the 3-isomer has a value at this wavelength from 2300 while the 9 isomer does not absorb (Accuracy ± 0.1%).

II) Bestimmung der Gewichtsprozentanteile von Spuren des 3-Isomeren nach der Behandlung mit SchwefelsäureII) Determination of the percentages by weight of traces of the 3-isomer after treatment with sulfuric acid

Der Gewichtsprozentanteil des Produkts an 3-Isomerem wird durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (L. C.) bestimmt, wobei man eine mit einer mikroporösen, octadecylsilangebundenen Phase (10 µm) beschickte 30 cm-Säule mit einem methanolisch-wäßrigen Phosphat als mobile Phase bei 35°C verwendet. Die mobile Phase wird aus 30 Teilen Methanol und 70 Teilen 0,01 m Na₂HPO₄ unter Einstellung des pH-Werts mit H₃PO₄ auf 7 hergestellt. Die UV-Analyse wird bei 280 nm vorgenommen. Die Meßgrenze beträgt 100 ppm. The weight percent of the product in 3-isomer is by high pressure liquid chromatography (L.C.) determined, one with a microporous, octadecylsilane bound Phase (10 µm) loaded 30 cm column with a methanolic aqueous phosphate as mobile Phase used at 35 ° C. The mobile phase is out 30 parts of methanol and 70 parts of 0.01 m Na₂HPO₄ under Adjust the pH to 7 with H₃PO₄. The UV analysis is carried out at 280 nm. The measurement limit is 100 ppm.  

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.The following examples are intended to explain the invention in more detail, but without limiting it.

Beispiel 1Example 1 Alkylierung von Adenin mit α,2-Dichlor-6-fluortoluol in Gegenwart von Aliquat® 336 in Hexan/Wasser (heterogenes Flüssig/Flüssig-Reaktionsgemisch)Alkylation of adenine with α , 2-dichloro-6-fluorotoluene in the presence of Aliquat® 336 in hexane / water (heterogeneous liquid / liquid reaction mixture)

Ein mit Thermometer, Kühler, Stickstoffeinlaßrohr und mechanischem, oben angeordnetem Rührer ausgestatteter Ein-Liter-Dreihalsrundkolben wird nacheinander mit 40 ml Wasser, 8 g (0,2 Mol) Natriumhydroxid und nach der Auflösung des Natriumhydroxids mit 27,6 g (0,2 Mol) Adenin (Reinheitsgrad 98%) beschickt. Nach der Auflösung des Adenins setzt man eine Lösung von 39,95 g (0,2 Mol plus 2%) α,2-Dichlor-6-fluortoluol (Reinheitsgrad 91,5% aufgrund der gaschromatographischen Analyse) und 5,04 g (0,01 Mol; 5 Mol-%) Aliquat® 336 in 300 ml Hexan zu (es erfolgt keine Reaktion, wenn man den Phasenübertragungs- Katalysator wegläßt). Man rührt das Gemisch 6 Std. unter Rückfluß und kühlt es dann auf Raumtemperatur ab. Die Feststoffe werden dann abfiltriert, zweimal mit jeweils 100 ml Wasser ausgewaschen und über Nacht bei 100°C vakuumgetrocknet. Dabei erhält man 52,32 g (94%) 2-chlor-6-fluorbenzylierte Adenine; U. V. (0,1 HCl) λ max =264, E%=535.A one-liter, three-necked round-bottomed flask equipped with a thermometer, cooler, nitrogen inlet tube and mechanical stirrer arranged at the top is washed in succession with 40 ml of water, 8 g (0.2 mol) of sodium hydroxide and after the sodium hydroxide has dissolved, 27.6 g (0.2 Mol) of adenine (degree of purity 98%). After the adenine has dissolved, a solution of 39.95 g (0.2 mol plus 2%) of α , 2-dichloro-6-fluorotoluene (degree of purity 91.5% based on the gas chromatographic analysis) and 5.04 g (0 , 01 mol; 5 mol%) Aliquat® 336 in 300 ml hexane (there is no reaction if the phase transfer catalyst is omitted). The mixture is stirred under reflux for 6 hours and then cooled to room temperature. The solids are then filtered off, washed twice with 100 ml of water each time and vacuum dried at 100 ° C. overnight. This gives 52.32 g (94%) of 2-chloro-6-fluorobenzylated adenines; UV (0.1 HCl) λ max = 264, E% = 535.

Durch Flüssigkeitschromatographie bestimmter Gewichtsprozentanteil (L. C. Gew.-%) an 9-Isomerem=69,9; durch UV-Analyse bestimmter Gewichtsprozentanteil (U. V. Gew.-%) an 3-Isomerem=25. Weight percentage determined by liquid chromatography (L.C. wt%) of 9-isomer = 69.9; weight percentage determined by UV analysis (U.V. % By weight) of 3-isomer = 25.  

Reinigung der rohen 2-chlor-6-fluorbenzylierten AdeninePurification of the crude 2-chloro-6-fluorobenzylated adenine

30 g des vorgenannten Rohprodukts werden in 60 ml heiße (65°C) Essigsäure eingetragen. Man erwärmt den Ansatz auf 100°C, bei welcher Temperatur sämtliche Substanzen in Lösung gehen. Dann filtriert man die heiße Essigsäurelösung durch einen vorgewärmten Glasfrittentrichter und trägt das Filtrat während 10 Min. tropfenweise unter gutem Rühren in 240 ml Wasser bei 95°C ein (durch Zugabe von Wasser zur Essigsäurelösung erhält man das Acetatsalz des Produkts, ein baumwollartiges Material). Wenn man die Lösung auf 37°C abkühlt, fällt die Hauptmenge des Produkts aus. Das Produkt wird abfiltriert, einmal mit 25 ml Essigsäure/ Wasser (1 : 4) und zweimal mit jeweils 25 ml Wasser ausgewaschen und 6 Std. bei 95°C vakuumgetrocknet. Man erhält 20,83 g (69,5%) 9-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-adenin; U. V. Gew.-% 3 Isomeres=3,0; L. C. Gew.-% 9-Isomeres=89.30 g of the aforementioned crude product are hot in 60 ml (65 ° C) Acetic acid entered. The batch is warmed up 100 ° C, at what temperature all substances in solution go. Then filter the hot acetic acid solution through a preheated glass frit funnel and carries that Filtrate dropwise with good stirring over 10 min in 240 ml of water at 95 ° C (by adding water the acetate salt of the product is obtained with the acetic acid solution, a cotton-like material). If you have the solution cools to 37 ° C, the majority of the product precipitates. The product is filtered off, once with 25 ml of acetic acid / Wash out water (1: 4) and twice with 25 ml of water and vacuum dried at 95 ° C for 6 hours. You get 20.83 g (69.5%) 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine; U. V. wt .-% 3 isomeres = 3.0; L.C. wt% 9 isomer = 89.

Beispiel 2Example 2 Alkylierung von Adenin mit a,2-Dichlor-6-fluortoluol in Gegenwart von Aliquat® 336 in Aceton (Fest/Flüssig-Reaktionsgemisch)Alkylation of adenine with a , 2-dichloro-6-fluorotoluene in the presence of Aliquat® 336 in acetone (solid / liquid reaction mixture)

Man beschickt einen 250 ml-Rundkolben nacheinander mit 100 ml Aceton, 6,95 g (50 mMol) Adenin (Reinheitsgrad 97%) und 4 g 50%iger Natronlauge (50 mMol) und kocht die erhaltene Suspension 90 Min. unter Rückfluß. Dann versetzt man die Suspension mit einer Lösung von 9,8 g (50 mMol) α,2-Dichlor-6-fluortoluol (Reinheitsgrad 91,4%) und 1,25 g Aliquat® 336 (2,5 mMol, 5 Mol-%) in 10 ml Aceton. Hierauf kocht man den Ansatz unter raschem Rühren 6 Std. unter Rückfluß (in Abwesenheit des Phasenübertragungs-Katalysators läuft die Umsetzung etwa 5mal langsamer ab). Man kühlt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab. Die Feststoffe werden dann abfiltriert, zweimal mit jeweils 15 ml Aceton ausgewaschen und dann 15 Min. mit 50 ml 0,1n Natronlauge digeriert, wodurch jegliches nicht-umgesetztes Adenin und das bei der Alkylierung gebildete NaCl entfernt werden. Die Feststoffe werden dann abfiltriert, zweimal mit jeweils 20 ml Wasser ausgewaschen und 4½ Std. bei 100°C vakuumgetrocknet. Man erhält 13,12 g (94,4%) 2-chlor-6-fluorbenzylierte Adenine; U. V. (0,1n HCl) λ max =262, E%=534; L. C. Gew.-% 9-Isomeres=77,4; U. V. Gew.-% 3-Isomeres=20,4.A 250 ml round-bottom flask is charged successively with 100 ml of acetone, 6.95 g (50 mmol) of adenine (degree of purity 97%) and 4 g of 50% sodium hydroxide solution (50 mmol) and the suspension obtained is boiled under reflux for 90 minutes. A solution of 9.8 g (50 mmol) of α , 2-dichloro-6-fluorotoluene (degree of purity 91.4%) and 1.25 g of Aliquat® 336 (2.5 mmol, 5 mol. %) in 10 ml acetone. The batch is then boiled under rapid reflux with stirring for 6 hours (in the absence of the phase transfer catalyst, the reaction proceeds about 5 times more slowly). The reaction mixture is cooled to room temperature. The solids are then filtered off, washed twice with 15 ml of acetone each and then digested for 15 minutes with 50 ml of 0.1N sodium hydroxide solution, thereby removing any unreacted adenine and the NaCl formed in the alkylation. The solids are then filtered off, washed twice with 20 ml of water each time and vacuum-dried at 100 ° C. for 4½ hours. 13.12 g (94.4%) of 2-chloro-6-fluorobenzylated adenines are obtained; UV (0.1n HCl) λ max = 262, E% = 534; LC wt% 9 isomer = 77.4; UV wt% 3-isomer = 20.4.

Reinigungcleaning

10 g des vorgenannten Produkts werden in 18 ml heißem (etwa 60°C) Eisessig eingetragen. Man erhitzt das Gemisch auf 110°C (die Lösung erfolgt im Bereich von 60 bis 90°C), filtriert und trägt das Filtrat innerhalb von 5 Min. unter raschem Rühren in 80 ml heißes (95°C) Wasser ein (zwei weitere ml Essigsäure werden für Spülungen verwendet). Wenn die Temperatur auf 37°C abgesunken ist, werden die suspendierten Feststoffe abfiltriert und einmal mit 10 ml wäßriger Essigsäure (H₂O/HOAc=4 : 1) und zweimal mit jeweils 15 ml Wasser ausgewaschen. Nach Trocknung im Vakuumofen (6 Std. bei 100°C) erhält man 7,64 g (76,4%) 9-(2- Chlor-6-fluorbenzyl)-adenin; U. V. (0,1n HCl), λ max =260, E% 570; Differentialscanningkalorimetrie (DSC)=0,5 Mol-% Verunreinigung (5000 ppm), Fp. (unkorr.)=244,5 bis 246°C; die Dünnschichtchromatographie (TLC) an Kieselgel in CHCl₃/Methanol (10 : 1) ergibt eine geringfügige Verunreinigung bei Rf=0,86. 10 g of the above product are introduced into 18 ml of hot (about 60 ° C) glacial acetic acid. The mixture is heated to 110.degree. C. (the solution is in the range from 60 to 90.degree. C.), filtered and the filtrate is introduced into 80 ml of hot (95.degree. C.) water with rapid stirring within 5 minutes (two more ml Acetic acid is used for rinsing). When the temperature has dropped to 37 ° C, the suspended solids are filtered off and washed once with 10 ml of aqueous acetic acid (H₂O / HOAc = 4: 1) and twice with 15 ml of water. After drying in a vacuum oven (6 hours at 100 ° C.), 7.64 g (76.4%) of 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine are obtained; UV (0.1N HCl), λ max = 260, E% 570; Differential scanning calorimetry (DSC) = 0.5 mol% contamination (5000 ppm), mp (uncorr.) = 244.5 to 246 ° C; thin layer chromatography (TLC) on silica gel in CHCl₃ / methanol (10: 1) gives a slight impurity at R f = 0.86.

Beispiel 3Example 3 Alkylierung von Natriumadeninat-hydrat mit α,2-Dichlor-6-fluortoluol in Gegenwart von Aliquat® 336 in Hexamethylphosphoramid (Fest/Flüssig-Reaktionsgemisch)Alkylation of sodium adeninate hydrate with α , 2-dichloro-6-fluorotoluene in the presence of Aliquat® 336 in hexamethylphosphoramide (solid / liquid reaction mixture) Stufe 1Step 1

Natriumadeninat-hydrat wird zweckmäßig hergestellt, indem man 1 Mol Adenin in 400 ml 2,5 m Natronlauge (1 Mol) löst, die Lösung an einem Rotationsverdampfer im Vakuum bei der Temperatur eines Dampfbades bis zur Übersättigung einengt und dann in eine Glasschale gießt und das auskristallisierte Natriumadeninat danach bei 75°C vakuumtrocknet. Das getrocknete Material wird dann zu einem freifließenden Pulver gemahlen; KF=8,3%; Äquivalentgewicht (HClO₄)=85,4 (Mgw=170,8) (Titrationen mit HCl zur Bstimmung des Äquivalentgewichts ergeben Werte von 172 bis 173).Sodium adeninate hydrate is conveniently prepared by 1 mol of adenine in 400 ml of 2.5 m sodium hydroxide solution (1 mol) dissolves the solution on a rotary evaporator in a vacuum at the temperature of a steam bath to supersaturation concentrated and then poured into a glass bowl and the crystallized Sodium adenate then vacuum dried at 75 ° C. The dried material then becomes one free-flowing powder ground; KF = 8.3%; Equivalent weight (HClO₄) = 85.4 (Mgw = 170.8) (titrations with HCl to determine the equivalent weight give values of 172 to 173).

Stufe 2 (Alkylierung)Stage 2 (alkylation)

Man beschickt einen 100 ml Kolben mit 50 ml Hexamethylphosphoramid (ohne spezielle Trocknung) und 8,55 g (50 mMol) Natriumadeninat-hydrat (hergestellt gemäß Beispiel 3, Stufe 1). Nachdem das gesamte Natriumadeninat gleichmäßig suspendiert worden ist, fügt man innerhalb von 10 bis 15 Minuten 9,9 g (50 mMol plus 2%) a,2-Dichlor-6-fluortoluol (Reinheitsgrad 92,3%) und 1,25 g Aliquat® 336 (2,5 mMol, 5 Mol-%) hinzu. Dann rührt man das Reaktionsgemisch über Nacht (4 Std. sind zur vollständigen Umwandlung ausreichend) und gießt es dann unter raschen Rühren langsam (während 3 Min.) in 100 ml Wasser ein (pH=7,9 nach etwa 5 Min.). Hierauf versetzt man die Suspension mit 0,6 g 50%iger Natronlauge (7,5 Mol), um das nicht-umgesetzte Adenin zu beseitigen. Nach 15 Min. langem Rühren werden die suspendierten Feststoffe abfiltriert, zweimal mit jeweils 25 ml Wasser ausgewaschen und 4 Std. bei 75°C vakuumgetrocknet. Man erhält 13,29 g (95,8%) 2-chlor-6-fluorbenzylierte Adenine; U. V. Gew.-% 3-Isomeres=11,7; L. C. Gew.-% 9-Isomeres=84,8.A 100 ml flask is charged with 50 ml of hexamethylphosphoramide (without special drying) and 8.55 g (50 mmol) of sodium adeninate hydrate (prepared according to Example 3, stage 1). After all of the sodium adeninate has been uniformly suspended, 9.9 g (50 mmol plus 2%) of a , 2-dichloro-6-fluorotoluene (purity 92.3%) and 1.25 g of aliquat are added within 10 to 15 minutes ® 336 (2.5 mmol, 5 mol%) was added. The reaction mixture is then stirred overnight (4 hours are sufficient for complete conversion) and then poured slowly (with 3 minutes) into 100 ml of water (pH = 7.9 after about 5 minutes) with rapid stirring. Then the suspension is mixed with 0.6 g of 50% sodium hydroxide solution (7.5 mol) in order to remove the unreacted adenine. After stirring for 15 minutes, the suspended solids are filtered off, washed twice with 25 ml of water each time and vacuum-dried at 75 ° C. for 4 hours. 13.29 g (95.8%) of 2-chloro-6-fluorobenzylated adenines are obtained; UV wt% 3-isomer = 11.7; LC wt% 9 isomer = 84.8.

Stufe 3 (Reinigung)Level 3 (cleaning)

Man löst 10 g des vorgenannten Produkts in 14 ml Essigsäure von 95°C. Die Lösung wird heiß filtriert und das Filtrat tropfenweise innerhalb weniger Minuten unter raschem Rühren in 80 ml Wasser von 95°C eingetragen (zwei weitere ml heiße Essigsäure werden zum Spülen des gesamten zurückbleibenden Materials in das heiße Wasser eingesetzt). Nach dem Abkühlen auf 37°C werden die suspendierten Feststoffe abfiltriert, einmal mit 10 ml Essigsäure/ Wasser (1 : 5) und zweimal mit jeweils 10 ml Wasser gewaschen und über Nacht bei 75°C vakuumgetrocknet. Man erhält 8,45 g (84,5%) 9-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-adenin. die Dünnschichtchromatographie an Kieselgel in CHCl₃/Methanol (10 : 1) ergbit einen einzigen Fleck; Fp. 243 bis 245°C; DSC=0,8 Mol-% Verunreinigung; U. V. (0,1n HCl) λ max =259, E%=562; U. V. Gew.-% 3-Isomeres=<2.10 g of the aforementioned product are dissolved in 14 ml of acetic acid at 95 ° C. The solution is filtered hot and the filtrate is added dropwise to 80 ml of water at 95 ° C. with rapid stirring within a few minutes (two further ml of hot acetic acid are used to rinse all the remaining material into the hot water). After cooling to 37 ° C., the suspended solids are filtered off, washed once with 10 ml of acetic acid / water (1: 5) and twice with 10 ml of water each time and vacuum-dried at 75 ° C. overnight. 8.45 g (84.5%) of 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine are obtained. the thin layer chromatography on silica gel in CHCl₃ / methanol (10: 1) ergbit a single spot; Mp 243 to 245 ° C; DSC = 0.8 mol% impurity; UV (0.1n HCl) λ max = 259, E% = 562; UV% by weight 3-isomer = <2.

Beispiel 4Example 4 Alkylierung von Natriumadeninat-hydrat mit α,2-Dichlor-6-fluortoluol in Gegenwart von Aliquat® 336 in Aceton (Fest/Flüssig-Reaktionsgemisch)Alkylation of sodium adeninate hydrate with α , 2-dichloro-6-fluorotoluene in the presence of Aliquat® 336 in acetone (solid / liquid reaction mixture)

Ein 250 ml-Rundkolben wird nacheinander mit 100 ml Aceton und 8,54 g (50 mMol) Natriumadeninat-hydrat (hergestellt gemäß Beispiel 3, Stufe 1) beschickt. Man versetzt die erhaltene Suspension mit einer Lösung von 9,8 g (50 mMol) α,2-Dichlor-6-fluortoluol (Reinheitsgrad 91,4%) und 1,25 g (2,5 mMol); 5 Mol-%) Aliquat® 336 in 10 ml Aceton. Man kocht das Reaktionsgemisch unter raschem Rühren 6 Std. unter Rückfluß und kühlt es dann auf Raumtemperatur ab. Die Feststoffe werden abfiltriert, zweimal mit jeweils 15 ml Aceton ausgewaschen und schließlich 15 Min. mit 50 ml 0,1n Natronlauge digeriert (dadurch werden jegliches nicht umgesetztes Adenin und das bei der Alkylierung gebildete NaCl entfernt). Man filtriert die Feststoffe ab, wäscht sie zweimal mit jeweils 20 ml Wasser aus und trocknet sie 4½ Std. bei 100°C im Vakuum. Man erhält 13,2 g (95%) 2-chlor-6- fluorbenzylierte Adenine; U. V. (0,1n HCl) λ max =262, E%=534; L. C. Gew.-% 9-Isomeres=83; U. V. Gew.-% 3-Isomeres=16.A 250 ml round bottom flask is charged successively with 100 ml of acetone and 8.54 g (50 mmol) of sodium adeninate hydrate (prepared according to Example 3, step 1). A solution of 9.8 g (50 mmol) of α , 2-dichloro-6-fluorotoluene (degree of purity 91.4%) and 1.25 g (2.5 mmol) are added to the suspension obtained; 5 mol%) Aliquat® 336 in 10 ml acetone. The reaction mixture is refluxed for 6 hours with rapid stirring and then cooled to room temperature. The solids are filtered off, washed twice with 15 ml of acetone each time and finally digested for 15 minutes with 50 ml of 0.1N sodium hydroxide solution (this removes any unreacted adenine and the NaCl formed during the alkylation). The solids are filtered off, washed twice with 20 ml of water each time and dried in vacuo at 100 ° C. for 4½ hours. 13.2 g (95%) of 2-chloro-6-fluorobenzylated adenines are obtained; UV (0.1n HCl) λ max = 262, E% = 534; LC wt% 9 isomer = 83; UV% by weight 3-isomer = 16.

Beispiel 5Example 5 Alkylierung von Kaliumadeninat-hydrat mit α,2-Dichlor-6-fluortoluol in Gegenwart von Aliquat® 336 in Aceton (Fest/Flüssig-Reaktionsgemisch)Alkylation of potassium adenate hydrate with α , 2-dichloro-6-fluorotoluene in the presence of Aliquat® 336 in acetone (solid / liquid reaction mixture)

Man arbeitet gemäß Beispiel 4 mit der Ausnahme, daß man anstelle des Natriumadeninats die äquivalente Menge Kaliumadeninat verwendet. Das Kaliumadeninat wurde gemäß Beispiel 3, Stufe 1, hergestellt, mit der Ausnahme, daß anstelle des Natriumhydroxids die äquivalente Menge Kaliumhydroxid eingesetzt wurde.One works according to Example 4 with the exception that instead of the sodium adenate the equivalent amount of potassium adenate used. The potassium adenate was according to example 3, level 1, except that instead of sodium hydroxide is the equivalent amount of potassium hydroxide was used.

Die Ausbeute an 2-chlor-6-fluorbenzylierten Adeninen beträgt 94%; L. C. Gew.-% 9-Isomeres=82; U. V. Gew.-% 3-Isomeres=18. The yield of 2-chloro-6-fluorobenzylated adenines is 94%; L.C. wt% 9 isomer = 82; U. V. wt .-% 3-isomer = 18.  

Beispiel 6Example 6 Alkylierung von Natriumadeninat-hydrat mit α-(Y)-2-Chlor-6-fluortoluol in Gegenwart von Aliquat® 336 in Aceton (Fest/Flüssig-Reaktionsgemisch)Alkylation of sodium adeninate hydrate with α - (Y) -2-chloro-6-fluorotoluene in the presence of Aliquat® 336 in acetone (solid / liquid reaction mixture)

Man arbeitet gemäß Beispiel 4 mit der Ausnahme, daß man anstelle des α,2-Dichlor-6-fluortoluols die äquivalente Menge eines α-(Y)-2-Chlor-6-fluortoluols (wobei Y jeweils die aus Tabelle I ersichtlichen Bedeutungen hat) einsetzt.The procedure of Example 4 is followed, with the exception that instead of the α , 2-dichloro-6-fluorotoluene, the equivalent amount of an α - (Y) -2-chloro-6-fluorotoluene (where Y has the meanings shown in Table I) ) starts.

Tabelle I Table I

Beispiel 7Example 7 Alkylierung von Natriumadeninat-hydrat mit α,2,6-Trichlortoluol in Gegenwart von Aliquat® 336 in Aceton (Fest/Flüssig-Reaktionsgemisch)Alkylation of sodium adeninate hydrate with α , 2,6-trichlorotoluene in the presence of Aliquat® 336 in acetone (solid / liquid reaction mixture)

Man beschickt einen 250-ml-Rundkolben nacheinander mit 100 ml Aceton und 8,54 g (50 mMol) Natriumadeninat-hydrat (hergestellt gemäß Beispiel 3, Stufe 1). Dann versetzt man die Suspension mit einer Lösung von 10 g (50 mMol) α,2,6-Trichlortoluol (Reinheitsgrad 98%) und 1,25 g (2,5 mMol; 5 Mol-%) Aliquat® 336 in 10 ml Aceton. Die Suspension wird unter raschem Rühren 6 Std. unter Rückfluß gekocht. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab. Die Feststoffe werden abfiltriert, zweimal mit jeweils 15 ml Aceton ausgewaschen und schließlich 15 Min. mit 50 ml 0,1n Natronlauge digeriert (dadurch werden jegliches nicht-umgesetztes Adenin und das bei der Alkylierung gebildete NaCl entfernt). Die Feststoffe werden abfiltriert, zweimal mit jeweils 20 ml Wasser ausgewaschen und 4½ Std. bei 100°C im Vakuum getrocknet. Man erhält 13,8 g (94%) 2,6-dichlorbenzylierte Adenine; U. V. (0,1n HCl) λ max =262, E%=494; L. C. Gew.-% 9-Isomeres=81; U. V. Gew.-% 3-Isomeres=17.A 250 ml round bottom flask is charged successively with 100 ml of acetone and 8.54 g (50 mmol) of sodium adeninate hydrate (prepared according to Example 3, stage 1). A solution of 10 g (50 mmol) of α , 2,6-trichlorotoluene (degree of purity 98%) and 1.25 g (2.5 mmol; 5 mol%) of Aliquat® 336 in 10 ml of acetone is then added to the suspension . The suspension is refluxed for 6 hours with rapid stirring. Then the reaction mixture is cooled to room temperature. The solids are filtered off, washed twice with 15 ml of acetone each time and finally digested for 15 minutes with 50 ml of 0.1N sodium hydroxide solution (this removes any unreacted adenine and the NaCl formed during the alkylation). The solids are filtered off, washed twice with 20 ml of water each time and dried in vacuo at 100 ° C. for 4½ hours. 13.8 g (94%) of 2,6-dichlorobenzylated adenines are obtained; UV (0.1n HCl) λ max = 262, E% = 494; LC wt% 9 isomer = 81; UV wt% 3-isomer = 17.

Beispiel 8Example 8 Alkylierung von Natriumadeninat-hydrat mit α,2,6-Trichlortoluol in Gegenwart von Aliquat® 336 in Toluol (Fest/Flüssig-Reaktionsgemisch)Alkylation of sodium adeninate hydrate with α , 2,6-trichlorotoluene in the presence of Aliquat® 336 in toluene (solid / liquid reaction mixture)

Man beschickt einen 250-ml-Rundkolben nacheinander mit 100 ml Toluol und 8,54 g (50 mMol) Natriumadeninat-hydrat (hergestellt gemäß Beispiel 3, Stufe 1). Dann versetzt man die Suspension mit einer Lösung von 10 g (50 mMol) α,2,6-Trichlortoluol (Reinheitsgrad 98%) und 1,25 g (2,5 mMol; 5 Mol-%) Aliquat® 336 in 10 ml Toluol. Die Suspension wird unter raschem Rühren 6 Std. unter Rückfluß gekocht. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab. Die Feststoffe werden abfiltriert, zweimal mit jeweils 15 ml Toluol ausgewaschen und schließlich 15 Min. mit 50 ml 0,1n Natronlauge digeriert (dadurch werden jegliches nicht-umgesetztes Adenin und das bei der Alkylierung gebildete NaCl entfernt). Die Feststoffe werden abfiltriert, zweimal mit jeweils 20 ml Wasser ausgewaschen und 4½ Std. bei 100°C im Vakuum getrocknet. Man erhält 10,2 g (76%) 2,6-dichlorbenzylierte Adenine; U. V. (0,1n HCl) λ max =262, E%=498; L. C. Gew.-% 9-Isomeres=80; U. V. Gew.-% 3-Isomeres=20.A 250 ml round bottom flask is charged successively with 100 ml of toluene and 8.54 g (50 mmol) of sodium adeninate hydrate (prepared according to Example 3, stage 1). A solution of 10 g (50 mmol) of α , 2,6-trichlorotoluene (degree of purity 98%) and 1.25 g (2.5 mmol; 5 mol%) of Aliquat® 336 in 10 ml of toluene is then added to the suspension . The suspension is refluxed for 6 hours with rapid stirring. Then the reaction mixture is cooled to room temperature. The solids are filtered off, washed twice with 15 ml of toluene each time and finally digested for 15 minutes with 50 ml of 0.1N sodium hydroxide solution (this removes any unreacted adenine and the NaCl formed during the alkylation). The solids are filtered off, washed twice with 20 ml of water each time and dried in vacuo at 100 ° C. for 4½ hours. 10.2 g (76%) of 2,6-dichlorobenzylated adenines are obtained; UV (0.1n HCl) λ max = 262, E% = 498; LC wt.% 9 isomer = 80; UV wt.% 3-isomer = 20.

Beispiel 9Example 9 Einstufige Reinigung von rohem 9-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-adenin durch Behandlung mit SchwefelsäureOne-step purification of crude 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine by treatment with sulfuric acid

Ein Suspension von 2 g rohem 2-chlor-6-fluorbenzylierten Adeninen (Gewichtsprozentanteile 9-/3-/7-Isomeres=79,7/ 17,8/1,2 aufgrund der Flüssigkeitschromatographie) in 4 ml Xylol wird unter Rühren tropfenweise bei Raumtemperatur mit 4 ml konzentrierter (96%iger) Schwefelsäure versetzt. Man rührt das Gemisch 12 Std. bei Raumtemperatur und dann weitere 10 Min. bei 80°C. Nach der Abkühlung des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur gießt man es in 25 ml Eiswasser mit einem Gehalt von 10 ml Xylol. Das erhaltene Gemisch wird in einen einen Dampfmantel aufweisenden Scheidetrichter übertragen und zur Auflösung des Niederschlags auf 85°C erhitzt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit heißem Wasser (2×10 ml) ausgewaschen. Man erhält 1,53 g Produkt (Ausbeute 95,6%, bezogen auf das verfügbare 9-Isomere). Die flüssigkeitschromatographische Analyse ergibt folgende Anteile: 9-Isomeres 100,07 Gew.-%; 3-Isomeres nicht meßbar (<100 ppm); 7-Isomeres etwa 0,8 Gew.-%.A suspension of 2 g of crude 2-chloro-6-fluorobenzylated Adenines (weight percentages 9- / 3- / 7-isomer = 79.7 / 17.8 / 1.2 based on liquid chromatography) in 4 ml Xylene is added dropwise at room temperature with stirring 4 ml of concentrated (96%) sulfuric acid are added. Man the mixture is stirred for 12 hours at room temperature and then more 10 minutes at 80 ° C. After cooling the reaction mixture at room temperature, pour it into 25 ml of ice water Containing 10 ml of xylene. The mixture obtained is transferred into a separating funnel having a steam jacket and heated to 85 ° C to dissolve the precipitate. The aqueous layer is separated off and concentrated Ammonium hydroxide made alkaline. The precipitation is filtered off and washed with hot water (2 × 10 ml). 1.53 g of product are obtained (yield 95.6%, based on to the available 9 isomer). The liquid chromatographic  Analysis shows the following proportions: 9-isomer 100.07% by weight; 3-isomer not measurable (<100 ppm); 7-isomer about 0.8% by weight.

Beispiel 10Example 10 Zweistufige Reinigung von rohem 9-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-adenin durch Extraktion mit verdünnter Salpetersäure und Behandlung mit SchwefelsäureTwo-stage purification of crude 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine by extraction with dilute nitric acid and treatment with sulfuric acid Stufe ALevel A Extraktion mit verdünnter SalpetersäureExtraction with dilute nitric acid

Eine Suspension von 40 g (0,144 Mol) rohen 2-chlor-6-fluorbenzylierten Adeninen (Gewichtsprozentanteile 9-/3-Isomere=79,1/19,3 aufgrund der Flüssigkeitschromatographie) entsprechend 31,64 g 9-Isomerem und 7,72 g 3-Isomerem in 440 ml Wasser mit einem Gehalt von 19 ml (0,0285 Mol) 1,5n Salpetersäure wird 2 Std. unter heftigem Rühren und Rückfluß gekocht. Dann wird das Gemisch in heißem Zustand durch einen vorgewärmten Trichter filtriert und mit heißem Wasser (3×50 ml-Aufschlämmungen), konzentriertem NH₄OH(2×25 ml) und nochmals heißem Wasser (3×50 ml) ausgewaschen. Das Produkt wird feucht-trocken gesaugt und schließlich über Nacht bei 65 bis 70°C vakuumgetrocknet. Man erhält 31,67 g (Asubetue 97,1%) 9-Isomeres, das mit 2-Chlor-6-fluorbenzylierten Adeninen angereichert ist. Die Ausbeute ist auf das verfügbare 9-Isomere bezogen und bezüglich der Reinheit korrigiert. Die Flüssigkeitschromatographie ergibt 97,2% 9-Isomeres und 3% 3-Isomeres.A suspension of 40 g (0.144 mol) of crude 2-chloro-6-fluorobenzylated Adenines (weight percentages 9- / 3-isomers = 79.1 / 19.3 based on liquid chromatography) accordingly 31.64 g of 9 isomer and 7.72 g of 3 isomer in 440 ml of water containing 19 ml (0.0285 mol) of 1.5n Nitric acid is stirred for 2 hours with vigorous stirring and reflux cooked. Then the mixture becomes hot filtered through a preheated funnel and washed with hot Water (3 x 50 ml slurries), concentrated NH₄OH (2 × 25 ml) and again hot water (3 × 50 ml) washed out. The product becomes moist and dry sucked and finally vacuum dried overnight at 65 to 70 ° C. 31.67 g (Asubetue 97.1%) of 9-isomer are obtained, enriched with 2-chloro-6-fluorobenzylated adenines is. The yield is based on the 9 isomer available related and corrected for purity. Liquid chromatography gives 97.2% 9-isomer and 3% 3-isomer.

Stufe BLevel B Dealkylierung von 3-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-adenin mit SchwefelsäureDealkylation of 3- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine with sulfuric acid

Eine Suspension von 50 g (0,18 Mol) des mit 2-chlor-6-fluorbenzylierten Adeninen angereicherten 9-Isomeren (Gewichtsprozentanteile 9-/3-Isomere=96,8/3,2 aufgrund der Flüssigkeitschromatographie) entsprechend 48,4 g 9-Isomeres und 1,6 g 3-Isomeres in 100 ml Toluol (Reagensqualität) wird tropfenweise mit 100 ml konzentrierter (96,02%iger) Schwefelsäure versetzt, wobei man die Temperatur nach Bedarf durch Eis/Wasser-Kühlung im Bereich von 50 bis 60°C hält. Man erhitzt das Gemisch 18 Std. unter Rühren auf 50 bis 60°C (sämtliche Feststoffe lösen sich in der Säure, wobei sich ein Zweiphasensystem ausbildet). Dann wird der Ansatz auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eis/Wasser (300 ml) eingegossen, wobei das Produkt in Form des Sulfats ausfällt. Man überträgt das Gemisch in einen einen Dampfmantel aufweisenden Scheidetrichter, wobei man mit heißem Wasser spült, und erhitzt es zur Wiederauflösung des Niederschlags und Trennung der wäßrigen Schicht von der Toluolschicht auf 80 bis 85°C. Die wäßrige Schicht (650 ml) wird abgetrennt und in derselben Vorrichtung mit 50 ml heißem Toluol ausgewaschen. Dann macht man die (noch warme) wäßrige Schicht durch vorsichtige Zugabe von konzentriertem Ammoniumhydroxid alkalisch (pH 10). Der weiße Niederschlag wird 1 Stunde gerührt und dann im noch warmen Zustand isoliert. Das Produkt wird mit heißem Wasser (3×100 ml) und 50%igem wäßrigem Methanol (2×100 ml) ausgewaschen. Dann wird das Produkt feucht-trocken gesaugt und schließlich über Nacht bei 70°C vakuumgetrocknet. Man erhält 47,8 g (98,8%, bezogen auf das verfügbare 9-Isomere) reines 9-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)- adenin vom Fp. 247 bis 248°C. Die Dünnschichtchromatographie an Kieselgel in CHCl₃/Methanol (9 : 1) ergibt im wesentlichen einen einzigen Fleck (Rf=0,48). Es wird kein Polymeres und keine sonstige Verunreinigung festgestellt. Die Flüssigkeitschromatographie ergibt folgendes Resultat: Anteil des 9-Isomeren=100,68%; des 3-Isomeren nicht meßbar. Die Gesamtausbeute beträgt 95,9%.A suspension of 50 g (0.18 mol) of the 9-isomer enriched with 2-chloro-6-fluorobenzylated adenines (percentages by weight 9- / 3-isomers = 96.8 / 3.2 based on liquid chromatography) corresponds to 48.4 g 9-isomer and 1.6 g of 3-isomer in 100 ml of toluene (reagent quality) are added dropwise with 100 ml of concentrated (96.02% strength) sulfuric acid, the temperature being adjusted as required by ice / water cooling in the range from 50 holds up to 60 ° C. The mixture is heated to 50 to 60 ° C. with stirring for 18 hours (all solids dissolve in the acid, a two-phase system being formed). The mixture is then cooled to room temperature and poured into ice / water (300 ml), the product precipitating in the form of the sulfate. The mixture is transferred to a separating funnel with a steam jacket, rinsing with hot water, and heated to 80 to 85 ° C. to redissolve the precipitate and separate the aqueous layer from the toluene layer. The aqueous layer (650 ml) is separated and washed in the same device with 50 ml of hot toluene. Then make the (still warm) aqueous layer alkaline (pH 10) by carefully adding concentrated ammonium hydroxide. The white precipitate is stirred for 1 hour and then isolated while still warm. The product is washed out with hot water (3 × 100 ml) and 50% aqueous methanol (2 × 100 ml). Then the product is sucked dry and moist and finally vacuum dried overnight at 70 ° C. 47.8 g (98.8%, based on the available 9-isomer) of pure 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine of mp 247 to 248 ° C. are obtained. Thin layer chromatography on silica gel in CHCl₃ / methanol (9: 1) essentially gives a single spot (R f = 0.48). No polymer and no other contamination is found. Liquid chromatography gives the following result: proportion of 9-isomer = 100.68%; of the 3-isomer not measurable. The overall yield is 95.9%.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von 9-(2,6-Dihalogenbenzyl)- adenionen, die allenfalls geringe Mengen ihrer Stellungsisomeren enthalten, durch Alkylierung eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes von Adenin mit einem 2,6- Dihalogenbenzylhalogenid, dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkylierung in einem Fest/Flüssig- oder Flüssig/Flüssig-Zweiphasensystem durchführt, wobei
  • a) das Fest/Flüssig-Zweiphasensystem eine ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz von Adenin enthaltende feste Phase und eine flüssige Phase umfaßt, welche einer Lösung des 2,6-Dihalogenbenzylhalogenids und eines quaternären Ammoniumsalzes als Phasenübertragungs- Katalysator mit der allgemeinen Formel (R)₃⊕NR₁ Z⊖worin R ein Alkylrest mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen, R₁ ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und Z Chlor, Brom oder Jod ist, in Aceton, Acetonitril oder Hexamethylphosphoramid, wobei das genannte mit Wasser mischbare Lösungsmittel 0 bis 5 Mol Wasser pro Mol Adeninsalz enthält, oder in Hexan, Benzol, Toluol, Methylendichlorid, Chloroform oder Petroläther enthält, und
  • b) das Flüssig/Flüssig-Zweiphasensystem eine flüssige Phase, die eine wäßrige Lösung eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes von Adenion enthält, und eine zweite flüssige Phase umfaßt, die eine Lösung des 2,6-Dihalogenbenzylhalogenids und eines quaternären Ammoniumsalzes als Phasenübertragungs-Katalysator mit der Formel (R)₃⊕NR₁ Z⊖worin R, R₁ und Z jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Hexan, Benzol, Toluol, Methylendichlorid, Chloroform oder Petroläther enthält,
    das erhaltene Gemisch, das neben dem erwünschten, in 9-Stellung substituierten Adenin das entsprechende 3-Iosmere enthält, einer üblichen Extraktion mit verdünnter Mineralsäure oder Essigsäure unterwirft und gegebenenfalls anschließend oder ohne vorherige Extraktion mit konzentrierter Schwefelsäure in Gegenwart eines Carbeniumionenakzeptors behandelt und das Verfahrensprodukt in üblicher Weise isoliert.
1. A process for the preparation of 9- (2,6-dihalobenzyl) adenions, which at most contain small amounts of their positional isomers, by alkylation of an alkali metal or alkaline earth metal salt of adenine with a 2,6-dihalobenzyl halide, characterized in that the alkylation in a solid / liquid or liquid / liquid two-phase system, where
  • a) the solid / liquid two-phase system comprises a solid phase containing an alkali or alkaline earth metal salt of adenine and a liquid phase which comprises a solution of the 2,6-dihalobenzyl halide and a quaternary ammonium salt as phase transfer catalyst with the general formula (R) ₃ ⊕NR₁ Z⊖worin R is an alkyl radical with 4 to 18 carbon atoms, R₁ is an alkyl radical with 1 to 8 carbon atoms and Z is chlorine, bromine or iodine, in acetone, acetonitrile or hexamethylphosphoramide, said water-miscible solvent being 0 to 5 mol of water contains per mole of adenine salt, or in hexane, benzene, toluene, methylene dichloride, chloroform or petroleum ether, and
  • b) the liquid / liquid two-phase system comprises a liquid phase containing an aqueous solution of an alkali or alkaline earth metal salt of adenion and a second liquid phase comprising a solution of the 2,6-dihalobenzyl halide and a quaternary ammonium salt as a phase transfer catalyst of the formula (R) ₃⊕NR₁ Z⊖worin R, R₁ and Z each have the meaning given above, in hexane, benzene, toluene, methylene dichloride, chloroform or petroleum ether,
    the mixture obtained, which contains the desired 3-iosmere in addition to the desired adenine substituted in the 9-position, is subjected to a conventional extraction with dilute mineral acid or acetic acid and optionally subsequently or without prior extraction is treated with concentrated sulfuric acid in the presence of a carbenium ion acceptor and the process product in isolated in the usual way.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Mineralsäure verdünnte Salpetersäure einsetzt.2. The method according to claim 1, characterized in that that as a mineral acid dilute nitric acid starts. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Carbeniumionenakzeptor Toluol oder Xylol verwendet.3. The method according to claim 1, characterized in that as a carbenium ion acceptor toluene or xylene used. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 9-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)- adenin das erhaltene Isomerengemisch mit überschüssiger konzentrierter Schwefelsäure in Gegenwart eines Überschusses von Toluol oder Xylol bei Temperaturen von Raumtemperatur bis etwa 90°C während 2 bis 36 Stunden behandelt.4. The method according to claim 1, characterized in that for the preparation of 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) - adenine the mixture of isomers obtained with excess concentrated sulfuric acid in the presence of an excess of toluene or xylene at temperatures of Room temperature to about 90 ° C for 2 to 36 hours treated.
DE19782804723 1977-02-07 1978-02-03 9- (2,6-DIHALOGENOBENZYL) ADENINE AND METHOD FOR MANUFACTURING AND CLEANING UP THE SAME Granted DE2804723A1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/766,326 US4100159A (en) 1977-02-07 1977-02-07 Process for preparation of 9-(2,6-dihalobenzyl)adenines
US05/768,235 US4098787A (en) 1977-02-14 1977-02-14 Process for preparation of 9-(dihalobenzyl) adenines
US84391977A 1977-10-20 1977-10-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2804723A1 DE2804723A1 (en) 1978-08-10
DE2804723C2 true DE2804723C2 (en) 1990-11-29

Family

ID=27419624

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19782804723 Granted DE2804723A1 (en) 1977-02-07 1978-02-03 9- (2,6-DIHALOGENOBENZYL) ADENINE AND METHOD FOR MANUFACTURING AND CLEANING UP THE SAME

Country Status (23)

Country Link
JP (1) JPS53124294A (en)
AR (1) AR225000A1 (en)
AT (1) AT361008B (en)
CH (1) CH636614A5 (en)
DD (1) DD136744A5 (en)
DE (1) DE2804723A1 (en)
DK (1) DK36078A (en)
EG (1) EG13333A (en)
ES (1) ES466647A1 (en)
FI (1) FI64596C (en)
FR (1) FR2379536A1 (en)
GB (1) GB1586537A (en)
GR (1) GR64457B (en)
IE (1) IE46399B1 (en)
IL (1) IL53922A (en)
IT (1) IT1105174B (en)
NL (1) NL7800896A (en)
NO (1) NO148374C (en)
NZ (1) NZ186357A (en)
PL (1) PL118655B1 (en)
PT (1) PT67606B (en)
SE (1) SE440355B (en)
YU (1) YU27778A (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4900826A (en) * 1981-09-24 1990-02-13 Kohjin Co., Ltd. Process for preparing N6,9-disubstituted adenine
EP0411467A3 (en) * 1989-08-01 1992-03-04 Lonza Ag Process for the preparation of pure adenin

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3846426A (en) * 1971-03-03 1974-11-05 Int Minerals & Chem Corp 6-amino-9-(substituted benzyl) purines and their n{11 oxides

Also Published As

Publication number Publication date
PT67606B (en) 1980-03-03
FR2379536A1 (en) 1978-09-01
IL53922A0 (en) 1978-04-30
GB1586537A (en) 1981-03-18
IE46399B1 (en) 1983-06-01
IT7847941A0 (en) 1978-02-06
ATA79778A (en) 1980-07-15
DK36078A (en) 1978-08-08
FI64596B (en) 1983-08-31
DD136744A5 (en) 1979-07-25
PL118655B1 (en) 1981-10-31
FI64596C (en) 1983-12-12
GR64457B (en) 1980-03-24
IE780253L (en) 1978-08-07
DE2804723A1 (en) 1978-08-10
NO148374B (en) 1983-06-20
YU27778A (en) 1983-12-31
PL204447A1 (en) 1979-06-04
FI780200A (en) 1978-08-08
AR225000A1 (en) 1982-02-15
EG13333A (en) 1981-06-30
SE7800977L (en) 1978-08-08
SE440355B (en) 1985-07-29
NO780284L (en) 1978-08-08
ES466647A1 (en) 1980-12-16
PT67606A (en) 1978-03-01
IL53922A (en) 1981-02-27
JPS53124294A (en) 1978-10-30
CH636614A5 (en) 1983-06-15
FR2379536B1 (en) 1983-10-07
IT1105174B (en) 1985-10-28
AT361008B (en) 1981-02-10
NL7800896A (en) 1978-08-09
NO148374C (en) 1983-09-28
NZ186357A (en) 1981-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2203782C2 (en) 5-Chloro-2 [3- (hydroxymethyl) -5-methyl-1,2,4-triazol-4-yl] -benzophenones and a process for their preparation
DE69006502T2 (en) IMPROVED METHOD FOR REPRESENTING SUBSTITUTED ISOFLAVON DERIVATIVES.
DE1620694B2 (en) Process for the preparation of 5-methyl-7-diethylamino-s-triazolo [1,5-a] pyrimidine and its salts with acids
DE2609962A1 (en) PARA-SQUARE BRACKETS ON ARYL (ALKYL- OR ALKENYL) AMINO SQUARE BRACKETS FOR BENZOIC ACID DERIVATIVES AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION
DE1906527B2 (en) Thionine derivatives, processes for their production and pharmaceutical preparations containing them
DE2804723C2 (en)
DE2125112C3 (en) Process for the preparation of 7-halo-7-deoxy-lincomycins
DE2714081C2 (en) Process for the preparation of 2-(2,2-dicyclohexylethyl)-piperidine
DE2943286C2 (en)
DE2441504A1 (en) PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 3,5 DISUBSTITUTED PYRAZOLES BY CATALYTIC DEHYDRATION
DE69410994T2 (en) METHOD FOR PRODUCING CHINOLINE CARBONIC ACIDS AND THEIR DERIVATIVES
DE2555183C3 (en) Process for the preparation of p-nitrobenzyl-7-phenoxy- and -7-phenylacetamidodeacetoxycephalosporanate
DE2429515A1 (en) 3-AMINO- (1) -BENZOPYRANO- AND -BENZOTHIOPYRANO- (4,3,2-DE) PHTHALAZINE
CH659065A5 (en) METHOD FOR PRODUCING 4,4&#39;-DINITROSTILBEN-2,2&#39;-DISULPHONIC ACID OR A SALTS THEREOF.
DE2855279C2 (en) Chelated 1,8-naphthyridine derivative, process for its preparation and process for preparing 1,8-naphthyridine derivatives
DE2337126B2 (en) Iminodibenzyl derivatives and processes for their preparation
CH645623A5 (en) 2-Methyl-3-acetoxy-4,5-bis(halomethyl)pyridines, process for their preparation and process for the preparation of pyridoxin
EP0198795B1 (en) Process for the preparation of 1,4-diaminoanthraquinones
EP0015516B1 (en) Process for preparing 5-(hydroxymethyl)imidazoles
DE825413C (en) Process for the preparation of quaternary sulfates or sulfonates of pyrimidylaminoquinolines
DE2364474C3 (en) Process for the preparation of 4-aminol, 2,4-triazin-5-ones
EP0158932B1 (en) Process for the preparation of 3-cyano-4-amino-acetophenones
DE2429227C2 (en)
DE69800766T2 (en) Process for the preparation of 2-anilinoacridones
AT258957B (en) Process for the preparation of pyrazinyl thiophosphates

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee