DE2802833A1 - 4-Styryl-4-indolinyl derivs. - used as hypolipaemics and antiarrhythmics to treat e.g. arteriosclerosis - Google Patents

4-Styryl-4-indolinyl derivs. - used as hypolipaemics and antiarrhythmics to treat e.g. arteriosclerosis

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DE2802833A1 DE19782802833 DE2802833A DE2802833A1 DE 2802833 A1 DE2802833 A1 DE 2802833A1 DE 19782802833 DE19782802833 DE 19782802833 DE 2802833 A DE2802833 A DE 2802833A DE 2802833 A1 DE2802833 A1 DE 2802833A1
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    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
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    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

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Abstract

4-Styryl-4-indolinol derivs. of formula (I) and their salts are new. In (I), R1 and R2 are each H, F, Cl, CF3, 1-4C alkyl or 1-4C alkoxy; and R3 is H or 1-4C alkoxy, provided that if R3 is 1-4C alkoxy, then >=1 of R1 and R2 i also 1-4C alkoxy; or (b) R1 and R2 are attached to two neighbouring C atoms and together form -(CH2)m- (m is 3 or 4), -CH=CH-CH=CH- (cis) or -OCH2X- (X is O or CH2); and R3 is H, F, Cl, CF3, 1-4C alkyl or 1-4C alkoxy. (I) are pharmaceuticals; in partic. they have hypolipaemic activity and lower the content of cholesterol and total lipids in blood serum.

Description

4-STYRYL-4-INDOLINOL-DERIVATE, IHRE VERWENDUNG UND4-STYRYL-4-INDOLINOL DERIVATIVES, THEIR USE AND

HERSTELLUNG Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin a) R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R3 Wasserstoff oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Massgabe dass, falls R3 Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mindestens einer der Reste R1 und R2 für Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, oder b) R1 und R2 an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind und zusammen für eine Gruppe (CH2),-, worin m die Zahl 3 oder 4 bedeutet, eine Gruppe -CH=CH-CH=Cll- (cis) oder eine Gruppe -OCH2X-, worin X ein Sauerstoffatom oder Methylen bedeutet, stehen und R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.MANUFACTURING The invention relates to compounds of Formula I, in which a) R1 and R2 independently of one another represent hydrogen, fluorine, chlorine, Trifluoromethyl, alkyl of 1-4 carbon atoms or alkoxy of 1-4 carbon atoms and R3 is hydrogen or alkoxy having 1-4 carbon atoms, with the proviso that, if R3 is alkoxy with 1-4 carbon atoms, at least one of the radicals R1 and R2 represent alkoxy with 1-4 carbon atoms, or b) R1 and R2 are bonded to two adjacent carbon atoms and together for one Group (CH2), -, in which m is the number 3 or 4, a group -CH = CH-CH = Cll- (cis) or a group -OCH2X-, in which X is an oxygen atom or methylene and R3 is hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl, alkyl having 1-4 carbon atoms or is alkoxy of 1-4 carbon atoms.

In Formel I stehen der Phenylring und das 4-Indolinylgerüst cis zueinander.In formula I, the phenyl ring and the 4-indolinyl skeleton are cis to one another.

Alkyl und/oder Alkoxy enthalten vorzugsweise 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatomu. Falls R1 und R2 zusammen für eine Gruppe '(CHZ)m-, -CH=CH-CEI=CH- oder -OCEt2X-stehen, bedeutet R3 vorzugsweise Wasserstoff. Falls R1 und R2 Fluor, Chlor oder Alkyl bedeuten, sind sie vorzugsweise identisch. Falls zwei oder drei Alkoxygruppen vorhanden sind, sind diese vorzugsweise identisch. Falls R1 und R2 beide entweder Fluor oder Trifluormethyl bedeuten, sind sie vorzugsweise an Ringkohlenstoffatome gebunden, die meta und/oder para zur Doppelbindung stehen, und stehen vorzugsweise meta zueinander.Alkyl and / or alkoxy preferably contain 2, in particular 1, carbon atoms. If R1 and R2 together represent a group '(CHZ) m-, -CH = CH-CEI = CH- or -OCEt2X-, R3 is preferably hydrogen. If R1 and R2 are fluorine, chlorine or alkyl, they are preferably identical. If there are two or three alkoxy groups, these are preferably identical. If R1 and R2 are both either fluorine or trifluoromethyl mean, they are preferably bonded to ring carbon atoms that are meta and / or are para to the double bond, and are preferably meta to one another.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man aus Verbindungen der Formel II, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und R4 für eine Schutzgruppe steht, die Schutzgruppe abspaltet.According to the invention, the compounds of the formula I are obtained by from compounds of the formula II in which R1, R2 and R3 have the above meanings and R4 stands for a protecting group which splits off the protecting group.

Die erfindungsgemässe Umsetzung stellt eine Abspaltung von Aminoschutzgruppen aus cyclischen Aminen dar. Sie kann analog zu bekannten Methoden durchgeführt werden, beispielsweise solvolytisch, insbesondere hydrolytisch.The implementation according to the invention represents a splitting off of amino protective groups from cyclic amines. It can be carried out analogously to known methods, for example solvolytic, in particular hydrolytic.

Geeignete Gruppen R4 sind beispielsweise Aryloxycarbonylgruppen wie Phenoxycarbonyl, Aralkoxycarbonylgruppen wie Phenylalkoxycarbonyl mit 7 - 12 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonylgruppen wie Methoxy- oder Aethoxycarbonyl.Suitable groups R4 are, for example, aryloxycarbonyl groups such as Phenoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl groups such as phenylalkoxycarbonyl with 7-12 carbon atoms or alkoxycarbonyl groups such as methoxy or ethoxycarbonyl.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter stark basischen Bedingungen. Als Lösungsmittel verwendet man beispielsweise ein Methanol/Wasser- oder Methanol/ Dimethylsulfoxid-Gemisch. Die Temperatur beträgt etwa 50 bis 2500C. Man arbeitet zweckmässig unter erhöhtem Druck.The reaction is preferably carried out under strongly basic conditions. The solvent used is, for example, a methanol / water or methanol / Dimethyl sulfoxide mixture. The temperature is around 50 to 2500C. One works expediently under increased pressure.

Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder in Salzform vorliegen. Aus den Verbindungen der Formel I in freier Form lassen sich in bekannter Weise Salze gewinnen und umgekehrt. So bilden die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, z.B. mit Fumar-, Malon- und Maleinsäure, Säureadditionssalze.The compounds of formula I can be in free form or in salt form are present. From the compounds of formula I in free form can be in known Wise to win salts and vice versa. So form the compounds of the invention of formula I, e.g. with fumaric, malonic and maleic acid, acid addition salts.

Die Ausgangsverbindungen erhält man analog zu bekannten Methoden.The starting compounds are obtained analogously to known methods.

Die Verbindungen der Formel II erhält man beispielsweise durch Reduktion von Verbindungen der Formel III, worin R1 bis RA obige Bedeutung besitzen, z.B. durch cis-Hydrierung in Gegenwart eines Lindlarkatalysators.The compounds of the formula II are obtained, for example, by reduction of compounds of the formula III, wherein R1 to RA have the above meaning possess, e.g. by cis-hydrogenation in the presence of a Lindlar catalyst.

Die Verbindungen der Formel III erhält man z.B. durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IV, worin 1 bis R3 obige Bedeutung besitzen und Z für Li, MgCl, MgBr oder MgI steht, mit Verbindungen der Formel V, worin R4 obige Bedeutung besitzt.The compounds of the formula III are obtained, for example, by reacting Compounds of the formula IV, in which 1 to R3 have the above meaning and Z is Li, MgCl, MgBr or MgI, with compounds of the formula V in which R4 has the above meaning owns.

Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt und gereinigt werden.As far as the production of the required starting materials is not described is, these are known or can be according to known methods or analogous to the described here or prepared and purified analogously to processes known per se will.

Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form von Säureadditionssalzen zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus.The compounds of the formula I in free form or in the form of acid addition salts are characterized by interesting pharmacodynamic properties.

Sie können als IIeilmittel verwendet werden.They can be used as expedients.

Sie besitzen insbesondere hypolipämische Aktivität.In particular, they have hypolipemic activity.

So bewirken sie eine Senkung des Gehaltes an Cholesterin und Totallipiden im Blutserum. Aufgrund dieser Wirkung können die Verbindungen als Hypolipämika,beispielsweise zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die mit erhöhten Cholesterin- und Gesamtlipidgehalten im Blut einhergehen, wie z.P. Arterioskiorose oder essentielle Hyperlipidämie, verwendet werden.So they bring about a reduction in the content of cholesterol and total lipids in the blood serum. Because of this effect, the compounds can be used as hypolipemics, for example for the prophylaxis and therapy of diseases associated with high cholesterol and Total lipid levels in the blood go hand in hand, such as z.P. Arterioskiorosis or essential Hyperlipidemia.

Die Verbindungen der Formel I und ihre - - - - - Säureadditionssalze besitzen ausserdem antiarrhythmische Aktivität. Aufgrund dieser Wirkung eignen sie sich zur Behandlung von Herz rhythmusstörungen.The compounds of the formula I and their - - - - - acid addition salts also have antiarrhythmic activity. Because of this effect, they are suitable used to treat cardiac arrhythmias.

Bevorzugt ist die Verwendung als HypolipSmika. In dieser Indikation ist die Verbinduny des Beispiels 1 bevorzugt.Use as a HypolipSmika is preferred. In this indication the compound of Example 1 is preferred.

Die Erfindung betrifft auch Heilmittel, die eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes enthalten. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden. Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneten Arzneiformen verabreicht werden.The invention also relates to medicaments containing a compound of the formula I in free form or in the form of a physiologically acceptable acid addition salt contain. These remedies, for example a solution or a tablet, can according to known methods, using the usual auxiliaries and carriers, getting produced. The compounds of the formula I or their physiologically acceptable salts administered alone or in suitable pharmaceutical forms will.

In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.In the following examples, all temperatures are given in Celsius degrees, without corrections.

Beispiel 1: (3aRS, 4RS, 7aRS)-4-(3,4-Dimethoxy-(z)-styryl)-hexahydro-4-indolinol 30 g (3aRS, 4RS, 7aRS)-4-(3,4-dimethoxy-(Z)-styryl)-hexahydro-4-hydroxy-l-indolincarbonsäureäthylester werden mit 145 ml Methanol, 145 ml Dimethylsulfoxid und 300 ml 30%-igem Natriumhydroxid während 16 Stunden auf 950 erhitzt. Aus dem Gemisch wird die Titelverbindung auf übliche Weise isoliert (Smp. des Hydrogenmaleinats der Titelverbindung 219-220°).Example 1: (3aRS, 4RS, 7aRS) -4- (3,4-Dimethoxy- (z) -styryl) -hexahydro-4-indolinol 30 g (3aRS, 4RS, 7aRS) -4- (3,4-dimethoxy- (Z) -styryl) -hexahydro-4-hydroxy-1-indolinecarboxylic acid ethyl ester are mixed with 145 ml of methanol, 145 ml of dimethyl sulfoxide and 300 ml of 30% sodium hydroxide heated to 950 for 16 hours. The title compound is obtained from the mixture Isolated in the customary manner (melting point of the hydrogen maleate of the title compound 219-220 °).

Das Ausgangsprodukt erhält man wie folgt: a) Eine Lösung von 25,8 g cis-Perhydro-4-oxo-lindolincarbonsäureäthylester in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei -30 bis -400 einer Lösung, bestehend aus 1 Mol 3,4-Dimethoxyphenylacetylidlithium in Tetrahydrofuran [erhalten aus 2 Molen 2M Butyllithium in Hexan und 1 Mol l-(2,2-Dibromvinyl)-3,4-dimethoxybenzol in 300 ml Benzol bei -70°] zugetropft. Man rührt danach über Nacht. Die Lösung wird mit 100 ml konz. Ammoniumchloridlösung unter Eiskühlung versetzt. Aus der organischen Phase erhält man den (3aRS, 4RS, 7aRS)-4-(3,4-Dimethoxy) phenäthinylhexahydro-4-hydroxy-l-indolincarbonsäureäthylester (Smp. 153-155° - aus Aether).The starting product is obtained as follows: a) A solution of 25.8 g of ethyl cis-perhydro-4-oxo-lindoline carboxylate in 200 ml of absolute tetrahydrofuran becomes at -30 to -400 a solution consisting of 1 mole of 3,4-Dimethoxyphenylacetylidlithium in tetrahydrofuran [obtained from 2 moles of 2M butyllithium in hexane and 1 mole of 1- (2,2-dibromovinyl) -3,4-dimethoxybenzene in 300 ml of benzene at -70 °] was added dropwise. Then stir overnight. The solution will be with 100 ml conc. Ammonium chloride solution was added while cooling with ice. From the organic Phase one receives the (3aRS, 4RS, 7aRS) -4- (3,4-dimethoxy) phenäthinylhexahydro-4-hydroxy-l-indolinecarboxylic acid ethyl ester (Mp. 153-155 ° - from ether).

b) 30 g des vorstehenden Produktes werden in 370 ml Benzol gelöst und in Gegenwart eines mit 3 ml einer 5%-igen (v/v) Chinolinlösung in Benzol vergifteten Lindlarkatalysators hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Man erhält den (3aRS, 4RS, 7aRS)-4-(3,4-Dimethoxy-(Z)-styryl)hexayhdro-4-hydroxy-1-indolincarbonsäure äthylester als Oel (roh weiterverarbeitet).b) 30 g of the above product are dissolved in 370 ml of benzene and in the presence of a poisoned with 3 ml of a 5% (v / v) quinoline solution in benzene Hydrogenated Lindlar catalyst. The catalyst is filtered off and the solvent evaporates. The (3aRS, 4RS, 7aRS) -4- (3,4-dimethoxy- (Z) -styryl) hexahydro-4-hydroxy-1-indoline carboxylic acid is obtained ethyl ester as an oil (further processed raw).

Analog zu Beispiel 1 erhält man bzw -- -- -- - - -- - - -- - den entsprechenden Verbindungen der Formel II, in denen R4 Aethoxycarbonyl bedeutet, folgende Verbindungen der Formel I: Beisp. R1 R2 R3 Smp. Nr. 2 4-CH3 H H b 88-90° hmo 108-110° 3 4-OCH3 H H mo 183-185°(Zers.) 4 4-Cl H H fu 222-224°(Zers.) 5 2-C1 H H hfu 191-193° 6a) H H H fu 222-223° 7 2-C1 6-C1 H b 159-162° 8 3-CP3 H H fu 202-203° 9 3-OCH3 H II mo 154-156° 10 4-F H H fu 210-212° 11 3-C1 4-C1 H fu 206-209° 12 3-OCH3 4-OCH3 5-OCH3 b 112-114° 13 2,3-CH=CH-CH=CH-(ois) H b 115-117° 14 3,4-OCH20- 11 mo 154-156° 15 3-CH3 4-CH3 H b r freie Form fu = Bis(base)fumarat hfu = Hydrogenfumarat hmo - Hydrogenmalonat ma = Bis(base)malonat a) Smp. der entsprechenden Verbindung der Formel III: 104-105° Analogously to Example 1, the following compounds of the formula I are obtained or - - - - - - - - - - the corresponding compounds of the formula II in which R4 is ethoxycarbonyl: Ex. R1 R2 R3 m.p. No. 2 4-CH3 HH b 88-90 ° hmo 108-110 ° 3 4-OCH3 HH mo 183-185 ° (decomp.) 4 4-Cl HH fu 222-224 ° (decomp.) 5 2-C1 HH hfu 191-193 ° 6a) HHH fu 222-223 ° 7 2-C1 6-C1 H b 159-162 ° 8 3-CP3 HH fu 202-203 ° 9 3-OCH3 H II mo 154-156 ° 10 4-FHH fu 210-212 ° 11 3-C1 4-C1 H fu 206-209 ° 12 3-OCH3 4-OCH3 5-OCH3 b 112-114 ° 13 2,3-CH = CH-CH = CH- (ois) H b 115-117 ° 14 3,4-OCH20- 11 mo 154-156 ° 15 3-CH3 4-CH3 H br free form fu = bis (base) fumarate hfu = hydrogen fumarate hmo - hydrogen malonate ma = bis (base) malonate a) melting point of the corresponding compound of the formula III: 104-105 °

Claims (5)

Patentansprüche: 3» 4-Styryl-4-indolinol-Derivate der Formel I, worin a) R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4.Kohlenstoffatomen und R3 Wasserstoff oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Massgabe dass, falls R3 Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mindestens einer der Reste R1 und R2 für Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, oder b) R1 und R2 an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind und zusammen für eine Gruppe (CH2)m'' worin m die Zahl 3 oder 4 bedeutet, eine Gruppe -CH=CH-CH=CH-(cis) oder eine Gruppe -OCH2X-, worin X ein Sauerstoffatom oder Methylen bedeutet, stehen und R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff atomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und ihre Säureadditionssalze.Claims: 3 »4-styryl-4-indolinol derivatives of the formula I, wherein a) R1 and R2 independently represent hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl, alkyl with 1-4 carbon atoms or alkoxy with 1-4 carbon atoms and R3 denote hydrogen or alkoxy with 1-4 carbon atoms, with the proviso that, if R3 Means alkoxy with 1-4 carbon atoms, at least one of the radicals R1 and R2 stands for alkoxy with 1-4 carbon atoms, or b) R1 and R2 are bonded to two adjacent carbon atoms and together represent a group (CH2) m ″ where m is the Number 3 or 4 means a group -CH = CH-CH = CH- (cis) or a group -OCH2X-, in which X is an oxygen atom or methylene, and R3 is hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl, alkyl with 1- 4 carbon atoms or alkoxy with 1-4 carbon atoms and their acid addition salts. 2. Das (3aRS, 4RS, 7aRS)-4-(3,4-Dimethoxy-(Z)-styryl)hexahydro-4-indolinol und seine Säureadditionssalze.2. The (3aRS, 4RS, 7aRS) -4- (3,4-dimethoxy- (Z) -styryl) hexahydro-4-indolinol and its acid addition salts. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R1, R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man aus Verbindungen der Formel II, worin R bis R3 obige Bedeutung besitzen und R4 für eine 1 3 Schutzgruppe steht, die Schutzgruppe abspaltet, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder als Säureadditionssalze gewinnt.3. Process for the preparation of the compounds of the formula I, in which R1, R2 and R3 have the meaning given in claim 1, and their acid addition salts, characterized in that compounds of the formula II, in which R to R3 have the above meaning and R4 stands for a 1 3 protective group, splits off the protective group, and the compounds of the formula I thus obtained are obtained in free form or as acid addition salts. 4. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von (3aRS, 4RS, 7aRS)-4-(3,4-Dimethoxy-(Z)-styryl)hexahydro-4-indolinol, dadurch gekennzeichnet, dass man aus Verbindungen der Formel II, worin R1 3-Methoxy, R2 4-Methoxy und R3 Wasserstoff bedeuten und R4 für eine Schutzgruppe steht, die Schutzgruppe abspaltet.4. The method according to claim 3 for the preparation of (3aRS, 4RS, 7aRS) -4- (3,4-dimethoxy- (Z) -styryl) hexahydro-4-indolinol, characterized in that compounds of the formula II in which R1 is 3-methoxy, R2 is 4-methoxy and R3 is hydrogen and R4 is a protective group which Protective group split off. 5. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze enthalten.5. Remedies, characterized in that they contain compounds of the formula I or their physiologically acceptable acid addition salts contain.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US11878001B2 (en) 2017-07-31 2024-01-23 Novartis Ag Use of mavoglurant in the reduction of cocaine use or in preventing relapse into cocaine use

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