DE2802715A1

DE2802715A1 - 4-Phenyl hexa:hydro-4-indolinol derivs. - useful as antidepressives

Info

Publication number: DE2802715A1
Application number: DE19782802715
Authority: DE
Inventors: Richard Dr Berthold; Franz Dr Troxler
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1978-01-23
Filing date: 1978-01-23
Publication date: 1979-07-26

Abstract

4-Phenylhexahydro-4-indolinol derivs. of formula (I) are new. In (I) R1 is H, 1-4C alkyl (opt. monosubstd. with cycloalkyl so that the cycloalkylalkyl gp. contains up to 8C atoms), 5-6C cycloalkyl, 3-5C alkenyl or alkinyl, in which the multiple bonds are not alpha, beta w.r.t. the N atom, 2-5C hydroxyalkyl, in which the OH gp. is not alpha w.r.t. the N atom, or a gp. of formula are each H, 1-4C alkyl, 1-4C alkoxy, F or Cl; either n is 1, 2 or 3 and X is a bond, methylene, vinylene or carbonyl: or n is 2 or 3 and X is O or S; and either R4 and R5 are each F, Cl, CF3, 1-4C alkyl, or 1-4C alkoxy and R6 is H; or R4 and R5 are joined to neighbouring ring C atoms and together form -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH=- CH- or -(CH2)m (m is 3 or 4) and R6 is H, F, Cl, CF3, 1-4C alkyl or 1-4C alkoxy. Specific (I) is (3aRS, 4SR, 7aRS)-4-(3, 4-dichlorophenyl)-hexahydro-1-(2-hydroxyethyl)-4-indolinol.

Description

Neue 4-Phenyl-hexahydro-4-indolinol-Derivate,New 4-phenyl-hexahydro-4-indolinol derivatives,

ihre Verwendung und Herstellung Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, durch Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wobei diese Cycloalkylalkylgruppe bis zu 8 Kohlenstoffatome enthalten kann, Alkenyl oder Alkinyl mit 3-5 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindung nicht in a,ß-Stellung zum Stickstoffatom steht, Hydroxy- alkyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen, dessen Hydroxygruppe nicht in a-Stellung zum Stickstoffatom steht, oder eine Gruppe der Formel VI bedeutet, worin R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor stehen und entweder n die ganze Zahl 1, 2 oder 3 und X eine Bindung, Methylen, Vinylen oder Carbonyl oder n die ganze Zahl 2 oder 3 und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, und entweder R4 und R5 unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R6 Wasserstoff bedeuten, oder R4 und R5 an benachbarten Ringkohlenstoffatomen gebunden sind und zusammen für -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH=CH- oder -(CH2)m, worin m die ganze Zahl 3 oder 4 bedeutet, stehen, und R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.their use and manufacture The invention relates to new compounds of the formula I in which R1 is hydrogen, alkyl having 1-4 carbon atoms, Cycloalkyl with 5 or 6 carbon atoms, through cycloalkyl with 3-7 carbon atoms monosubstituted alkyl with 1-4 carbon atoms, this being cycloalkylalkyl group can contain up to 8 carbon atoms, alkenyl or alkynyl with 3-5 carbon atoms, whose multiple bond is not in a, ß-position to the nitrogen atom, hydroxyl alkyl with 2-5 carbon atoms, whose hydroxyl group is not in a position to the nitrogen atom or is a group of the formula VI in which R2 and R3 are independent of one another for hydrogen, alkyl with 1-4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms, Fluorine or chlorine and either n is the integer 1, 2 or 3 and X is a bond, Methylene, vinylene or carbonyl or n is the integer 2 or 3 and X is oxygen or sulfur, and either R4 and R5 independently of one another are fluorine, chlorine, Trifluoromethyl, alkyl of 1-4 carbon atoms or alkoxy of 1-4 carbon atoms and R6 are hydrogen, or R4 and R5 are on adjacent ring carbon atoms are bonded and together for -CH = CH-CH = CH-, -CH2-CH = CH- or - (CH2) m, wherein m the integer 3 or 4 is, and R6 is hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl, Denotes alkyl of 1-4 carbon atoms or alkoxy of 1-4 carbon atoms.

Sämtliche Alkyl- und/oder Alkoxyreste, ausser falls hierunten anders angegeben, enthalten vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom.All alkyl and / or alkoxy radicals, unless otherwise stated below indicated, contain preferably 1 or 2, in particular 1 carbon atom.

R1 steht vorzugsweise für Alkyl, Hydroxyalkyl oder eine Gruppe der Formel VI Im durch Cycloalkyl monosubstituierten Alkyl enthält der Alkylteil vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom und der Cycloalkylteil vorzugsweise 3,5 oder 6 Kohlenstoffatome. Bevorzugt ist Cyclopropylmethyl. Im Alkenyl und Alkinyl steht die Mehrfachbindung vorzugsweise in , -Stellung. Alkenyl und Alkinyl enthalten vorzugsweise 3 Kohlenstoffatome, Hydroxyalkyl vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatome.R1 preferably represents alkyl, hydroxyalkyl or a group of Formula VI In alkyl monosubstituted by cycloalkyl, the alkyl part preferably contains 1 carbon atom and the cycloalkyl part preferably 3.5 or 6 carbon atoms. Cyclopropylmethyl is preferred. There is a multiple bond in alkenyl and alkynyl preferably in, position. Alkenyl and alkynyl preferably contain 3 carbon atoms, Hydroxyalkyl preferably 2 or 3 carbon atoms.

n steht vorzugsweise für 2. X ist vorzugsweise eine Bindung. Falls X für Vinylen steht, sind die Wasserstoffatome cis oder trans zueinander.n is preferably 2. X is preferably a bond. If X is vinylene, the hydrogen atoms are cis or trans to one another.

R2 steht vorzugsweise für Wasserstoff, Fluor oder Chlor. R3 steht vorzugsweise für Wasserstoff. R4 und R5 stehen vorzugsweise in meta- und para-Stellung zum Indolinring. R6 steht vorzugsweise für Plasserstoff; R4 und R stehen vorzugsweise 5 für - Chlor. Stehen R4 und R5 zusammen für -(CH2)m, -CH=CH-CH=CH- oder -CH2-CH=CH-, so bedeuten sie vorzugsweise -CH=CH-CH=CH- und/oder R6 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Chlor oder Fluor, insbesondere Wasserstoff.R2 preferably represents hydrogen, fluorine or chlorine. R3 stands preferably for hydrogen. R4 and R5 are preferably in the meta and para positions to the indoline ring. R6 preferably represents hydrogen; R4 and R preferably stand 5 for - chlorine. If R4 and R5 together stand for - (CH2) m, -CH = CH-CH = CH- or -CH2-CH = CH-, so they preferably mean -CH = CH-CH = CH- and / or R6 means preferably hydrogen, chlorine or fluorine, especially hydrogen.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur 11erstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man a) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia, worin R1 mit der Ausnahme von Wasserstoff die oben für R1 angegebene Bedeutung besitzt und R4, R5 und R6 obige Bedeutung besitzen, eine Gruppe R1 in l-Stellung der Verbindungen der Formel Ib, worin R4, R5 und R6 obige Bedeutung besitzen, einführt, b) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ic, worin II R1 Wasserstoff, Alkyl r-it 1-3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl. mit 3-7 Kohlenstoffatomen, durch Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, wobei diese Cycloalkylalkylgruppe bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder eine Gruppe der Formel VI a, worin n für die ganze Zahl 0, 1 oder 2 und R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und R4, R5 und R6 obige Bedeutung besitzen, in Verbindungen der Formel II, worin R4, R5 und R6 obige Bedeutung besitzen und R7 für eine zur Methylgruppe reduzierbare Gruppe III steht oder eine Gruppe C01 bedeutet, worin R1 mit der Ausnahme von Wasserstoff die oben 1 angegebene Bedeutung besitzt, die für R1 II Gruppe R7 zu einer Gruppe -CEW2-R1 reduziert oder c) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ib, aus Verbindungen der Formel III, worin R4, R5 und R6 obige Bedeutung besitzen und R8 für eine abspaltbare Gruppe steht, die Gruppe R8 abspaltet.The invention also relates to a method for establishing the connections of the formula I, characterized in that a) for the preparation of the compounds of the formula Ia, in which R1 is those given above for R1 with the exception of hydrogen Has meaning and R4, R5 and R6 have the above meaning, a group R1 in l-position of the compounds of the formula Ib in which R4, R5 and R6 have the above meanings, introduces, b) for the preparation of the compounds of the formula Ic, in which II R1 is hydrogen, Alkyl r-it 1-3 carbon atoms, cycloalkyl. with 3-7 carbon atoms, by cycloalkyl with 3-6 carbon atoms monosubstituted alkyl with 1-3 carbon atoms, where this cycloalkylalkyl group can contain up to 7 carbon atoms, or one Group of the formula VI a, in which n stands for the integer 0, 1 or 2 and R2 and R3 above Have meaning and R4, R5 and R6 have the above meaning, in compounds of the formula II in which R4, R5 and R6 have the above meanings and R7 stands for a group III reducible to the methyl group or a group C01 denotes in which R1 has the meaning given above with the exception of hydrogen possesses which for R1 II group R7 is reduced to a group -CEW2-R1 or c) for Preparation of the compounds of the formula Ib from compounds of the formula III, in which R4, R5 and R6 have the above meaning and R8 stands for a group that can be split off, the group R8 splits off.

Verfahren a) ist eine N-Alkylierung. Sie wird unter Bedingungen analog zu für die Alkylierung von sekundären Aminen bekannten Bedingungen durchgeführt.Method a) is an N-alkylation. It becomes analogous under certain conditions carried out under known conditions for the alkylation of secondary amines.

Als Alkylierungsmittel verwendet man beispielsweise geeignete Alkylbromide oder -iodide. Die Umsetzung wird zweckmässig in einem aprotischen Lösungsmittel wie Toluol oder Dimethylformamid durchgeführt. Man verwendet vorzugsweise ein basisches Kondensationsmittel wie Natriumcarbonat. Geeignete Temperaturen liegen bei etwa 10 bis etwa 160°C, vorzugsweise bei Siedetemperatur.Suitable alkyl bromides, for example, are used as alkylating agents or iodides. The reaction is conveniently carried out in an aprotic solvent carried out such as toluene or dimethylformamide. A basic one is preferably used Condensing agents such as sodium carbonate. Suitable temperatures are at about 10 to about 160 ° C, preferably at the boiling point.

Die Verbindungen, in denen X Carbonyl und n die Zahl 2 bedeuten, kann man nach einer Variante der erfindungsgemässen Alkylierung auch durch Michaeladdition der entsprechenden Verbindungen der Formel IV, worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, enthalten, z.B.The compounds in which X is carbonyl and n is the number 2, can according to a variant of the alkylation according to the invention, also by Michael addition the corresponding compounds of the formula IV, in which R2 and R3 have the above meanings, included, e.g.

bei einer Temperatur von etwa 200 bis etwa 800C.at a temperature of about 200 to about 800C.

I Die Verbindungen, in denen R1 Hydroxyalkyl bedeutet, und die Hydroxygruppe in ß-Stellung steht, kann man nach einer weiteren Variante des erfindungsgemässen Alkylierungsverfahrens durch Verwendung von entsprechendem a,ß-Epoxyd als Alkylierungsmittel erhalten. I The compounds in which R1 is hydroxyalkyl and the hydroxy group is in the ß-position, you can according to a further variant of the invention Alkylation process by using the appropriate α, ß-epoxide as an alkylating agent obtain.

Die Temperatur beträgt etwa 100 bis etwa 1000C, Verfahren b) ist eine Reduktion zum Amin. Sie wird unter Bedingungen analog zu für die Reduktion von Amiden oder Urethanen zu Aminen bekannten Bedingungen durchgeführt.The temperature is about 100 to about 1000C, method b) is one Reduction to the amine. It becomes under conditions analogous to for the reduction of amides or urethanes carried out at amines known conditions.

Als Reduktionsmittel sind beispielsweise komplexe Alkalimetallhydride wie Lithiumaluminiumhydrid geeignet.Complex alkali metal hydrides, for example, are used as reducing agents suitable as lithium aluminum hydride.

Als zur Methylgruppe reduzierbare Gruppe R7 ist beispielsweise Formyl oder vorzugsweise Alkoxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl mit bis 11 Kohlenstoffatomen, insbesondere Acthoxycarbonyl geeignet. Ein geeignetes LösulPgsmittel ist Tetrahydrofuran. Geeignete Temperaturen betragen etwa 100 bis etwa 1000C.An example of a group R7 which can be reducible to the methyl group is formyl or preferably alkoxycarbonyl or aryloxycarbonyl with up to 11 carbon atoms, particularly suitable ethoxycarbonyl. A suitable one Solvent is tetrahydrofuran. Suitable temperatures are about 100 to about 1000C.

Verfahren c) ist eine Abspaltung einer Aminschutzgruppe. Sie wird analog zu bekannten Methoden durchgeführt. Man arbeitet vorzugsweise unter solvolytischen Bedingungen. R8 steht beispielsweise für Alkoxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl mit bis 11 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Aethoxycarbonyl. Man arbeitet vorzugsweise unter basischen Bedingungen, beispielsweise mit Natriumhydroxyd in Methanol, Aethanol oder Wasser. Geeignete Temperaturen betragen etwa 100 bis etwa 2500C, vorzngsweise etwa 1000C.Process c) is a splitting off of an amine protecting group. she will carried out analogously to known methods. It is preferable to work under solvolytic Conditions. R8 stands, for example, for alkoxycarbonyl or aryloxycarbonyl with up to 11 carbon atoms, especially for ethoxycarbonyl. You prefer to work under basic conditions, for example with sodium hydroxide in methanol, ethanol or water. Suitable temperatures are about 100 to about 2500C, preferably about 1000C.

Die Ausgangsprodukte können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden.The starting products can be produced analogously to known methods will.

Die Verbindungen der Formel II, in denen R7 für C0R11 I Alkoxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl stehen, kann man z.B. durch Umsetzung der Verbindungen der Formel Ib mit einem entsprechenden Halogenid erhalten. Die Verbindungen der Formel III, in denen R8 Alkoxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl bedeutet, erhält man z.B. durch Grignard-Umsetzung eines entsprechenden Grignard-Reagenz mit einer Verbindung der Formel V, worin R8 Alkoxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl bedeutet.The compounds of the formula II in which R7 is C0R11 I alkoxycarbonyl or aryloxycarbonyl can be obtained, for example, by reacting the compounds of Formula Ib obtained with a corresponding halide. The compounds of the formula III, in which R8 is alkoxycarbonyl or aryloxycarbonyl, is obtained, for example, from Grignard reaction of a corresponding Grignard reagent with a compound of Formula V, in which R8 is alkoxycarbonyl or aryloxycarbonyl.

Die Verbindungen der Formel I können in freier Form als Base oder in FO1LU von Additionssalzen mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze, beispielsweise das Hydrogenmaleinat oder das Hydrogenmalonat, herstellen und umgekehrt.The compounds of formula I can be in free form as a base or in FO1LU of addition salts with acids are present. From the free Bases can be acid addition salts in a known manner, for example hydrogen maleate or the hydrogen malonate, and vice versa.

Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten-Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.Insofar as the manufacture of the starting products is not described, are these known or by methods known per se or analogous to those here or can be prepared analogously to processes known per se.

Die Verbindungen der Formeln in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditicnssalze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie können daher als Heilmittel verwendet werden.The compounds of the formulas in free form or in the form of their physiological Compatible acid addition salts have interesting pharmacological properties. They can therefore be used as a remedy.

Sie weisen eine antidepressive Wirkung auf. Aufgrund dieser Wirkung sind sie zur Behandlung von Depressionen geeignet.They have an antidepressant effect. Because of this effect are they suitable for the treatment of depression.

Die Erfindung betrifft auch Heilmittel, die eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines physiologisch verträglichen Salzes enthalten. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Ililfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.The invention also relates to medicaments containing a compound of the formula I in free form or in the form of a physiologically acceptable salt. These remedies, for example a solution or a tablet, can be used according to known Methods, using the usual auxiliaries and carriers, are produced.

In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.In the following examples, all temperatures are given in Degrees Celsius and are uncorrected.

Beispiel 1: (3aRS, 4SR, 7aRS)-4-(3,4-Dichlorphenyl) hexahydro-1-(2-hydroxyäthyl)-4-indolinol (Verfahren a)] 3,8 g (3aRS, 4SR, 7aRS)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-hexahydro-4-indolinol, 1,6 g 2-Bromäthanol und 4 g Natriumcarbonat werden in 50 ml Dimethylformamid 4 Stunden lang auf 100° erhitzt. Die erhaltene Suspension wird eingedampft, der Rückstand zwischen Methylenchlorid und wässriger 2N Weinsäurelösung verteilt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert. Die letztgenannte Methylenchloridphase wird abgetrennt, huber Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und die als öliger Rückstand verbleibende rohe Titelverbindung durch Zusatz einer äquivalenten enge Malonsäure in ihr Hydrogenmalonat überführt, welches aus Essigsäureäthylester/ Aethanol kristallisiert wird (Smp. 1610).Example 1: (3aRS, 4SR, 7aRS) -4- (3,4-dichlorophenyl) hexahydro-1- (2-hydroxyethyl) -4-indolinol (Method a)] 3.8 g (3aRS, 4SR, 7aRS) -4- (3,4-dichlorophenyl) -hexahydro-4-indolinol, 1.6 g of 2-bromoethanol and 4 g of sodium carbonate are dissolved in 50 ml of dimethylformamide for 4 hours heated to 100 ° for a long time. The suspension obtained is evaporated, the residue distributed between methylene chloride and aqueous 2N tartaric acid solution. The watery Phase is separated off, made alkaline and extracted exhaustively with methylene chloride. The latter methylene chloride phase is separated off, dried over sodium sulfate, evaporated and the crude title compound remaining as an oily residue through Addition of an equivalent narrow malonic acid converted into your hydrogen malonate, which is crystallized from ethyl acetate / ethanol (m.p. 1610).

Beispiel 2: (3aRS, 4SR, 7aRS)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-hexahydro-l-methyl-4-indolinol Verfahren b)3 28,5 g (3aRS, 4SR, 7aRS)-4-(3,4-Dichlorphenyl)hexahydro-4-hydroxy-l-indolincarbonsäurethylester und 6,1 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 200 ml Tetrahydrofuran 2 1/2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von Wasser zerstört, die Reaktionsmischung zwischen Wasser und Aether verteilt, die organische Phase abge- trennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Die als gelbes Oel zurückbleibende rohe Titelverbindung wird aus Aethanol kristallisiert (Smp. 69-710).Example 2: (3aRS, 4SR, 7aRS) -4- (3,4-dichlorophenyl) -hexahydro-1-methyl-4-indolinol Method b) 3 28.5 g of (3aRS, 4SR, 7aRS) -4- (3,4-dichlorophenyl) hexahydro-4-hydroxy-1-indolinecarboxylic acid ethyl ester and 6.1 g of lithium aluminum hydride are in 200 ml of tetrahydrofuran for 2 1/2 hours heated to reflux. Then the excess lithium aluminum hydride destroyed by the addition of water, the reaction mixture between water and ether distributed, the organic phase separates, with magnesium sulfate dried and the solvent evaporated. The raw oil that remains as yellow oil The title compound is crystallized from ethanol (melting point 69-710).

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: 3,4-Dichlorphenylmagnesiumbromid (hergestellt aus 4,2 g Magnesium und 38,5 g l-Brom-3,4-dichlorbenzol) wird mit 26,4 g cis-Perhydro-4-oxo-l-indolincarbonsäureäthylester in 300 ml Tetrahydrofuran umgesetzt.The starting material is obtained as follows: 3,4-dichlorophenyl magnesium bromide (made from 4.2 g of magnesium and 38.5 g of l-bromo-3,4-dichlorobenzene) is 26.4 g of ethyl cis-perhydro-4-oxo-l-indoline carboxylate are reacted in 300 ml of tetrahydrofuran.

Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit 100 ml 2N Salzsäure und 200 ml Aether versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und huber Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Aethers bleibt der rohe (3aRS, 4SR, 7aRS)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-hexahydro-4-hydroxy-1-indolincarbonsäureäthylester als Oel zurück und wird direkt weiterverarbeitet. After stirring for 4 hours at room temperature, the reaction mixture becomes mixed with 100 ml of 2N hydrochloric acid and 200 ml of ether. The organic phase is separated washed with water and dried over sodium sulfate. After evaporation of the ether what remains is the crude (3aRS, 4SR, 7aRS) -4- (3,4-dichlorophenyl) -hexahydro-4-hydroxy-1-indoline carboxylic acid ethyl ester as oil and is processed further directly.

Beispiel 3: (3aRS, 4SR, 7aRS)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-hexahydro-4-indollnol [Verfahren c) 1 24,9 g (3aRS, 4SR, 7aRS)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-hexahydro-4-hydroxy-l-indolincarbonsäureäthylester werden in 240 ml Methanol gelöst, 240 ml 10 N Natronlauge zugegeben und 15 Stunden bei Siedetemperatur gerührt.Example 3: (3aRS, 4SR, 7aRS) -4- (3,4-dichlorophenyl) -hexahydro-4-indollnol [Method c) 1 24.9 g of (3aRS, 4SR, 7aRS) -4- (3,4-dichlorophenyl) -hexahydro-4-hydroxy-1-indolinecarboxylic acid ethyl ester are dissolved in 240 ml of methanol, 240 ml of 10 N sodium hydroxide solution are added and the mixture is carried out for 15 hours stirred at boiling temperature.

Nach dem Abkulllen wird mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert, die Methylenchloridphase mit 2 N Weinsäurelösung ausgezogen, die wässrige Weinsäurelösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.After cooling, it is exhausted with methylene chloride extracted, the methylene chloride phase extracted with 2N tartaric acid solution, the aqueous tartaric acid solution made alkaline and extracted with methylene chloride.

Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel eingedampft und die als öliger Rückstand verbleibende rohe Titelverbindung mit einer äquivalenten Menge Maleinsäure in Aethanol in ihr Hydrogenmaleinat (Smp. 190-1910) überführt.The combined methylene chloride extracts are made with magnesium sulfate dried, the solvent evaporated and the remaining as an oily residue crude title compound with an equivalent amount of maleic acid in ethanol in it Hydrogen maleate (m.p. 190-1910) transferred.

In analoger Weise erhält man folgende Verbindungen der Formel I: Beisp. K R R R R6| Smp. lIcrgestellt Nr. ana log zu Psp.Nr. 3) 4 -C113 3-C1 4-C1 II 69-91° 1 5 -Ci13 3-CF3 4-C1 H 1401420L) 1, 2 6 -H 3-CF 4-C1 H 141-144° 3 03) 1,2 7 -CH3 2,3-CB=CH-CH=CH- H r13-r15 1,2 8 -CH -cE e 2,3-CE=CH-CH=CH- H 178 1,2 9 H 2,3-CH=CH-CH=CH- H Oel 3 10 -CH3 3,4-CH=CH-CH=CH- H 134-135° ) 1, 2 11 -CH -CH e 3,4-CIl=CH-C1I=CH- H 196-197° 2) 1, 2 12 -H 3,4-CH=CH-CH=CH- H 202-2044) 1) Hydrogenmalonat 2) llydrogenmaleinat 3) freie Base 4) Hydrogenfumarat 5) Zcrsetzung The following compounds of the formula I are obtained in an analogous manner: Example KRRR R6 | M.p. No. analogous to Psp.No. 3) 4 -C113 3-C1 4-C1 II 69-91 ° 1 5 -Ci13 3-CF3 4-C1 H 1401420L) 1, 2 6 -H 3-CF 4-C1 H 141-144 ° 3 03) 1.2 7 -CH3 2,3-CB = CH-CH = CH-H r13-r15 1.2 8 -CH-cE e 2,3-CE = CH-CH = CH-H 178 1.2 9 H 2,3-CH = CH-CH = CH-H Oil 3 10 -CH3 3,4-CH = CH-CH = CH-H 134-135 °) 1,2 11 -CH-CH e 3,4-CIl = CH-C1I = CH-H 196-197 ° 2) 1,2 12 -H 3,4-CH = CH-CH = CH- H 202-2044) 1) Hydrogen malonate 2) Glydrogen maleate 3) Free base 4) Hydrogen fumarate 5) Decomposition

Claims

Claims: 1. Process for the preparation of new 4-phenyl-hexahdro-4-indolinol derivatives of the formula I, wherein R1 is hydrogen, alkyl with 1-4 carbon atoms, cycloalkyl with 5 or 6 carbon atoms, by cycloalkyl with 3-7 carbon atoms monosubstituted alkyl with 1-4 carbon atoms, whereby this cycloalkylalkyl group can contain up to 8 carbon atoms, alkenyl or alkynyl with 3-5 Carbon atoms whose multiple bond nc is in a, position to the nitrogen atom, hydroxyalkyl with 2-5 carbon atoms, the hydroxyl group of which is not in a position to the nitrogen atom, or a group of the formula VI denotes where R2 and R3 are independently hydrogen, alkyl with 1-4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms, fluorine or chlorine and either n is the integer 1, 2 or 3 and X is a bond, methylene, vinylene or carbonyl or n is the integer 2 or 3 and X is oxygen or Sch-zefel, and either R4 and R5 independently of one another are fluorine, chlorine, trifluoromethyl, alkyl with 1-4 carbon atoms or alkoxy with 1-4 carbon atoms and R6 is hydrogen, or R4 and R5 are bonded to adjacent pin carbon atoms and together represent -CEI = C.-CIf = CH-, -CH2-CH = CH- or - (CIl2) m, where m is the integer 3 or 4, and R6 is hydrogen , Fluorine, chlorine, trifluoromethyl, alkyl with 1-4 carbon atoms or alkoxy with 1-4 carbon atoms, and their acid addition salts, characterized in that a) for the preparation of the compounds of the formula Ia, in which I R1, with the exception of hydrogen, has the meaning given above for R1 and R4, R5 and R6 have the above meaning, a group R1 in the 1-position of the compounds of the formula Ib, wherein R4, R5 and R6 have the above meaning, introduces, b) for the preparation of the compounds of the formula Ic, ii wherein R1 is hydrogen, alkyl with 1-3 carbon atoms, cycloalkyl with 3-7 carbon atoms, by cycloalkyl with 3-6 carbon atoms monosubstituted alkyl with 1-3 carbon atoms, which cycloalkylalkyl group can contain up to 7 carbon atoms, or a group of the formula VI a, in which n for the integer 0, 1 or 2 and R2 and R have the above meaning and 3 R4, R5 and R6 have the above meaning, in compounds of the formula II, in which R4, R5 and R6 have the above meaning and R7 stands for a group which can be reducible to the methyl group or a group COR1iI in which R1III, with the exception of hydrogen, has the meaning given above for R1, the group R7 to a group -CH2-R1II reduced or c) for the preparation of the compounds of the formula Ib from compounds of the formula III, in which R4, R5 and R6 have the above meaning and R8 stands for a group which can be split off, which splits off the group R8, and the compounds of the formula I thus obtained are obtained in free form or in the form of acid addition salts.

2. The method according to claim 1 for the production of (3aRS, 4SR, 7aRS) -4- (3,4-dichlorophenyl) hexahydro-1- (2-hydroxyethyl) -4-indolinol, characterized in that the (3aRS, 4SR, 7aRS) -4- (3,4-dichlorophenyl) -hexahydro-4-indolinol has a 2-hydroxyethyl group in the L-position introduces.

3. The method according to claim 1 for the preparation of (3aRS, 4SR, 7aRS) -4- (3,4-dichlorophenyl) hexahydrol-methyl-4-indolinol, characterized in that a) into the (3aRS, 4SR, 7aRS) -4- (3,4-dichlorophenyl) -hexahydro-4-indolinol introduces a methyl group in the l-position or b) in a compound of the formula II, where R4 is 3-chlorine, R5 is 4-chlorine, R6 is hydrogen and R7 is a group which can be reducible to the methyl group, the group R7 being reduced to a methyl group.

4. Compounds of the formula I, wherein R1 is hydrogen, alkyl with 1-4 carbon atoms, cycloalkyl with 5 or 6 carbon atoms, by cycloalkyl with 3-7 carbon atoms monosubstituted alkyl with 1-4 carbon atoms, whereby this cycloalkylalkyl group can contain up to 8 carbon atoms, alkenyl or alkynyl with 3-5 Carbon atoms whose multiple bond is only in the α, β-position to the nitrogen atom, hydroxyalkyl with 2-5 carbon atoms whose hydroxy group is not in the α-position to the nitrogen atom, or a group of the formula VI denotes where R2 and R3 are independently hydrogen, alkyl with 1-4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms, fluorine or chlorine and either n is the integer 1, 2 or 3 and X is a bond, methylene, vinylene or carbonyl or n is the integer 2 or 3 and X is oxygen or sulfur, and either R4 and R5 independently of one another are fluorine, chlorine, trifluoromethyl, alkyl with 1-4 carbon atoms or alkoxy with 1-4 carbon atoms and R6 is hydrogen, or R4 and R5 are bonded to adjacent ring carbon atoms and together are -C = C-CII = CH-, -CH2-CH = CII- or - (CH2Xm where m is the integer 3 or 4, and R6 is hydrogen, fluorine, chlorine , Trifluoromethyl, alkyl with 1-4 carbon atoms or alkoxy with 1-4 carbon atoms and their acid addition salts.

5. The (3aRS, 4SR, 7aRS) -4- (3,4-dichlorophenyl) -hexahydro-1- (2-hydroxyethyl) -9-indolinol and its acid addition salts.

6. The (3aRS, 4SR, 7aRS) -4- (3,4-dichlorophenyl) -hexahydro-1-methyl-4-indolinol and its acid addition salts.

7. Ileilmittel, characterized in that they contain compounds of the Formula I or their physiologically tolerable acid addition salts.