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KAISERLICHESIMPERIAL

PATENTAMT.PATENT OFFICE.

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- JVi 277022 KLASSE 12 o. GRUPPE- JVi 277022 CLASS 12 or GROUP

Dr. PETER BERGELL in BERLIN-WILMERSDORF.Dr. PETER BERGELL in BERLIN-WILMERSDORF.

Verfahren zur Herstellung eines Acylderivats von p-Phenetidin.Process for the preparation of an acyl derivative of p-phenetidine.

Patentiert im Deutschen Reiche vom 17. September 1912 ab.Patented in the German Empire on September 17, 1912.

Einer Reihe von Fiebermitteln kommt eine sedative und antineuralgische Wirkung zu. Auch wird einigen Fiebermitteln nachgerühmt, daß sie den Eintritt des natürlichen Schlafens befördern. Wir besitzen jedoch kein synthetisches Arzneimittel, das aufgebaut ist aus zwei Gruppen, von denen die eine einem bekannten Schlafmittel, die andere einem bekannten Antipyreticum zugrunde liegt. Es liegen hierA number of antipyretic agents have sedative and antineuralgic effects. Some antipyretic drugs are also praised for the fact that they induce natural sleep promote. However, we do not have a synthetic drug made up of two Groups, one of which is known to a sleep aid, the other to a known Is based on antipyreticum. It's here

ίο zwei Probleme vor. Einmal kann in einem Stoff ein Sedati vum und ein Fiebermittel gebunden sein, die z. B. bei der hydrolytischen Spaltung unversehrt resultieren. Ein derartiger Fall liegt z. B. bei dem bekannten Bromisovalerylaminoacetat-p-phenetidin vor. Es kann aber auch ein Körper synthetisiert werden, der durch Spaltung niemals die beiden pharmakologischen Komponenten ergibt, in seinem Bau aber sowohl einem Schlafmittel wie einem Antipyreticum ähnlich ist. Nur bei diesem letzteren Typus sind zudem molekulare Wirkungen möglich, die anderer Art sind als die Wirkungen der Komponenten.ίο two problems. Once can in one Substance a Sedati vum and an antipyretic be bound, the z. B. the hydrolytic Cleavage result intact. Such a case is e.g. B. in the known bromoisovalerylaminoacetate-p-phenetidine before. But a body can also be synthesized which, by splitting, never divides the two pharmacological ones Components, but its structure is similar to both a sleeping pill and an antipyretic. Only with this one of the latter type, molecular effects of a different kind are also possible Effects of the components.

So wurde eine Kombinationswirkung da-So a combination effect was created

7.5 durch gefunden, daß man den a-Bromisovaleriansäurerest mit p-Phenetidin analog den Synthesen des Acetyl-p-phenetidins vereinigt. Es wurde durch Reaktion von zwei Molekülen p-Phenetidin mit Bromisovalerylbromid in benzolischer Lösung Bromisovalerylphenetidin erhalten, das sich leicht durch Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol von dem entstehenden bromwasserstoffsauren Phenetidin befreien läßt. Es zeigt sich, daß die Brom-Substitution die Reaktion nicht hindert. Der neue Körper schmilzt scharf bei 151°, ist in 45 7.5 found that the a-bromoisovaleric acid residue is combined with p-phenetidine analogously to the synthesis of acetyl-p-phenetidine. The reaction of two molecules of p-phenetidine with bromoisovaleryl bromide in a benzene solution gave bromoisovalerylphenetidine, which can easily be freed from the resulting hydrobromic acid phenetidine by recrystallization from dilute alcohol. It turns out that the bromine substitution does not hinder the reaction. The new body melts sharply at 151 °, is in 45

Wasser schwer löslich. Aus verdünntem Alkohol scheidet er sich in großen säulenförmigen Kristallen ab, die wasserfrei sind. Die physiologische Wirkung der neuen Verbindung entspricht in einer bestimmten Richtung der Kombination des Bromvaleriansäure- und Phenetidincharakters. Sie wirkt schlafmachend im Sinne des Bromisovaleriansäureamids oder Carbamids, setzt die Körpertemperatur des gesunden wie fiebernden Menschen nicht oder nur ganz unwesentlich herab, wirkt also nicht antipyretisch, jedoch außerordentlich antineuralgisch und ist sehr wenig giftig. 1 g tötet ein mittleres Kaninchen von 3 kg nicht. Die hypnotische antineuralgische Wirkung setzt schnell ein. Jegliche posthypnotische Nebenwirkung fehlt. Bei dem neuen Stoff greift vor allem die antineuralgische Wirkung der Seitenkette potenzierend ineinander, indem durch die erstere sowohl den Eintritt des Schlafes hemmende Sensationen, Kopfschmerz und ähnliche Erscheinungen ausgeschaltet wie posthypnotische Nebenwirkungen verhindert werden. Die neue Synthese ergibt nach den Versuchen erstens eine Verbesserung des Bromisovaleriansäurecarbanids und zweitens einen speziellen Effekt, der nicht als Summenwirkung, sondern als Ausdruck des ganzen Moleküls eines Antineuralgicums und Hypnoticums aufzufassen ist. Das neue Produkt unterscheidet sich gegenüber den einfachen Gemischen der analogen bekannten Bromisovaleriansäurederivate mit Acetyl-p-phenetidin vorteilhaft durch die stärkere antineuralgische und analgetische Wirkung. Auch ist für eine Anzahl von Fällen der Wegfall der antipy-Hardly soluble in water. From diluted alcohol it separates into large columnar forms Crystals that are anhydrous. The physiological effect of the new compound corresponds in a certain direction to the combination of bromovaleric acid and phenetidine character. It has a sleep-inducing effect in the sense of bromoisovaleric acid amide or carbamide, sets the body temperature of the healthy and feverish people do not or only marginally downgrade, so it does not work antipyretic, but extremely anti-neuralgic and very little poisonous. 1 g kills a medium rabbit of 3 kg does not. The hypnotic antineuralgic effect continues quickly one. There is no post-hypnotic side effect. The new material works especially the anti-neuralgic effect of the side chain by potentiating one another through the former, sensations inhibiting the onset of sleep, headache and similar phenomena are eliminated as posthypnotic side effects are prevented will. According to the experiments, the new synthesis firstly results in an improvement in the bromoisovaleric acid carbanide and secondly, a special effect, which is not a cumulative effect, but an expression of the whole molecule is to be understood as an antineuralgic and hypnotic. The new product makes a difference compared to the simple mixtures of the analogous known bromoisovaleric acid derivatives with acetyl-p-phenetidine beneficial due to the stronger antineuralgic and analgesic effect. In a number of cases, the elimination of the antipy-

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retischen Wirkung erwünscht, wie z. B. bei besonders blutarmen Personen.retic effect desired, such as. B. in particularly anemic people.

Nach der Konstitutionsformel ist auch anzunehmen, daß die Wirkung eine Wirkung sui generis ist und nicht erst eine Komponentenwirkung nach Verseifung des Produktes im Organismus. Aus den Untersuchungen über die verschiedene Wirkung des Bromisovalerianylamids und Bromisovalerianylcarbanids ist bekannt, daß es nicht der Bromvaleriansäurerest allein ist, der wirkt, sondern daß es auf den Charakter des ganzen Moleküls ankommt. Die alte Lehre, daß die Wirkung des Acetyl-p-phenetidins eine reine Wirkung des abgespaltenen p-Phenetidins wäre, ist nicht mehr aufrechterhalten worden. Auch der vorliegende Fall widerlegt sie völlig, da bei dem neuen Produkt einwandfrei nachgewiesen wurde, daß eine antipyretische Wirkung nicht ausgeübt wird.According to the constitutional formula, it can also be assumed that the effect is an effect is sui generis and not only a component effect after saponification of the product in the organism. From the studies on the various effects of bromoisovalerianylamide and bromoisovalerianylcarbanide is known not to be the bromovaleric acid residue the only thing that is effective is that it depends on the character of the whole molecule. The old doctrine that the effect of acetyl-p-phenetidine would be a pure effect of the split-off p-phenetidine no longer been sustained. The present case also completely refutes them, there the new product has been proven to have an antipyretic effect is not exercised.

Claims

Patent claim:

Process for the preparation of an acyl derivative of p-phenetidine, characterized in that that p-phenetidine is converted into a-bromoisovaleric acid p-phenetidine in the manner customary for the preparation of acyl derivatives convicted.