DE2760385C2

DE2760385C2 -

Info

Publication number: DE2760385C2
Application number: DE19772760385
Authority: DE
Inventors: Davis L. Evansville Ind. Us Temple
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1977-10-18
Filing date: 1977-10-18
Publication date: 1991-06-13
Anticipated expiration: 1997-10-19

Description

Die Erfindung betrifft Thienylderivate und Verfahren zu deren Herstellung. Diese Verbindungen besitzen die allgemeine Formel VThe invention relates to thienyl derivatives and to methods their production. These compounds have the general Formula V

worin
R³ für ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkylrest oder für M steht, wobei M ein nicht-toxisches, pharmakologisch inertes Metallkation bedeutet,
A für eine kovalente Bindung oder -CH=CH- steht und
L und B, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₈-Alkylrest, einen C₃-C₆-Alkenylrest, einen Phenylrest oder einen Acetylrest bedeuten oder zusammen einen ankondensierten Cycloalkenring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, der gegebenenfalls durch einen C₁-C₄-Alkylrest substituiert ist.wherein
R³ is a hydrogen atom, a C₁-C₄ alkyl radical or M, where M is a non-toxic, pharmacologically inert metal cation,
A is a covalent bond or -CH = CH- and
L and B, which may be the same or different, represent a hydrogen atom, a C₁-C₈ alkyl radical, a C₃-C₆ alkenyl radical, a phenyl radical or an acetyl radical, or together denote a fused-on cycloalkene ring having 5 to 7 carbon atoms optionally substituted by a C₁-C₄-alkyl radical is substituted.

"Nicht-toxisches, pharmakologisch inertes Kation" bedeutet, daß das Kation in den Dosen, die zur Verabreichung eines Salzes, das dieses Kation enthält, erforderlich sind, ohne schädliche Nebenwirkungen ist oder die pharmakologische Wirkung auf das Lebewesen nicht beeinflußt. Bevorzugte Metallkationen sind die Alkalimetalle Natrium und Kalium, aber auch andere nicht-toxische, pharmazeutisch inerte Kationen, wie Calcium, Magnesium, Aluminium, Zink und Barium, sind geeignet."Non-toxic, pharmacologically inert cation" means that the cation in the doses used to administer a Salt containing this cation is required, is without harmful side effects or the pharmacological Effect on the living being not affected. preferred Metal cations are the alkali metals sodium and Potassium, but also other non-toxic, pharmaceutical inert cations, such as calcium, magnesium, aluminum, zinc and barium, are suitable.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel V sind als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IThe compounds of the general Formula V are as intermediates for the preparation the compounds of general formula I.

brauchbar. Die Verbindungen der Formel I, deren Herstellung und Eigenschaften sind in der DE-PS 27 46 750 beschrieben. Die Verbindungen der Formel I und der Formel V sind wertvoll zur Behandlung allergischer Erkrankungen, insbesondere Asthma, Heufieber und Nahrungsmittelallergien, welche durch Ereignisse mit akuten Anfällen gekennzeichnet sind, die durch Inhalieren oder Einnehmen eines Allergens hervorgerufen werden. Für die chronische, prophylaktische Anwendung haben die Mittel den Vorteil, daß sie praktisch keine andere pharmakologische Wirkung besitzen und niedrige Toxizitätswerte aufweisen. Bevorzugt sind die oral wirksamen Mittel. Die Verbindungen der Formel V können daher auch als Arzneimittel Anwendung finden. Eigenschaften, Anwendung, Dosierung und Dosisformen sind in der DE-OS 27 46 750 näher offenbart, auf die hiermit Bezug genommen wird. useful. The compounds of the formula I, their preparation and properties are in DE-PS 27 46 750 described. The compounds of the formula I and the formula V are valuable for the treatment of allergic diseases, especially asthma, hay fever and food allergies, which is characterized by events with acute seizures are by inhaling or ingesting an allergen be caused. For the chronic, prophylactic Application means have the advantage of being practical have no other pharmacological effect and low Have toxicity values. Preferably, the orally active Medium. The compounds of formula V can therefore also be used as a drug. Properties, application, Dosage and dosage forms are in the DE-OS 27 46 750 disclosed in more detail, to the hereby incorporated by reference becomes.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden aus den 2-Aminothiophen-3-carboxamiden oder 2-Aminothiophen-3-carbonsäuren der Formel II, wie in dem folgenden Diagramm gezeigt, worin Z für -OH oder -NH₂ steht, hergestellt. Verbindungen der Formel II wurden bereits von Gewald, et al., Chem. Berichte 98, 3571 (1965) und ibid. 99, 94 (1966), beschrieben. Neue Verbindungen der Formel II, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, können durch Anpassung der Verfahren von Gewald et al. erhalten werden. In der Formel II besitzen L und B die oben angegebenen Bedeutungen. The compounds of the invention are from the 2-aminothiophene-3-carboxamides or 2-aminothiophene-3-carboxylic acids of the formula II as shown in the following diagram, in which Z is -OH or -NH₂, prepared. links of Formula II have already been reported by Gewald, et al., Chem 98, 3571 (1965) and ibid. 99, 94 (1966). New Compounds of the formula II which are suitable for the preparation of the compounds according to the invention Connections can be used by adapting the procedures of Gewald et al. to be obtained. In Formula II, L and B have the above meanings.

Die 2-Aminothiophen-3-carboxamid- oder 2-Aminothiophen-3- carbonsäure-Zwischenprodukte der Formel II ergeben nach Umsetzung mit einem Acylierungsmittel der Formel III die Thiophenderivate der Formel IV oder die Oxazinderivate der Formel V. In den Formeln IV, V und VI steht R³ für Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder M, worin M ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Metallkation ist. Das Acylierungsmittel der Formel III ist ein Oxalsäure- oder 1,4-But-2-endicarbonsäurederivat. Somit steht A in den obigen Formeln entweder für eine kovalente Bindung, die die angegebenen Gruppen direkt verbindet, oder die Vinylgruppe (-CH=CH-). X bedeutet Chlor, Brom oder Niedrigalkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und steht vorzugsweise für die Äthoxygruppe, wenn man mit einem Ausgangsmaterial der Formel II arbeitet, worin Z für -OH steht, und für Chlor, wenn man mit einem Ausgangsmaterial der Formel II arbeitet, worin Z für -NH₂ steht.2-aminothiophene-3-carboxamide or 2-aminothiophene-3 carboxylic acid intermediates of formula II give after Reaction with an acylating agent of the formula III the Thiophene derivatives of the formula IV or the oxazine derivatives of formula V. In formulas IV, V and VI, R³ is Hydrogen, lower alkyl of 1 to 4 carbon atoms or M, wherein M is a non-toxic, pharmaceutically acceptable Metal cation is. The acylating agent of Formula III is an oxalic acid or 1,4-but-2-endicarboxylic acid derivative. Thus, A in the above formulas stands for either a covalent bond that directs the specified groups connects, or the vinyl group (-CH = CH-). X is chlorine, Bromine or lower alkoxy having 1 to 8 carbon atoms and is preferably the ethoxy group, if with a Starting material of the formula II operates, wherein Z is -OH, and for chlorine, when using a starting material of the formula II works, wherein Z is -NH₂.

Bei der Herstellung dieser Substanzen der Formeln V und VI, worin A die Vinylgruppe bedeutet, verwendet man vorzugsweise das Ausgangsmaterial der Formel II, worin Z für -OH steht, und einen Niedrigalkyldiester oder ein Niedrigalkylmonoester-halogenid von 1,4-But-2-en-dicarbonsäure als Acylierungsmittel.In the preparation of these substances of the formulas V and VI, wherein A represents the vinyl group, is preferably used the starting material of formula II, wherein Z is -OH and a lower alkyl diester or a lower alkyl monoester halide of 1,4-but-2-ene-dicarboxylic acid as Acylating agent.

Herstellung und Weiterverarbeitung der Verbindungen der Formel IV sind in der DE-OS 27 46 750 beschrieben. Production and processing of compounds of Formula IV are described in DE-OS 27 46 750.

Die Oxazine der Formel V, worin R³ Niedrigalkyl bedeutet, werden durch Umsetzung einer 2-Aminothiophen-3-carbonsäure der Formel II, worin Z für -OH steht, mit einem Acylierungsmittel der Formel III unter praktisch den gleichen Bedingungen, wie in der DE-OS 27 46 750 für die Herstellung der Zwischenprodukte der Formel IV beschrieben, hergestellt. Dabei verwendet man vorzugsweise 2 Molanteile des Acylierungsmittels. Verwendet man eine 1molare Menge Acylierungsmittel, so kann eine Mischung, die das 2-Carbamylthiophen-3-carbonsäure-Zwischenprodukt, das in der Struktur den Thiophencarboxamiden der Formel IV analog ist, erhalten werden. Die 2-Carbamyl-thiophen-3-carbonsäuren können zu den Oxazinen der Formel V cyclisiert werden, indem man sie mit einem zusätzlichen molaren Anteil des Acylierungsmittels der Formel III oder einem anderen cyclodehydratisierenden Mittel wie SOCl₂ behandelt. Man kann dabei stufenweise vorgehen, dies ist jedoch kein Vorteil. Vorzugsweise verwendet man 2 Molanteile Acylierungsmittel der Formel III in der ersten Stufe und erhält dann das reine Oxazin als Reaktionsprodukt.The oxazines of formula V, wherein R³ is lower alkyl, be prepared by reacting a 2-aminothiophene-3-carboxylic acid of formula II wherein Z is -OH with an acylating agent Formula III under virtually the same conditions, as in DE-OS 27 46 750 for the preparation of the intermediates of Formula IV described, prepared. It uses preferably 2 parts by mole of the acylating agent. used one 1molare amount of acylating agent, so can one Mixture containing the 2-carbamylthiophene-3-carboxylic acid intermediate, that in the structure the thiophenecarboxamides of Formula IV is analogous. The 2-carbamyl-thiophene-3-carboxylic acids can be cyclized to the oxazines of formula V. by adding them with an additional molar share the acylating agent of the formula III or another cyclodehydrizing agents such as SOCl₂ treated. One can Do this in stages, but this is not an advantage. Preferably, 2 parts by mole of acylating agent are used Formula III in the first stage and then receives the pure oxazine as a reaction product.

Die Oxazine der Formel V werden in die Thienopyrimidine der Formel VI überführt, indem man sie mit einem Amin der Formel RNH₂ umsetzt, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt oder ein Ammoniumsalz ist, das in dem Reaktionsmedium löslich ist. Als Lösungsmittel verwendet man ein protisches Lösungsmittel und vorzugsweise ein Niedrigalkanol wie Äthanol oder Isopropanol. Die Reaktion erfolgt bei der Rückflußtemperatur, und das Produkt kristallisiert im allgemeinen beim Abkühlen aus der Reaktionsmischung. Geeignete Ammoniumsalze sind Ammoniumbenzolsulfonat, Ammoniumfluorid, Ammoniumfluorsulfonat, Ammoniumfluorsilicat, Ammoniumacetat, Ammoniumjodid, Ammoniumnitrat, Ammoniumhypophosphit und Ammoniumvalerat. Vorzugsweise verwendet man Ammoniumacetat gegebenenfalls in Anwesenheit etwa eines chemischen Äquivalents Essigsäure, wobei sich ein Puffersystem bildet und die Amidbildung aus der 2-Carboxy-estergruppe minimalisiert wird.The oxazines of formula V are incorporated in the thienopyrimidines of Formula VI converted by adding an amine of the Reacting formula RNH₂, wherein R has the meanings given above or an ammonium salt which is in the reaction medium is soluble. The solvent used is a protic Solvent and preferably a lower alkanol such as Ethanol or isopropanol. The reaction takes place at the reflux temperature, and the product generally crystallizes on cooling from the reaction mixture. Suitable ammonium salts are ammonium benzenesulfonate, ammonium fluoride, ammonium fluorosulfonate, Ammonium fluorosilicate, ammonium acetate, ammonium iodide, Ammonium nitrate, ammonium hypophosphite and ammonium valerate. Preferably, ammonium acetate is used optionally in the presence of about one chemical equivalent Acetic acid, forming a buffer system and the Amidation from the 2-carboxy ester group minimized becomes.

Die Verbindungen der Formeln I und VI, worin R³ für H oder M steht, werden durch Hydrolyse und Neutralisierung des entsprechenden Esters (R³ ist Niedrigalkyl) hergestellt, wie in den Beispielen 3 und 32 der DE-OS 27 46 750 ausgeführt. Die Verbindungen der Formel IV, worin R³ für H oder M steht, erhält man manchmal als Nebenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen der Formel VI aus den Verbindungen der Formel II. Sie können auch durch Hydrolyse und Neutralisation einer Verbindung der Formel IV hergestellt werden, worin R³ für Niedrigalkyl steht. The compounds of formulas I and VI, wherein R³ is H or M stands by hydrolysis and neutralization of the corresponding ester (R 3 is lower alkyl), as in Examples 3 and 32 of DE-OS 27 46 750 executed. The connections of formula IV wherein R³ is H or M is obtained sometimes as by-products in the preparation of the compounds of formula VI from the compounds of formula II. You can also by hydrolysis and neutralization of a compound of Formula IV wherein R³ is lower alkyl.

Die Verbindungen der Formel V, worin R³ für H steht, können durch selektive Hydrolyse des entsprechenden Säurehalogenids erhalten werden, und die M-Salze werden dann durch Neutralisation gebildet.The compounds of formula V, wherein R³ is H, can by selective hydrolysis of the corresponding acid halide and the M salts are then neutralized educated.

Die Verbindungen der Formel VI stellen eine Untergruppe der Verbindungen der Formel I dar, worin R² für CO₂R³ oder CH=CHCO₂R³ steht, und R⁵ und R⁶ der Formel I entsprechen teilweise den Bedeutungen von L und B der Formel VI. Sie dienen als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer Verbindungen der Formel I, indem man folgende Reaktion(en) durchführt:The compounds of formula VI represent a subgroup of Compounds of formula I wherein R² is CO₂R³ or CH = CHCO₂R³, and R⁵ and R⁶ correspond to the formula I. partially the meanings of L and B of the formula VI. They serve as intermediates for the preparation of further compounds of the formula I, by carrying out the following reaction (s):

i) hydrolyzing the compound of the general Formula VI, wherein R³ is a C₁-C₄-alkyl radical stands, and neutralizes if necessary a compound of general formula I wherein R³ is H or M, where M is the one given above Possesses meanings,
ii) a compound of the general formula is used VI to a compound of general formula I. in which R⁵ and R⁶ independently of one another Nitro, amino, halogen, methoxy or hydroxy group mean,
iii) reducing a resulting compound of the general formula I, wherein R² represents to form a compound of general formula I, wherein R² is -CH₂OH, and optionally esterified or oxidized to give a compound of general formula I, wherein R² represents wherein R¹ has the meanings given above.

Diese Reaktionen sind in der Stammanmeldung P 27 46 750, auf die hiermit Bezug genommen wird, näher beschrieben.These reactions are in the parent application P 27 46 750, on which is incorporated herein by reference.

Die in den nachfolgenden Beispielen aufgeführten NMR-Spektraldaten bezeichnen chemische Verschiebungen (δ) in "parts per million" (ppm) gegen Tetramethylsilan als Bezugsstandard mit Ausnahme der Fälle, wo D₂O als Lösungsmittel angegeben ist, wobei die HDO-Linie bei 4,70 ppm verwendet wurde. Die Flächen, die für die verschiedenen Signale angegeben sind, entsprechen der Anzahl der Wasserstoffatome des betreffenden Substituenten, und die Art der Verschiebung bezüglich der Multiplizität ist angegeben als breites Singulett (bs), Singulett (s), Multiplett (m), Dublett (d), Triplett (t) oder Quadruplett (q), wobei die Kopplungskonstante (J) jeweils angegeben wurde. Die Schreibweise ist NMR (Lösungsmittel): δ (Multiplizität, relativer Bereich, J-Wert). Die für die Lösungsmittel verwendeten Abkürzungen sind CDCl₃ (Deuteriumchloroform), DMSO-d₆ (Deuteriumdimethylsulfoxyd), CF₃CO₂H (Trifluoressigsäure) und D₂O (Deuteriumoxyd).The NMR spectral data listed in the examples below denote chemical shifts (δ) in parts per million "(ppm) against tetramethylsilane as reference standard except for the cases where D₂O indicated as a solvent with the HDO line used at 4.70 ppm. The areas indicated for the different signals are equal to the number of hydrogen atoms of the relevant substituents, and the nature of the shift in terms of multiplicity is given as a broad singlet (bs), singlet (s), multiplet (m), doublet (d), triplet (t) or quadruplet (q), where the coupling constant (J) was specified in each case. The notation is NMR (solvent): δ (multiplicity, relative range, J value). The abbreviations used for the solvents are CDCl₃ (deuterium chloroform), DMSO-d₆ (deuterium dimethyl sulfoxide), CF₃CO₂H (trifluoroacetic acid) and D₂O (deuterium oxide).

Die IR-Spektraldaten sind als Wellenlängen in cm⁻¹ von Absorptionsmaxima aufgeführt, welche für funktionelle Gruppen charakteristisch sind. Die IR-Daten wurden auf Kaliumbromidpellets, die 0,5% der Versuchssubstanz enthielten, bestimmt. The IR spectral data are given as wavelengths in cm⁻¹ of Absorption maxima listed, which for functional groups are characteristic. The IR data were based on potassium bromide pellets, containing 0.5% of the test substance.

Example 1 Ethyl 5-methyl-6-octyl-4-oxo-4H-thieno [2,3-d] [1,3] oxazin-2- carboxylate

Zu einer Suspension von 6,88 g (0,025 Mol) 2-Amino-4-methyl- 5-(n-octyl)-thiophen-3-carbonsäurehydrat (¼ H₂O) in 25 ml auf 0°C abgekühltes trockenes Pyridin werden 6,92 g (0,051 Mol) Äthyloxalylchlorid tropfenweise hinzugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung bei 25°C noch für 1 Std. gerührt und dann in 1 Ltr. gekühltes Wasser gegossen. Das ausgefällte Produkt wird durch Extraktion mit Octan rückgewonnen. Die Ausbeute beträgt 6,4 g (73%) weiße Kristalle bei Umkristallisierung des Produkts aus niedrigsiedendem Petroläther. Schmelzpunkt: 66,0 bis 69,0°C.To a suspension of 6.88 g (0.025 mol) of 2-amino-4-methyl 5- (n-octyl) -thiophene-3-carboxylic acid hydrate (¼ H₂O) in 25 ml Dry pyridine cooled to 0 ° C becomes 6.92 g (0.051 mol) of ethyl oxalyl chloride was added dropwise. When the addition is complete, the mixture is still at 25 ° C stirred for 1 h and then poured into 1 liter of chilled water. The precipitated product is extracted by extraction Octane recovered. The yield is 6.4 g (73%) white crystals upon recrystallization of the product low-boiling petroleum ether. Melting point: 66.0 to 69.0 ° C.

NMR-(CDCl₃)-Daten: 4,48 (q, 2, J=7,1 Hz), 2,81 (t, 2, J=6,8 Hz), 2,45 (s, 3), 1,44 (t, 3, J=7,1 Hz), 1,28 (m, 12) und 0,88 (m, 3).
Infrarotdaten (KBr): 2960, 2930, 2860, 1765, 1742, 1588, 1468, 1448, 1368, 1310, 1198, 1150, 1100, 1020 und 770 cm⁻¹.
Analyse: gef.: C 61,48, H 7,21, N 3,89%.NMR (CDCl₃) data: 4.48 (q, 2, J = 7.1 Hz), 2.81 (t, 2, J = 6.8 Hz), 2.45 (s, 3), 1 , 44 (t, 3, J = 7.1 Hz), 1.28 (m, 12) and 0.88 (m, 3).
Infrared Data (KBr): 2960, 2930, 2860, 1765, 1742, 1588, 1468, 1448, 1368, 1310, 1198, 1150, 1100, 1020 and 770 cm⁻¹.
Analysis: found: C, 61.48, H, 7.21; N, 3.89%.

Das Beispiel 1 kann dadurch modifiziert werden, daß man 2-[[(Äthoxycarbonyl)-carbonyl]-amino]-4-methyl-5-octylthiophen-3-car-bonsäure als Ausgangsverbindung einsetzt und dabei ein Äquivalent Äthyloxalylchlorid für die Cyclisierung einsetzt.Example 1 can be modified by 2 - [[(ethoxycarbonyl) carbonyl] amino] -4-methyl-5-octylthiophene-3-car-bonsäure used as the starting compound and thereby one equivalent of ethyl oxalyl chloride for the cyclization starts.

example 2 Ethyl-3,4-dihydro-5-methyl-6-octyl-4-oxothieno [2,3-d] - pyrimidin-2-carboxylate

Eine Mischung von 5,54 g (0,016 Mol) des nach Beispiel 1 hergestellten Produkts, 1,10 g (0,0143 Mol) Ammoniumacetat und 0,385 g (0,0064 Mol) Essigsäure in 50 ml absolutem Äthanol wird auf dem Dampfbad für 40 Min. erwärmt. Nach dem Abkühlen kristallisiert das obige Produkt in Form von Nadeln aus, die auf einem Filter gesammelt und getrocknet werden. Die Ausbeute beträgt 4,39 g (79%). Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man weißliche Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 137°C.A mixture of 5.54 g (0.016 mol) of that of Example 1 product, 1.10 g (0.0143 mol) of ammonium acetate and 0.385 g (0.0064 mol) of acetic acid in 50 ml of absolute ethanol is heated on the steam bath for 40 min. After cooling The above product crystallizes in the form of needles, the collected on a filter and dried. The yield is 4.39 g (79%). After recrystallization from isopropanol one obtains whitish needles with a melting point from 136 to 137 ° C.

NMR-(CDCl₃)-Daten: 4,51 (q, 2, J=7,1 Hz), 2,80 (t, 2, J=6,8 Hz), 2,53 (s, 3), 1,46 (t, 3, J=7,1 Hz), 1,30 (m, 12), 0,89 (m, 3).
Infrarotdaten (KBr): 1180, 3100, 3040, 2925, 2850, 1740, 1680, 1570, 1492, 1470, 1370, 1305, 1193 und 1033 cm⁻¹.
Analyse: gef.: C 61,53, H 7,37, N 8,01%. NMR (CDCl₃) data: 4.51 (q, 2, J = 7.1 Hz), 2.80 (t, 2, J = 6.8 Hz), 2.53 (s, 3), 1 , 46 (t, 3, J = 7.1 Hz), 1.30 (m, 12), 0.89 (m, 3).
Infrared Data (KBr): 1180, 3100, 3040, 2925, 2850, 1740, 1680, 1570, 1492, 1470, 1370, 1305, 1193 and 1033 cm⁻¹.
Analysis: found: C 61.53, H 7.37, N 8.01%.

Examples 3 to 9 Thienooxazin-2-carboxylic acids

Die folgenden Thienooxazine wurden hergestellt durch Einsetzen der entsprechend substituierten 2-Aminothiophen-3-carbonsäuren in das Verfahren gemäß Beispiel 4. Die Thienooxazine sind in der folgenden Tabelle I aufgelistet. In der Tabelle sind auch die physikalischen Daten der Verbindungen und die evtl. verfahrensmäßigen Besonderheiten enthalten. The following thienooxazines were prepared by insertion the appropriately substituted 2-aminothiophene-3-carboxylic acids in the method according to Example 4. The thienooxazines are listed in the following Table I. In The table also shows the physical data of the compounds and the possibly procedural features included.

Tabelle I Table I

Examples 10 to 14 Further thienopyrimidine-2-carboxylates prepared from Thieno-oxazin-2-carboxylates

Die in der folgenden Tabelle II zusammengefaßten erfindungsgemäßen Verbindungen wurden nach dem Verfahren gemäß Beispiel 5 hergestellt, wobei die entsprechend substituierten Thieno-oxazin-2-carboxylatverbindungen als Ausgangsmaterialien eingesetzt wurden. Die Tabelle II enthält auch die physikalischen Daten der Verbindungen und Angaben über die Art und Weise der Reinigung der Verbindungen. Die Zahl in runden Klammern hinter der Nummer des Beispiels kennzeichnet die Nr. des Beispiels, nach dessen Verfahren die Ausgangsmaterialien hergestellt wurden. Die Ausgangsmaterialien sind in Tabelle I zusammengefaßt.The invention summarized in the following Table II Compounds were prepared by the method according to Example 5 prepared, with the corresponding substituted Thienooxazine-2-carboxylate compounds as starting materials were used. Table II also contains the physical Data of the connections and information on the type and way of cleaning the compounds. The number in rounds Brackets after the number of the example indicates the No of example, according to whose method the starting materials were manufactured. The starting materials are summarized in Table I.

Tabelle II Table II

example 15 Ethyl-3,4-dihydro-5-methyl-6-nitro-4-oxothieno [2,3-d] pyrimidin din-2-carboxylate

1,0 g Ethyl-3,4-dihydro-5-methyl-4-oxothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-carboxylat- werden in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst, dann werden 5 ml Acetanhydrid zu der Mischung hinzugegeben, während diese auf -15°C gekühlt ist. Dann wird zu der Lösung unter Rühren bei einer Temperatur von -12 bis -15°C tropfenweise eine Lösung von 1,2 ml konz. Salpetersäure in 4 ml Trifluoressigsäure hinzugegeben. Nachdem sich ein feinverteiltes gelbes Präcipitat gebildet hat, werden zu der Reaktionsmischung 100 ml Wasser gegeben und das Präcipitat auf einem Filter gesammelt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert und weist einen Schmelzpunkt von 229 bis 229,5°C auf.1.0 g of ethyl 3,4-dihydro-5-methyl-4-oxothieno [2,3-d] pyrimidine-2-carboxylate are dissolved in 10 ml of trifluoroacetic acid, then Add 5 ml of acetic anhydride to the mixture while this is cooled to -15 ° C. Then it becomes the solution Stirring dropwise at a temperature of -12 to -15 ° C a solution of 1.2 ml conc. Nitric acid in 4 ml trifluoroacetic acid added. After a finely divided yellow Präcipitat, become the reaction mixture 100 ml of water and the Präcipitat on a Collected filters. The resulting reaction product is made Recrystallized ethanol and has a melting point of 229 to 229.5 ° C.

Analyse: gef.: C 42,23, H 3,32, N 14,84%.Analysis: found: C 42.23, H 3.32, N 14.84%.

example 16 Ethyl 6-amino-3,4-dihydro-5-methyl-4-oxothieno [2,3-d] pyrimidin-2-carboxylate

2,10 g der nach dem Verfahren gemäß Beispiel 15 hergestellten Verbindung werden in 100 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und bei Normaldruck mittels 1 g einer 10%igen Dispersion von Palladium auf Aktivkohle hydriert. Nach etwa 5 Min. hat die Reaktionslösung die notwendige Menge an Wasserstoff absorbiert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat in 1 Ltr. kaltes Wasser gegossen. Die gewünschte Verbindung wird aus der wäßrigen Lösung durch Extraktion mit Chloroform gewonnen. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird ein orange gefärbter Feststoff erhalten, der mit Isopropanol verrieben und aus Methanol umkristallisiert wird. Es werden gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 199,5 bis 215,0°C erhalten.2.10 g of the prepared according to the method of Example 15 Compound are dissolved in 100 ml of dry dimethylformamide and at atmospheric pressure by means of 1 g of a 10% dispersion hydrogenated from palladium on charcoal. After about 5 minutes the reaction solution has the necessary amount of hydrogen absorbed. The catalyst is filtered off and the filtrate poured into 1 liter of cold water. The desired connection is from the aqueous solution by extraction with chloroform won. After removal of the solvent becomes orange colored solid obtained with isopropanol triturated and recrystallized from methanol. It are yellow needles with a melting point of 199.5 to 215.0 ° C received.

NMR (DMSO-d₆): 11,40 (bs, 1), 6,20 (bs, 2), 4,30 (q, 2, J=7,0 Hz), 2,25 (s, 3) und 1,30 (t, 3, J=7,0 Hz).
Infrarot (KBr): 3422, 3315, 3190, 2996, 1728, 1645, 1622, 1552, 1450, 1365, 1335, 1280, 1180, 1032, 1010 und 770 cm⁻¹.
Analyse: gef.: C 47,38, H 4,33, N 16,60%.NMR (DMSO-d₆): 11.40 (bs, 1), 6.20 (bs, 2), 4.30 (q, 2, J = 7.0 Hz), 2.25 (s, 3) and 1.30 (t, 3, J = 7.0 Hz).
Infrared (KBr): 3422, 3315, 3190, 2996, 1728, 1645, 1622, 1552, 1450, 1365, 1335, 1280, 1180, 1032, 1010 and 770 cm⁻¹.
Analysis: found: C 47.38, H 4.33, N 16.60%.

example 17 Ethyl 6-ethyl-3,4-dihydro-5-nitro-4-oxothieno [2,3-d] pyrimidin din-2-carboxylate

5 g der nach dem Verfahren gemäß Beispiel 12 hergestellten Verbindung werden gemäß Verfahren nach Beispiel 15 in das gewünschte obige Produkt umgewandelt. Die Verbindung fällt als hellgelber Feststoff an, welcher aus einer Mischung von Chloroform und Äthanol umkristallisiert wird. Die erhaltenen weißen Kristalle weisen einen Schmelzpunkt von 200 bis 212°C auf.5 g of the prepared according to the method of Example 12 Compound according to the procedure of Example 15 in the converted to the above product. The connection drops as a light yellow solid, which consists of a mixture of Chloroform and ethanol is recrystallized. The obtained white crystals have a melting point of 200 to 212 ° C. on.

NMR (DMSO-d₆): 13,40 (bs, 1), 4,45 (q, 2, J=7,0 Hz), 3,02 (q, 2, J=7,2 Hz), 1,39 (t, 3, J=7,0 Hz), 1,31 (t, 3, J=7,2 Hz).
Infrarot (KBr): 3190, 3115, 3060, 2950, 2900, 1755, 1665, 1550, 1525, 1492, 1373, 1315, 1298, 1192 und 795 cm⁻¹.
Analyse: gef.: C 43,89, H 3,67, N 14,08%. NMR (DMSO-d₆): 13.40 (bs, 1), 4.45 (q, 2, J = 7.0 Hz), 3.02 (q, 2, J = 7.2 Hz), 1, 39 (t, 3, J = 7.0 Hz), 1.31 (t, 3, J = 7.2 Hz).
Infrared (KBr): 3190, 3115, 3060, 2950, 2900, 1755, 1665, 1550, 1525, 1492, 1373, 1315, 1298, 1192 and 795 cm⁻¹.
Analysis: found: C, 43.89, H, 3.67, N, 14.08%.

example 18 Ethyl 5-amino-6-ethyl-3,4-dihydro-4-oxothieno [2,3-d] pyrimidine 2-carboxylate

Die Verbindung, hergestellt nach dem Verfahren gemäß Beispiel 17, wird nach dem Verfahren gemäß Beispiel 16 hydriert. Es werden etwa 3 Std. für die Aufnahme der entsprechenden Menge Wasserstoff durch die Reaktionslösung benötigt. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Produkt aus dem Filtrat durch Einengen zur Trockene gewonnen. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Methanol und Isopropanol umkristallisiert, wobei ein gelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 181,5 bis 184,5°C erhalten wird.The compound prepared by the method according to Example 17, is hydrogenated by the method of Example 16. It will take about 3 hours for the reception of the corresponding Amount of hydrogen required by the reaction solution. The Catalyst is removed by filtration and the product recovered from the filtrate by concentration to dryness. The Residue is from a mixture of methanol and isopropanol recrystallized, giving a yellow powder with a Melting point of 181.5 to 184.5 ° C is obtained.

NMR (CDCl₃): 10,50 (bs, 1), 4,60 (q, 2, J=7,1 Hz), 4,09 (bs, 2), 2,74 (q, 2, J=7,2 Hz), 1,48 (t, 3, J=7,1 Hz), 1,33 (t, 3, J=7,2 Hz).
Infrarot (KBr): 3390, 3240, 2965, 2920, 1720, 1700, 1612, 1562, 1491, 1470, 1370, 1305, 1180, 795 und 785 cm⁻¹.
Analyse: gef.: C 49,04, H 4,88, N 15,56%.NMR (CDCl₃): 10.50 (bs, 1), 4.60 (q, 2, J = 7.1 Hz), 4.09 (bs, 2), 2.74 (q, 2, J = 7 , 2 Hz), 1.48 (t, 3, J = 7.1 Hz), 1.33 (t, 3, J = 7.2 Hz).
Infrared (KBr): 3390, 3240, 2965, 2920, 1720, 1700, 1612, 1562, 1491, 1470, 1370, 1305, 1180, 795 and 785 cm⁻¹.
Analysis: found: C 49.04, H 4.88, N 15.56%.

example 19 Ethyl-3,4-dihydro-6-ethyl-5-iodo-4-oxothieno [2,3-d] pyrimidine 2-carboxylate

2,65 g (0,0105 Mol) der nach dem Verfahren gemäß Beispiel 12 hergestellten Verbindung und 10,60 g (0,034 Mol) Quecksilberacetat werden in 35 ml Eisessig gelöst und für 1 Std. auf dem Dampfbad erwärmt. Die Mischung wird dann in 400 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gegossen. Es fällt das 5-Chlorquecksilber-Zwischenprodukt mit einem Schmelzpunkt von 237°C (Zersetzung) aus. 4,10 g dieses Zwischenprodukts werden dann zu einer Lösung von 4 g Jod und 10 g Kaliumjodid in 150 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Danach wird der purpurfarbene schwarze Feststoff auf einem Filter gesammelt und mit Äthanol gewaschen. Es werden 2,70 g eines bräunlichen Feststoffes erhalten, der bis 240°C nicht schmilzt. Die Verbindung wird aus Methanol umkristallisiert und ergibt ein schwachgelb gefärbtes kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 190°C.2.65 g (0.0105 mol) of the according to the method of Example 12 prepared compound and 10.60 g (0.034 mol) of mercury acetate are dissolved in 35 ml of glacial acetic acid and heated for 1 hour on the steam bath. The mixture then becomes in 400 ml of a saturated sodium chloride solution. It falls the 5-chloro-mercury intermediate with a Melting point of 237 ° C (decomposition). 4.10 g of this intermediate are then added to a solution of 4 g of iodine and Add 10 g of potassium iodide in 150 ml of water. The mixture will stirred at room temperature for 3 days. After that, the purple is black solid collected on a filter and washed with ethanol. It will be 2.70 g of a brownish Solid obtained that does not melt to 240 ° C. The connection is recrystallized from methanol to give a pale yellow colored crystalline product with a melting point from 188 to 190 ° C.

Analyse: gef.: C 35,15, H 3,10, N 7,36%.Analysis: Found: C, 35.15, H, 3.10, N, 7.36%.

example 20 2- (hydroxymethyl) -5-methyl-6- (2-methylpropyl) thieno [2,3-d] -one pyrimidin-4- (3H)

2,0 g (0,0069 Mol) der nach dem Verfahren gemäß Beispiel 11 hergestellten Verbindung werden in kleinen Teilen zu einer Lösung von 2,0 g (0,052 Mol) Natriumborhydrid in 150 ml absolutem Äthanol gegeben. Während der Zugabe des Natriumborhydrids schäumt die Reaktionslösung auf und verfärbt sich nach Gelb. Die Mischung wird dann bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt. Danach wird die Mischung unter Rühren in Eiswasser gegossen und mit Eisessig angesäuert. Die angesäuerte Lösung wird mit Chloroform extrahiert und die extrahierte Lösung eingeengt, bis sich ein gelber Feststoff bildet. Bei der Umkristallisation aus Äthylacetat wird ein weißer kristalliner Feststoff erhalten mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 183°C.2.0 g (0.0069 mol) of the according to the method of Example 11 made compound in small parts to a Solution of 2.0 g (0.052 mol) of sodium borohydride in 150 ml of absolute Given ethanol. During the addition of the sodium borohydride foams up the reaction solution and discolors to yellow. The mixture is then allowed to stand at room temperature Stirred for 2 hours. Thereafter, the mixture is stirred in Ice water poured and acidified with glacial acetic acid. The acidified solution is extracted with chloroform and the concentrated solution until a yellow solid forms. Recrystallization from ethyl acetate becomes white crystalline solid obtained with a melting point from 182 to 183 ° C.

NMR (CDCl₃): 4,69 (s, 2), 2,56 (t, 2, J=6,5 Hz), 2,47 (s, 3), 1,80 (m, 1), 0,95 (d, 6, J=6,4 Hz).
Infrarot (KBr): 3320, 3100, 2960, 2875, 1670, 1592, 1381, 1315, 1210, 1090 und 1037 cm⁻¹.
Analyse: gef.: C 57,31, H 6,45, N 11,08%. NMR (CDCl₃): 4.69 (s, 2), 2.56 (t, 2, J = 6.5 Hz), 2.47 (s, 3), 1.80 (m, 1), 0, 95 (d, 6, J = 6.4 Hz).
Infrared (KBr): 3320, 3100, 2960, 2875, 1670, 1592, 1381, 1315, 1210, 1090 and 1037 cm⁻¹.
Analysis: found: C 57.31, H 6.45, N 11.08%.

example 21 Ethyl (E) -3- (5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-4H-benzothieno [2,3-d] [1,3] oxazin-2-yl) -2-propenoate

Zu einer Suspension von 0,985 g (0,005 Mol) 2-Amino-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[b]thiophen-3-carbonsäure in 10 ml Acetonitril, enthaltend 1,2 ml Pyridin, werden unter Rühren bei 0°C 1,63 g (0,010 Mol) Äthylfumarylchlorid gegeben. Nach Beendigung der Zugabe des Äthylfumarylchlorids bildet sich eine klare Lösung, und die Reaktionsmischung wird dann noch für weitere 1,5 Std. bei Eisbadtemperatur gerührt. Das Rühren wird über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt und dann der ausgefallene Feststoff mittels Filtration gesammelt und mit Äther, verdünnter Salzsäure, wäßrigem Kaliumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die erhaltene Verbindung wird durch Umkristallisation aus Isopropanol gereinigt und auf dem Filter mit Isopropyläther und niedrigsiedendem Petroläther gewaschen. Es wird ein gelber kristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 147,5 bis 148,5°C erhalten.To a suspension of 0.985 g (0.005 mol) of 2-amino-4,5,6,7- tetrahydrobenzo [b] thiophene-3-carboxylic acid in 10 ml of acetonitrile, containing 1.2 ml of pyridine, are added with stirring 0 ° C added to 1.63 g (0.010 mol) of Äthylfumarylchlorid. To Termination of the addition of Äthylfumarylchlorids forms a clear solution, and the reaction mixture will still be stirred for an additional 1.5 hours at ice bath temperature. Stirring is continued overnight at room temperature and then the precipitated solid is collected by filtration and with ether, dilute hydrochloric acid, aqueous potassium bicarbonate and water washed. The compound obtained is Recrystallization from isopropanol and purified on the Filter with isopropyl ether and low-boiling petroleum ether washed. It becomes a yellow crystalline solid with obtained a melting point of 147.5 to 148.5 ° C.

NMR (CDCl₃): 7,16 (d, 2, J=15,5 Hz), 6,89 (d, 1, J=15,5 Hz), 4,25 (q, 2, J=7,1 Hz), 2,84 (m, 4), 1,85 (m, 4), 1,31 (t, 3, J=7,1 Hz).
Infrarot (KBr): 2945, 2930, 2862, 1770, 1715, 1650, 1550, 1464, 1430, 1292, 1255, 1172, 974 und 768 cm⁻¹.
Analyse: gef.: C 58,78, H 4,97, N 4,59%.NMR (CDCl₃): 7.16 (d, 2, J = 15.5 Hz), 6.89 (d, 1, J = 15.5 Hz), 4.25 (q, 2, J = 7.1 Hz), 2.84 (m, 4), 1.85 (m, 4), 1.31 (t, 3, J = 7.1 Hz).
Infrared (KBr): 2945, 2930, 2862, 1770, 1715, 1650, 1550, 1464, 1430, 1292, 1255, 1172, 974 and 768 cm⁻¹.
Analysis: found: C 58.78, H 4.97, N 4.59%.

example 22 6-ethyl-2- (hydroxymethyl) thieno [2,3-d] pyrimidin-4- (3H) -one

Die Verbindung nach Beispiel 12 wird in das Verfahren nach Beispiel 20 eingesetzt, um die obige Verbindung herzustellen. Die obige Verbindung wird aus Äthylacetat/Äthanol im Verhältnis 3 : 1 umkristallisiert und weist dann einen Schmelzpunkt von 201,5 bis 202,5°C auf.The compound of Example 12 is in the process according to Example 20 was used to prepare the above compound. The above compound is ethyl acetate / ethanol in the Recrystallized ratio 3: 1 and then has a melting point from 201.5 to 202.5 ° C.

NMR (DMSO-d₆): 12,00 (bs, 1), 7,12 (s, 1), 5,64 (t, 1, J=5,2 Hz), 4,47 (d, 2, J=5,2 Hz), 2,90 (q, 2, J=7,1 Hz), 1,30 (t, 3, J=7,1 Hz).
Infrarot (KBr): 1083, 1140, 1153, 1200, 1279, 1300, 1366, 1428, 1461, 1485, 1535, 1567, 1584, 1640, 1675, 2829, 2844, 2871, 1938 und 2967 cm⁻¹.
Analyse: gef.: C 51,19, H 4,69, N 13,25%. NMR (DMSO-d₆): 12.00 (bs, 1), 7.12 (s, 1), 5.64 (t, 1, J = 5.2 Hz), 4.47 (d, 2, J = 5.2 Hz), 2.90 (q, 2, J = 7.1 Hz), 1.30 (t, 3, J = 7.1 Hz).
Infrared (KBr): 1083, 1140, 1153, 1200, 1279, 1300, 1366, 1428, 1461, 1485, 1535, 1567, 1584, 1640, 1675, 2829, 2844, 2871, 1938 and 2967 cm⁻¹.
Analysis: found: C 51.19, H 4.69, N 13.25%.

example 23 Ethyl 6-hexyl-4-oxo-4H-thieno [2,3-d] [1,3] oxazin-3-carboxylate

Bei Anwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 1 für 2-Amino-5- (n-hexyl)-thiophen-3-carbonsäure wird die obige Verbindung erhalten. Das Äthyloxalylchlorid wird vor der Zugabe zur Amino-thiophen-carbonsäure (gelöst in Pyridin) in Acetonitril gelöst. Es wird ein hellgrüner Feststoff erhalten, welcher aus Äthanol umkristallisiert und einen Schmelzpunkt von 80 bis 81°C aufweist.When applying the method according to Example 1 for 2-amino-5 (n-hexyl) -thiophene-3-carboxylic acid becomes the above compound receive. The ethyloxalyl chloride is added before addition to the Amino-thiophenecarboxylic acid (dissolved in pyridine) in acetonitrile solved. A bright green solid is obtained, which recrystallized from ethanol and a melting point from 80 to 81 ° C.

NMR (CDCl₃): 7,30 (s, 1), 4,58 (q, 2, J=7,0 Hz), 2,93 (t, 2, J=7,1 Hz), 1,48 (t, 3, J=7,0 Hz), 1,40 (m, 8), 0,92 (m, 3).
Infrarot (KBr): 1285, 1308, 1366, 1388, 1436, 1462, 1478, 1541, 1586, 1715, 2829, 2861 und 2879 cm⁻¹.
Analyse: gef.: C 58,52, H 6,16, N 4,48%.NMR (CDCl₃): 7.30 (s, 1), 4.58 (q, 2, J = 7.0 Hz), 2.93 (t, 2, J = 7.1 Hz), 1.48 ( t, 3, J = 7.0 Hz), 1.40 (m, 8), 0.92 (m, 3).
Infrared (KBr): 1285, 1308, 1366, 1388, 1436, 1462, 1478, 1541, 1586, 1715, 2829, 2861 and 2879 cm⁻¹.
Analysis: Found: C, 58.52, H, 6.16, N, 4.48%.

example 24 Ethyl-3,4-dihydro-6-hexyl-4-oxothieno [2,3-d] pyrimidin-2- carboxylate

Die Verbindung gemäß Beispiel 23 wird mit Ammoniumacetat und Essigsäure in Äthanol gemäß Beispiel 2 behandelt, wobei die obige Verbindung mit Schmelzpunkt von 114 bis 115°C erhalten wird.The compound according to Example 23 is treated with ammonium acetate and acetic acid in ethanol treated according to Example 2, wherein obtained the above compound with melting point of 114 to 115 ° C. becomes.

NMR (CDCl₃): 11,00 (bs, 1), 7,34 (s, 1), 4,62 (q, 2, J=7,0 Hz), 2,94 (t, 2, J=7,2 Hz), 1,50 (t, 3, J=7,0 Hz), 1,41 (m, 8), 0,92 (m, 3).
Infrarot (KBr): 1035, 1104, 1149, 1195, 1221, 1241, 1313, 1373, 1401, 1415, 1481, 1569, 1689, 1741, 2834, 2865 und 2880 cm⁻¹.
Analyse: gef.: C 58,49, H 6,60, N 9,29%. NMR (CDCl₃): 11.00 (bs, 1), 7.34 (s, 1), 4.62 (q, 2, J = 7.0 Hz), 2.94 (t, 2, J = 7 , 2 Hz), 1.50 (t, 3, J = 7.0 Hz), 1.41 (m, 8), 0.92 (m, 3).
Infrared (KBr): 1035, 1104, 1149, 1195, 1221, 1241, 1313, 1373, 1401, 1415, 1481, 1569, 1689, 1741, 2834, 2865 and 2880 cm⁻¹.
Analysis: found: C, 58.49, H, 6.60, N, 9.29%.

example 25 3-butyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxobenzothieno [2,3-d] pyrimidin din-2-carboxylic acid sodium hemihydrate C₁₅H₁₈N₂O₃S · Na · ½H₂O

Eine Mischung aus 2,79 g (0,01 Mol) des nach dem Verfahren gemäß Beispiel 3 hergestellten Produkts und 0,73 g (0,01 Mol) n-Butylamin in 50 ml absolutem Äthanol wird auf dem Dampfbad für 4 Std. bei Rückflußtemperatur erwärmt. Die Mischung wird dann in 500 ml kaltes Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es werden 2,83 g eines braunen Öls erhalten, welches kristallisiert. Die Kristallmasse wird in Äther/niedrigsiedendem Petroläther im Verhältnis 1 : 1 verrieben und abfiltriert. Die Mutterlauge wird dann im Vakuum bis zu einem braunen Öl eingeengt, das über Silikagel chromatographiert wird unter Verwendung von Äther/niedrigsiedendem Petroläther im Verhältnis 1 : 1. Es werden 1,52 g des gewünschten Produkts als Äthylester erhalten. Dieser Ester wird gemäß dem Verfahren nach Beispiel 3 verseift, und das sich ergebende Natriumsalz wird aus Isopropanol/Äther umkristallisiert. Es werden 0,90 g (59%) des gewünschten Produkts als weißliches Pulver mit einem Schmelzpunkt von 265 bis 285°C (Zers.) erhalten.A mixture of 2.79 g (0.01 mol) of the by the method product prepared according to Example 3 and 0.73 g (0.01 mol) n-Butylamine in 50 ml of absolute ethanol is added to the Steam bath heated for 4 hrs. At reflux temperature. The Mixture is then poured into 500 ml of cold water and extracted with chloroform. The extracts are over magnesium sulfate dried and concentrated in vacuo. It will 2.83 g of a brown oil which crystallizes. The crystal mass is in ether / low boiling petroleum ether triturated in the ratio 1: 1 and filtered off. The Mother liquor is then concentrated in vacuo to a brown oil, which is chromatographed on silica gel using of ether / low boiling petroleum ether in proportion 1: 1. There are 1.52 g of the desired product as ethyl ester receive. This ester is according to the method according to Example 3 is saponified, and the resulting sodium salt becomes recrystallized from isopropanol / ether. It will be 0.90 g (59%) of the desired product as an off-white powder with a melting point of 265-285 ° C (dec.).

NMR (D₂O): 4,04 (m, 2), 2,58 (m, 4), 1,62 (m, 8), 0,92 (m, 3).
Infrarot (KBr): 2930, 2860, 2680, 2635, 1530, 1450, 1390, 1370, 1190, 1150, 1135, 905, 821, 780 und 744 cm⁻¹.
Analyse: gef.: C 53,17, H 5,31, N 8,01%. NMR (D₂O): 4.04 (m, 2), 2.58 (m, 4), 1.62 (m, 8), 0.92 (m, 3).
Infrared (KBr): 2930, 2860, 2680, 2635, 1530, 1450, 1390, 1370, 1190, 1150, 1135, 905, 821, 780 and 744 cm⁻¹.
Analysis: found: C, 53.17, H, 5.31, N, 8.01%.

example 26 6-ethyl-3,4-dihydro-3-methyl-4-oxothieno [2,3-d] pyrimidin-2- carboxylic acid sodium salt

Das Oxazin, hergestellt gemäß Beispiel 6, wird in das Verfahren gemäß Beispiel 25 eingesetzt, wobei das im Verfahren gemäß Beispiel 25 verwendete Butylamin durch Methylamin ersetzt wird. The oxazine prepared according to Example 6 is used in the process used according to Example 25, wherein in accordance with the method Example 25 used butylamine replaced by methylamine becomes.

example 27 Ethyl-5,6-dihydro-4-oxo-4H-cyclopenta [b] thienyl [2,3-d] [1,3] oxazin-2-carboxylate

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird zur Herstellung des obigen Produkts dahingehend abgewandelt, daß man als Ausgangsmaterial die 2-Amino-4,5-dihydrocyclopenta[b]thiophen-3-carbonsäure verwendet.The process according to Example 1 is used to prepare the above Product modified so that as a starting material the 2-amino-4,5-dihydrocyclopenta [b] thiophene-3-carboxylic acid used.

example 28 Ethyl-3,4,5,6-tetrahydro-4-oxo-cyclopenta [b] thieno (2,3-d] pyrimidin-2-carboxylate

Das Oxazin, hergestellt gemäß Verfahren nach Beispiel 27, wird in die obige Substanz mittels des Verfahrens nach Beispiel 2 umgewandelt.The oxazine prepared according to the method of Example 27, is converted to the above substance by the method of Example 2 transformed.

example 29 Ethyl 3,4,5,6-tetrahydro-4-oxo-4H-cyclohepta [b] thieno [2,3-d] [1,3] oxazin-2-carboxylate

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird zur Herstellung der obigen Verbindung dahingehend abgewandelt, daß man als Ausgangsverbindung die 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-cyclohepta[b]thiophen-3-carbonsäure verwendet.The process of Example 1 is used to prepare the above Compound modified in that one as the starting compound the 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-cyclohepta [b] thiophene-3-carboxylic acid used.

example 30 Ethyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxo-cyclohepta [b] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-carboxylate

Die Verbindung gemäß Beispiel 29 wird über das Verfahren gemäß Beispiel 2 in die obige Verbindung umgewandelt. The compound according to Example 29 is determined by the method according to Example 2 converted to the above compound.

example 31 Tablets for oral administration

Die folgenden Bestandteile werden in trockenem Zustand in einem Zwillingstrommelmischer vermischt und mittels einer 11/32-Inch-Presse mit konkaven Stempeln zu Tabletten gepreßt: The following ingredients are in a dry state mixed with a twin-drum mixer and by means of a 11/32 inch press pressed into tablets with concave punches:

Verbindung nach Beispiel 12|50,0 gCompound according to Example 12 | 50.0 g vorgranulierte Saccharosepre-granulated sucrose 210,0 g210.0 g Getreidestärkecorn starch 6,0 g6.0 g mikrokristalline Cellulosemicrocrystalline cellulose 40,0 g40.0 g Magnesiumstearatmagnesium stearate 1,0 g1.0 g

Dieser Ansatz ist für die Herstellung von 1000 Tabletten geeignet, wobei jede Tablette 307 mg wiegt und 50 mg aktive Substanz enthält. Es können auch Tabletten mit einem Gehalt aktiver Substanz von 25 bis 200 mg hergestellt werden, wobei jedoch die Zusätze und das Gewicht der Tabletten entsprechend eingestellt werden müssen. This approach is suitable for the preparation of 1000 tablets, each tablet weighing 307 mg and 50 mg active Contains substance. It can also contain tablets with a content active substance of 25 to 200 mg, however, the additions and weight of the tablets are equivalent have to be adjusted.

example 32 Ethyl-4-oxo-6-pentyl-4H-thieno [2,3-d] [1,3] oxazin-2-carboxylate

Das gewünschte Produkt wurde hergestellt, indem man 2-Amino- 5-pentylthiophen-3-carbonsäure in das Verfahren gemäß Beispiel 1 einsetzt. Die Verbindung fällt als kristalliner Feststoff an, der nach Umkristallisation aus Diisopropyläther einen Schmelzpunkt von 69,6 bis 70,5°C aufweist.The desired product was prepared by reacting 2-amino 5-pentylthiophene-3-carboxylic acid in the process according to Example 1 starts. The compound is more crystalline Solid, after recrystallization from diisopropyl ether has a melting point of 69.6 to 70.5 ° C.

NMR (CDCl₃): 0,90 (t, 3, 6,0 Hz), 1,40 (m, 1), 1,47 (t, 3, 7,0 Hz), 2,93 (t, 2, 7,0 Hz), 4,58 (q, 2, 7,0 Hz) und 7,31 (s, 1).
IR (KBr): 3100, 2960, 1770, 1590, 1470, 1430, 1320, 1130, 960 und 770 cm⁻¹.
Analyse: gef.: C 56,88, H 5,62, N 4,66%.NMR (CDCl₃): 0.90 (t, 3, 6.0 Hz), 1.40 (m, 1), 1.47 (t, 3, 7.0 Hz), 2.93 (t, 2, 7.0 Hz), 4.58 (q, 2, 7.0 Hz) and 7.31 (s, 1).
IR (KBr): 3100, 2960, 1770, 1590, 1470, 1430, 1320, 1130, 960 and 770 cm⁻¹.
Analysis: Found: C, 56.88, H, 5.62, N, 4.66%.

example 33 Ethyl-4-oxo-6-propyl-4H-thieno [2,3-d] [1,3] oxazin-2-carboxylate

Die gewünschte Verbindung wird hergestellt, indem man 2-Amino- 5-propylthiophen-3-carbonsäure in das Verfahren gemäß Beispiel 1 einsetzt. Das sich ergebende Produkt wird aus Diisopropyläther umkristallisiert und schmilzt bei 90,5 bis 91,5°C.The desired compound is prepared by reacting 2-amino 5-propylthiophene-3-carboxylic acid in the method according to Example 1 starts. The resulting product is made from diisopropyl ether recrystallized and melts at 90.5 to 91.5 ° C.

NMR (CDCl₃): 1,03 (t, 3, 7,0 Hz), 1,50 (t, 3, 7,1 Hz), 1,87 (m, 2), 2,92 (t, 2, 7,0 Hz), 4,60 (q, 2, 7,1 Hz) und 7,34 (s, 1).
IR (KBr): 3120, 1800, 1750, 1375, 1330, 1170, 945, 840 und 765 cm⁻¹.
Analyse: gef.: C 53,61, H 4,88, N 5,22%.NMR (CDCl₃): 1.03 (t, 3, 7.0 Hz), 1.50 (t, 3, 7.1 Hz), 1.87 (m, 2), 2.92 (t, 2, 7.0 Hz), 4.60 (q, 2, 7.1 Hz) and 7.34 (s, 1).
IR (KBr): 3120, 1800, 1750, 1375, 1330, 1170, 945, 840 and 765 cm⁻¹.
Analysis: found: C, 53.61, H, 4.88, N, 5.22%.

example 34 Ethyl-6-isopropyl-4-oxo-4H-thieno [2,3-d] [1,3] oxazin-2- carboxylate

Die gewünschte Verbindung wird hergestellt, indem man 2- Amino-5-isopropylthiophen-3-carbonsäure in das Verfahren gemäß Beispiel 1 einsetzt. Das gewünschte Produkt schmilzt nach Umkristallisation aus Diisopropyläther bei 87,5 bis 88,5°C.The desired compound is prepared by Amino-5-isopropylthiophene-3-carboxylic acid in the process used according to Example 1. The desired product melts after recrystallization from diisopropyl ether at 87.5 to 88.5 ° C.

NMR (CDCl₃): 1,42 (d, 6, 6,5 Hz), 1,48 (t, 3, 6,6 Hz), 3,27 (Sextett, 1, 6,5 Hz), 4,57 (q, 2, 6,6 Hz) und 7,32 (s, 1).
IR (KBr): 2980, 1780, 1740, 1585, 1475, 1430, 1315, 1205, 1160 und 760 cm⁻¹.
Analyse: gef.: C 53,76, H 4,79, N 5,15%.NMR (CDCl₃): 1.42 (d, 6, 6.5 Hz), 1.48 (t, 3, 6.6 Hz), 3.27 (sextet, 1.5 Hz), 4.57 (q, 2, 6.6 Hz) and 7.32 (s, 1).
IR (KBr): 2980, 1780, 1740, 1585, 1475, 1430, 1315, 1205, 1160 and 760 cm⁻¹.
Analysis: found: C 53.76, H 4.79, N 5.15%.

example 35 Ethyl-6-butyl-4-oxo-4H-thieno [2,3-d] [1,3] oxazin-2-carboxylate

Die gewünschte Verbindung wird hergestellt, indem man 2- Amino-5-(n-butyl)-thiophen-3-carbonsäure gemäß Beispiel 1 einsetzt. Das sich ergebende Produkt schmilzt nach Umkristallisation aus Diisopropyläther bei 76,0 bis 77,5°C.The desired compound is prepared by Amino-5- (n-butyl) -thiophene-3-carboxylic acid according to Example 1 starts. The resulting product melts after recrystallization from diisopropyl ether at 76.0 to 77.5 ° C.

NMR (CDCl₃): 0,96 (t, 3, 6,6 Hz), 1,50 (t, 3, 7,1 Hz), 1,60 (m, 4), 2,92 (t, 2, 7,2 Hz), 4,57 (q, 2, 7,1 Hz) und 7,33 (s, 1).
IR (KBr): 3100, 2980, 1770, 1590, 1430, 1370, 1320, 1130, 960 und 770 cm⁻¹.
Analyse: gef.: C 55,42, H 5,24, N 4,93%.NMR (CDCl₃): 0.96 (t, 3, 6.6 Hz), 1.50 (t, 3, 7.1 Hz), 1.60 (m, 4), 2.92 (t, 2, 7.2 Hz), 4.57 (q, 2, 7.1 Hz) and 7.33 (s, 1).
IR (KBr): 3100, 2980, 1770, 1590, 1430, 1370, 1320, 1130, 960 and 770 cm⁻¹.
Analysis: found: C 55.42, H 5.24, N 4.93%.

example 36 Butyl-6-ethyl-3,4-dihydro-4-oxo-thieno [2,3-d] pyrimidin-2- carboxylate

5,0 g (0,019 Mol) der Verbindung nach Beispiel 12 werden in 20 ml Butanol gelöst, und dann werden 0,5 g p-Toluolsulfonsäure hinzugefügt. Die Mischung wird für 3 Std. unter Rückflußtemperatur gehalten und dann heiß filtriert. Beim Abkühlen des Filtrats fällt das gewünschte Produkt aus. Es wird aus Butanol umkristallisiert und schmilzt bei 116 bis 118°C.5.0 g (0.019 mol) of the compound of Example 12 dissolved in 20 ml of butanol, and then 0.5 g of p-toluenesulfonic acid added. The mixture is left for 3 hrs. kept at reflux temperature and then filtered hot. As the filtrate cools, the desired product falls out. It is recrystallized from butanol and melts at 116 to 118 ° C.

NMR (CDCl₃): 1,03 (t, 3, 6,3 Hz), 1,42 (t, 3, 7,0 Hz), 1,81 (m, 4), 3,02 (q, 2, 7,0 Hz), 4,61 (t, 2, 6,0 Hz), 7,50 (s, 1) und 11,6 (bs, 1).
IR (KBr): 3100, 2970, 1745, 1680, 1660, 1480, 1290, 1185, 840 und 770 cm⁻¹.
Analyse: gef.: C 56,06, H 5,73, N 10,14%. NMR (CDCl₃): 1.03 (t, 3, 6.3 Hz), 1.42 (t, 3, 7.0 Hz), 1.81 (m, 4), 3.02 (q, 2, 7.0 Hz), 4.61 (t, 2, 6.0 Hz), 7.50 (s, 1) and 11.6 (bs, 1).
IR (KBr): 3100, 2970, 1745, 1680, 1660, 1480, 1290, 1185, 840 and 770 cm⁻¹.
Analysis: found: C 56.06, H 5.73, N 10.14%.

example 37 6-ethyl-3,4-dihydro-3-methyl-4-oxothieno [2,3-d] pyrimidine 2-carboxylate

Das Verfahren gemäß Beispiel 26 wird wiederholt, mit der Ausnahme des Verfahrensschrittes der Verseifung nach der Chromatographie und daß zwei Mol Äquivalente Essigsäure zur Oxazinausgangsverbindung gemäß Beispiel 6 in die Reaktionsmischung eingesetzt werden. Das gewünschte Produkt wird als dunkles Öl erhalten.The procedure of Example 26 is repeated with the Exception of the process step of saponification according to Chromatography and that two molar equivalents of acetic acid to the oxazine starting compound according to Example 6 in the Reaction mixture can be used. The desired product is obtained as a dark oil.

NMR (CDCl₃): 1,36 (t, 3, 7,0 Hz), 1,49 (t, 3, 7,0 Hz), 2,91 (q, 2, 7,0 Hz), 3,72 (s, 3), 4,56 (q, 2, 7,0 Hz) und 7,31 (s, 1).
IR (KBr): 2970, 1735, 1690, 1560, 1535, 1370, 1290, 1240, 1105 und 1020 cm⁻¹.
Analyse: gef.: C 53,86, H 5,65, N 9,58%.NMR (CDCl₃): 1.36 (t, 3.7,0 Hz), 1.49 (t, 3, 7,0 Hz), 2,91 (q, 2, 7,0 Hz), 3,72 (s, 3), 4.56 (q, 2, 7.0 Hz) and 7.31 (s, 1).
IR (KBr): 2970, 1735, 1690, 1560, 1535, 1370, 1290, 1240, 1105 and 1020 cm⁻¹.
Analysis: Found: C, 53.86, H, 5.65, N, 9.58%.

example 38 Ethyl-3,4-dihydro-6-methyl-4-oxothieno [2,3-d] pyrimidin-2- carboxylate

Die gewünschte Verbindung wird hergestellt, indem man Äthyl- 6-methyl-4-oxo-4H-thieno[2,3-d][1,3]oxazin-2-carboxylat in das Verfahren gemäß Beispiel 2 einsetzt, wobei Äthylacetat als Lösungsmittel verwendet wird. Die gewünschte Verbindung fällt als kristalliner Feststoff an, der nach Umkristallisation aus 95%igem Äthanol einen Schmelzpunkt von 204 bis 208°C aufweist.The desired compound is prepared by adding ethyl 6-methyl-4-oxo-4H-thieno [2,3-d] [1,3] oxazine-2-carboxylate in the method used in Example 2, wherein ethyl acetate is used as solvent. The desired connection falls as a crystalline solid, which after recrystallization of 95% ethanol, a melting point from 204 to 208 ° C.

NMR (DMSO-d₆): 1,36 (t, 3, 7,0 Hz), 2,55 (s, 3), 4,36 (q, 2, 7,0 Hz), 7,26 (s, 1) und 13,0 (bs, 1).
IR (KBr): 3280, 3000, 1750, 1710, 1480, 1310, 1285, 1180, 1025, 845 und 760 cm⁻¹.
Analyse: gef.: C 50,13, H 4,13, N 11,69%.NMR (DMSO-d₆): 1.36 (t, 3, 7.0 Hz), 2.55 (s, 3), 4.36 (q, 2, 7.0 Hz), 7.26 (s, 1) and 13.0 (bs, 1).
IR (KBr): 3280, 3000, 1750, 1710, 1480, 1310, 1285, 1180, 1025, 845 and 760 cm⁻¹.
Analysis: found: C, 50.13, H, 4.13, N, 11.69%.

example 39 Ethyl-3,4-dihydro-6- (1-methylethyl) -4-oxothieno [2,3-d] pyrimidin-2-carboxylate

Die gewünschte Verbindung wird hergestellt, indem man die Verbindung gemäß Beispiel 34 mit äthanolischem Ammoniumacetat und Essigsäure gemäß dem Verfahren nach Beispiel 2 unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 182 bis 183°C.The desired connection is made by using the Compound according to Example 34 with ethanolic ammonium acetate and acetic acid according to the method of Example 2 heated to reflux. The product obtained is from Ethanol recrystallizes and melts at 182 to 183 ° C.

NMR (CDCl₃): 1,40 (d, 6, 6,5 Hz), 1,51 (t, 3, 7,0 Hz), 3,21 (Sextett, 1, 6,5 Hz), 4,52 (q, 2, 7,0 Hz), 7,33 (s, 1) und 10,6 (bs, 1).
IR (KBr): 3100, 2960, 1740, 1690, 1570, 1480, 1300, 1185, 1050 und 765 cm⁻¹.
Analyse: gef.: C 54,01, H 5,19, N 10,42%. NMR (CDCl₃): 1.40 (d, 6, 6.5 Hz), 1.51 (t, 3, 7.0 Hz), 3.21 (sextet, 1, 6.5 Hz), 4.52 (q, 2, 7.0 Hz), 7.33 (s, 1) and 10.6 (bs, 1).
IR (KBr): 3100, 2960, 1740, 1690, 1570, 1480, 1300, 1185, 1050 and 765 cm⁻¹.
Analysis: found: C 54.01, H 5.19, N 10.42%.

example 40 Ethyl-6-butyl-3,4-dihydro-4-oxothieno [2,3-d] pyrimidin-2- carboxylate

Die Verbindung gemäß Beispiel 35 wird mit äthanolischem Ammoniumacetat und Essigsäure gemäß dem Verfahren nach Beispiel 2 behandelt. Das erhaltene Produkt wird aus Äthanol/Isopropanol umkristallisiert und schmilzt bei 144 bis 145°C.The compound according to Example 35 is treated with ethanolic Ammonium acetate and acetic acid according to the method according to Example 2 treated. The product obtained is from Ethanol / isopropanol recrystallized and melts at 144 to 145 ° C.

NMR (CDCl₃): 0,98 (t, 3, 6,0 Hz), 1,52 (t, 3, 7,0 Hz), 1,53 (m, 4), 2,90 (t, 2, 7,0 Hz), 4,70 (q, 2, 7,0 Hz), 7,40 (s, 1), 11,3 (bs, 1).
IR (KBr): 3110, 2960, 1740, 1670, 1490, 1300, 1180, 1030 und 770 cm⁻¹.
Analyse: gef.: C 55,58, H 6,02, N 10,00%.NMR (CDCl₃): 0.98 (t, 3, 6.0 Hz), 1.52 (t, 3, 7.0 Hz), 1.53 (m, 4), 2.90 (t, 2, 7.0 Hz), 4.70 (q, 2, 7.0 Hz), 7.40 (s, 1), 11.3 (bs, 1).
IR (KBr): 3110, 2960, 1740, 1670, 1490, 1300, 1180, 1030 and 770 cm⁻¹.
Analysis: found: C 55.58, H 6.02, N 10.00%.

example 41 Ethyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-propyl-thieno [2,3-d] pyrimidine 2-carboxylate

Die gewünschte Verbindung wird hergestellt, indem man die Verbindung gemäß Beispiel 33 mit äthanolischem Ammoniumacetat gemäß dem Verfahren nach Beispiel 2 behandelt, wobei jedoch auf die Anwesenheit von Essigsäure verzichtet wird. Das erhaltene Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 169 bis 170°C.The desired connection is made by using the Compound according to Example 33 with ethanolic ammonium acetate treated according to the method of Example 2, wherein but refrained from the presence of acetic acid becomes. The product obtained is recrystallized from ethanol and melts at 169 to 170 ° C.

NMR (CDCl₃): 1,03 (t, 3, 6,5 Jz), 1,52 (t, 3, 7,0 Hz), 1,88 (m, 2), 2,90 (t, 2, 6,7 Hz), 4,60 (q, 2, 7,0 Hz), 7,35 (s, 1) und 11,5 (bs, 1).
IR (KBr): 3100, 2960, 1735, 1690, 1570, 1480, 1305, 1185, 1035 und 765 cm⁻¹.
Analyse: gef.: C 54,49, H 5,29, N 10,53%.NMR (CDCl₃): 1.03 (t, 3, 6.5 Jz), 1.52 (t, 3, 7.0 Hz), 1.88 (m, 2), 2.90 (t, 2, 6.7 Hz), 4.60 (q, 2, 7.0 Hz), 7.35 (s, 1) and 11.5 (bs, 1).
IR (KBr): 3100, 2960, 1735, 1690, 1570, 1480, 1305, 1185, 1035 and 765 cm⁻¹.
Analysis: found: C 54.49, H 5.29, N 10.53%.

example 42 Ethyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-pentyl-thieno [2,3-d] pyrimidin-2- carboxylate

Die gewünschte Verbindung wird hergestellt, indem man die Oxazinverbindung gemäß Beispiel 32 mit äthanolischem Ammoniumacetat dem Essigsäure zugesetzt ist nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2 behandelt. Das erhaltene Produkt wird aus einer Mischung von Äthanol und Isopropanol umkristallisiert und schmilzt bei 124 bis 125°C.The desired connection is made by using the Oxazine compound according to Example 32 with ethanolic ammonium acetate the acetic acid is added by the method treated according to Example 2. The product obtained is recrystallized from a mixture of ethanol and isopropanol and melts at 124 to 125 ° C.

NMR (CDCl₃): 0,87 (t, 3, 6,0 Hz), 1,40 (m, 6), 1,47 (t, 3, 7,0 Hz), 2,88 (t, 2, 7,0 Hz), 4,56 (q, 2, 7,0 Hz), 7,32 (s, 1) und 11,7 (bs, 1).
IR (KBr): 3100, 2960, 1760, 1740, 1690, 1490, 1300, 1190, 1040 und 770 cm⁻¹.
Analyse: gef.: C 57,22, H 6,20, N 9,52%.NMR (CDCl₃): 0.87 (t, 3, 6.0 Hz), 1.40 (m, 6), 1.47 (t, 3, 7.0 Hz), 2.88 (t, 2, 7.0 Hz), 4.56 (q, 2, 7.0 Hz), 7.32 (s, 1) and 11.7 (bs, 1).
IR (KBr): 3100, 2960, 1760, 1740, 1690, 1490, 1300, 1190, 1040 and 770 cm⁻¹.
Analysis: found: C 57.22, H 6.20, N 9.52%.

example 43 3,4-dihydro-5-methyl-6- (2-methylpropyl) -4-oxothieno [2,3-d] - pyrimidine-2-carboxylic acid dipotassium

1,19 g der Verbindung gemäß Beispiel 11 wird mit 0,86 g Kaliumhydroxid, gelöst in 150 ml Isopropanol, hydrolysiert. Die Mischung wird unter Rühren für 4 Std. unter Rückfluß erhitzt. Danach läßt man die Reaktionsmischung abkühlen und sammelt das ausgefallene Produkt auf einem Filter. Das Produkt wird in einer Mühle zermahlen und an der Luft getrocknet. Die Substanz schmilzt beim Erhitzen in einem Kapillarröhrchen nicht bis 350°C. Die Elementaranalyse zeigt, daß das erhaltene Produkt ein Hydrat ist, das 1,75 Mol H₂O pro Mol Salz enthält.1.19 g of the compound according to Example 11 are mixed with 0.86 g of potassium hydroxide, dissolved in 150 ml of isopropanol, hydrolyzed. The The mixture is refluxed with stirring for 4 hrs. Thereafter, the reaction mixture is allowed to cool and collected the failed product on a filter. The product will grind in a mill and air dried. The Substance melts when heated in a capillary tube not up to 350 ° C. The elemental analysis shows that the obtained Product is a hydrate, the 1.75 moles of H₂O per mole Contains salt.

NMR (D₂O): 0,88 (d, 6, 6,0 Hz), 1,89 (m, 1), 2,40 (s, 3), 2,61 (d, 2, 6,5 Hz) und 4,80.
IR (KBr): 2840, 1650, 1590, 1560, 1535, 1470, 1415, 1340, 1040 und 800 cm⁻¹.
Analyse: gef.: C 38,66, H 4,25, N 7,20%.NMR (D₂O): 0.88 (d, 6, 6.0 Hz), 1.89 (m, 1), 2.40 (s, 3), 2.61 (d, 2, 6.5 Hz) and 4.80.
IR (KBr): 2840, 1650, 1590, 1560, 1535, 1470, 1415, 1340, 1040 and 800 cm⁻¹.
Analysis: found: C 38.66, H 4.25, N 7.20%.

example 44 3,4-dihydro-3,5-dimethyl-6-octyl-4-oxothieno [2,3-d] pyrimidine 2-carboxylic acid (Na salt)

Eine Mischung von 2,34 g (0,0064 Mol) der Oxazinverbindung nach Beispiel 1, 4,47 g (0,0576 Mol) einer 40%igen wäßrigen Methylaminlösung und 5,00 g (0,0832 Mol) Eisessig werden in 40 ml absolutem Äthanol 40 Min. auf dem Dampfbad erwärmt. Die Reaktionsmischung wird dann im wesentlichen wie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 310,0 bis 315,5°C (Zers.). Die gewünschte Verbindung fällt als Hydrat an, das 0,25 Mol H₂O pro Mol Salz enthält.A mixture of 2.34 g (0.0064 mol) of the oxazine compound according to Example 1, 4.47 g (0.0576 mol) of a 40% aqueous Methylamine solution and 5.00 g (0.0832 mol) Glacial acetic acid in 40 ml of absolute ethanol for 40 min. On heated in the steam bath. The reaction mixture is then in essentially worked up as described in Example 2. The product obtained melts at 310.0 to 315.5 ° C (dec.). The desired compound is obtained as a hydrate, which is 0.25 mol H₂O per mole of salt contains.

NMR (DMSO-d₆): 0,84 (m, 3), 1,30 (m, 12), 2,41 (s, 3), 2,77 (m, 2) und 3,45 (s, 3).
IR (KBr): 3480, 2940, 2870, 1665, 1650, 1550, 1380, 1330, 1130, 795 und 755 cm⁻¹.
Analyse: gef.: C 56,36, H 6,55, N 7,70%.NMR (DMSO-d₆): 0.84 (m, 3), 1.30 (m, 12), 2.41 (s, 3), 2.77 (m, 2) and 3.45 (s, 3 ).
IR (KBr): 3480, 2940, 2870, 1665, 1650, 1550, 1380, 1330, 1130, 795 and 755 cm⁻¹.
Analysis: found: C 56.36, H 6.55, N 7.70%.

example 45 6-hexyl-2- (hydroxymethyl) thieno [2,3-d] pyrimidin-4- (3H) -one

Die gewünschte Verbindung wird hergestellt, indem man die Verbindung nach Beispiel 23 mit Natriumborhydrid gemäß dem Verfahren nach Beispiel 20 reduziert. Das erhaltene Produkt wird aus Äthylacetat umkristallisiert und schmilzt bei 141 bis 143°C.The desired connection is made by using the Compound of Example 23 with sodium borohydride according to the Method according to Example 20 reduced. The product obtained is recrystallized from ethyl acetate and melts at 141 to 143 ° C.

NMR (CDCl₃): 0,90 (t, 3, 6,0 Hz), 1,35 (m, 9), 2,81 (t, 2, 7,0 Hz), 4,80 (s, 2), 7,12 (s, 1) und 11,6 (bs, 1).
IR (KBr): 3270, 2930, 2860, 1665, 1610, 1600, 1470, 1300, 840 und 755 cm⁻¹.
Analyse: gef.: C 58,84, H 6,94, N 10,13%.NMR (CDCl₃): 0.90 (t, 3, 6.0 Hz), 1.35 (m, 9), 2.81 (t, 2, 7.0 Hz), 4.80 (s, 2) , 7.12 (s, 1) and 11.6 (bs, 1).
IR (KBr): 3270, 2930, 2860, 1665, 1610, 1600, 1470, 1300, 840 and 755 cm⁻¹.
Analysis: found: C, 58.84, H, 6.94, N, 10.13%.

Claims

1. thienooxazine derivatives of the general formula V wherein
R³ is a hydrogen atom, a C₁-C₄ alkyl radical or M, where M is a non-toxic, pharmacologically inert metal cation,
A is a covalent bond or -CH = CH- and
L and B, which may be the same or different, represent a hydrogen atom or a C₁-C₈ alkyl radical, a C₃-C₆ alkenyl radical, a phenyl radical or an acetyl radical, or together represent an optionally substituted by R fused fused cycloalkene radical having 5 to 7 carbon atoms where R is a C₁-C₄-alkyl radical.

2. A process for the preparation of thienooxazines of the general formula V according to claim 1, characterized in that a compound of the general formula II wherein
Z is -OH or -NH₂ and
L and B have the meanings given in claim 1,
with 2 molar equivalents of a compound of general formula III wherein
X is chlorine, bromine or C₁-C₈-alkoxy,
R is a C₁-C₈-alkyl radical and
A is a covalent bond or -CH = CH-,
implemented in a conventional manner.