DE2754596C2

DE2754596C2 -

Info

Publication number: DE2754596C2
Application number: DE2754596A
Authority: DE
Inventors: Melvin N. Dr. Wynnewood Pa. Us Miller; John C. Dipl.-Ing. Doylestown Pa. Us Bouton; Dennis L. Dr. West Chester Pa. Us Tebbe
Original assignee: SmithKline Corp
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC
Priority date: 1976-12-09
Filing date: 1977-12-08
Publication date: 1988-06-09
Also published as: FR2373266A1; GB1591441A; JPS5372692A; DE2754596A1; FR2373266B1

Description

Die Erfindung betrifft eine Anordnung zum Differenzieren von Blutbildern mitThe invention relates to an arrangement for differentiating of blood pictures with

a scanning device for scanning blood cells, which are placed in a on a slide Blood smear,
- a light color splitter that passes through the slide light passing through in the basic colors red, green and Blue disassembled and for each of these three colors generates corresponding electrical signals,
- a recognition device that works with analog / digital Implement the three basic colors electrical signals into digital signal groups converts each one to another one for that different degrees of maturity of the scanned blood cells corresponds to characteristic features, and
- A counting and display device for differentiated Count the blood cells scanned, separated by theirs Maturity levels, and to display the so obtained Counting results.

Eine derartige Anordnung zum Differenzieren von Blutbildern dient in der diagnostischen Medizin zum Beurteilen des Gesundheitszustandes von Patienten. Dabei wird eine Blutprobe auf einen Objektträger gestrichen und getrocknet und zum Erhöhen des Kontrastes eine Wright- Farbe aufgetragen. Etwa einhundert weiße Blutzellen werden für eine differentielle Zählung untersucht, identifiziert und klassifiziert.Such an arrangement for differentiating Blood count is used in diagnostic medicine for Assess the health status of patients. Here a blood sample is spread on a slide and dried and a Wright- to increase the contrast Paint applied. There will be about a hundred white blood cells examined for a differential count, identified and classified.

Dabei kann im allgemeinen erwartet werden, daß in gesundem Blut der Anteil der neutrophilen, stabkernigen weißen Blutzellen an der Gesamtzahl der gezählten Blutzellen weniger als 10% beträgt. Ferner kann erwartet werden, daß in gesundem Blut keine neutrophilen Metamyelozyten oder Myelozyten, die die unreife Form der Neutrophilen darstellen und normalerweise nur im Knochenmark vorkommen, gefunden werden. Andernfalls handelt es sich um einen kranken Patienten.It can generally be expected that in healthy Blood the proportion of neutrophilic, rod core white Blood cells on the total number of blood cells counted is less than 10%. Furthermore, it can be expected that no healthy neutrophils or metamyelocytes in healthy blood Myelocytes, which are the immature form of neutrophils represent and normally only occur in the bone marrow, being found. Otherwise it is a sick patient.

Aus der US-PS 38 73 974 ist eine derartige eingangs erwähnte Anordnung zum Differenzieren von Blutbildern bekannt, bei der mit Hilfe der Signale für die drei Grundfarben zwischen Blutzellen verschiedener Typen zahlenmäßig differenziert wird, wogegen Unterschiede innerhalb eines bestimmten Zelltyps nicht berücksichtigt werden können.From US-PS 38 73 974 such is the beginning mentioned arrangement for differentiating blood images known with the help of the signals for the three Basic colors between blood cells of different types is differentiated numerically, whereas differences not taken into account within a certain cell type can be.

Eines der Probleme, die bei einer differentiellen Zählung auftreten, besteht darin, daß ein Blutausstrich nicht ein flaches Objekt, sondern ein dreidimensionales Objekt ist, worin der obere Teil eines Zellkernes die Fäden, die die Verbindungsglieder zwischen zwei oder mehreren Segmenten eines neutrophilen Kernes darstellen, verdecken kann. Deshalb können diese Fäden nicht vollständig betrachtet werden, um festzustellen, wie nahe sie sind. Demgemäß kann, was wie ein stabkerniges Neutrophil aussieht, ebensogut ein segmentkerniges Neutrophil sein.One of the problems with a differential count occur is that a blood smear is not a flat object but is a three-dimensional object wherein the upper part of a cell nucleus is the filament that Links between two or more segments of a neutrophil core, can hide. Therefore, these threads cannot be considered in full to see how close they are. Accordingly can what looks like a rod-core neutrophil, may well be a segmented neutrophil.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die bekannte Anordnung zum Differenzieren von Blutbildern so zu verbessern, daß auch die Unterschiede innerhalb der Zellen eines bestimmten Zelltyps für eine Diagnose herangezogen werden können, um auf diese Weise die Genauigkeit der Diagnose zu erhöhen und Fehldiagnosen zu vermeiden.The invention has for its object the known Arrangement for differentiating blood pictures so too that also improve the differences within the cells of a certain cell type used for a diagnosis can in this way to ensure the accuracy of the Increase diagnosis and avoid misdiagnosis.

Diese Aufgabe wird nach dem Kennzeichen des Anspruchs 1 dadurch gelöst, daßThis object is achieved according to the characterizing part of claim 1 solved in that

- four of the analog / digital converters at their inputs receive electrical signals of the basic color green and their thresholds on different areas are set, the first analog / digital Converter comprises the lowest threshold value range, which is the least dense to the brightness range Part of the cytoplasm corresponds to the second Analog / digital converter a little higher Threshold range includes the brightness range of the somewhat denser part of a reddish colored Corresponds to cytoplasm, the third analog / digital Implement an even higher threshold range which covers the brightness range of one less corresponds to dense part of a nucleus, and the fourth Analog / digital converter a high Threshold range includes the brightness range corresponds to the densest part of a core, and
- The fifth analog / digital converter, which is on his Input the electrical signals of the basic color red receives the same threshold range as the second analog / digital converter.

Die mit der Erfindung erzielten Vorteile bestehen insbesondere darin, daß auch die Unterschiede innerhalb der Zellen eines bestimmten Zelltyps für eine Diagnose herangezogen werden können, wodurch die Genauigkeit der Diagnose wesentlich erhöht wird, so daß Fehldiagnosen weitgehend vermieden werden konnen.The advantages achieved with the invention exist especially in that the differences within the cells of a particular cell type for diagnosis can be used, thereby increasing the accuracy of the Diagnosis is increased significantly, so that misdiagnoses can be largely avoided.

Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung ist in den Zeichnungen dargestellt und wird im folgenden näher beschrieben. Es zeigenAn embodiment of the invention is in the Drawings are shown and will be described in more detail below described. Show it

Fig. 1 ein schematisches Blockdiagramm einer Anordnung zum Differenzieren von Blutbildern, Fig. 1 is a schematic block diagram of an arrangement for differentiating blood counts,

Fig. 2 eine zeichnerische Darstellung einer vergrößerten Draufsicht auf einen rechteckigen Ausschnitt eines Gesamtblutausstriches mit einer übernormal großen Anzahl von weißen Blutzellen, Fig. 2 is a diagrammatic representation of an enlarged top view of a rectangular section of a Gesamtblutausstriches with an above normal large number of white blood cells,

Fig. 3 den Reifungsverlauf einer neutrophilen weißen Blutzelle von dem Zeitpunkt, in dem es ein Promyelozyt ist, bis zu dem Zeitpunkt, in dem es ein segmentkerniges Neutrophil geworden ist, Fig. 3 during ripening of a neutrophil white blood cell from the time in which it is a promyelocyte, up to the point where it has become a segment polynuclear neutrophil,

Fig. 4 eine graphische Darstellung der Zahl der Blutzellen in Abhängigkeit vom Reifungsindex der neutrophilen weißen Blutzellen, Fig. 4 is a graphical representation of the number of blood cells, depending on the maturation index of neutrophil white blood cells,

Fig. 5 ein schematisches Blockdiagramm eines Teiles der Auswerteschaltung der Anordnung, Fig. 5 is a schematic block diagram of a part of the evaluation circuit of the arrangement,

Fig. 6 ein schematisches Blockdiagramm eines weiteren Teiles der Auswerteschaltung der Anordnung, Fig. 6 is a schematic block diagram of another part of the evaluation circuit of the arrangement,

Fig. 7 ein schematisches Blockdiagramm eines Rechners für den Reifungsindex der Zellkerne und Fig. 7 is a schematic block diagram of a calculator for the maturation index of the cell nuclei and

Fig. 8 ein schematisches Blockdiagramm eines dritten Teiles der Auswerteschaltung der Anordnung. Fig. 8 is a schematic block diagram of a third part of the evaluation circuit of the arrangement.

Die Anordnung zum Differenzieren von Blutbildern weist nach Fig. 1 ein optisches System mit einem Lichtpunktabtaster auf, welches eine Kathodenstrahlröhre 20, ein Linsensystem 22, einen Objekttisch 24 zum Haltern eines Objektträgers 26 mit einem Gesamtblutausstrich darauf, einen Lichtfarbteiler 28, eine Erkennungseinrichtung 30, die mit Analog/Digital-Umsetzern Q 1 bis Q 5 (Fig. 5) bestückt ist, ein Hauptschieberegister 32, einen Blutzellenanalysator 34, eine Computersteuerung 36, eine Objekttischsteuerung 38, eine Anzeigevorrichtung 40 und eine Abtaststeuerung 42 enthält.The arrangement of differentiating blood images comprises according to FIG. 1, an optical system with a flying spot scanner to which a cathode ray tube 20, a lens system 22, a stage 24 for supporting a slide 26 with a Gesamtblutausstrich thereon, a light color splitter 28, a detection device 30 which is equipped with analog / digital converters Q 1 to Q 5 ( FIG. 5), contains a main shift register 32 , a blood cell analyzer 34 , a computer control 36 , a stage control 38 , a display device 40 and a scanning control 42 .

Die Kathodenstrahlröhre (CRT) 20 und das Linsensystem 22 sind vorzugsweise in einem Gehäuse untergebracht, das gegen eindringendes Licht abgedichtet ist. Ein Lichtstrahl 44 läuft durch das Linsensystem 22 und wird auf den Objektträger 26 fokussiert. Ebenso befinden sich der Objekttisch 24 und der Lichtfarbteiler 28 in einem Gehäuse, um außer dem Lichtstrahl 44 kein Licht in den Lichtfarbteiler 28 eintreten zu lassen. Der Objekttisch 24 weist eine Öffnung 46 auf, durch welche der Lichtstrahl 44 zum Lichtfarbteiler 28 gelangt.The cathode ray tube (CRT) 20 and the lens system 22 are preferably housed in a housing which is sealed against the ingress of light. A light beam 44 passes through the lens system 22 and is focused on the slide 26 . Likewise, the object stage 24 and the light color splitter 28 are located in a housing in order to prevent any light from entering the light color splitter 28 apart from the light beam 44 . The object table 24 has an opening 46 through which the light beam 44 reaches the light color splitter 28 .

Der Lichtstrahl 44 wird von der Kathodenstrahlröhre 20 erzeugt und beschreibt auf dieser ein Raster, welches durch das Linsensystem 22 auf ein Feld mit der Größe von etwa 0,3 mm × 0,3 mm fokussiert wird. Somit wird ein Lichtraster auf den Objektträger 26 gerichtet, das ein Feld von etwa 0,3 mm × 0,3 mm in dem Blutausstrich überquert.The light beam 44 is generated by the cathode ray tube 20 and describes a raster thereon, which is focused by the lens system 22 onto a field with a size of approximately 0.3 mm × 0.3 mm. Thus, a light grid is directed onto the slide 26 , which crosses a field of approximately 0.3 mm × 0.3 mm in the blood smear.

Das durch den Objektträger 26 gehende Licht gelangt zum Lichtfarbteiler 28, der dieses Licht über dichroitische Spiegel in die drei Grundfarbbereiche Grün, Rot und Blau zerlegt, die in Übereinstimmung mit der spektralen Absorption der Farbkomponenten in dem Wright-Farbstoff ausgewählt sind. Die grüne Komponente des Lichtstrahls 44 gelangt zu einem Sekundärelektronen-Vervielfacher, der an die Leitung 48 ein Signal abgibt, welches der grünen Komponente des Lichtstrahles 44 entspricht. In ähnlicher Weise werden auch die rote und die blaue Komponente des Lichtstrahles 44 auf je einen weiteren Sekundärelektronen- Vervielfacher geleitet, die an die Leitungen 50, 52 diesen Komponenten entsprechende Signale abgeben.The light passing through the slide 26 reaches the light color splitter 28 , which splits this light via dichroic mirrors into the three basic color ranges green, red and blue, which are selected in accordance with the spectral absorption of the color components in the Wright dye. The green component of the light beam 44 reaches a secondary electron multiplier, which emits a signal on the line 48 which corresponds to the green component of the light beam 44 . Similarly, the red and blue components of the light beam 44 are each directed to a further secondary electron multiplier, which emit signals corresponding to these components to the lines 50 , 52 .

Diese Ausgangssignale werden den Eingängen der Erkennungseinrichtung 30 zugeführt, die mit Analog/Digital-Umsetzern Q 1 bis Q 5 (Fig. 5) diese analogen Signale in quantisierte Signale umsetzt, die für die verschiedenen Grundfarbbereiche repräsentativ sind und über Leitungen 54 zu den Hauptschieberegistern 32 gelangen. Die Computersteuerung 36 sendet Schiebeimpulse über eine Leitung 56 zu dem Hauptschieberegister 32. Der Blutzellenanalysator 34 ist über eine Leitung 58 angeschlossen und übermittelt die verschiedenen Signale zu dem Hauptschieberegister 32. Der Blutzellenanalysator 34 ist über eine Leitung 60 ebenfalls an die Computersteuerung 36 angeschlossen.These output signals are fed to the inputs of the detection device 30 , which uses analog / digital converters Q 1 to Q 5 ( FIG. 5) to convert these analog signals into quantized signals which are representative of the different basic color ranges and via lines 54 to the main shift registers 32 reach. The computer controller 36 sends shift pulses over a line 56 to the main shift register 32 . The blood cell analyzer 34 is connected via a line 58 and transmits the various signals to the main shift register 32 . The blood cell analyzer 34 is also connected to the computer control 36 via a line 60 .

Die Computersteuerung 36 versorgt zusätzlich den Blutzellenanalysator 34 und das Hauptschieberegister 32 über die Leitungen 60 bzw. 56 mit Steuersignalen und ist außerdem über eine Leitung 62 an die Objekttischsteuerung 38, über eine Leitung 64 an die Anzeigevorrichtung 40 und über eine Leitung 66 an die Abtaststeuerung 42 angeschlossen. Die Objekttischsteuerung 38 empfängt Signale von der Computersteuerung 36 und liefert auf einer Leitung 68 Signale, die die Bewegung des Objekttisches 24 steuern, so daß nach der Abtastung und Registrierung jeder Blutzelle der Objekttisch 24 bewegt und ein anderer Teil des Blutausstriches in den Brennpunkt des optischen Abtastrasters gebracht werden kann.The computer controller 36 additionally supplies the blood cell analyzer 34 and the main shift register 32 with control signals via the lines 60 and 56 and is also via a line 62 to the stage control 38 , via a line 64 to the display device 40 and via a line 66 to the scanning controller 42 connected. The stage controller 38 receives signals from the computer controller 36 and provides signals on a line 68 which control the movement of the stage 24 , so that after the scanning and registration of each blood cell, the stage 24 moves and another part of the blood smear into the focus of the optical scanning grid can be brought.

Um den Objekttisch 24 nach einem vorgegebenen Schema bewegen zu können, enthält dieser einen nicht dargestellten Schrittmotor. So wird sichergestellt, daß ein abgetrenntes unterscheidbares Feld von jeder der aufeinanderfolgenden Abtastungen des Objektträgers 26 erfaßt wird. Die Rückführung des Strahles 44 wird durch die Abtaststeuerung 42 gesteuert.In order to be able to move the stage 24 according to a predetermined scheme, it contains a stepping motor, not shown. This ensures that a separate distinguishable field is detected by each of the successive scans of the slide 26 . The return of the beam 44 is controlled by the scan controller 42 .

Fig. 2 zeigt eine Darstellung eines Blutausstriches von peripherem Blut eines Patienten vom Normaltyp. Es ist ersichtlich, daß verschiedene Formen von Blutzellen vorhanden sind. Eine erste Gruppe sind die weißen Blutzellen, wie zum Beispiel die Blutzellen 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84 und 86. Die Blutzelle 72 ist ein Lymphozyt, die Blutzelle 74 ist ein neutrophiler Segmentkerniger, die Blutzelle 76 ist eine eosinophile weiße Blutzelle, die Blutzelle 78 ist eine neutrophile weiße Blutzelle, die Blutzelle 80 ist ein Monozyt, die Blutzelle 82 ist ein Lymphozyt, die Blutzelle 84 ist ein neutrophiler Stabkerniger, und die Blutzelle 86 ist ein Basophiler. Fig. 2 shows an illustration of a blood smear of peripheral blood of a patient of the normal type. It can be seen that there are various forms of blood cells. A first group is white blood cells, such as blood cells 72 , 74 , 76 , 78 , 80 , 82 , 84 and 86 . Blood cell 72 is a lymphocyte, blood cell 74 is a neutrophil segmented nucleus, blood cell 76 is an eosinophilic white blood cell, blood cell 78 is a neutrophilic white blood cell, blood cell 80 is a monocyte, blood cell 82 is a lymphocyte, and blood cell 84 is a neutrophil rod nucleus and blood cell 86 is a basophil.

Eine zweite Gruppe sind die roten Blutzellen 88, die überall im Blut, auch an den verschiedenen weißen Blutzellen anliegend, zu finden sind. Zusätzlich gibt es noch eine dritte Gruppe, die Blutplättchen 90, die überall im Blut verstreut sind.A second group is the red blood cells 88 , which can be found everywhere in the blood, including the various white blood cells. In addition, there is a third group, platelets 90 , which are scattered throughout the blood.

Der in Fig. 2 gezeigte Teil eines Blutausstriches enthält drei Blutzellen des neutrophilen Typs. So sind die Blutzellen 74, 78 und 84 neutrophile weiße Blutzellen. Die Blutzelle 84, ein neutrophil vom stabkernigen Typ, ist die jüngste dieser drei, die Blutzelle 74 ist ein Neutrophiler vom segmentkernigen Typ mit zwei Segmenten, und der reifste Neutrophile ist die Blutzelle 78, deren Kern in drei Segmente geteilt ist.The part of a blood smear shown in Fig. 2 contains three neutrophil type blood cells. So the blood cells 74 , 78 and 84 are neutrophil white blood cells. Blood cell 84 , a rod core type neutrophil, is the youngest of these three, blood cell 74 is a segment core type neutrophil with two segments, and the most mature neutrophil is blood cell 78 , the core of which is divided into three segments.

Jede der weißen Blutzellen enthält einen Kern sowie Zytoplasma. Beispielsweise hat die Blutzelle 74 den Kern 92 und das Zytoplasma 94. Der Kern ist somit der schraffierte Teil jeder der weißen Blutzellen in Fig. 2.Each of the white blood cells contains a nucleus and cytoplasm. For example, blood cell 74 has core 92 and cytoplasm 94 . The core is thus the hatched part of each of the white blood cells in Fig. 2.

In Fig. 3 ist die Reifung der neutrophilen Blutzellen dargestellt. Die Blutzelle A ist ein Promyelozyt, die Blutzelle B ein neutrophiler Myelozyt, die Blutzelle C ein neutrophiler Metamyelozyt, die Blutzelle D ein stabkerniger und die Zelle E ein segmentkerniger Neutrophiler.In Fig. 3, the maturation of the neutrophil blood cells is shown. Blood cell A is a promyelocyte, blood cell B is a neutrophil myelocyte, blood cell C is a neutrophil metamyelocyte, blood cell D is a rod nucleus and cell E is a segment nucleus neutrophil.

Jugendliche Blutzellen sind große Blutzellen; sie werden mit zunehmender Reife kleiner. Bei jungen Blutzellen sind die Kerne im Verhältnis zum Zytoplasma groß. Wenn die Blutzellen jedoch älter werden, verkleinert sich die relative Größe des Kernes.Adolescent blood cells are large blood cells; you will be with increasing maturity smaller. In young blood cells the nuclei are large in relation to the cytoplasm. If the However, as blood cells get older, the size decreases relative size of the core.

Alle diese Blutzellen entstehen aus undifferenzierten Mesenchymalzellen. Die Jugendform aller dieser Zelltypen haben ähnliche morphologische Eigenschaften und können normalerweise nicht allein nach der äußeren Erscheinungsform unterschieden werden.All of these blood cells arise from undifferentiated Mesenchymal cells. The youth form of all these cell types have similar morphological properties and can usually not just on the outside Appearance can be distinguished.

Die neutrophile Linie geht von einem Myeloblast aus, und so, wie die embryonischen Blutzellen von ihren frühesten Formen zu reifen Zelltypen werden, unterliegen sie den bei allen Blutzellen üblichen Veränderungen in den Zell- und Zytoplasma-Eigenschaften.The neutrophil line assumes a myeloblast, and just like the embryonic blood cells from their earliest Forms become mature cell types, they are subject to the all blood cells usual changes in the cell and Cytoplasmic properties.

In ihrer frühesten Form ist die neutrophile Blutzelle eine Promyelozytenzelle, wie in Fig. 3A dargestellt. Der Promyelozyt geht aus dem Myeloblast hervor, wenn er verschiedene Körnchen ausbildet, die in den frühesten Stadien dunkelblau oder rötlichblau sind. Der Kern ist im wesentlichen rund und ziemlich groß im Verhältnis zu dem Zytoplasma des Promyelozyten.In its earliest form, the neutrophil blood cell is a promyelocyte cell, as shown in Figure 3A. The promyelocyte emerges from the myeloblast when it forms various granules that are dark blue or reddish blue in the earliest stages. The nucleus is essentially round and quite large in relation to the cytoplasm of the promyelocyte.

Das erste Anzeichen, daß ein Promyelozyt ein neutrophiler Myelozyt wird, ist gegeben, wenn die Körnchen sich soweit unterscheiden, daß der Übergang zu einem neutrophilen Myelozyten entsprechend Fig. 3B feststellbar ist.The first indication that a promyelocyte becomes a neutrophil myelocyte is given when the granules differ to such an extent that the transition to a neutrophil myelocyte can be determined in accordance with FIG. 3B.

Der Myelozyt wird als die erste Form der neutrophilen Differentiation angesehen, im Gegensatz zu einer basophilen oder eosinophilen Blutzelle, die sich ebenfalls aus dem Promyelozyten bilden kann.The myelocyte is considered the first form of neutrophil Differentiation viewed, as opposed to one basophilic or eosinophilic blood cells, which are also from which promyelocytes can form.

Wenn die neutrophile Blutzelle von der myelozytischen Form zum Metamyelozyten heranreift, wird der Kern leicht gespannt und kleiner mit rötlichblauen Körnchen. Es ist zu beachten, daß der Myelozyt größer ist und daß der Metamyelozyt einen relativ kleinen Kern und genauer definierte Farbstrukturen besitzt, die in Fig. 3C als dunklere Teile des Kernes gezeigt sind.When the neutrophil blood cell matures from the myelocytic form to the metamyelocyte, the nucleus becomes slightly tense and smaller with reddish blue granules. It should be noted that the myelocyte is larger and that the metamyelocyte has a relatively small nucleus and more precisely defined color structures, which are shown in Fig. 3C as darker parts of the nucleus.

Fig. 3D zeigt das nächste Reifestadium des Neutrophils, das ein stabkerniges Neutrophil darstellt, das wiederum kleiner ist als die vorhergehende Form, wobei der Kern im Vergleich zum Kern des Metamyelozyten mehr eine U-Form annimmt. Figure 3D shows the next stage of maturity of the neutrophil, which is a rod nucleus neutrophil, which in turn is smaller than the previous form, the nucleus adopting a more U-shape than the nucleus of the metamyelocyte.

Schließlich zeigt Fig. 3 E die noch weiter gereifte Form der neutrophilen Blutzelle, die einen Segmentkern darstellt, wobei die Blutzelle noch etwas kleiner als in Fig. 3D geworden ist.Finally, FIG. 3E shows the still more mature form of the neutrophil blood cell, which represents a segment nucleus, the blood cell becoming somewhat smaller than in FIG. 3D.

Mit fortschreitender Reife der Blutzelle verändern sich ihre Gestalt, ihre Dichte, ihre Farbintensität und ihre anderen Eigenschaften. Normalerweise kommen nur die Blutzellen des Typs nach Fig. 3D und E in peripherem Blut vor.As the blood cell matures, its shape, density, color intensity and other properties change. Normally, only the blood cells of the type shown in FIGS. 3D and E occur in peripheral blood.

Es ist zu beachten, daß die neutrophilen stabkernigen Formen normalerweise etwa 1% bis 6% der weißen Blutzellen in peripherem Blut gesunder Personen ausmachen. Ein Anstieg der Zahl der stabkernigen Neutrophilen im Blut, bekannt als Linksverschiebung, ist ein Zeichen dafür, daß das Blut von einer kranken Person stammt. It should be noted that the neutrophils are rod-core Usually forms about 1% to 6% of white Identify blood cells in peripheral blood in healthy individuals. An increase in the number of rod nucleus neutrophils in the Blood, known as left shift, is a sign that the blood comes from a sick person.

Fig. 4 zeigt eine graphische Darstellung, in der die Zahl der Blutzellen in Abhängigkeit von dem Reifungsindex einer neutrophilen Blutzelle aufgetragen ist. Der Reifungsindex reicht von 0 bis 100, wobei die am meisten gereiften neutrophilen Blutzellen im Bereich von 90 bis 100 liegen. Die durchgezogene Linie in der graphischen Darstellung der Fig. 4 zeigt die Verteilung der weißen Blutzellen in dem Blut einer gesunden Person, die gestrichelte Linie dagegen stellt die Verteilung der neutrophilen Blutzellen in dem Blut einer kranken Person dar. Das bedeutet, daß bei einer kranken Person mehr jugendliche neutrophile Blutzellen im Blut vorkommen als bei einer gesunden Person. FIG. 4 shows a graph in which the number of blood cells is plotted as a function of the maturation index of a neutrophil blood cell. The maturation index ranges from 0 to 100, with the most mature neutrophil blood cells ranging from 90 to 100. The solid line in the graph of Fig. 4 shows the distribution of white blood cells in the blood of a healthy person, the broken line, on the other hand, shows the distribution of neutrophils in the blood of a sick person. This means that in a sick person there are more juvenile neutrophils in the blood than in a healthy person.

Wie hiernach gezeigt wird, ist eines der Ziele der Erfindung die Ermittlung eines Zellindex für die Mehrheit aller Blutzellen eines ähnlichen Typs und die Verwendung dieses Index zum Diagnostizieren von Krankheiten. Eine besondere Art des Zellindex, der wichtige Informationen über den Gesundheitszustand eines Patienten gibt, ist der Reifungsindex für jede neutrophile weiße Blutzelle, die man durch eine Differenzzählung der weißen Blutzellen bei der Untersuchung eines Gesamtblutausstriches erhält.As shown below, one of the goals is the Invention the determination of a cell index for the majority all blood cells of a similar type and use this index for diagnosing diseases. A special type of cell index that contains important information about the health status of a patient Maturation index for each neutrophil white blood cell that one by counting the difference in white blood cells examination of a whole blood smear.

Bei der Erstellung eines Reifungsindex wird eine größere Zahl neutrophiler Blutzellen gleichzeitig untersucht. Dadurch wird es dem Arzt ermöglicht, nicht nur die krankesten der Patienten, sondern auch die im Anfangsstadium und die in der Genesung zu erkennen. Es wird sich zeigen, daß der Reifungsindex nicht allein die verschiedenen Formen der Kerne berücksichtigt, sondern auch die Größe, die Farbe und andere Eigenschaften des Reifungsprozesses einer neutrophilen Blutzelle.When creating a maturation index it becomes a larger one Number of neutrophil blood cells examined simultaneously. This enables the doctor, not just that sickest of the patients, but also those in Early stage and recognizing that in recovery. It will show that the ripening index is not the only one different forms of cores are taken into account, but also the size, color and other characteristics of the Maturation process of a neutrophil blood cell.

Fig. 5 zeigt ein schematisches Blockdiagramm eines Teiles der Anordnung zum Bestimmen der Eigenschaften, die für die Identifikation und die Ermittlung des Reifegrades einer neutrophilen weißen Blutzelle verwendet werden. FIG. 5 shows a schematic block diagram of a part of the arrangement for determining the properties which are used for the identification and determination of the maturity level of a neutrophil white blood cell.

Die Schaltung in Fig. 5 umfaßt fünf Analog/Digital- Umsetzer Q 1 bis Q 5 sowie fünf Schieberegister 100, 102, 104, 106, 108, ferner vier Torschaltungen 110, 112, 114, 116 sowie vier Gruppenmultiplexer 118, 120, 122, 124. Der Eingang der Analog/Digital-Umsetzer Q 1, Q 2, Q 3 und Q 4 ist mit der Leitung 48 des Lichtfarbteilers 28 verbunden, der das für die grüne Komponente des Lichtes in dem durch die Kathodenstrahlröhre 20 abgetasteten Feld repräsentative Signal überträgt. Mit dem Eingang des Analog/Digital- Umsetzers Q 5 ist die Leitung 50 des Lichtfarbteilers 28 verbunden, welche das für die rote Komponente des abgetasteten Feldes repräsentative Signal überträgt. Das für die grüne Komponente repräsentative Signal, das durch den Sekundärelektronen-Vervielfacher des Lichtfarbteilers 28 erzeugt wird, enthält die zur Unterscheidung der Gestalt des Kernes und des Zytoplasmas der weißen Blutzelle benötigte Information und ist das bevorzugte Signal zur Unterscheidung der Muster der verschiedenen weißen Blutzellen.The circuit in Fig. 5 includes five analog / digital converter Q 1 to Q 5 and five shift registers 100, 102, 104, 106, 108, also four gate circuits 110, 112, 114, 116 and four group multiplexer 118, 120, 122, 124 . The input of the analog / digital converters Q 1 , Q 2 , Q 3 and Q 4 is connected to the line 48 of the light color splitter 28 which transmits the signal representative of the green component of the light in the field scanned by the CRT 20 . The line 50 of the light color splitter 28 is connected to the input of the analog / digital converter Q 5 and transmits the signal representative of the red component of the scanned field. The signal representative of the green component that is generated by the secondary electron multiplier of the light color splitter 28 contains the information needed to distinguish the shape of the nucleus and the cytoplasm of the white blood cell and is the preferred signal to distinguish the patterns of the various white blood cells.

Der Blutzellenanalysator 34 verwendet so den grünen Kanal zur Bestimmung der spezifischen Art der weißen Blutzelle, die durch die Kathodenstrahlröhre 20 abgetastet wurde.The blood cell analyzer 34 thus uses the green channel to determine the specific type of white blood cell that was scanned by the CRT 20 .

Der Analog/Digital-Umsetzer Q 1 wird auf einen niedrigen Schwellenwert eingestellt, um die Gestalt des am wenigsten dichten Teiles des Zytoplasmas zu bestimmen. Dabei ist dieser Schwellenwert so einzustellen, daß die binäre Quantelung des für die grüne Komponente repräsentativen Signals auf der Leitung 48 den ganzen Umriß des Zytoplasmas und die ganze weiße Blutzelle wirksam umfaßt. Somit liefert der Ausgang des Analog/Digital-Umsetzers Q 1, der über die Leitung 126 mit dem Schieberegister 100 verbunden ist, die binäre Quantelung des Signals der Gesamtgestalt der weißen Blutzelle. Das Schieberegister 100 wird von dem Blutzellenanalysator 34 zur Bestimmung der Gesamtgestalt der Blutzelle verwendet.The analog to digital converter Q 1 is set to a low threshold to determine the shape of the least dense part of the cytoplasm. This threshold must be set so that the binary quantization of the signal representative of the green component on line 48 effectively covers the entire outline of the cytoplasm and the entire white blood cell. Thus, the output of the analog to digital converter Q 1 , which is connected to the shift register 100 via line 126, provides the binary quantization of the signal of the overall shape of the white blood cell. The shift register 100 is used by the blood cell analyzer 34 to determine the overall shape of the blood cell.

Die Gruppenmultiplexer 118, 120, 122, 124 bewirken, daß sie eine unbegrenzte Zahl geometrischer Muster ausblenden, die mit dem untersuchten Muster einer abgetasteten Blutzelle nicht übereinstimmen, und daß sie feststellen, wie oft spezielle Punkte auf einem Muster alle mit dem untersuchten Muster übereinstimmen. Zum Unterscheiden der verschiedenen Gestalten wird eine statistische Analyse darüber durchgeführt, wie oft das geometrische Muster mit dem untersuchten Muster übereinstimmt.The group multiplexers 118 , 120 , 122 , 124 cause them to mask out an unlimited number of geometric patterns that do not match the pattern of a scanned blood cell being examined and to determine how often specific points on a pattern all match the pattern being examined. To distinguish the different shapes, a statistical analysis is carried out on how often the geometric pattern matches the examined pattern.

Die Torschaltung 110 in Fig. 5 ist über eine Leitung 128 mit einer Stufe des Schieberegisters 100 verbunden. Wenn die binäre Quantelung des das Zytoplasma darstellenden Signals durch das Schieberegister 100 geleitet wird, hat das Signal in der an die Torschaltung 110 angeschlossenen Stufe des Schieberegisters 100 jedesmal den Wert 1, wodurch die Torschaltung 110 befähigt wird, ein Signal an die Ausgangsleitung L 1 abzugeben. Die Torschaltung 110 hat einen weiteren Eingang (nicht dargestellt), über den sie von der Computersteuerung 36 einen Impuls erhält, mit dem das in dem Schieberegister 100 befindliche Signal abgetastet wird.The gate circuit 110 in FIG. 5 is connected to a stage of the shift register 100 via a line 128 . When the binary quantization of the signal representing the cytoplasm is passed through the shift register 100 , the signal in the stage of the shift register 100 connected to the gate circuit 110 has the value 1 each time, thereby enabling the gate circuit 110 to output a signal to the output line L 1 . The gate circuit 110 has a further input (not shown), via which it receives a pulse from the computer control 36 with which the signal in the shift register 100 is sampled.

Der Analog/Digital-Umsetzer Q 2 wird auf eine niedrige Dichtestufe eingestellt, die einen Schwellenwert bei oder nahe der Einstellung hat, bei der das Signal bei rötlicher werdendem Zytoplasma immer mehr Information enthält. Der Ausgang des Analog/Digital-Umsetzers Q 2 ist über eine Leitung 130 mit dem Schieberegister 102 verbunden. Das Signal auf der Leitung 130 ist somit die binäre Quantelung des Zytoplasmas im grünen Kanal, das in Verbindung mit der Torschaltung 112 verwendet wird, um anzusprechen, wenn das Zytoplasma rötlicher wird.The analog / digital converter Q 2 is set to a low density level, which has a threshold value at or near the setting at which the signal contains more and more information as the cytoplasm becomes redder. The output of the analog / digital converter Q 2 is connected to the shift register 102 via a line 130 . The signal on line 130 is thus the binary quantization of the cytoplasm in the green channel that is used in conjunction with the gate circuit 112 to respond when the cytoplasm becomes redder.

Die Torschaltung 112 ist über eine Leitung 132 mit einer Stufe des Schieberegisters 102 verbunden, und jedesmal, wenn das Signal in dieser Stufe den Wert 1 annimmt, gibt die Torschaltung 112 einen Impuls an eine Ausgangsleitung L 2 ab.The gate circuit 112 is connected via a line 132 to a stage of the shift register 102 , and each time the signal in this stage assumes the value 1 , the gate circuit 112 outputs a pulse to an output line L 2 .

Der Analog/Digital-Umsetzer Q 3 hat einen Schwellenwert zum Bestimmen von dichteren Zellstruktur als Zytoplasma und liefert die binäre Quantelung der Kerngestalt, die dem Schieberegister 104 zugeführt wird. Der Analog/Digital- Umsetzer Q 3 ist über eine Leitung 134 mit dem Schieberegister 104 verbunden, das seinerseits über eine Leitung 136 mit dem Gruppenmultiplexer 118 und über eine Leitung 140 mit einer Torschaltung 114 verbunden ist.The analog / digital converter Q 3 has a threshold value for determining denser cell structure than the cytoplasm and supplies the binary quantization of the core shape, which is fed to the shift register 104 . The analog / digital converter Q 3 is connected via a line 134 to the shift register 104 , which in turn is connected via a line 136 to the group multiplexer 118 and via a line 140 to a gate circuit 114 .

Der Gruppenmultiplexer 118 besteht aus mehreren Torschaltungen mit jeweils zwei Eingängen, die mit verschiedenen Stufen des Schieberegisters 104 verbunden sind. Jede der Torschaltungen in dem Gruppenmultiplexer 118 ist mit mehreren Stufen des Schieberegisters 104 verbunden und überlagert der binären Quantelung, die das Schieberegister 104 durchläuft, eine Vielzahl von Linien in vielen verschiedenen Winkeln. Die Wirkung dieser Linienüberlagerung besteht darin, das Ausblenden einer einzelnen Linie in dem das Schieberegister 104 durchlaufenden Muster beliebig oft zu simulieren. Für jede Lage, in der die binäre Quantelung durch das Schieberegister 104 gegeben wird, bestimmt der Gruppenmultiplexer 118, ob das Ende der Linie in einer Vielzahl von Anordnungen dem Zellkernmuster überlagert wird. Jedesmal, wenn das Ende der Linie mit dem Muster übereinstimmt, wird an eine Ausgangsleitung L 3 des Gruppenmultiplexers 118 ein Impuls abgegeben.The group multiplexer 118 consists of several gate circuits, each with two inputs, which are connected to different stages of the shift register 104 . Each of the gates in group multiplexer 118 is connected to multiple stages of shift register 104 and overlies a plurality of lines at many different angles on the binary quantization that shift register 104 traverses. The effect of this line overlay is to simulate the fading out of a single line in the pattern passing through the shift register 104 as often as desired. For each location in which the binary quantization is given by shift register 104 , group multiplexer 118 determines whether the end of the line is overlaid on the cell nucleus pattern in a variety of arrangements. Each time the end of the line matches the pattern, a pulse is delivered to an output line L 3 of the group multiplexer 118 .

Der Gruppenmultiplexer 120 enthält eine Vielzahl von Torschaltungen mit jeweils drei Eingängen, die mit drei verschiedenen Stufen des Schieberegisters 104 verbunden sind. Das simuliert nahezu beliebig oft das Ausblenden einer einzelnen Linie in dem Zellkernmuster und ermöglicht die statistische Auswertung darüber, wie oft drei spezifische Punkte, die im folgenden als Tripletts bezeichnet werden, mit dem Muster übereinstimmen. In jeder Lage der binären Quantelung des Zellkernsignals, welche das Schieberegister 104 durchläuft, findet eine Vielzahl von Vergleichen statt, um festzustellen, ob der Triplettpunkt in verschiedenen Winkelverteilungen von dem Muster des Zellkerns überlagert wird. Jedesmal, wenn die drei Punkte des Tripletts mit dem Zellkern übereinstimmen, gibt der Gruppenmultiplexer 120 einen Impuls an seine Ausgangsleitung L 4 ab.The group multiplexer 120 contains a multiplicity of gate circuits with three inputs each, which are connected to three different stages of the shift register 104 . This simulates the hiding of a single line in the cell nucleus pattern almost any number of times and enables statistical evaluation of how often three specific points, which are referred to below as triplets, match the pattern. In each layer of the binary quantization of the cell nucleus signal that the shift register 104 passes through, a large number of comparisons are made to determine whether the triplet point is overlaid in different angular distributions by the cell nucleus pattern. Whenever the three points of the triplet coincide with the nucleus, the group multiplexer 120 delivers a pulse to its output line L 4 .

Die Torschaltung 114 ist eine einfache Torschaltung, die mit einer Stufe des Schieberegisters 104 verbunden ist und jedesmal einen Impuls an eine Ausgangsleitung L 5 abgibt, wenn ein Signal mit dem Wert 1 durch die Stufe des Schiebregisters 104 gelangt, die der Torschaltung 114 zugeordnet ist.The gate circuit 114 is a simple gate circuit which is connected to a stage of the shift register 104 and each emits a pulse on an output line L 5, when a signal having the value 1 by the stage of the shift register reaches 104, which is associated with 114 of the gate.

Der Analog/Digital-Umsetzer Q 4 ist auf einen Schwellenwert eingestellt, der nur überschritten wird, wenn das Signal eine Chromatininformation enthält, das der dunkelste Teil des Zellkerns ist. Somit ist die binäre Quantisierung, die von dem Analog/Digital-Umsetzer Q 4 erzeugt wird und über eine Leitung 142 zu dem Schieberegister 106 gelangt, ein Signal, das für die Gestalt des Chromatins im Zellkern repräsentativ ist. Die von dem Analog/Digital-Umsetzer Q 4 erzeugte binäre Quantisierung durchläuft so das Schieberegister 106 und wird von zwei Gruppenmultiplexern 122, 124 überprüft. Der Gruppenmultiplexer 122 ist über eine Leitung 144 und der Gruppenmultiplexer 124 über eine Leitung 146 mit dem Schieberegister 106 verbunden. Der Gruppenmultiplexer 122 ist ein Linienausblend-Multiplexer, der eine Vielzahl von Torschaltungen enthält, die mit einer Vielzahl von Stufenpaaren in dem Schieberegister 106 verbunden sind, um das Ausblenden von Linien zu simulieren. Der Gruppenmultiplexer 124 besitzt eine Vielzahl von Torschaltungen, die jede mit einem anderen Tripel von Stufen des Schieberegisters 106 verbunden ist, um das Ausblenden von Tripletts auf dem Muster zu simulieren. Der Gruppenmultiplexer 122 erzeugt jedesmal, wenn sich die Enden einer Linie auf dem Chromatinmuster befinden, einen Impuls auf einer Ausgangsleitung L 6. In ähnlicher Weise erzeugt der Gruppenmultiplexer 124 jedesmal einen Impuls auf einer Ausgangsleitung L 7, wenn die drei Punkte des Dreiecks der Chromatinstruktur uberlagert werden.The analog / digital converter Q 4 is set to a threshold value which is only exceeded if the signal contains chromatin information which is the darkest part of the cell nucleus. Thus, the binary quantization which is generated by the analog / digital converter Q 4 and reaches the shift register 106 via a line 142 is a signal which is representative of the shape of the chromatin in the cell nucleus. The binary quantization generated by the analog / digital converter Q 4 thus passes through the shift register 106 and is checked by two group multiplexers 122 , 124 . The group multiplexer 122 is connected to the shift register 106 via a line 144 and the group multiplexer 124 via a line 146 . The group multiplexer 122 is a line masking multiplexer that includes a plurality of gates connected to a plurality of pairs of stages in the shift register 106 to simulate line masking. The group multiplexer 124 has a plurality of gates, each connected to a different triple of stages of the shift register 106 to simulate the fading out of triplets on the pattern. The group multiplexer 122 generates a pulse on an output line L 6 each time the ends of a line are on the chromatin pattern. Similarly, group multiplexer 124 generates a pulse on output line L 7 each time the three points of the triangle of the chromatin structure are overlaid.

Das rote Signal auf der Leitung 50 wird dem Analog/Digital-Umsetzer Q 5 zugeführt, der auf einen Schwellenwert in Übereinstimmung mit dem Analog/Digital- Umsetzer Q 2 eingestellt ist. Der den Schwellenwert übersteigende Betrag des roten Signals wächst an, wenn das Zytoplasma blauer ist. Die binäre Quantelung des roten Signals des Zytoplasmas wird in dem Analog/Digital- Umsetzer Q 5 erzeugt und über eine Leitung 148 dem Schieberegister 108 zugeführt.The red signal on line 50 is fed to the analog to digital converter Q 5 , which is set to a threshold in accordance with the analog to digital converter Q 2 . The amount of the red signal exceeding the threshold increases when the cytoplasm is bluer. The binary quantization of the red signal of the cytoplasm is generated in the analog / digital converter Q 5 and fed to the shift register 108 via a line 148 .

Die Torschaltung 116 ist über eine Leitung 150 mit dem Schieberegister 108 verbunden und erzeugt zu der Zeit, in der das Signal in der Stufe, mit dem die Torschaltung 116 verbunden ist, den Wert 1 hat, einen Impuls auf einer Ausgangsleitung L 8.The gate circuit 116 is connected to the shift register 108 via a line 150 and generates a pulse on an output line L 8 at the time the signal in the stage to which the gate circuit 116 is connected has the value 1 .

Es muß darauf hingewiesen werden, daß der Gesamtblutausstrich, wenn er mit dem Wright-Farbstoff behandelt wird, das Zytoplasma eines jugendlicheren Neutrophils ziemlich stark blau färbt. Wenn es älter wird, verliert es diese Farbe und wird rötlicher. Die Analog/Digital-Umsetzer Q 2 und Q 5 versorgen die Schieberegister 102 und 108 mit Informationen, die entsprechend dem Reifegrad des Neutrophils variieren. Somit ergibt der Vergleich der Informationen in den Schieberegistern 102 und 108 einen Wechsel im Verhältnis der Informationen in dem Schieberegister, wenn das Neutrophil älter wird.It should be noted that the whole blood smear, when treated with the Wright dye, stains the cytoplasm of a more youthful neutrophil fairly strongly blue. As it gets older, it loses its color and becomes redder. The analog / digital converters Q 2 and Q 5 supply the shift registers 102 and 108 with information which vary according to the level of maturity of the neutrophil. Thus, the comparison of the information in shift registers 102 and 108 results in a change in the ratio of the information in the shift register as the neutrophil ages.

Zusätzlich können die Gruppenmultiplexer und die Torschaltungen, die mit den Schieberegistern verbunden sind, auch Daten herausziehen, die zur Berechnung verschiedener Faktoren und Eigenschaften der untersuchten Blutzellen verwendet werden können.In addition, the group multiplexers and Gate circuits connected to the shift registers are also pulling out data needed for calculation various factors and properties of the examined Blood cells can be used.

Diese Informationen gelangen über die Ausgangsleitungen L 1 bis L 8 zu den Eingängen von acht Gruppenzählern 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, wie in Fig. 6 dargestellt ist. Der Schaltungsteil in Fig. 6 enthält ferner mehrere Teiler 168, 170, 172, 174, 176 und mehrere Speicher 178, 180, 182, 184, 186.This information is sent via the output lines L 1 to L 8 to the inputs of eight group counters 152 , 154 , 156 , 158 , 160 , 162 , 164 , 166 , as shown in FIG. 6. The circuit part in FIG. 6 also contains a plurality of dividers 168 , 170 , 172 , 174 , 176 and a plurality of memories 178 , 180 , 182 , 184 , 186 .

Jedesmal, wenn ein Impuls auf einer der Ausgangsleitungen L 1 bis L 8 übertragen wird, schaltet der zugehörige Gruppenzähler 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166 einen Schritt weiter, und wenn die zu einer Blutzelle gehörenden Impulse eine der Ausgangsleitungen vollständig passiert haben, ist die Zählung in dem zugehörigen Gruppenzähler beendet.Each time a pulse is transmitted on one of the output lines L 1 to L 8 , the associated group counter 152 , 154 , 156 , 158 , 160 , 162 , 164 , 166 switches one step further, and if the pulses belonging to a blood cell are one of the If the output lines have passed completely, the counting in the associated group counter has ended.

Die Zählung in dem Gruppenzähler 152 ist der Größe des Zytoplasmas proportional. Je größer das Zytoplasma ist, desto größer ist die Zählung in dem Gruppenzähler 152. Die Zählung in dem Gruppenzähler 154 ist von der rötlichen Farbmenge im Zytoplasma abhängig. Die Zählung in dem Gruppenzähler 156 gibt an, wie oft die Enden der Linien das Zellkernmuster überlagern. Ähnlich gibt die Zählung in dem Gruppenzähler 158 an, wie oft die drei Punkte eines Tripletts dem Zellkern überlagert sind. Die Zählung in dem Gruppenzähler 160 ist der Größe des Zellkerns proportional, denn je größer der Zellkern ist, desto größer ist die Zählung in dem Gruppenzähler 160.The count in the group counter 152 is proportional to the size of the cytoplasm. The larger the cytoplasm, the larger the count in the group counter 152 . The count in the group counter 154 depends on the reddish amount of color in the cytoplasm. The count in the group counter 156 indicates how often the ends of the lines overlap the cell nucleus pattern. Similarly, the count in group counter 158 indicates how often the three points of a triplet are overlaid on the cell nucleus. The count in the group counter 160 is proportional to the size of the cell nucleus, because the larger the cell nucleus, the larger the count in the group counter 160 .

Der Gruppenzähler 162 wird jedesmal geschaltet, wenn beide Enden der Linien dem Chromatin des Zellkerns überlagert werden. Der Gruppenzähler 164 wird jedesmal geschaltet, wenn die drei Punkte des Tripletts dem Chromatin des Zellkerns überlagert werden. Die Zählung in dem Gruppenzähler 166 ist der Größe des Zytoplasmas proportional, wird jedoch von der Menge der blauen Farbe im Zytoplasma beeinflußt.The group counter 162 is switched every time both ends of the lines are superimposed on the chromatin of the cell nucleus. The group counter 164 is switched every time the three points of the triplet are superimposed on the chromatin of the cell nucleus. The count in group counter 166 is proportional to the size of the cytoplasm, but is affected by the amount of blue color in the cytoplasm.

Der Ausgang des Gruppenzählers 152 ist über eine Leitung 188 mit einem ersten Eingang des Teilers 168 verbunden, dessen zweiter Eingang über eine Leitung 190 an den Ausgang des Gruppenzählers 160 angeschlossen ist. Der Teiler 168 dividiert das Binärsignal auf der Leitung 190, also die von dem Gruppenzähler 160 ermittelte Zahl, durch das Binärsignal auf der Leitung 188, nämlich die von dem Gruppenzähler 152 ermittelte Zahl, um über eine Leitung 192 ein Signal an den Speicher 178 abzugeben, das dem Verhältnis der beiden genannten Zahlen, also dem Verhältnis der Größe des Zellkerns zu der Größe des Zytoplasmas, proportional ist. Dieses Verhältnis wird im allgemeinen kleiner, wenn die Blutzelle reifer wird.The output of the group counter 152 is connected via a line 188 to a first input of the divider 168 , the second input of which is connected to the output of the group counter 160 via a line 190 . The divider 168 divides the binary signal on line 190 , that is the number determined by group counter 160 , by the binary signal on line 188 , namely the number determined by group counter 152 , in order to output a signal to memory 178 via line 192 , which is proportional to the ratio of the two numbers mentioned, i.e. the ratio of the size of the cell nucleus to the size of the cytoplasm. This ratio generally decreases as the blood cell matures.

Aus Fig. 3 ist ersichtlich, daß im Promyelozyt die Größe des Zellkerns mehr als die Hälfte der gesamten Zellgröße ausmacht, und wenn die Zelle älter wird, wird der Zellkern dichter und sein Anteil an der Zellgröße nimmt ab.From Fig. 3 it can be seen that in the promyelocyte the size of the cell nucleus makes up more than half of the total cell size, and as the cell gets older the cell nucleus becomes denser and its part in the cell size decreases.

Der Ausgang des Gruppenzählers 154 ist über eine Leitung 194 mit einem ersten Eingang des Teilers 170 verbunden, dessen zweiter Eingang über eine Leitung 196 an den Ausgang des Gruppenzählers 166 angeschlossen ist. Der Teiler 170 übermittelt dem Speicher 180 über eine Leitung 198 ein Signal, das dem Verhältnis des Signals des Zytoplasmas im grünen Kanal zu dem im roten Kanal entspricht. Wenn die Blutzelle reift, wird das Verhältnis des Signals im grünen Kanal zu dem im roten Kanal größer, da das Zytoplasma sich von blau nach rötlich verfärbt. Entsprechend wird die Zählung in dem Speicher 180 durch den Reifegrad der Blutzellen beeinflußt.The output of the group counter 154 is connected via a line 194 to a first input of the divider 170 , the second input of which is connected to the output of the group counter 166 via a line 196 . The divider 170 transmits to the memory 180 via a line 198 a signal which corresponds to the ratio of the signal of the cytoplasm in the green channel to that in the red channel. When the blood cell matures, the ratio of the signal in the green channel to that in the red channel increases because the cytoplasm changes color from blue to reddish. Accordingly, the count in memory 180 is affected by the level of maturity of the blood cells.

Der Ausgang des Gruppenzählers 156 ist über eine Leitung 200 mit einem ersten Eingang des Teilers 172 verbunden, dessen zweiter Eingang über eine Leitung 202 an den Ausgang des Gruppenzählers 158 angeschlossen ist. Der Ausgang des Teilers 172 verläuft über eine Leitung 204 zu dem Speicher 182 und über eine Leitung 206 zu einem ersten Eingang des Teilers 174. Der Speicher 182 erhält somit Informationen, die sich in Übereinstimmung mit dem Wechsel der Gestalt des Zellkerns während des Reifeprozesses verändern, das heißt, es wird in dem Speicher 182 aufgezeichnet, wie der Zellkern seine Gestalt von einem stabkernigen (D in Fig. 3) zu einem segmentkernigen Neutrophil (E in Fig. 3) ändert, wie das Verhältnis des Zwei-Punkte-Falles gegenüber dem Drei-Punkte-Fall, das angibt, wie oft die Enden der Linie dem Muster überlagert werden in Verhältnis dazu, wie oft die Punkte des Tripletts dem Muster überlagert werden, in Übereinstimmung mit dem Reifegrad der Blutzellen variiert. Der Speicher 182 bietet somit die Information, die durch den Wechsel der Gestalt des Zellkerns beeinflußt wird.The output of the group counter 156 is connected via a line 200 to a first input of the divider 172 , the second input of which is connected to the output of the group counter 158 via a line 202 . The output of the divider 172 runs via a line 204 to the memory 182 and via a line 206 to a first input of the divider 174 . The memory 182 thus receives information which changes in accordance with the change in the shape of the cell nucleus during the ripening process, that is to say it is recorded in the memory 182 as the cell nucleus changes its shape from a rod-nucleus ( D in FIG. 3) a segmented neutrophil ( E in Fig. 3) changes how the ratio of the two-point case to the three-point case, which indicates how often the ends of the line are overlaid on the pattern in relation to how often the points of the triplet are superimposed on the pattern in accordance with the maturity of the blood cells. The memory 182 thus offers the information which is influenced by the change in the shape of the cell nucleus.

Der Ausgang des Gruppenzählers 162 ist über eine Leitung 208 mit einem ersten Eingang des Teilers 176 verbunden, dessen zweiter Eingang über eine Leitung 210 an den Ausgang des Gruppenzählers 164 angeschlossen ist. Der Ausgang des Teilers 176 ist über eine Leitung 212 an den Speicher 186 und über eine Leitung 214 an den zweiten Eingang des Teilers 174 angeschlossen.The output of the group counter 162 is connected via a line 208 to a first input of the divider 176 , the second input of which is connected to the output of the group counter 164 via a line 210 . The output of the divider 176 is connected to the memory 186 via a line 212 and to the second input of the divider 174 via a line 214 .

Der Ausgang des Teilers 176 enthält Informationen bezüglich des Chromatins, das aus dem Verhältnis bestimmt wird, wie oft die Linien der Chromatinstruktur überlagert werden in Bezug darauf, wie oft die Punkte des Tripletts, die auf dem gleichen Muster ausgeblendet sind, überlagert werden.The output of divider 176 contains information regarding the chromatin, which is determined from the ratio of how often the lines of the chromatin structure are overlaid in relation to how often the points of the triplet that are hidden on the same pattern are overlaid.

Die aus den Teilern 172 und 176 gelieferten Daten bezüglich des Verhältnisses der Zellkerngestalt zu der Chromatingestalt werden auch verglichen, wobei der Teiler 174 auf einer Leitung 216 ein Signal an den Speicher 184 abgibt, das ein Maß für die Dichte des Zellkerns ist.The data provided by dividers 172 and 176 regarding the ratio of the nucleus shape to the chromate shape are also compared, with divider 174 on line 216 emitting a signal to memory 184 which is a measure of the density of the nucleus.

Aus dem folgenden ist ersichtlich, daß aus den charakteristischen Daten, die aus dem Gruppenzähler 152 und den Speichern 178, 180, 182, 184, 186 kommen, ein Durchschnittswert auf Gewichtsbasis in Übereinstimmung mit der Bedeutung der Eigenschaften zum Erstellen eines Reifungsindex gebildet werden kann. From the following it can be seen that from the characteristic data coming from the group counter 152 and the memories 178 , 180 , 182 , 184 , 186 an average value on a weight basis can be formed in accordance with the meaning of the properties for establishing a ripening index.

Der Schaltungsteil nach Fig. 7 enthält den Gruppenzähler 152 sowie die Speicher 178, 180, 182, 184, 186, ferner sechs Sekundärelektronen-Vervielfacher 220, 222, 224, 226, 228, 230. Der Ausgang des Gruppenzählers 152 ist über eine Leitung 232 mit dem Sekundärelektronen-Vervielfacher 220 verbunden, der auch einen Eingang mit einer Leitung 234 aufweist, die mit dem Ausgang der Computersteuerung 36 verbunden ist. Die auf der Leitung 232 vorhandenen Signale sind empirisch gefundene Zahlen, die die Tatsache berücksichtigen, daß die Zahlen in dem Gruppenzähler 152 multipliziert werden sollen, um ihren Wert für die Berechnung des Reifungsindex zu bestimmen.The circuit part of FIG. 7 contains the group counter 152 and the memory 178, 180, 182, 184, 186, further six secondary electron multiplier 220, 222, 224, 226, 228, 230. The output of the group counter 152 is connected via a line 232 to the secondary electron multiplier 220 , which also has an input with a line 234 which is connected to the output of the computer control 36 . The signals present on line 232 are empirically found numbers that take into account the fact that the numbers in group counter 152 are to be multiplied to determine their value for calculating the ripening index.

Der Speicher 178 ist über eine Leitung 236 mit dem Sekundärelektronen-Vervielfacher 222 verbunden, und die Zahl in dem Speicher 178 wird mit den Daten aus einer Leitung 238, die von der Computersteuerung 36 kommt, multpliziert.The memory 178 is connected via a line 236 to the secondary electron multiplier 222, and the number in the memory 178 is multpliziert with the data from a line 238, coming from the computer control 36th

Der Speicher 180 ist über eine Leitung 240 mit dem Sekundärelektronen-Vervielfacher 224 verbunden, dessen zweiter Eingang über eine Leitung 242 an den Ausgang der Computersteuerung 36 angeschlossen ist. In ähnlicher Weise sind die Speicher 182, 184, 186 über Leitungen 244, 246, 248 mit den Sekundärelektronen-Vervielfachern 226, 228, 230 verbunden, deren zweite Eingänge über Leitungen 250, 252, 254 an die Computersteuerung 36 angeschlossen sind.The memory 180 is connected via a line 240 to the secondary electron multiplier 224 , the second input of which is connected via a line 242 to the output of the computer control 36 . Similarly, memories 182 , 184 , 186 are connected via lines 244 , 246 , 248 to secondary electron multipliers 226 , 228 , 230 , the second inputs of which are connected to computer controller 36 via lines 250 , 252 , 254 .

Die Daten auf den Leitungen 234, 238, 242, 250, 252, 254, die zum Multiplizieren der Werte in dem Gruppenzähler 152 und in den Speichern 178, 180, 182, 184, 186 verwendet werden, sind in Übereinstimmung mit der Bedeutung, die eine Charakteristik in Verbindung mit der Bestimmung des Reifegrades eines Neutrophils hat, empirisch entwickelt worden. Die Ausgänge der Sekundärelektronen-Vervielfacher 220, 222, 224, 226, 228, 230 sind über Ausgangsleitungen 256, 258, 260, 262, 264, 266 jeweils mit einem Additionsnetzwerk 270 verbunden, das die dort eintreffenden Signale addiert und das Additionsergebnis an eine Leitung 272 abgibt.The data on lines 234 , 238 , 242 , 250 , 252 , 254 used to multiply the values in group counter 152 and in memories 178 , 180 , 182 , 184 , 186 are in accordance with the meaning that has a characteristic associated with determining the level of maturity of a neutrophil has been empirically developed. The outputs of the secondary electron multipliers 220, 222, 224, 226, 228, 230 are each connected via output lines 256 , 258 , 260 , 262 , 264 , 266 to an addition network 270 , which adds the signals arriving there and the addition result to a line 272 issues.

Die Signale auf der Leitung 272 gelangen zu einem Teiler 274, der den Gesamtwert aus dem Additionsnetzwerk durch eine empirisch ermittelte Zahl dividiert. Das Ergebnis dieser Division, dessen Größe zwischen 0 und 100 liegen kann und den Reifungsindex des Neutrophils in Übereinstimmung mit den Faktoren oder Eigenschaften der untersuchten Blutzellen darstellt, wird an eine Leitung 278 abgegeben.The signals on line 272 arrive at a divider 274 which divides the total value from the addition network by an empirically determined number. The result of this division, the size of which can be between 0 and 100 and represents the maturation index of the neutrophil in accordance with the factors or properties of the blood cells examined, is sent to a line 278 .

Es muß beachtet werden, daß dieser Reifungsindex auf der Leitung 278 nur dann ermittelt wird, wenn ein Neutrophil gefunden worden ist. Ferner muß beachtet werden, daß ähnliche Eigenschaften zum Bestimmen des Reifegrades anderer weißer Blutzellen, wie Lymphozyten, Monozyten, eosinophile und basophile Typen von weißen Blutzellen, verwendet werden können, wie nachfolgend erläutert wird.It should be noted that this maturation index is only determined on line 278 if a neutrophil has been found. It should also be noted that similar properties can be used to determine the level of maturity of other white blood cells, such as lymphocytes, monocytes, eosinophilic and basophilic types of white blood cells, as will be explained below.

Nach Fig. 8 gelangt das von dem Teiler 274 abgegebene Signal für den Reifungsindex der untersuchten Blutzelle über die Leitung 278 an die Eingänge von zehn Komparatoren, von denen zur Vereinfachung nur die vier Komparatoren 280, 282, 284, 286 dargestellt sind. Der Schaltungsteil nach Fig. 8 enthält ferner zehn Zähler, von denen nur die vier Zähler 290, 292, 294, 296 gezeigt sind, einen Reifungsindexspeicher 298 und ein Anzeigegerät 300.According to FIG. 8, the signal for the maturation index of the examined blood cell, which is output by the divider 274 , reaches the inputs of ten comparators via line 278 , of which only the four comparators 280 , 282 , 284 , 286 are shown for the sake of simplicity. The circuit part of Fig. 8 includes further ten points, of which only the four counters 290, 292, 294, 296 are shown, a maturation index memory 298 and a display apparatus 300.

Der Schaltungsteil nach Fig. 8 ist in die Computersteuerung 36 einbezogen und sortiert die durch die Anordnung identifizierten neutrophilen Blutzellen aus und klassifiziert sie in Übereinstimmung mit ihrem Reifungsindex. Wenn also das Signal auf der Leitung 278 einen Reifungsindex zwischen 0 und 10 darstellt, gibt der Komparator 280 einen Impuls über eine Leitung 302 an den Zähler 290 ab und schaltet diesen um einen Schritt weiter. In ähnlicher Weise verhalten sich die anderen Komparatoren, indem beispielsweise der Komparator 282 einen Impuls über eine Leitung 304 an den Zähler 292 abgibt, wenn das Signal auf der Leitung 278 einen Reifungsindex zwischen 10 und 20 darstellt, oder indem beispielsweise der Komparator 284 einen Impuls über eine Leitung 306 an den Zähler 294 abgibt, wenn das Signal auf der Leitung 278 einen Reifungsindex zwischen 60 und 70 darstellt, oder indem schließlich der Komparator 286 einen Impuls über eine Leitung 308 an den Zähler 296 abgibt, wenn das Signal auf der Leitung 278 einen Reifungsindex zwischen 90 und 100 darstellt. Die übrigen sechs im einzelnen nicht dargestellten Komparatoren mit den entsprechenden nicht dargestellten Zählern sind für die übrigen Reifungsindexbereiche 20 bis 30, 30 bis 40, 40 bis 50, 50 bis 60, 70 bis 80 und 80 bis 90 vorgesehen.The circuit part shown in FIG. 8 is included in the computer control 36, and sorted by the device identified in neutrophil blood cells and classifying them in accordance with their maturation index. If the signal on line 278 represents a maturation index between 0 and 10, comparator 280 outputs a pulse via line 302 to counter 290 and switches this one step further. Similarly, the other comparators behave by, for example, comparator 282 delivering a pulse over line 304 to counter 292 when the signal on line 278 represents a maturation index between 10 and 20, or by comparing 284 a pulse over outputs line 306 to counter 294 when the signal on line 278 represents a maturation index between 60 and 70, or by finally comparator 286 outputs a pulse via line 308 to counter 296 when the signal on line 278 is one Maturation index between 90 and 100 represents. The remaining six comparators, not shown in detail, with the corresponding counters, not shown, are provided for the remaining ripening index ranges 20 to 30, 30 to 40, 40 to 50, 50 to 60, 70 to 80 and 80 to 90.

Die Zähler 290, 292, 294, 296 enthalten somit die Zahlenwerte der neutrophilen Blutzellen in jedem Reifungsindexbereich. Die Ausgänge dieser Zähler 290, 292, 294, 296 sind über Leitungen 310, 312, 314, 316 mit dem Reifungsindexspeicher 298 verbunden, der die verschiedenen Zählergebnisse speichert und der über eine Leitung 318 an das Anzeigegerät 300 angeschlossen ist, das die Zählergebnisse, nämlich die Reifungsindexzahlen, sichbar wiedergibt. Dieses Anzeigegerät 300 kann entweder eine Kathodenstrahlröhre oder ein Drucker sein.The counters 290 , 292 , 294 , 296 thus contain the numerical values of the neutrophil blood cells in each ripening index range. The outputs of these counters 290 , 292 , 294 , 296 are connected via lines 310 , 312 , 314 , 316 to the ripening index memory 298 , which stores the various counting results and which is connected via line 318 to the display device 300 , which is the counting results, namely the ripening index numbers, visible. This display device 300 can be either a cathode ray tube or a printer.

Somit kann durch die Untersuchung eines etwa einhundert oder über einhundert weiße Blutzellen enthaltenden Gesamtblutausstrichs mit der erfindungsgemäßen Anordnung die Zahl der Blutzellen in jedem der Reifungsindexbereiche ermittelt werden.Thus, by examining a hundred or so or containing over a hundred white blood cells Whole blood smear with the arrangement according to the invention the number of blood cells in each of the ripening index areas be determined.

Ein weiterer mit der erfindungsgemäßen Anordnung feststellbarer Index, der wertvolle Informationen zur Beurteilung des Gesundheitszustandes eines Patienten liefert, ist der Abnormalitätsindex, der für jeden Lymphozyten in ähnlicher Weise wie bei der Ermittlung des Reifungsindex für eine neutrophile Blutzelle bestimmt werden kann. Dabei wird jeder Lymphozyt im Gesamtblutausstrich durch die Anordnung untersucht, und die gefundenen Eigenschaften werden zum Identifizieren und Bestimmen der Abnormität des Lymphozyten verwendet.Another with the arrangement according to the invention ascertainable index, which contains valuable information on the Assessment of a patient's health is the abnormality index, which is for everyone Lymphocytes in a manner similar to that used to determine the Maturation index determined for a neutrophil blood cell can be. Each lymphocyte in the Whole blood smear examined by the arrangement, and the properties found are used to identify and Determine the abnormality of the lymphocyte used.

Ein weiterer Index, der erfindungsgemäß bestimmt werden kann, ist der Zellindex, der für jedes Neutrophil auf der Grundlage der Unterschiede der im Knochenmark erzeugten Neutrophilen und der im peripheren Blut befindlichen erstellt wird. Es wurde festgestellt, daß bei verschiedenen Krankheitszuständen ein hoher Prozentsatz von segmentkernigen Knochenmark-Neutrophilen im peripheren Blut vorhanden ist. Eine Bestimmung der beiden Gruppen von Neutrophilen bietet wertvolle Informationen für die Beurteilung des Gesundheitszustandes eines Patienten. In der Vergangenheit konnten solche Bestimmungen dieser beiden Gruppen von Neutrophilen weder visuell noch mit anderen Methoden durchgeführt werden. Dagegen ist die Erfindung geeignet, einen Index hinsichtlich der Unterschiede der Morphologie zwischen den Knochenmark- Neutrophilen und den peripheren segmentkernigen Neutrophilen zu bestimmen, um bestimmte Krankheiten zu diagnostizieren.Another index that can be determined according to the invention is the cell index for each neutrophil on the Basis of the differences in those produced in the bone marrow Neutrophils and those found in peripheral blood is created. It was found that at a high percentage of different disease states of segmented nuclear marrow neutrophils in the peripheral Blood is present. A determination of the two groups of Neutrophils provides valuable information for that Assessment of a patient's health. In in the past, such provisions could both groups of neutrophils neither visually nor with other methods. Against that is Invention suited to an index regarding the Differences in morphology between the bone marrow Neutrophils and the peripheral segmental nuclei Neutrophils to determine certain diseases diagnose.

Ferner kann die erfindungsgemäße Anordnung auch zum Erstellen eines hämatologischen Profils verwendet werden, das durch eine Untersuchung des Gesamtblutes eines Patienten zur Beurteilung des Gesundheitszustandes dienen kann. Dadurch werden viele der Unsicherheiten der klassischen Bestimmungen vermieden, indem ein Index verwendet wird, der auf einer Vielzahl von Faktoren basiert und nicht nur auf der Gestalt des Zellkernes, die in Abhängigkeit von dem auf die Blutzellen bei der Herstellung des Blutausstrichs ausgeübten Druck und auch durch die dreidimensionale Natur des Gesamtblutausstrichs variieren kann.Furthermore, the arrangement according to the invention can also be used Creating a hematological profile can be used that by examining the whole blood of a Serve patients to assess their state of health can. This eliminates many of the uncertainties of the classic provisions avoided by an index is used based on a variety of factors is based not only on the shape of the cell nucleus, the depending on the on the blood cells at the Making the blood smear exerted pressure and also due to the three-dimensional nature of the whole blood smear can vary.

Claims

1. Arrangement for differentiating blood pictures with

a) a scanning device ( 20 , 22 ) for scanning blood cells ( 72 to 86 ) which are in a blood smear applied to a slide ( 26 ),
b) a light color divider ( 28 ), which splits the light passing through the slide ( 26 ) into the basic colors red, green and blue and generates corresponding electrical signals for each of these three colors,
c) a recognition device ( 30 ) which, with analog / digital converters ( Q 1 to Q 5 ), converts the electrical signals corresponding to the three primary colors into digital signal groups, each of which corresponds to a different one for the different maturity levels of the scanned blood cells ( 72 to 86 ) corresponds to characteristic features, and
d) a counting and display device for differentiated counting of the scanned blood cells ( 72 to 86 ), separated according to their degrees of maturity, and for displaying the counting results thus obtained, characterized in that
e) four of the analog / digital converters ( Q 1 to Q 4 ) receive the electrical signals of the basic color green at their inputs and their threshold values are set to different ranges, the first analog / digital converter ( Q 1 ) having the lowest threshold value range which corresponds to the brightness range of the least dense part of the cytoplasm, the second analog / digital converter ( Q 2 ) comprises a somewhat higher threshold value range which corresponds to the brightness range of the somewhat denser part of a reddish-colored cytoplasm, the third analog / digital Converter ( Q 3 ) comprises an even higher threshold range, which corresponds to the brightness range of a less dense part of a core, and the fourth analog / digital converter ( Q 4 ) comprises a high threshold range, which corresponds to the brightness range of the densest part of a core, and
f) the fifth analog / digital converter ( Q 5 ), which receives the electrical signals of the basic color red at its input, comprises the same threshold value range as the second analog / digital converter ( Q 2 ).

2. Arrangement according to claim 1, characterized in that the outputs of the analog / digital converter ( Q 1 to Q 5 ) are connected to the inputs of shift registers ( 100 to 108 ), the outputs of which via gate circuits ( 110 to 116 ) and group multiplexers ( 118 to 124 ) lead to the counter and display device.

3. Arrangement according to claim 2, characterized in that the counting and display device has group counters ( 152 to 166 ), the output signals, partially combined with one another, as indicators for the size ratio of nucleus to cytoplasm, for the color, for the core shape, for the density and the color of the scanned blood cells ( 72 to 86 ).

4. Arrangement according to claim 3, characterized by means ( 280 to 286 ) for dividing the codes into a plurality of code ranges, by a plurality of counters ( 290 to 296 ) for summing the number of blood cells ( 72 to 86 ) in each code range and by a display device ( 300 ) for graphically displaying these numbers.