DE2734907A1

DE2734907A1 - MEDICINAL PRODUCTS FOR THE TREATMENT OF CANCER IN SUCKLING ANIMALS

Info

Publication number: DE2734907A1
Application number: DE19772734907
Authority: DE
Inventors: Robert C Hoare
Original assignee: Allied Chemical Corp
Current assignee: Allied Corp
Priority date: 1977-05-18
Filing date: 1977-08-03
Publication date: 1979-02-01
Also published as: DE2722507A1

Abstract

Anthraquinone derivatives of the general formula <IMAGE> in which R denotes an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, and pharmaceutically tolerable salts of these compounds are used as active components in medicaments which are used for the treatment of cancer.

Description

Arzneimittel zur Behandlung von Medicines to treat

Krebs bei Säugetieren Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Besserung von Krebskrankheiten bei Säugetieren, wie Leukämie. Der wesentliche aktive Bestandteil, der im vorliegenden Verfahren benützt wird, ist eine wirksame Menge einer Anthrachinonverbindung der allgemeinen Formel worin R eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon.Mammalian Cancer The invention relates to a method for ameliorating cancers in mammals such as leukemia. The essential active ingredient used in the present process is an effective amount of an anthraquinone compound of the general formula wherein R represents an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat und dessen Verwendung und spezieller eine pharmazeutisch wirksame Anthrachinonverbindung und ein Verfahren zu deren Verabreichung.The invention relates to a pharmaceutical preparation and its use and more particularly, a pharmaceutically active anthraquinone compound and method for their administration.

Die Verbindung der obigen Formel, worin R eine Äthylgruppe ist, hat Aktivität gegen Leukämie bei Mäusen, die als Standardtesttiere verwendet werden. Jede der Verbindungen der obigen Formel und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sollten Aktivität gegen einen breiten Bereich von Krebskrankheiten und speziell Blutkrebserkrankungen, vie Leukämie, bei Standardtesttieren und Menschen in Dosierungen unterhalh der toxischen Mengen haben.The compound of the above formula wherein R is an ethyl group Activity against leukemia in mice used as standard test animals. Any of the compounds of the above formula and their pharmaceutical Compatible salts should have activity against a wide range of cancers and specifically blood cancers, such as leukemia, in standard test animals and humans in doses below the toxic amounts.

Die Arzneimittel nach der Erfindung enthalten in einem pharmazeutisch verträglichen Träger dis?ergiert wenigstens eine Anthrachinonverbindung der obigen Formel oder pharmazeutisch verträgliche Salze derselben. Die Anthrachinonverbindungen können nach den in der US-Patentanmeldung Serial-No. 640 677 und in der deutschen Hauntanmeldung P 27 22 507.6 angegebenen Methoden hergestellt werden. Die pharmazeutisch verträglichen Salze sind beispielsweise die Säuresalze, wie beispielsweise jene von Chlorwasserstoffsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Essigsäure und ähnlichen Säuren. Von den Säuresalzen sind das Acetat und das Hydrochlorid bevorzugt. Solche Salze sind pharmazeutisch verträglich in dem Sinne, daß sie gegenüber der Base keine wesentlich andere Aktivität oder Toxizität besitzen.The medicaments according to the invention contain in a pharmaceutical compatible carrier disrupts at least one anthraquinone compound of the above Formula or pharmaceutically acceptable salts thereof. The anthraquinone compounds can according to the US patent application Serial-No. 640 677 and in German Haunt registration P 27 22 507.6 specified methods are produced. The pharmaceutical Compatible salts are, for example, the acid salts, such as, for example, those of hydrochloric acid, citric acid, succinic acid, maleic acid, tartaric acid, Acetic and similar acids. Of the acid salts are the acetate and the hydrochloride preferred. Such salts are pharmaceutically acceptable in the sense that they are opposite the base do not have significantly different activity or toxicity.

Die Erfindung betrifft also pharmazeutische Präparate und Verfahren zu deren Verabreichung.The invention thus relates to pharmaceutical preparations and methods for their administration.

Lösungen des aktiven Hauptbestandteils in der Form einer freien Base oder eines Salzes können in Wasser oder in zweckmäßig mit beispielsweise oberflächenaktiven Mitteln vermischtem Wasser hergestellt werden. Die bevorzugte Verbindung, worin R in der obigen Formel eine ethylgruppe ist, ist in Wasser leicht löslich. Sie kann beispielsweise in ein Teilacetat mit einem pH-Wert in wässriger Lösung von etwa 7,4 umgewandelt werden, das bei der Analyse etwa 1 1/2 Essigsäurereste je Anthrachinonrest zeigt. Ein Diacetat kann auch mit einem pH-Wert in wässriger Lösung von etwa 6,2 hergestellt werden. Das Diacetat ist in Wasser bis zu etwa 400 mg/ml Wasser löslich. Die Base oder verschiedene Salze können durch Zugabe von oberflächenaktiven Mitteln, wie Hydroxypropylcellulose, zu der Zusammensetzung stärker löslich gemacht werden. Ditspersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyäthylenglykolen und Gemischen derselben und in Ölen hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Bedingungen der Lagerung und Verwendung enthalten diese Präparate einen Schutzstoff zur Verhinderung des Wachstums von Mikroorganismen.Solutions of the major active ingredient in the form of a free base or a salt can be in water or in expedient with, for example, surface-active Means mixed water can be produced. The preferred compound in which R in the above formula is an ethyl group is easy in water soluble. You can for example in a partial acetate with a pH in aqueous Solution of about 7.4, which when analyzed, about 1 1/2 acetic acid residues each shows anthraquinone residue. A diacetate can also have a pH in aqueous Solution of about 6.2 can be made. The diacetate is up to about 400 in water mg / ml water soluble. The base or various salts can be added by adding surface-active Agents such as hydroxypropyl cellulose are made more soluble in the composition will. Dispersions can also be found in glycerin, liquid polyethylene glycols and Mixtures of the same and in oils are produced. Under ordinary conditions During storage and use, these preparations contain a protective substance to prevent them the growth of microorganisms.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in für injizierbare Verwendungen geeigneten Formen, wie sterilen wässrigen Lösungen oder Dispersionen, und als sterile Pulver für die Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen vorliegen. In allen Fällen muß die Form steril und soweit fließfähig sein, daß sie leicht spritzbar ist. Sie muß unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung stabil und gegen die verunreinigende Wirkung von Mikroorganismen, wie Bakterien und Pilzen, geschützt sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel- oder Dispersionsmedium sein, das beispielsweise Wasser, Äthanol, Polyol (wie beispielsweise Glycerin, Propylenglykol oder flüssiges Polyäthylenglykol oder dergleichen), geeignete Gemische hiervon oder pflanzliche Öle enthält. Die geeignete Fließfähigkeit kann beispielsweise durch die Verwendung eines tiberzuges, wie aus Lezithin, oder indem man die erforderliche Teilchengröße im Falle der Dispersion beibehält oder durch Verwendung oberflächenaktiver Stoffe gehalten werden. Das Verhindern der Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und fungicide Mittel, wie beispielsweise Parabene, Chlorbutanol, Benzoalkohol, Phenol, Sorhinsäure, Thimerosal und dergleichen erreicht werden. In vielen Fällen ist es bevor zugt, isotonische Mittel, wie beispielsweise Zucker oder Natriumchlorid, einzuarbeiten. Verlängerte Ahsorption der injizierbaren Zusammensetzungen kann man durch Verwendung von die Wirkstoffabgabe verzögernden Mitteln in den Präparaten erreichen, wie beispielweise durch Verwendung von Aluminiummonostearat und Gelatine.The pharmaceutical compositions can be used in for injectables Uses suitable forms, such as sterile aqueous solutions or dispersions, and as a sterile powder for the preparation of sterile injectable solutions or Dispersions are present. In all cases, the form must be sterile and flowable to the extent that it is be that it is easy to spray. It must be made under the conditions of manufacture and storage stable and against the contaminating action of microorganisms, such as Bacteria and fungi, be protected. The carrier can be a solvent or dispersion medium be, for example, water, ethanol, polyol (such as glycerine, propylene glycol or liquid polyethylene glycol or the like), suitable mixtures of this or contains vegetable oils. The suitable flowability can for example by the use of a coating, such as made from lecithin, or by making the required Particle size in the case of dispersion is maintained or by using surface-active Substances are held. Preventing the action of microorganisms can through various antibacterial and fungicidal agents, such as parabens, Chlorobutanol, benzoalcohol, phenol, sorbic acid, thimerosal and the like will. In many cases it is preferred to use isotonic agents such as Sugar or sodium chloride. Prolonged absorption of the injectable Compositions can be delayed by the use of active ingredient release agents Achieve agents in the preparations, for example by using aluminum monostearate and gelatin.

Sterile injizierbare Lösungen werden durch Einarheitung der aktiven Hauptkomponente nder aktiven Hauptkomponenten in der erforderlichen Menge in das geeignete Lösungsmittel mit verschiedenen der anderen oben aufgezählten Bestandteile, wenn solche erforderlich sind, und anschließende Filtration und Sterilisation hergestellt. Allgemein werden Dispersionen in der Weise hergestellt, daß man den sterilisierten aktiven Bestandteil in einen sterilen Träger einarbeitet, der das Hauptdispersionsmedium und die anderen erforderlichen Bestandteile aus der obigen Aufzählung enthält.Sterile injectable solutions are made by unifying the active Main component of the active main components in the required amount into the suitable solvents with various of the other ingredients listed above, if necessary, followed by filtration and sterilization. In general, dispersions are prepared in such a way that the sterilized active ingredient incorporated into a sterile vehicle which is the main dispersion medium and includes the other required items from the above list.

Im Falle von sterilen Pulvern für die Herstellung steriler injizierbarer Lösungen bestehen die bevorzugten Herstellungsmethoden im Vakuumtrocknen und Gefriertrocknen, was zu einem Pulver des aktiven Bestandteils und irgendwelcher anderer zusätzlicher erwünschter Bestandteile aus der vorher steril filtrierten Lösung dieser Bestandteile führt. Die Pulver können auch durch Verwendung eines Gases, wie beispielsweise von Äthylenoxid, und anschließende Einarbeitung mit den erforderlichen zusätzlichen Bestandteilen und in der geeigneten Teilchengröße in das Grundpulver sterilisiert werden, um später wieder mit der erwünschten Suspendierflüssigkeit vereinigt zu werden, die natürlich ihrerseits steril sein muß.In the case of sterile powders, for making sterile injectables Solutions, the preferred manufacturing methods consist of vacuum drying and freeze drying, resulting in a powder of the active ingredient and any other additional desired constituents from the previously sterile filtered solution of these constituents leads. The powders can also be produced by using a gas such as Ethylene oxide, and subsequent incorporation with the necessary additional Ingredients and sterilized in the appropriate particle size in the base powder to be reunited later with the desired suspending liquid which of course must in turn be sterile.

Wenn hier von einem "pharmazeutisch verträglichen Träger" die Rede ist, so bedeutet dieser irgendwelche und alle Lösungsmittel, Dispergiermedien, Uberzugsmittel, antibakteriellen und fungiciden Mittel, isotonischen und absorptionsverzögernden Mittel und dergleichen. Die Verwendung solcher Medien und Mittel für pharmazeutisch aktive Substanzen ist in der Technik bekannt. Mit Ausnahme solcher herkömmlichen Medien und Mittel, die mit dem aktiven Bestandteil unverträglich sind, liegt deren Verwendung in den vorliegenden Präparaten innerhalb des Erfindungsgedankens.When talking about a "pharmaceutically acceptable carrier" here is, then this means any and all solvents, dispersing media, coating agents, antibacterial and fungicidal agents, isotonic and absorption retarding agents Means and the like. The use of such media and agents for pharmaceutical active substances are known in the art. With the exception of such conventional ones Media and agents that are incompatible with the active ingredient are theirs Use in the present preparations within the concept of the invention.

Es können auch zusätzliche aktive Bestandteile in die Arzneimittel nach der Erfindung eingearbeitet werden.There may also be additional active ingredients in the medicines be incorporated according to the invention.

Es ist besonders vorteilhaft, die erfinderischen Präparate in der Form von Dosierungseinheiten unterzubringen, um die Verabreichung und Dosierungsgleichmäßigkeit zu erleichtern. Wenn hier von Dosierungseinheiten die Rede ist, so meint dies physikalisch getrennte Einheiten, die so ausgebildet sind, daß sie als einheitliche Dosierungen für Tiere und Menschen, die behandelt werden sollen, verabreicht werden können, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge aktiven Materials, die so berechnet ist, daß sie den erwühschten therapeutischen Effekt ergibt, in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Trägermaterial enthält. Die Spezifizierungen für die neuen Formen von Dosierungseinheiten nach der Erfindung werden von den einzigartigen Eigenschaften des aktiven Materials und dem durch es erreichten speziellen therapeutischen Effekt diktiert und sind direkt hiervon abhängig, und außerdem werden sie von den Beschränkungen diktiert, die in der Technik beim Vermischen eines solchen aktiven Materials für die Behandlung von Krankheiten bei Lebewesen auftreten, bei denen die körperliche Gesundheit entsprechend den hier gemachten Angaben beeinträchtigt ist.It is particularly advantageous to use the inventive preparations in the Form of dosage units to accommodate administration and dosage uniformity to facilitate. When one speaks of dosage units here, it means physically separate units which are designed to be used as uniform dosages can be administered to animals and humans to be treated, each unit having a predetermined amount of active material calculated to that it gives the desired therapeutic effect in conjunction with the required one contains pharmaceutical carrier material. The specifications for the new forms of dosage units according to the invention are of the unique properties the active material and the special therapeutic effect achieved by it dictated and are directly dependent on it, and besides, they are bound by the restrictions dictates that in the art when mixing such an active material for the treatment of diseases in living things where the physical Health is impaired according to the information given here.

Die Dosierung des aktiven Hauptbestandteils für die Behandlung der angegebenen Krankheiten hängt von dem Alter, dem Körpergewicht und dem Zustand des zu behandelnden Patienten, den speziel; len Krankheitsbedingungen und der Krankheitsstärke, der speziellen Form des aktiven Bestandteils und dem Verabreichungsweg ab.The dosage of the main active ingredient for the treatment of the specified diseases depends on the age, body weight and condition of the patient to be treated, the special; len disease conditions and the severity of the disease, the particular form of the active ingredient and the route of administration.

Eine Tagesdosis von etwa 1 bis 100 mg je kg, einzeln oder in unterteilten Dosierungen von bis zu 5 x täglich, stellt den wirksamen Bereich für die Behandlung der meisten Krankheitsbedingungen dar, für welche die Verbindung wirksam und im wesentlichen nicht giftig ist. Für einen Patienten von 75 kg Körpergewicht bedeutet dies etwa 75 bis 7500 mg je Tag. Wenn die Dosierung unterteilt ist, wie beispielsweise in drei Einzeldosierungen, liegen diese im Bereich von etwa 25 bis 2500 mg des aktiven Bestandteils. Der bevorzugte Bereich liegt bei etwa 2 bis 50 mg je kg Körpergewicht je Tag, wobei etwa 2 bis 30 mg je kg je Tag besonders bevorzugt sind.A daily dose of about 1 to 100 mg per kg, individually or in subdivisions Dosages of up to 5 times a day represent the effective range for treatment most disease conditions represent for which the connection is effective and essentially non-toxic. For a patient weighing 75 kg this means about 75 to 7500 mg per day. If the dosage is divided, like for example, in three individual doses, these are in the range from about 25 to 2500 mg of the active ingredient. The preferred range is about 2 to 50 mg per kg of body weight per day, with about 2 to 30 mg per kg per day being particularly preferred are.

Die aktive Hauptkomponente wird für eine bequeme und wirksame Verabreichung in wirksamen Mengen mit einem geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial in der Form von Dosierungseinheiten, wie oben beschrieben, vermischt. Eine Form von Dosierungseinheiten kann beispielsweise den aktiven Hauptbestandteil in Mengen im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 400 mg enthalten, wobei etwa 1 bis 30 mg bevorzugt sind. Ausgedrückt in Mengenverhältnissen liegt der aktive Bestandteil allgemein in einer Menge von 0,1 bis 400 mg je ml Trägermaterials vor.The main active component is used for convenient and effective administration in effective amounts with a suitable, pharmaceutically acceptable carrier material in the form of dosage units, as described above, mixed. A form of dosage units, for example, the main active ingredient in quantities in the range from about 0.1 to about 400 mg, with about 1 to 30 mg being preferred are. In terms of proportions, the active ingredient is general in an amount of 0.1 to 400 mg per ml of carrier material.

Im Falle von Zusammensetzungen, die zusätzliche aktive Bestandteile enthalten, werden die Dosierungen unter Bezugnahme auf die gewöhnliche Verabreichungsdosis und Verabreichungsweise der Bestandteile bestimmt.In the case of compositions containing additional active ingredients the dosages are made with reference to the usual administration dose and mode of administration of the ingredients.

Rückgang und Linderung von Krebs bekommt man beispielsweise unter Verwendung intraperetronaler Verabreichung. Eine einzelne intravenöse Dosis oder wiederholte Tagesdosen können verabreicht werden. Tagesdosierungen an bis zu etwa 5 oder 10 Tagen sind oftmals ausreichend. Es ist auch möglich, eine Tagesdosierung auszulassen oder das Mittel alle 2 Tage oder noch seltener zu verabreichen. Aus den Dosierungsrichtlinien ist ersichtlich, daß die verabreichte Menge des aktiven Elauptbestandteils eine ausreichende Menge ist, um einen Rückgang und/oder eine Linderung der Leukämie oder dergleichen ohne übermäßige schädliche Nebenwirkungen zytotoxischer Natur auf die an Krebs leidenden Patienten zu unterstützen. Aus den folgenden Werten ist für die Verwendung von Mäusen und der Base der obigen Formel, worin R eine Äthylgruppe ist, ersichtlich, daß bei etwa 50 mg/kg etwas Toxizität vorliegt und daß von 50 bis etwa 100 mg/kg die Toxizität steigt.Dennoch sind Tagesdosierungen von bis zu etwa 100 mg je kg innerhalb des bevorzugten Bereichs, besonders, wenn man in unterschiedlichen Bereichen verabreicht und wenn man verschiedene Anthrachinonverbindungen und Salze innerhalb des Erfindungsgedankens gibt.For example, you can get decline and relief from cancer under Use intraperetronal administration. A single intravenous dose or repeated daily doses can be administered. Daily dosages up to about 5 or 10 days are often sufficient. It is also possible to have a Skip the daily dose or give the product every 2 days or even less frequently. From the dosage guidelines it can be seen that the amount of active The main ingredient is a sufficient amount to cause a decrease and / or a Relieving leukemia or the like without undue harmful side effects of a cytotoxic nature to aid those suffering from cancer. From the the following values is for the use of mice and the base of the above formula, where R is an ethyl group it can be seen that at about 50 mg / kg there is some toxicity is present and that from 50 to about 100 mg / kg the toxicity increases. Nevertheless, daily dosages are of up to about 100 mg per kg within the preferred range, especially when one administered in different areas and when one different anthraquinone compounds and salts are within the scope of the invention.

Wenn hier von Krebs die Rede ist, bedeutet dies bösartige Blutkrankheiten, wie Leukämie, sowie andere feste und nicht feste bösartige Erkrankungen, wie Melanokarzinome, Lungenkarzinome und Brusttumore. Unter Rückgang und Linderung versteht man ein Anhalten und Verzögern des Wachstums des Tumors oder anderer Erscheinungsbilder der Krankheit im Vergleich mit dem Verlauf der Krankheit ohne die Behandlung. In vielen der folgenden Beispiele wurden Mäuse als Standardtesttiere verwendet, um die wirksamen und toxischen Mengen der neuen Verbindungen zu zeigen. Es liegt jedoch innerhalb des Erfindungsgedankens, auch höhere Säugetiere einschließlich Menschen mit den neuen Mitteln zu behandeln, um die Besserung und den Rückgang von Krebserkrankungen zu unterstützen. Aufgrund der Festwerte mit niedrigeren Säugetieren ist zu erwarten, daß die neuen Mittel unterhalb von wesentlichen toxischen Mengen derart wirksam sind.When cancer is mentioned here, it means malignant blood diseases, such as leukemia, as well as other solid and non-solid malignancies, such as melanocarcinoma, Lung cancer and breast tumors. Decline and relief mean a halt and retarding the growth of the tumor or other manifestations of the disease compared with the course of the disease without the treatment. In many of the following Examples were mice used as standard test animals to identify the effective and toxic To show sets of new compounds. However, it is within the scope of the invention even to treat higher mammals including humans with the new means to to support the recovery and decline of cancer. Due to the Fixed values with lower mammals are to be expected that the new means will be below at substantial toxic levels are so effective.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Sie enthalten auch Werte, die die Wirksamkeit der vorliegenden Mittel bei der Behandlung von leukämieartigen Tumoren bei Standardtesttieren zeigen.The following examples serve to further illustrate the invention. They also contain values that indicate the effectiveness of the present agents in treatment of leukemia-like tumors in standard test animals.

Beispiel 1 - Herstellung der Base 121 g para-Leucochinizerin bzw. 2,3-Dihydro-1,4-dihydroxyanthrachinon wurden mit 300 ccm Äthyl alkohol als Lösungsmittel in einen 1 1 Kolben gegeben. Das Gemisch wurde unter Bildung eines gleichförmigen Schlammes gerührt, und zu dem Schlamm wurden 124 g N-Aminoäthyläthanolamin zugesetzt. Example 1 - Preparation of the base 121 g of para-leucoquinizerin or 2,3-Dihydro-1,4-dihydroxyanthraquinone were with 300 ccm of ethyl alcohol as a solvent placed in a 1 l flask. The mixture became uniform to form a Stirred sludge, and 124 g of N-aminoethylethanolamine were added to the sludge.

Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, auf 75 bis 80 OC erhitzt und auf dieser Temperatur 6 Stunden gehalten.The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour, heated to 75 to 80 OC and held at this temperature for 6 hours.

Während die Temperatur auf 75 bis 80 OC gehalten wurde, wurde das Gemisch belüftet, bis das Leucoprodukt oxidiert war, was.While the temperature was held at 75 to 80 OC, the Mixture aerated until the leuco product was oxidized, which.

sich dadurch zeigte, daß das Produkt vollständig in Lösung ging. Die Lösung wurde auf 10 OC abgekühlt, filtriert, mit Äthylalkohol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 138 g.this showed that the product went completely into solution. the Solution was cooled to 10 ° C., filtered, with Washed ethyl alcohol and dried under vacuum. The yield was 138 g.

Andere Basen innerhalb des Erfindungsgedankens können mit N-Aminomethylmethanolamin, N-Aminopropylpropanolamin oder N-Aminobutylbutanolamin anstelle von N-Aminoäthyläthanolamin hergestellt werden.Other bases within the concept of the invention can be mixed with N-aminomethylmethanolamine, N-aminopropylpropanolamine or N-aminobutylbutanolamine instead of N-aminoethylethanolamine getting produced.

Beispiel 2 - Herstellung von Salzen Jede der Basen des Beispiels 1 kann mit einer Säure, wie Essigsäure oder ChlorwasserStoffsäure, unter Bildung eines Salzes neutralisiert werden. Ein Überschuß an verdünnter wässriger Essigsäure wird zu der getrockneten Verbindung des Beispiels 1 (Derivat von N-Aminoäthyläthanolamin) zugesetzt. Das Gemisch wird auf etwa 50 OC erhitzt und auf dieser Temperatur etwa 2 Stunden gehalten. Ein Chloroformüberschuß wird zugesetzt, und nach der Phasentrennung wird die organische Phase weggeworfen. Sodann wird das Salz im Vakuum getrocknet. Example 2 - Preparation of Salts Each of the bases of the example 1 can be mixed with an acid such as acetic acid or hydrochloric acid to form of a salt can be neutralized. An excess of dilute aqueous acetic acid becomes the dried compound of Example 1 (derivative of N-aminoethylethanolamine) added. The mixture is heated to about 50 ° C. and at about this temperature Held for 2 hours. An excess of chloroform is added and after phase separation the organic phase is thrown away. The salt is then dried in vacuo.

Beispiel 3 - Herstellung eines injizierbaren Mittels Zehn Gramm des Acetatsalzes des Beispiels 2 worden in einem Liter Kochsalzlösung gelöst, wobeiman eine Lösung mit 10 mg je ml aktiven Bestandteils bekam. Eine Dosis von 5 ml dieser Zusammensetzung lieferte somit 50 mg aktiven Bestandteil. Example 3 - Preparation of an Injectable Ten grams of the Acetate salt of Example 2 was dissolved in one liter of saline solution, whereby got a solution containing 10 mg per ml of active ingredient. A dose of 5 ml of this Composition thus provided 50 mg of active ingredient.

Lösungen können mit den verschiedenen Basen und Salzen nach der Erfindung in den meisten pharmazeutisch verträglichen Standardlösungsmitteln hergestellt werden. Besonders mit den freien Basen verbessert ein oberflächenaktives Mittel, wie Hydroxypropylcellulose, die Löslichkeit.Solutions can be made with the various bases and salts according to the invention can be prepared in most standard pharmaceutically acceptable solvents. Especially with the free bases, a surfactant such as hydroxypropyl cellulose improves the solubility.

Beispiel 4 - Herstellung eines pulverförmigen Mittels 10 g der freien Base des Beispiels 1, hergestellt unter Verwendung von N-Aminoäthyläthanolamin, wurden in 190 g Glycerin dispergiert. Eine Dosis dieses Pulvers von 1 g ergibt somit 50 mg aktiven Bestandteil. Example 4 - Preparation of a powdery agent 10 g of the free Base of Example 1, prepared using N-aminoethylethanolamine, were dispersed in 190 g of glycerin. A dose of 1 g of this powder thus gives 50 mg of active ingredient.

Mit den meisten pharmazeutisch verträglichen Standarddispersionsmitteln können Pulver hergestellt werden. Die Pulver können dann gegebenenfalls mit anderen Mitteln vereinigt und nach herkömmlichen Methoden eingekapselt werden.With most standard pharmaceutically acceptable dispersants powder can be made. The powders can then optionally be mixed with others Means are combined and encapsulated by conventional methods.

Beispiel 5 Sechs männliche Mäuse vom Stamm CDF1 erhielten am Tag 0 intraperitoneal eine Injektion mit 106 Zellen lymphoider Leukämie L-1210. Beginnend am Tag 1 und weiter täglich während insgesamt 9 Tagen wurde jede Maus durch intraperitoneale Injektion von 250 mg je kg Körpergewicht der Verbindung des Beispiels 1 in einem Träger aus Hydroxypropylcellulose (bezogen von der Kluccel) behandelt. Nach fünf Tagen hatten zwei der sechs Tiere überlebt. Die mittlere Überlebenszeit lag bei 6,5 Tagen für die Testtiere, bei 9,9 Tagen für die Kontrolltiere. Example 5 Six male mice of the CDF1 strain received on the day 0 intraperitoneally an injection with 106 cells lymphoid leukemia L-1210. Starting on day 1 and further daily for a total of 9 days, each mouse was injected intraperitoneally Injection of 250 mg per kg of body weight of the compound of Example 1 in one Carrier made of hydroxypropyl cellulose (obtained from Kluccel) treated. After five Days two of the six animals had survived. The mean survival time was 6.5 days for the test animals, at 9.9 days for the control animals.

Beispiele 6-11 Der Test des Beispiels 5 wurde für Gruppen von sechs Mäusen und eine Gruppe von Kontrolltieren mit den in Tabelle I angegebenen Dosierungen wiederholt. Die mittleren Oberlebenszeiten sind in der Tabelle I angegeben. Der Testwurde nach 30 Tagen unterbrochen. Examples 6-11 The test of Example 5 was carried out for groups of six Mice and a group of control animals at the dosages given in Table I. repeated. The mean survival times are given in Table I. Of the Test was interrupted after 30 days.

T A B E L L E I - Lymphoide Leukämie (L-1210) Dosis,mg/kg Überlebende Mittlere Uber- Offensichtl. T A B E L L E I - Lymphoid Leukemia (L-1210) dose, mg / kg survivor Medium Uber Obvious

Beispiel Körpergewicht nach 5 Tagen lebens zeit Heilungen++ 5 250 2/6 6.5 6 125 4/6 6.8 7 62.5 5/6 21.8 2 Kontrolle 0 9.9 8+ 95.0 6/6 7.3 9+ 62.5 6/6 11.3 10+ 42.0 6/6 11.3 11+ 28.0 6/6 18.3 2 Kontrolle 0 8.4 +Mäusestamm BDF1 ++Bis zum Ende des Tests überlebende Mäuse.Example body weight after 5 days of lifetime healing ++ 5 250 2/6 6.5 6 125 4/6 6.8 7 62.5 5/6 21.8 2 control 0 9.9 8+ 95.0 6/6 7.3 9+ 62.5 6/6 11.3 10+ 42.0 6/6 11.3 11+ 28.0 6/6 18.3 2 control 0 8.4 + mouse strain BDF1 ++ Mice surviving until the end of the test.

Aus den obigen Werten ist ersichtlich, daß Dosierungen von 62,5 mg je kg Körpergewicht und darüber beginnen, etwas Toxizität gegenüber Mäusen bei dieser Versuchsanordnung zu zeigen. Wesentlich verbesserte Uberlebenszeiten im Vergleich mit den Kontrolltieren (nur geimpft) finden sich bei Dosierungen von etwa 28 bis etwa 62,5 mg je kg Körpergewicht.From the above values it can be seen that dosages of 62.5 mg per kg of body weight and above begin to have some toxicity to mice in this case To show experimental set-up. Much improved survival times in comparison with the control animals (vaccinated only) are found at doses of about 28 to about 62.5 mg per kg of body weight.

Beispiel 12 Sechs männliche Mäuse vom Stamm CDF1 wurden mit Lymphozytenleukämie P 388 geimpt, indem 106 Zellen inBauchwasserflüssigkeit intraperitoneal verabreicht wurden. Beginnend mit dem ersten Tag nach der Impfung und sodann täglich während 9 Tagen wurde die Verbindung des Beispiels 1 in einer ziemlich genauen Dosis von 128 mg je kg Körpergewicht in Kochsalzlösung mit "Tween-80" verabreicht. Vier von sechs Mäusen hatten nach fünf Tagen überlebt, und die mittlere Uberlebenszeit für die sechs Mäuse lag bei 5,9 Tagen. Example 12 Six male mice of the CDF1 strain became infected with lymphocytic leukemia P 388 vaccinated by intraperitoneally administering 106 cells in aqua fluid became. Starting with the first day after the vaccination and then daily during 9 days was the compound of Example 1 in a fairly accurate dose of 128 mg per kg of body weight in saline solution with "Tween-80" administered. Four of six mice had survived after five days, and the mean survival time for the six mice was 5.9 days.

Beispiele 13-29 Das Beispiel 12 wurde mit Grunpen von sechs Mäusen in unterschiedlichen Dosierungen mit den in Tabelle II gezeigten Ergebnissen wiederholt. Der Test wurde nach 30 Tagen abgebrochen. Examples 13-29 Example 12 was made with grubs from six mice repeated at different dosages with the results shown in Table II. The test was canceled after 30 days.

T A R F L T F TI - Lymphozytenleukämie (P 388) Dosis, mg/kg Überlebende Mittlere Über- Offensichtl. T A R F L T F TI - Lymphocytic Leukemia (P 388) dose, mg / kg survivor Medium over- Obvious

Beispiel Körpergewicht nach 5 Tagen lebenszeit Heilungen++ 12 128 4/6 5.9 13 64 G/6 6.4 14 32 6/6 8.8 15 36.0 6/6 29.7 3 16 8.0 6/6 29.9 4 17 4.0 6/6 29.7 3 Kontrolle 0 10.8 18 128 o/6 6.4 19 64 4/6 6.3 20 32 6/6 7.8 21 16.0 6/6 10.1 22 8.0 6/6 21.0 23 4.0 6/6 29.7 3 Kontrolle 0 1.0 2A 128 2/6 5.0 25 64 6/6 6.2 26 32 5/6 8.0 27 16.0 6/6 28.8 2 28 8.0 6/6 23.0 29 4.0 6/6 19.8 Kontrolle 0 10.8 Fußnote: Die Angabe n % in dieser und den folgenden Tabellen zeigt, daß die einzig überlebenden Tiere bei der Autopsie als "nicht mit Tumor" beurteilt wurden.Example body weight after 5 days of lifetime healing ++ 12 128 4/6 5.9 13 64 G / 6 6.4 14 32 6/6 8.8 15 36.0 6/6 29.7 3 16 8.0 6/6 29.9 4 17 4.0 6/6 29.7 3 control 0 10.8 18 128 o / 6 6.4 19 64 4/6 6.3 20 32 6/6 7.8 21 16.0 6/6 10.1 22 8.0 6/6 21.0 23 4.0 6/6 29.7 3 control 0 1.0 2A 128 2/6 5.0 25 64 6/6 6.2 26 32 5/6 8.0 27 16.0 6/6 28.8 2 28 8.0 6/6 23.0 29 4.0 6/6 19.8 Control 0 10.8 Footnote: The indication n% in this and the following tables shows that the only surviving animals were judged as "not with tumor" at autopsy.

Diese Tests zeigen eine wesentliche Aktivität im Bereich von 4,0 bis 16,0 mg/kg Körpergewicht. Bei einer Dosierung von 32,0 mg je kg und besonders bei 64,0 mg je kg scheint die Toxizität des Mittels die vorteilhaften Wirkungen zu überwiegen.These tests show substantial activity ranging from 4.0 to 16.0 mg / kg body weight. At a dosage of 32.0 mg per kg and especially at 64.0 mg per kg, the toxicity of the agent appears to outweigh the beneficial effects.

Beispiel 30 Zehn weitere männliche Mäuse vom Stamm BDF1 wurden intraperitoneal mit einem nicht spezifizierten Gehalt des Homogenats von Melanokarcinomtumor B-16 geimpft. Beginnend mit dem ersten Tag nach der Impfung und jeden zweiten Tag danach wurden die Mäuse mit intraperitonealen Injektionen von 128 mg je kg Körpergewicht der Verbindung des Beispiels 1 in Kochsalzlösung mit "Tween-80" behandelt. Die Injektionen erfolgten intraperitoneal bei den überlebenden Tieren an den Tagen 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 und 17. Die mittlere berlehenszeit lag bei 5,2 Tagen im Vergleich mit 21,3 Tagen für die Kontrolltiere. Die Bewertung endete mit dem 60. Tag. Example 30 Ten more male mice of strain BDF1 were intraperitoneally with an unspecified content of the homogenate of melanocarcinoma tumor B-16 vaccinated. Starting on the first day after vaccination and every other day thereafter the mice were given intraperitoneal injections of 128 mg per kg of body weight the compound of Example 1 treated in saline with "Tween-80". The injections were done intraperitoneally in the surviving animals on days 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 and 17. The median loan period was 5.2 days compared to 21.3 Days for the control animals. The evaluation ended on the 60th day.

Beispiele 31-47 Bei spiel 30 wurde mit Dosierungen wiederholt, die in der Tabelle 3 zusammen mit den erhaltenen Ergebnissen aufgeführt sind. Examples 31-47 Example 30 was repeated with dosages that are shown in Table 3 together with the results obtained.

T A B E L L E III - Melanokarcinom (B-16) Dosis, mg/kg UherleJDenlle mittlere Üher- Offensichtl. T A B E L L E III - Melanocarcinoma (B-16) dose, mg / kg UherleJDenlle medium over- obvious

Beispiel Körpergewicht nach 5 Tagen lebenszeit Heilungen 30 128 3/10 5.2 31 64.0 8/10 6.1 32 32.0 10/10 10.8 33 16.0 10/10 59.8 8 34 8.0 10/10 59.8 6 35 4.0 10/10 59.8 6 Kontrolle 0 2 21.3 3 36 128 4/10 5.4 37 64.0 8/10 7.1 38 32.0 10/10 11.1 39 16.0 10/10 51.0 nur überlebende mit Tumoren 40 8.0 10/10 60.0 10 41 4.0 10/10 43.0 Kontrolle 0 25.2 42 128 10/10 9.3 43 64.0 8/10 16.8 44 32.0 10/10 37.0 45 16.0 10/10 34.0 46 8.0 10/10 36.0 47 4.0 10/10 32.0 Kontrolle 0 18.8 T A B E L L E III - Melanokarcinom (B-16) -(Fortsetzung)-Dos s s, mg/kg Überlebende mittlere Uber- Offensichtl. Example body weight after 5 days of lifetime Healings 30 128 3/10 5.2 31 64.0 8/10 6.1 32 32.0 10/10 10.8 33 16.0 10/10 59.8 8 34 8.0 10/10 59.8 6 35 4.0 10/10 59.8 6 Control 0 2 21.3 3 36 128 4/10 5.4 37 64.0 8/10 7.1 38 32.0 10/10 11.1 39 16.0 10/10 51.0 only survivors with tumors 40 8.0 10/10 60.0 10 41 4.0 10/10 43.0 Control 0 25.2 42 128 10/10 9.3 43 64.0 8/10 16.8 44 32.0 10/10 37.0 45 16.0 10/10 34.0 46 8.0 10/10 36.0 47 4.0 10/10 32.0 control 0 18.8 T A B E L L E III - Melanocarcinoma (B-16) - (continued) -Dos s s, mg / kg survivors medium over- Obvious

Beispiel Körpergewicht nach 5 Tagen lebenzeit Heilungen++ 48** 128 7.0 49** 64.0 12.0 50++ 32.0 31.0 51** 16.0 31.0 52i* 8.0 26.3 1 53i* 4.0 27.0 Kontrolle 0 30.3 Das Serum der Beispiele 30-41 wurde vor der Impfung in den Beispielen 42-53 auf 10:1 verdünnt. Auch wurde das oberflächenaktive Mittel Tween-80 weggelassen. Example body weight after 5 days of life, healing ++ 48 ** 128 7.0 49 ** 64.0 12.0 50 ++ 32.0 31.0 51 ** 16.0 31.0 52i * 8.0 26.3 1 53i * 4.0 27.0 control 0 30.3 The serum of Examples 30-41 was before vaccination in Examples 42-53 diluted to 10: 1. The surfactant Tween-80 has also been omitted.

In den Beispielen 48-53 erfolgten die Injektionen an den Tagen 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 und 17.In Examples 48-53, the injections took place on days 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 and 17.

Beispiel 54 Sechs männliche Mäuse vom Stamm CDF1 wurden intraperitoneal mit 105 Zellen lymphoider Leukämie L-1210 geimpft. Beginnend am ersten Tag nach der Impfung und täglich während insgesamt 9 Tagen wurden die Mäuse mit intraperitonealen Injektionen von 128 mg je kg Körpergewicht der Verbindung des Beispiels 1 in Kochsalzlösung geimpft. Fünf der sechs Mäuse überlebten bis zum 5. Tag, und die mittlere Überlebenszeit lag bei 6,1 Tage. Der Test wurde nach 30 Tagen abgeb-rochen. Example 54 Six male CDF1 strain mice were injected intraperitoneally inoculated with 105 cells of lymphoid leukemia L-1210. Starting the first day after after vaccination and daily for a total of 9 days, the mice were given intraperitoneal Injections of 128 mg per kg of body weight of the compound of Example 1 in saline solution vaccinated. Five of the six mice survived to day 5 and the mean survival time was 6.1 days. The test was canceled after 30 days.

Beispiele 55-77 Das Beispiel 54 wurde mit den in Tabelle IV angegebenen Dosierungen wiederholt. In den Beispielen 62-69 erfolgten die Injektionen subkutan. In den Beispielen 70-77 wurden die Verbindungen oral gegeben. Examples 55-77 Example 54 was repeated with those given in Table IV Repeated doses. In Examples 62-69, the injections were made subcutaneously. In Examples 70-77 the compounds were given orally.

T A B E L L E IV - lymphoide Leukämie (l-1210) Dosis, mg/kg Überlebende Mittlere über- Offensichtl. T A B E L L E IV - lymphoid leukemia (l-1210) dose, mg / kg survivor Medium over- Obvious

Beispiel Körpergewicht nach 5 Tagen lebenzeit Heilungen++ 54 intra- 128 5/6 6.1 peritoneal 55 64.0 6/6 7.8 56 32.0 6/6 11.0 57 16.0 6/6 15.3 58 8.0 6/6 16.0 59 4.0 6/6 .12.8 3 60 2.0 6/6 12.7 61 1.0 6/6 11.3 62 subcutan 128 6/6 10.3 3 63 64.0 6/6 11.8 TABELLE IV - lymphoide Leukämie (L-1210) (Fortsetzung) Dosis, mg/kg Überlebende Mittlere über- Offensichtl.Example body weight after 5 days of life healing ++ 54 intra- 128 5/6 6.1 peritoneal 55 64.0 6/6 7.8 56 32.0 6/6 11.0 57 16.0 6/6 15.3 58 8.0 6/6 16.0 59 4.0 6/6 .12.8 3 60 2.0 6/6 12.7 61 1.0 6/6 11.3 62 subcutaneous 128 6/6 10.3 3 63 64.0 6/6 11.8 TABLE IV - Lymphoid Leukemia (L-1210) (Continued) Dose, mg / kg Survivors Mean Over- Obvious.

Beispiel Körpergewicht nach 5 Tagen lebenzeit Heilungen++ 64 32.0 6/6 11.8 65 16.0 6/6 10.4 66 8.0 6/6 8.4 67 4.0 6/6 8.3 3 68 2.0 6/6 8.4 69 1.0 6/6 8.2 70 Oral 512 . 6/6 8.1 71 256 6/6 9.0 72 128 6/6 8.8 73 54.0 6/6 8.8 74 32.0 6/6 8.4 75 16.0 6/6 8.4 76 8.0 6/6 9.2 77 4.0 6/6 9.2 Kontrolle 0 8.0 Bei intraperitonealer Verabreichung zeigten die Verbindungen wesentliche Aktivität bei Dosierungen von 16,0 und 8,0 mg je kg Körpergewicht. Begrenztere Aktivität war in dieser Testreihe ersichtlich, wenn die gleichen oder höheren Dosierungen subcutan injiziert oder durch orale Verabreichung eingeführt wurden.Example body weight after 5 days of life healing ++ 64 32.0 6/6 11.8 65 16.0 6/6 10.4 66 8.0 6/6 8.4 67 4.0 6/6 8.3 3 68 2.0 6/6 8.4 69 1.0 6/6 8.2 70 Oral 512. 6/6 8.1 71 256 6/6 9.0 72 128 6/6 8.8 73 54.0 6/6 8.8 74 32.0 6/6 8.4 75 16.0 6/6 8.4 76 8.0 6/6 9.2 77 4.0 6/6 9.2 Control 0 8.0 For intraperitoneal Administration, the compounds showed substantial activity at doses of 16.0 and 8.0 mg per kg of body weight. More limited activity was in this series of tests visible when the same or higher doses are injected subcutaneously or were introduced by oral administration.

Beispiel 78 Zehn männliche Mäuse vom Stamm BDF1 wurden mit Lewis-Lungenkarcinomhomogenat mit unspezifizierter Dosierung intravenös geimpft. Beginnend am ersten Tag nach der Impfung ard während insgesamt 9 Tagen wurden die Mäuse mit 32 mg der Werbindung des Beispiels 1 je kg Körpergewicht behandelt. Nach fünf Tagen hatten alle zehn Mäuse überlebt. Die mittlere Überlebenszeit lag bei 8,2 Tagen. Example 78 Ten male mice of strain BDF1 were immunized with Lewis lung carcinoma homogenate vaccinated intravenously with unspecified dosage. Starting the first day after After vaccination for a total of 9 days, the mice were given 32 mg of the binding of Example 1 treated per kg of body weight. After five days all had ten Mice survived. The mean survival time was 8.2 days.

Beispiele 79-89 Beispiel 78 wurde mit den in Tabelle V aufgeführten Dosierungen wiederholt. In den Beispielen 84-89 wurden für die Impfung statt Tumorhomogenat Tumorfragmente verwendet. Diese Tests wurden nach 60 Tagen abgebrochen. Examples 79-89 Example 78 was made with those listed in Table V. Repeated doses. In Examples 84-89, instead of tumor homogenate were used for vaccination Tumor fragments used. These tests were canceled after 60 days.

T A B E L L E V - Lewis-Lungenkarcinom Dosis, mg/kg Überlebende Mittlere über- Offensichtl. T A B E L L E V - Lewis Lung Carcinoma Dose, mg / kg Survivor Mean over- Obvious

Beispiel Körpergewicht nach 5 Tagen lebenzeit Heilungen++ 78 32.0 10/10 8.2 79 16.0 10/10 18.0 80 8.0 10/10 32.0 81 4.0 1G/10 23.3 82 2.0 10/10 25.0 83 1.0 10/10 22.8 Kontrolle 0 22.7 ~~~~~~~~~ T A B E L L E V - Lewis-Lungenkarcinom (Fortsetzung) Dosis,mg/kg Überlebende Mittlere Über- Offensichtl.Example body weight after 5 days of living time cures ++ 78 32.0 10/10 8.2 79 16.0 10/10 18.0 80 8.0 10/10 32.0 81 4.0 1G / 10 23.3 82 2.0 10/10 25.0 83 1.0 10/10 22.8 Control 0 22.7 ~~~~~~~~~ T A B E L L E V - Lewis Lung Carcinoma (continued) Dose, mg / kg Survivors Mean Over- Obvious.

Beispiel Körpergewicht nach 5 Tagen lebenzeit Heilungen++ 84 32.0 10/10 8.4 85 16.0 10/10 11.0 86 8.0 10/10 28.0 87 4.0 10/10 27.0 88 2.0 10/10 39.0 89 1.0 10/10 50.3* Kontrolle 0 24.0 Für diesen Tumor lag der Effekt wesentlich über dem Dosierungsbereich von 2,0 bis 8,0 mg je kg, wo die Ergebnisse nicht so stark wie für andere Tumoren waren. Der hohe Wert in Beispiel 89 stimmt etwas schlecht überein mit dem Toxizitätsbild, bezogen auf Körpergewichtveränderung, dessen Spitze bei der Dosierung von 2,0 kg je mg liegt.Example body weight after 5 days of living time cures ++ 84 32.0 10/10 8.4 85 16.0 10/10 11.0 86 8.0 10/10 28.0 87 4.0 10/10 27.0 88 2.0 10/10 39.0 89 1.0 10/10 50.3 * Control 0 24.0 The effect was significantly higher for this tumor the dosage range of 2.0 to 8.0 mg per kg where the results are not as strong as were for other tumors. The high value in example 89 is a bit bad corresponds to the toxicity picture, based on body weight change, its peak at the dosage of 2.0 kg per mg.

Beispiel 90 Sechs weibliche Mäuse vom Stamm CDF1 wurden intraperitoneal mit 106 Zellen von Lymphozytenleukämie P 388 geimpft. Am ersten Tag nach der Impfung und an den Tagen 5 und 9, also während insgesamt drei Tagen wurden die Mäuse mit 512 mg je kg Körpergewicht der Verbindung des Beispiels 1 in Kochsalzlösung mit dem oberflächenaktiven Mittel "Tween-80" behandelt. Die Tests wurden nach 30 Tagen abgebrochen. Die mittlere Überlebenszeit lag bei 2,1 Tagen. Example 90 Six female mice of the CDF1 strain were given intraperitoneally inoculated with 106 cells of lymphocytic leukemia P 388. On the first day after vaccination and on days 5 and 9, that is for a total of three days, the mice were with 512 mg per kg of body weight of the compound of Example 1 in saline with treated with the surfactant "Tween-80". The tests became canceled after 30 days. The mean survival time was 2.1 days.

Beispiele 91-102 Beispiel 90 wurde mit den in Tabelle VI angegebenen Dosierungen wiederholt, wobei die ebenfalls angegebenen Ergebnisse erzielt wurden. Examples 91-102 Example 90 was repeated with those given in Table VI Repeated doses, the results also given being obtained.

T A B E L L E VI - Weibliche Mäuse Dosis,mg/kg Überlebende Mittlere Über- Offensichtl. T A B E L L E VI - Female mice dose, mg / kg survivor mean Over- Obvious

Beispiel Körpergewicht nach 5 Tagen lebenzeit Heilungen++ 90* 512 0/6 2.1 91* 256 0/6 2.7 92* 128 2/6 5.0 93* 64.0 5/6 7.8 94* 32.0 6/6 29.7 1 95* 16.0 6/6 25.0 1 Kontrolle 0 11.1 96** 64.0 4/6 6.3 97** 32.0 6/6 8.7 98** 16.0 6/6 34.9 4 99** 8.0 6/6 28.0 1 100** 4.0 6/6 22.3 101** 2.0 G/6 24.0 102** 1.0 5/6 17.9 Kontrolle 0 10.5 Bei den Beispielen 90-95 erfolgten Injektionen nur an den Tagen 1, 5 und 9.Example body weight after 5 days of living time cures ++ 90 * 512 0/6 2.1 91 * 256 0/6 2.7 92 * 128 2/6 5.0 93 * 64.0 5/6 7.8 94 * 32.0 6/6 29.7 1 95 * 16.0 6/6 25.0 1 control 0 11.1 96 ** 64.0 4/6 6.3 97 ** 32.0 6/6 8.7 98 ** 16.0 6/6 34.9 4 99 ** 8.0 6/6 28.0 1 100 ** 4.0 6/6 22.3 101 ** 2.0 G / 6 24.0 102 ** 1.0 5/6 17.9 Control 0 10.5 Injections were made in Examples 90-95 only on days 1, 5 and 9.

++Die Beispiele 96-102 und ihre Kontrolle wurden bis zum fünfunddreißigsten Tag fortgesetzt. Injektionen wurden täglich während neun Tagen gemacht.++ Examples 96-102 and their controls were up to the thirty-fifth Day continued. Injections were made daily for nine days.

Diese Tests zeigen die wesentliche Aktivität, besonders bei Dosierungen von etwa 16,0mg je kg.These tests show the essential activity, especially at dosages of about 16.0 mg per kg.

Beispiel 103 Zehn männliche Mäuse vom Stamm BDF1 wurden mit der gleichen unspezifizierten Menge von Melanokarcinomtumorhomogenat B16, wie in den Beispielen 30-41, verdünnt auf 1:10 wie in den Beispielen 42-53, intraperitoneal geimpft. Beginnend am ersten Tag nach der Impfung und jeden Tag danach erhielten die Mäuse insgesamt neun Injektionen mit 125 mg je kg Körpergewicht der Verbindung des Beispiels 1 in Kochsalzlösung mit Hydroxypropylcellulose (erhältlich bei Kluccel). Alle zehn Mäuse lebten noch nach 5 Tagen. Die mittlere Überlebenszeit lag bei 8,4 Tagen. Der Test wurde nach sechzig Tagen unterbrochen. Example 103 Ten male mice of strain BDF1 were given the same unspecified amount of melanocarcinoma tumor homogenate B16, as in the examples 30-41, diluted 1:10 as in Examples 42-53, inoculated intraperitoneally. Starting on the first day after vaccination and each day thereafter, the mice received total nine injections with 125 mg per kg of body weight of the compound of Example 1 in Saline solution with hydroxypropyl cellulose (available from Kluccel). All ten mice still lived after 5 days. The mean survival time was 8.4 days. The test was interrupted after sixty days.

Beispiele 104-107 Das Beispiel 103 wurde mit den in Tabelle VII aufgeführten Dosierungen wiederholt. Examples 104-107 Example 103 was repeated with those listed in Table VII Repeated doses.

T A B E L L E VII Dosis,mg/kg Uberlebende Mittlere Über- Offensichtl. T A B E L L E VII Dose, mg / kg Survivors Mean Over- Obvious.

Besipiel Körpergewicht nach 5 Tagen lebenszeit heitungen 103 125 ]0/10 8.4 104 62.5 10/10 16.0 2 105 31.2 10/10 49.0 2 106 16.6 10/10 43.3 2 107 8.3 JO/lG 42.8 Kontrolle 0 18.7 In diesen Tests ließen sich gute Ergebnisse über einen Dosierungsbereich von 8,3 - 31,2 mg je kg zeigen. Diese Ergebnisse sprechen wiederum für die Aktivität gegen Melanokarcinom, die bereits in den Beispielen 30-53 gezeigt wurden.For example, body weight after 5 days of life time 103 125] 0/10 8.4 104 62.5 10/10 16.0 2 105 31.2 10/10 49.0 2 106 16.6 10/10 43.3 2 107 8.3 JO / lG 42.8 Control 0 18.7 These tests gave good results over a dosage range from 8.3 - 31.2 mg per kg. These results, in turn, speak in favor of the activity against melanocarcinoma, which have already been shown in Examples 30-53.

Beispiel 108 Zehn männliche Mäuse vom Stamm CDF1 wurden mit einem verdünnten Homogenat von Colon 26-Tumor (National Cancer Institute-Identifizierung C6) geimpft. Sie erhielten dann Injektionen mit 125 mg je kg Körpergewicht der Verbindung des Beispiels 1 in einer Hydroxypropylcelluloselösung (erhältlich von Kluccel) an den Tagen 1, 5 und 9 nach der Impfung. Die Bewertung wurde 70 Tage fortgesetzt. Alle zehn Mäuse überlebten den fünften Tag, und die mittlere Uberlebenszeit lag bei 27,0 Tagen im Vergleich mit 26,5 für die Kontrollen. Example 108 Ten male mice from the CDF1 strain were given a diluted homogenate from colon 26 tumor (National Cancer Institute identification C6) vaccinated. They then received injections of 125 mg per kg of body weight of the compound of Example 1 in a hydroxypropyl cellulose solution (available from Kluccel) days 1, 5 and 9 after vaccination. The evaluation continued for 70 days. All ten mice survived the fifth day and the mean survival time was at 27.0 days compared to 26.5 for the controls.

Beispiele 109 - 112 Das Beispiel 108 wurde mit den in Tabelle VIII gezeigten Dosierungen wiederholt. Examples 109-112 Example 108 was carried out using the methods shown in Table VIII shown dosages repeatedly.

T A B E L L E VIII - Tumor C6 Dosis,mg/kg Uberlebende Mittlere Über- Offensichtl. T A B E L L E VIII - Tumor C6 Dose, mg / kg Survivors Mean Survivors Obviously

Besipiel Körpergewicht nach 5 Tagen lebenszeit heitungen 108 125 10/10 27.0 109 35.2 10/10 32.0 110 31.2 10/10 29.0 111 16.6 10/10 29.0 112 8.3 10/10 33.8 Kontrolle 0 . 26.5 Diese Tests zeigen etwas Wirksamkeit gegen diesen speziellen Tumor. Ein geringerer Toxizitätsgrad wurde bei der Dosierung von 125 mg je kg gegenüber einigen der anderen Beispiele gefunden.Example of body weight after 5 days of life. 108 125 10/10 27.0 109 35.2 10/10 32.0 110 31.2 10/10 29.0 111 16.6 10/10 29.0 112 8.3 10/10 33.8 Control 0. 26.5 These tests show some effectiveness against this particular one Tumor. A lower degree of toxicity was compared with the dose of 125 mg per kg found some of the other examples.

Beispiel 113 Zehn männliche Mäuse vom Stamm CD8F1 wurden mit CD8F1-Brusttumorhomogenat einer Größe zwischen etwa 500 und 1000 mg subcutan geimoft. An den Tagen 1, 8, 15 und 22 nach der Impfung wurden die Mäuse mit einer Injektion von 125 mg je kg Körpergewicht der Verbindung des Beispiels lin Hydroxypropylcellulose (Kluccel) intraperitoneal behandelt. Acht von zehn MNusen berlebten den fünften Tag. Nach 36 Tagen wurden die Mäuse getötet, und das mittlere Tumorgewicht wurde bestimmt. Es lag bei 630 mg. Example 113 Ten male mice of the CD8F1 strain were given CD8F1 breast tumor homogenate a size between about 500 and 1000 mg subcutaneously geimoft. On days 1, 8, 15 and 22 after vaccination, the mice were injected with 125 mg per kg of body weight the compound of the example in hydroxypropyl cellulose (Kluccel) treated intraperitoneally. Eight out of ten MNusen survived the fifth day. To The mice were sacrificed for 36 days and the mean tumor weight was determined. It was 630 mg.

Beispiele 114-117 Das Bei spiel 113 wurde mit den in Tabelle VIII aufgeführten Dosierungen wiederholt. Examples 114-117 The example 113 was with the in Table VIII listed dosages repeatedly.

T A B E L L E - Brusttumor CD8F1 - Tumorgewicht Dosis, mg/kg Überlebende nach Mittleres Tumorgcw. T A B E L L E - Breast Tumor CD8F1 - Tumor Weight Dose, mg / kg survivor after mean tumor orgcw.

Besipiel Körpergewicht nach 5 Tager (mg) 113 125 8/10 630 114 62.5 9/10 989 115 31.2 10/10 423 116 16.6 10/10 1354 117 8.3 35/35 37 Kontrolle ~ 0 ~~ ~ 1665 Die Ergebnisse zeigen eine wesentliche Hemmung des Tumorwachstums bei vielen Dosierungen und eine offensichtliche Ahnahme der Tumorgrößen in einigen Fällen.Example body weight after 5 days (mg) 113 125 8/10 630 114 62.5 9/10 989 115 31.2 10/10 423 116 16.6 10/10 1354 117 8.3 35/35 37 control ~ 0 ~~ ~ 1665 The results show a substantial inhibition of tumor growth in many Dosages and an obvious guesswork of tumor sizes in some cases.

Claims

Medicines for the treatment of cancer in mammals Addendum to patent ...... (P 27 22 507.6) Claims 1. Medicines for the treatment of cancer in mammals, contain at least one anthraquinone derivative of the general formula wherein R is an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient in a conventional pharmaceutically acceptable carrier.

2. Medicament according to claim 1, characterized in that there is a Contains anthraquinone derivative, wherein R is an ethylene group.

3. Medicament according to claim 1 and 2, characterized in that it contains the anthraquinone derivative in the form of the free base or as the acetate salt.

4. Medicament according to claim 1-3, characterized in that it contains the active ingredient in an amount of 0.01 to 400 mg per ml of the carrier.

5. Use of at least one anthraquinone derivative according to claim 1-4 or their pharmaceutically acceptable salts in the treatment of cancer diseases, especially of leukemia.