DE2727368A1 - Antiinflammatory corticosteroid(s) - comprising 3,20-di:oxo-1,4-pregnadien-21-amide and derivs. - Google Patents

Antiinflammatory corticosteroid(s) - comprising 3,20-di:oxo-1,4-pregnadien-21-amide and derivs.

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DE2727368A1
DE2727368A1 DE19772727368 DE2727368A DE2727368A1 DE 2727368 A1 DE2727368 A1 DE 2727368A1 DE 19772727368 DE19772727368 DE 19772727368 DE 2727368 A DE2727368 A DE 2727368A DE 2727368 A1 DE2727368 A1 DE 2727368A1
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Joachim-Friedrich Dr Kapp
Henry Dr Laurent
Michael Dr Toepert
Rudolf Prof Wiechert
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Abstract

Corticosteroids are formula (I) are new. In (I), R2 is H or Cl; R6 is H or F; R16 is H or Me; R9 is H, F or Cl; R and R1 together form an oxo gp., or R is H and R1 is OH, F or Cl, but R1 can only be F or Cl if R9 is Cl; X and Y are H or opt. interrupted 1-8C hydrocarbyl. (I) can be used for local treatment of inflammations of the skin or mucosa, or for oral treatment of polyarthritis, neurodermitis, bronchial astham, hayfever, etc. They are stated to exhibit a favourable dissociation between desirable antiinflammatory activity and undesirable systemic corticoid side-effects. A typical cpd. is 6 alpha-fluoro-11 beta-hydroxy-16 alpha-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-amide. In an example, this is prepd. from NH3 and the corresp. butyl ester.

Description

Kortikoide, Verfahren zu deren Herstellung und Corticoids, process for their preparation and

pharmakologische Präparate auf deren Basis Die Erfindung betrifft neue Kortikoide' ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Kortikoide als Wirkstoff enthalten. pharmacological preparations based thereon. The invention relates to new corticoids' a process for their manufacture and pharmaceutical preparations, which contain these corticoids as an active ingredient.

Die neuen Kortikoide sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I worin die Bindung ...... eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung R2 ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom, ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom und R16 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, worin R9 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom und R11α und R11ß gemeinsam eine Oxogruppe oder R11α ein Wasserstoffatom und R11ß eine Hydroxygruppe oder falls R, ein Chloratom ist auch ein Fluoratom oder ein Chloratom darstellen und worin R2la und R21b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder einen gegebenenfalls durch Sauerstoff oder Stickstoff unterbrochenen 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest darstellen.The new corticoids are characterized by the general formula I. wherein the bond ...... is a single bond or a double bond R2 is a hydrogen atom or a chlorine atom, a hydrogen atom or a fluorine atom and R16 is a hydrogen atom or a methyl group, in which R9 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom and R11α and R11β together an oxo group or R11α is a hydrogen atom and R11ß is a hydroxy group or, if R is a chlorine atom, also a fluorine atom or a chlorine atom and in which R2la and R21b are identical or different and represent hydrogen or a hydrocarbon radical containing 1 to 8 carbon atoms, optionally interrupted by oxygen or nitrogen .

Als Kohlenwasserstoffrest R21a und/oder R21b kommen beispielsweise Alkylreste oder Cycloalkylreste in Betracht. Geeignete Reste sind zum Beispiel: Der Methylrest, der Äthylrest, der Propylrest, der Isopropylrest,der Butylrest, der sek.-Butylrest, der Pentylrest, der Cyclopentylrest, der Hexylrest oder der Cyclohexylrest. Ein geeigneter Eohlenwasserstoffrest ist ferner der Benzylrest.Examples of hydrocarbon radicals R21a and / or R21b are Alkyl radicals or cycloalkyl radicals are suitable. Suitable residues are, for example: The methyl radical, the ethyl radical, the propyl radical, the isopropyl radical, the butyl radical, the sec-butyl radical, the pentyl radical, the cyclopentyl radical, the hexyl radical or the Cyclohexyl radical. The benzyl radical is also a suitable hydrocarbon radical.

Ferner können die Reste R21a und R2lb auch gemeinsam eine gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochene Alkylengruppe bedeuten, wie zum Beispiel die Tetramethylengruppe, die Pentamethylengruppe, die 3-Oxopentamethylengruppe oder die 3-Azapentamethylengruppe.Furthermore, the radicals R21a and R2lb can also together optionally contain one mean alkylene group interrupted by oxygen, such as the tetramethylene group, the pentamethylene group, the 3-oxopentamethylene group or the 3-azapentamethylene group.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Eortikoide ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter-Weise a) eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II R11ß worin .....,R2, R6, R9, R11α / und R16 die obengenannte Bedeutung besitzen, oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Säure mit einem Amin der allgemeinen Formel III worin R21a und R21b die obengenannte Bedeutung besitzen, kondensiert, oder b) zur Herstellung von Kortikoiden mit R9 in der Bedeutung eines Chloratoms an die 9(11)-Doppelbindung einer Verbindung der allge- meinen Formel IV / 11 2la CON R21b C=O 1116 R2 < (IV), 0< R, worin R2, R6, R16, R21a und R21b die obengenannte Bedeutung besitzen, unterchlorige Säure, Fluor und Chlor oder Chlor anlagert.The process according to the invention for the preparation of the new eorticoids is characterized in that, in a manner known per se, a) a carboxylic acid of the general formula II R11ß wherein ....., R2, R6, R9, R11α / and R16 have the abovementioned meaning, or a reactive derivative of this acid with an amine of the general formula III wherein R21a and R21b have the abovementioned meaning, condensed, or b) for the production of corticoids with R9 meaning a chlorine atom to the 9 (11) double bond of a compound of the general my formula IV / 11 2la CON R21b C = O 1116 R2 <(IV), 0 < R, in which R2, R6, R16, R21a and R21b have the abovementioned meaning, hypochlorous acid, fluorine and chlorine or chlorine are added.

c) Zur Herstellung von Kortikoiden mit Rllß in der Bedeutung einer Hydroxygruppe und R9 in der Bedeutung eines Fluoratom oder eines Chloratons den 9,11-Epoxydring einer Verbindung der allgemeinen Formel V mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff öffnet.c) For the production of corticoids with R113 meaning a hydroxyl group and R9 meaning a fluorine atom or a chlorate, the 9,11-epoxy ring of a compound of the general formula V opens with hydrogen fluoride or hydrogen chloride.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante a wird unter Bedingungen durchgeführt, die dem Fachmann wohl bekannt sind.The inventive method according to process variant a is under Performed conditions well known to those skilled in the art.

So kann man beispielsweise die Carbonsäuren der allgemeinen Formel II in Gegenwart von Katalysatoren, wie man sie bei der Amidherstellung üblicherweise verwendet (Dicyclohexylcarbodiimid, N,N-Carbonyldiimidazol, N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin etc.) mit den Aminen der Formel III umsetzen.So you can, for example, the carboxylic acids of the general formula II in the presence of catalysts, such as are usually used in amide production used (dicyclohexylcarbodiimide, N, N-carbonyldiimidazole, N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline etc.) with the amines of the formula III.

Ferner ist es möglich, die Carbonsäuren'beispielsweise mittels Thionylchlorid, in die Säurechloride zu überführen und diese mit den Aminen umzusetzen.It is also possible to use the carboxylic acids, for example, by means of thionyl chloride, to convert into the acid chlorides and to react these with the amines.

Günstigere Ausbeuten erzielt man meist, wenn man die Carbonsäuren der allgemeinen Formel II - beispielsweise durch Umsetzen mit einen Chlorameisensäurealkylester - in ihre gemischten Anhydride überführt und auf diese die Amine einwirken läßt.More favorable yields are usually achieved by using the carboxylic acids of the general formula II - for example by reaction with an alkyl chloroformate - Converted into their mixed anhydrides and let the amines act on them.

Ferner kann man Ester der Carbonsäuren der Formel II (so zum Beispiel Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe) mit den Aminen der allgemeinen Formel IH Xondensieren.Furthermore, one can use esters of the carboxylic acids of the formula II (for example Alkyl esters with 1 to 6 carbon atoms in the alkyl group) with the amines of general formula IH Xondense.

Die Umsetzung kann in polaren oder unpolaren Lösungsmitteln durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise: Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan, Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder lIexamethylpho spho rsäuret ri amid.The reaction can be carried out in polar or non-polar solvents will. Suitable solvents are, for example: benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, Dioxane, dimethoxyethane, chloroform, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or lexamethylpho spho rsäuret ri amide.

Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von -60° C bis +1000 C durchgeführt.The reaction is preferably carried out at a reaction temperature of -60 ° C to +1000 C carried out.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrenvariante b und c erfolgt ebenfalls unter Bedingungen, die dem Fachmann wohl bekannt sind (siehe beispielsweise die US-Patentschrift 37 18 671).The process according to the invention is carried out according to process variants b and c likewise under conditions which are well known to the person skilled in the art (see for example U.S. Patent 3,718,671).

Die neuen Kortikoide der allgemeinen Formel I besitzen eine gute antiphlogistische Wirksamkeit und zeichnen sich durch eine günstige Dissoziation zwischen erwünschter entzündungshemmender Wirksamkeit und unerwünschter systemischen Kortikoidnebenwirkungen aus.The new corticoids of general formula I have good anti-inflammatory properties Effectiveness and are characterized by a favorable dissociation between desirable anti-inflammatory efficacy and undesirable systemic corticosteroid side effects the end.

Die neuen Kortikoide sind in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Träermitteln gut geeignet zur Behandlung zum Beispiel von a) lokal: Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermitis, Erythrodermie, Verbrennungen 1. Grades, Pruritus vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes curaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus; b) oral: Akute und chronische Polyarthritis, Meurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u.a.The new corticoids are in combination with those in the galenic Carriers commonly used in pharmaceuticals are well suited for the treatment of, for example, a) local: contact dermatitis, various types of eczema, neurodermatitis, erythroderma, 1st degree burns, pruritus vulvae et ani, rosacea, erythematodes curaneus, Psoriasis, lichen planus et verrucosus; b) oral: acute and chronic polyarthritis, Meurodermitis, bronchial asthma, hay fever etc.

Darüberhinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Kortikoide auch zur Behandlung allergischer Erkrankungen der Atemwege, wie zum beispiel der Rhinitis oder des Bronchialasthmas.In addition, the corticoids according to the invention are also suitable for Treatment of allergic respiratory diseases such as rhinitis or bronchial asthma.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialität;en erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien in die gewünschte Applikationsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Salben, Inhalationsmitteln usw. überführt.The production of the drug specialty takes place in the usual way Way, by adding the active ingredients with suitable additives, carriers and flavoring agents into the desired application forms such as tablets, coated tablets, capsules, solutions, Ointments, inhalants, etc. transferred.

Für die orale Anwendung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees und Kapseln, welche beispielsweise 0,1 - 50 mg Kortikoid::und 50 mg - 2 g eines pharmakologisch unwirksamen Trägers, wie zum Beispiel Laktose, Amylose, Talkum, Gelatine, Magnesi umstearat und ähnliches, sowie die üblichen Zusätze enthalten Für. die topische Anwendung eignen sich Puder, Salben, Aerosole und ähnliche Zubereitungen, die vorzugsweise 0,01 bis 3' des Kortikoids enthalten.Tablets and coated tablets are particularly suitable for oral use and capsules containing, for example, 0.1-50 mg corticoid :: and 50 mg-2 g of one pharmacologically inactive carrier, such as lactose, amylose, talc, Contain gelatine, magnesia stearate and the like, as well as the usual additives For. topical application are powders, ointments, aerosols and similar preparations, which preferably contain 0.01 to 3 'of the corticosteroid.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to further illustrate the invention.

Beispiel 1 In eine Lösung von 1.0 g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1 ,4-pregnadien-21-säure-butylester in 25 ml Dimethylformamid wird 30 Stunden ein langsamer Strom von Ammoniak eingeleitet. Die Lösung wird anschließend in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an 50 g Kieselgel chromatographiert. Mit 33-45% Aceton-Hexan wird das Produkt eluiert und aus Aceton-Benzin (Siedebereich: 60-80°C) umkristallisiert. Ausbeute: 327 mg 6a-Fluor-11ß-hydroxy-16a methyl-3 ,20-dioxo-1 ,4-pregnadien-21-säure-amid. Sc1unelzpunkt: 2190C. [a]D= +148° (Chloroform). UV:e241=18400 (Methanol).Example 1 In a solution of 1.0 g of 6a-fluoro-11ß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1 , 4-pregnadiene-21-acid butyl ester in 25 ml of dimethylformamide is a 30 hours slow stream of ammonia initiated. The solution is then poured into ice water stirred in, the deposited precipitate filtered off, washed with water and taken up in dichloromethane. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on 50 g of silica gel. The product is eluted with 33-45% acetone-hexane and extracted from acetone-gasoline (boiling range: 60-80 ° C) recrystallized. Yield: 327 mg of 6a-fluoro-11ß-hydroxy-16a methyl-3, 20-dioxo-1 , 4-pregnadiene-21-acid amide. Peak point: 2190C. [a] D = + 148 ° (chloroform). UV: e241 = 18400 (Methanol).

Beispiel 2 2.0 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester werden in 30 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst. Es wird eine Stunde lang ein langsamer Strom von Methylamin eingeleitet und wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und chromatographiert. Das Reaktionsprodukt wird mit 45-60% Aceton-Hexan eluiert und aus Diethylether-Diisopropylether umkristallisiert. Ausbeute: 888 mg 6a-Fluor-1 1ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylamid. Schmelzpunkt: 2090C. [a]D= +1440 (Chloroform). UV:242=19000 (Methanol).Example 2 2.0 g of 6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid butyl ester are dissolved in 30 ml of hexamethylphosphoric triamide. It will be an hour initiated a slow stream of methylamine and as described in Example 1 worked up and chromatographed. The reaction product is made with 45-60% acetone-hexane eluted and recrystallized from diethyl ether-diisopropyl ether. Yield: 888 mg 6a-Fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid methylamide. Melting point: 2090C. [a] D = +1440 (chloroform). UV: 242 = 19,000 (methanol).

Beispiel 3 Die Lösung von 1.5 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1 ,4-pregnadien-21-säure-butylester in einem Gemisch aus 10 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid und 10 ml Ethylamin wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und chromatographiert. Mit 25-32% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Benzin (Siedebereich 60-800C), 890 mg 6α-Fluor-11ßhydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-ethylamid. Schmelzpunkt: 273°C [α] .+136° (Chloroform). Example 3 The solution of 1.5 g of 6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1 , 4-pregnadiene-21-acid butyl ester in a mixture of 10 ml hexamethylphosphoric acid triamide and 10 ml of ethylamine is stirred for 1 hour at room temperature and as in the example 1 described worked up and chromatographed. Obtained with 25-32% acetone-hexane after recrystallization from acetone-gasoline (boiling range 60-800C), 890 mg 6α-Fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid ethylamide. Melting point: 273 ° C [α]. + 136 ° (chloroform).

UV:#242=18200 (Methanol).UV: # 242 = 18200 (methanol).

Beispiel 4 Eine Lösung von 5.0 g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1 ,4-pregnadien-21-säure-butylester in 10 ml Butylamin läßt man zwei Stunden bei Raumtemperatur stehen.Example 4 A solution of 5.0 g of 6a-fluoro-11ß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1 4-pregnadiene-21-acid butyl ester in 10 ml of butylamine is left for two hours at room temperature stand.

Anschließend wird die Lösung in essigsäurehaltiges Wasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert und in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an 250 g Kieselgel chromatographiert. Mit 18-22% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Benzin (Siedebereich 60-800C), 4.11 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylamid. Schmelzpunkt: 2250C. [a3D= t1430 (Chloroform). UV:£ 242=19800 (Methanol).The solution is then stirred into water containing acetic acid, the precipitate is filtered off and taken up in dichloromethane. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on 250 g of silica gel. With 18-22% acetone-hexane obtained after recrystallization from acetone-gasoline (boiling range 60-800C), 4.11 g of 6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-butylamide. Melting point: 2250C. [a3D = t1430 (chloroform). UV: £ 242 = 19800 (methanol).

Beispiel 5 Eine Lösung von 1.5 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester in 10 ml Dimethylformamid und 5 ml Pentylamin wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und chromatographiert. Mit 24-30% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Diethylether-Benzin (Siedebereich 60-800C), 940 mg 6a-Fluor-11ß-hydroxy-16a-methyl-3, 20-dioxo-1, 4-pregnadien-21-säure-pentylamid. Schmelzpuflkt: 1700C. [«]D= +1400 (Chloroform). UV:e242=19600 (Methanol).Example 5 A solution of 1.5 g of 6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid butyl ester in 10 ml of dimethylformamide and 5 ml of pentylamine is two hours at room temperature touched. It is worked up and chromatographed as described in Example 1. With 24-30% acetone-hexane is obtained after recrystallization from diethyl ether-gasoline (Boiling range 60-800C), 940 mg 6a-fluoro-11ß-hydroxy-16a-methyl-3, 20-dioxo-1, 4-pregnadiene-21-acid-pentylamide. Melting point: 1700C. [«] D = +1400 (chloroform). UV: e242 = 19600 (methanol).

Beispiel 6 2.0 g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-16a-methyl-3, 20-dioxo-1, 4-pregnadien-21-säure-butylester werden in einem Gemisch aus 10 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid und 10 ml Hexylamin 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, isoliert und chromatographiert.Example 6 2.0 g of 6a-fluoro-11ß-hydroxy-16a-methyl-3, 20-dioxo-1, 4-pregnadiene-21-acid butyl ester are in a mixture of 10 ml of hexamethylphosphoric triamide and 10 ml of hexylamine Stirred for 90 minutes at room temperature. The reaction product is, as in the example 1 described, isolated and chromatographed.

Mit 20-25% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Benzin (Siedebereich 60-80°C) 1.57 g 6a-Fluor-11n-hydroxy-16«-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-hexylamid. Schmelzpunkt: 1890C. [a)D= +1330 (Chloroform). UV:e242=19600 (Methanol).With 20-25% acetone-hexane is obtained after recrystallization Acetone-gasoline (boiling range 60-80 ° C) 1.57 g 6a-fluoro-11n-hydroxy-16 "-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-hexylamide. Melting point: 1890C. [a) D = +1330 (chloroform). UV: e242 = 19600 (methanol).

Beispiel 7 2.0 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester werden in einem Gemisch aus 10 ml Dimethylformamid und 10 ml Cyclohexylamin zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird, wie im Beispiel 1 beschrieben isoliert und chromatographiert. Mit 25-31% Aceton-Hexan erhält, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Benzin (Siedebereich 60-80°C). 1.31 g 6a-Fluor-1 1ß-hydroxy-1 6a-methyl-3 120-dioxo-1 ,4-pregnadien-21 -säure-cyclohexylamid. Schmelzpunkt: 2570C. [aJ= +1420 (Chloroform). UV:#243=19500 (Methanol).Example 7 2.0 g of 6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid butyl ester become two in a mixture of 10 ml of dimethylformamide and 10 ml of cyclohexylamine Stirred for hours at room temperature. The reaction product is, as in Example 1 described isolated and chromatographed. Obtained with 25-31% acetone-hexane, after recrystallization from acetone-gasoline (boiling range 60-80 ° C). 1.31 g of 6a-fluoro-1 1β-hydroxy-16a-methyl-3 120-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-cyclohexylamide. Melting point: 2570C. [aJ = +1420 (chloroform). UV: # 243 = 19500 (methanol).

Beispiel 8 Eine Lösung von 1.0 g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-16a-methyl-3 20-dioxo-1 ,4-pregnadien-21-säure-butylester in 25 ml Piperidin wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, isoliert und chromatographiert. Mit 20-27X Aceton-llexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Diethylether-Diisopropylether, 598 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-piperidid. Schmelzpunkt: 1840C.Example 8 A solution of 1.0 g of 6a-fluoro-11ß-hydroxy-16a-methyl-3 20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid butyl ester in 25 ml of piperidine is for 3 hours Room temperature stirred. The reaction product is, as described in Example 1, isolated and chromatographed. With 20-27X acetone-llexane is obtained after recrystallization from diethyl ether-diisopropyl ether, 598 mg 6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-piperidide. Melting point: 1840C.

[α]D= +1170 (Chloroform). e242 = 18700 (Methanol).[α] D = +1170 (chloroform). e242 = 18700 (methanol).

Beispiel 9 Eine Lösung von 800 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester in 20 ml Morpholin wird 40 Stunden auf 600C erhitzt. Das Morpholin wird anschließend im Vakuum bei 600C abdestilliert und der Rückstand an 50 g Kieselgel chromatographiert. Mit 30-36X Aceton- Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Diisopropylether, 618 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-morpholid. Schmelzpunkt: 1060C. [α]D= +1110 (Chloroform). UV:E242= 16500 (Methanol).Example 9 A solution of 800 mg of 6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid butyl ester in 20 ml of morpholine is heated to 60 ° C. for 40 hours. The morpholine is then used distilled off in vacuo at 60.degree. C. and the residue is chromatographed on 50 g of silica gel. With 30-36X acetone Hexane is obtained after recrystallization from acetone diisopropyl ether, 618 mg 6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid morpholide. Melting point: 1060C. [α] D = +1110 (chloroform). UV: E242 = 16500 (methanol).

Beispiel 10 Eine Lösung von 1.17 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure in 30 ml Tetrahydrofuran wird auf -600C gekühlt und mit 1 ml Triäthylamin versetzt.Example 10 A solution of 1.17 g of 6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid in 30 ml of tetrahydrofuran is cooled to -600C and treated with 1 ml of triethylamine.

Zu dieser Lösung läßt man langsam eine Lösung voii 0.43 ml Chlorameisensäureisobutylester in 10 ml Tetrahydrofuran tropfen. Nach 30 Minuten versetzt man mit 1 ml Diethylamin und läßt die Temperatur langsam auf 20°C ansteigen. Nach einer Stunde wird mit Wasser versetzt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 100 g Kieselgel chromatographiert. Mit 35-41% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 290 mg 6«-Fluor-11ß-hydroxy-16«-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-diethylamid. Schmelzpunkt: 1300C. [«]D= +120° (Chloroform). UV:#242=18200 (Methanol).A solution of 0.43 ml isobutyl chloroformate is slowly added to this solution drop into 10 ml of tetrahydrofuran. After 30 minutes, 1 ml of diethylamine is added and lets the temperature rise slowly to 20 ° C. After an hour is with water added, acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on 100 g of silica gel. With 35-41% acetone-hexane one obtains, after recrystallization from acetone-hexane, 290 mg of 6 "-fluoro-11β-hydroxy-16" -methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid diethylamide. Melting point: 1300C. [«] D = + 120 ° (chloroform). UV: # 242 = 18200 (methanol).

Beispiel 11 1.17 g 6«-Fluor-11ß-hydroxy-16«-methyl-3,20-dioxo-1.4-pregnadien-21-säure werden, wie im Beispiel 10 beschrieben, jedoch mit 1 ml Benzylamin anstelle von Diethylamin zur Reaktion gebracht. Es wird analog aufgearbeitet und an 100 g Kieselgel chromatographiert. Mit 37-43% Aceton-Itexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Diethyläther, 800 mg 6-Fluor-11n-hydroxy-16«-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiell-21-säure-benzylamid. Schmelzpunkt 1880C. [«]D= +1420 (Chloroform). UV:£242=20100 (Methanol).Example 11 1.17 g of 6'-fluoro-11ß-hydroxy-16'-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid are as described in Example 10, but with 1 ml of benzylamine instead of Diethylamine reacted. It is worked up analogously and on 100 g of silica gel chromatographed. With 37-43% acetone-itexane is obtained after recrystallization from diethyl ether, 800 mg of 6-fluoro-11n-hydroxy-16 "-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiell-21-acid-benzylamide. Melting point 1880C. [«] D = +1420 (chloroform). UV: £ 242 = 20100 (methanol).

Beispiel 12 1.0 g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure werden, wie im Beispiel 10 beschrieben, jedoch mit 2-Butylamin anstelle von Diethylamin, zur Reaktion gebracht. Es wird entsprechend aufgearbeitet und an 100g Kieselgel chromatographiert. Mit 17-19% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 388 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-2-butylamid. Schmelzpunkt 2330C.Example 12 1.0 g of 6a-fluoro-11ß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid are, as described in Example 10, but with 2-butylamine instead of diethylamine, brought to reaction. It is worked up accordingly and on 100 g of silica gel chromatographed. 17-19% acetone-hexane is obtained after recrystallization from acetone-hexane, 388 mg 6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-2-butylamide. Melting point 2330C.

[α]D= + + 1420 (Chloroform). IJV:e242= 19100 (Methanol).[α] D = + + 1420 (chloroform). IJV: e242 = 19100 (methanol).

Beispiel 13 In eine Lösung von 2.5 g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester in 25 ml Dimethylformamid wird eine Stunde Dimethylamin eingeleitet.Example 13 In a solution of 2.5 g of 6a-fluoro-11ß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid butyl ester Dimethylamine is introduced into 25 ml of dimethylformamide for one hour.

Man läßt die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gießt dann in Eiswasser und extrahiert mit Dichlormethan. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 24-35% Aceton-Dichlormethan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Diisopropylether, 105 g 6a-Fluor-1 1ß-hydroxy-16amethyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-dimethylamid.The reaction mixture is allowed to stand for 15 hours at room temperature, then pour into ice water and extract with dichloromethane. The extract is made with water washed, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel. With 24-35% acetone-dichloromethane one obtains after recrystallization from acetone diisopropyl ether, 105 g of 6a-fluoro-1 1ß-hydroxy-16amethyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid dimethylamide.

Schmelzpunkt: 2360C. [α]@= +161° (Chloroform). UV:c241=18300 (Methanol).Melting point: 2360C. [α] @ = + 161 ° (chloroform). UV: c241 = 18300 (Methanol).

Beispiel 14 In eine Lösung von 1.45 g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-16«-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure in 50 ml Tetrahydrofuran wird nach Zugabe von 2.15 S N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2dihydrochinolin 30 Minuten bei Raumtemperatur Dimethyl amin eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und das Lösungsmittel anschließend im Vakuum verdampft. Der Rückstand ird in Dichlormethan gelöst, die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsu1fat getrocknet und im Vakuum eingedampft.Example 14 In a solution of 1.45 g of 6α-fluoro-11β-hydroxy-16′-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid in 50 ml of tetrahydrofuran, after addition of 2.15 S, N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2dihydroquinoline is added Introduced 30 minutes at room temperature dimethyl amine. The reaction mixture is Left to stand for 15 hours at room temperature and then the solvent in the Vacuum evaporates. The residue ird dissolved in dichloromethane, the solution is with Washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.

I)er Rückstand wird an 200 g Kieselgel chromatographiert.I) the residue is chromatographed on 200 g of silica gel.

Mit 58-69% Aceton-liexan erhält man, nach dem Umkris tallisieren aus Aceton-Diisopropylether, 1.04 g 6a-Fluor-11ßhydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-dimethylamid. Schmelzpunkt: 2380C. [a]D= +1610 (Chloroform).With 58-69% acetone-liexane obtained after recrystallizing from Acetone diisopropyl ether, 1.04 g of 6a-fluoro-11β-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid dimethylamide. Melting point: 2380C. [a] D = +1610 (chloroform).

UV:#241= 18000 (methanol).UV: # 241 = 18,000 (methanol).

Beispiel 15 Die Lösung von 1.0 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-butylester in 10 ml Hexamethyiphosphorsäuretriamid wird mit 10 ml Ethylamin versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsprodukt wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, isoliert und chromatographiert. Mit 42-57% Essigester-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Ether-Diisopropylether, 436 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-4-pregnen 21-säure-ethylamid. Schmelzpunkt: 1680C. [a]D= +1780 (Chloroform). UV:#237= 18400 (Methanol).Example 15 The solution of 1.0 g of 6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-4-pregnen-21-acid butyl ester 10 ml of ethylamine are added to 10 ml of hexamethylphosphoric acid triamide and 4 Left to stand for hours at room temperature. The reaction product is, as in the example 1 described, isolated and chromatographed. Obtained with 42-57% ethyl acetate-hexane after recrystallization from ether-diisopropyl ether, 436 mg of 6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-4-pregnen 21-acid ethylamide. Melting point: 1680C. [a] D = +1780 (chloroform). UV: # 237 = 18400 (Methanol).

Beispiel 16 Eine Lösung von 3.0 g 6a-luor-16a-methyl-3.1?.20-trioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester in 15 ml Butylamin wird eine Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen und, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird aus Aceton-Benzin (Siedebereich 60-800C) umkristallisiert. Ausbeute: 2.86 g 6α-Fluor-16α-methyl-3,11-20-trioxo-1,4-pregnadicn-21-säure-butylamid. Schmelzpunkt: 1850C.Example 16 A solution of 3.0 g of 6a-luoro-16a-methyl-3.1? .20-trioxo-1,4-pregnadiene-21-acid butyl ester in 15 ml of butylamine is left to stand for one hour at room temperature and how described in Example 1, worked up. The crude product is made from acetone gasoline (Boiling range 60-800C) recrystallized. Yield: 2.86 g of 6α-fluoro-16α-methyl-3,11-20-trioxo-1,4-pregnadicn-21-acid-butylamide. Melting point: 1850C.

[a]D: +1980 (Chloroform). UV:e238= 19100 (Methanol).[a] D: +1980 (chloroform). UV: e238 = 19100 (methanol).

Beispiel 17 In die Lösung von 6α-Fluor-16α-methyl-3,11,20-trioxo-1,4-pregnadien-21-säure in in 10 ml llexamethylphosphorsäuretriamid werden bei -150 2 ml Thionylchlorid eingetropft.Example 17 In the solution of 6α-fluoro-16α-methyl-3,11,20-trioxo-1,4-pregnadiene-21-acid in 10 ml of llexamethylphosphoric triamide are 2 ml of thionyl chloride at -150 dripped in.

Man erwärmt langsam auf Raumtemperatur, leitet 30 Minuten Dimethylamin ein und gießt nach 2 Stunden in Eiswasser.The mixture is slowly warmed to room temperature and dimethylamine is passed in for 30 minutes and pour into ice water after 2 hours.

Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an 50 g Kieselgel chromatographiert.The precipitated product is filtered off, washed with water and dried and chromatographed on 50 g of silica gel.

Mit 21-23% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Diisopropylether, 350 mg 6α-Fluor-16α-methyl-3,11,20-trioxo-1,4-pregnadien-21-säure-dimethylamid.With 21-23% acetone-hexane is obtained after recrystallization Acetone diisopropyl ether, 350 mg 6α-fluoro-16α-methyl-3,11,20-trioxo-1,4-pregnadiene-21-acid dimethylamide.

Schmelzpunkt: 1750C. [a]D= +1820 (Chloroform).Melting point: 1750C. [a] D = +1820 (chloroform).

UV:£238=17600 (Methanol).UV: £ 238 = 17600 (methanol).

Beispiel 18 2.0 g 6α,9α-Difluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester löst man in 30 ml Dimethylformamid und leitet bei Raumtemperatur 20 Stunden Ammoniak ein. Das Reaktionsprodukt wird mit Eiswasser gefällt, abfiltriert, getrocknet und aus Essigester umkristallisiert.Example 18 2.0 g of 6α, 9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid butyl ester it is dissolved in 30 ml of dimethylformamide and ammonia is passed in at room temperature for 20 hours a. The reaction product is precipitated with ice water, filtered off, dried and recrystallized from ethyl acetate.

Ausbeute: 1.53 g 6α,9α-Difluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3.20-dioxo-1 ,4-pregnadien-21 -säure-amid. Schmelzpunkt: >3000C.Yield: 1.53 g of 6α, 9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3.20-dioxo-1 , 4-pregnadiene-21-acid amide. Melting point:> 3000C.

[α]D= +213° (Pyridin). UV:#237=19000 (Methanol).[α] D = + 213 ° (pyridine). UV: # 237 = 19,000 (methanol).

237 Beispiel 19 In eine Lösung von 5.0 g 6α,9α-Difluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester in 60 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird 30 Minuten Methylamin eingeleitet. Anschließend läßt maii die Lösung eine Stunde bei Raumtemperatur stehen und gießt in Eiswasser. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus Aceton-Diisopropylether umkristallisiert. Ausbeute: 3.51 g 6a,9«-Difluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylamid. 237 Example 19 In a solution of 5.0 g of 6α, 9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid methyl ester methylamine is passed in for 30 minutes in 60 ml of hexamethylphosphoric triamide. Then let the solution stand for one hour at room temperature and pour in ice water. The precipitated product is filtered off, washed with water, on dried in the air and recrystallized from acetone diisopropyl ether. Yield: 3.51 g of 6a, 9 "-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid methylamide.

Schmelzpunkt: 234°C. [a]D= +1310 (Chloroform).Melting point: 234 ° C. [a] D = +1310 (chloroform).

UV:#238=19500 (Methanol).UV: # 238 = 19500 (methanol).

Beispiel 20 Eine Lösung von 300 mg 6α,9α-Difluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure in 3 ml Hexamethylphosporsäuretriamid wird auf -15 0C gekühlt. Man setzt 0.54 ml Thionylchlorid hinzu, leitet 15 Minuten Dimethylamin ein und läßt anschließend 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktonsgemisch wird in Eiswasser gegossen, der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.Example 20 A solution of 300 mg of 6α, 9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid in 3 ml of hexamethylphosphoric triamide is cooled to -15 ° C. Set 0.54 ml Thionyl chloride is added, dimethylamine is introduced for 15 minutes and then 5 Stand at room temperature for hours. The reaction mixture is poured into ice water, the deposited precipitate is filtered off, washed with water and dried.

Das Rohprodukt wird mittels präparativer Schichtchromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: 50% Hexan-Essigester) und aus Aceton-Diisopropylether umkristallisiert. Ausbeute: 164 mg 6α,9α-Difluor-11ß-hyxdroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-dimethylamid. Schmelzpunkt 269°C. [α]D= [«JD= +1080 (Cllloroform). UV:#238=15200 (Methanol).The crude product is obtained by means of preparative layer chromatography Purified silica gel (mobile phase: 50% hexane-ethyl acetate) and from acetone-diisopropyl ether recrystallized. Yield: 164 mg of 6α, 9α-difluoro-11β-hydroxdroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid dimethylamide. Melting point 269 ° C. [α] D = [«JD = +1080 (chloroform). UV: # 238 = 15200 (methanol).

Beispiel 21 Eine Lösung von 600 mg 6α,9α-Difluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure in 6 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird auf -150C gekühlt und mit 1.1 ml Thionylchlorid sowie 1 ml Diethylamin versetzt. Die Lösung wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Eiswasser eingegossen. Der ausgefallene NiederschLag wird abfiltriert,mit Wasser gewaschen, getrocknet und mittels präparativer Schichtchromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: 50% Hexan-Essigester). Das Produkt wird aus Aceton-Diisopropylether umkristallisiert. Ausbeute: 298 mg 6a,9a-Difluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-diethylamid. Schmelzpunkt: 1580C. [α]D= +1090 (Chloroform). UV:#238=18700 (Methanol).Example 21 A solution of 600 mg of 6α, 9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid in 6 ml of hexamethylphosphoric acid triamide is cooled to -150C and with 1.1 ml of thionyl chloride and 1 ml of diethylamine are added. The solution is stirred for 5 hours at room temperature and then poured into ice water. The deposited precipitate is filtered off with Washed water, dried and prepared by means of preparative layer chromatography Purified silica gel (mobile phase: 50% hexane-ethyl acetate). The product is made from acetone diisopropyl ether recrystallized. Yield: 298 mg of 6a, 9a-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid diethylamide. Melting point: 1580C. [α] D = +1090 (chloroform). UV: # 238 = 18700 (methanol).

Beispiel 22 1.30 g 9α-Chlor-6α-fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester werden analog Beispiel 18 in 9α-Chlor-6α-fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-amid überfährt. Ausbeute: 920 mg, umkristallisiert aus Aceton-Diisopropyle ther. Schmelzpunkt: 238°C. [α]n= +223° (Pyridin). UV:#237=18300 (Methanol).Example 22 1.30 g of 9α-chloro-6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid butyl ester are analogous to Example 18 in 9α-chloro-6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid amide run over. Yield: 920 mg, recrystallized from acetone diisopropyl ether. Melting point: 238 ° C. [α] n = + 223 ° (pyridine). UV: # 237 = 18300 (methanol).

l3ei?spiel 23 In eine Lösung von 2.0 g 9α-Chlor-6α-fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnatrien-21-säure-butylester in 30 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid leitet man 2 Stunden Methylamin ein und fällt das Reaktionsprodukt mit Eiswasser.l3ei? game 23 In a solution of 2.0 g of 9α-chloro-6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnatriene-21-acid butyl ester methylamine is passed in for 2 hours in 30 ml of hexamethylphosphoric triamide and the reaction product falls with ice water.

Der Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen, getrocknet uiid an 100 g Kieselgel chromatographiert. Mit 53-67% Aceton-Ilexan eihält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Diisopropylether, 920 mg ga-C'hlor-6a-fluor-llß-hydroxy-16amethyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylamid.The precipitate is filtered off, washed, dried and 100% dried g of silica gel chromatographed. 53-67% acetone-Ilexane is kept after recrystallization from acetone diisopropyl ether, 920 mg of ga-chloro-6a-fluoro-11ß-hydroxy-16amethyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid methylamide.

Schmelzpunkt: 230°C. [α]D= +203° (Pyridin). UV:#238= 18400 (Methanol).Melting point: 230 ° C. [α] D = + 203 ° (pyridine). UV: # 238 = 18400 (methanol).

Beispiel 24 Eine Lösung von 1.0 g 9α-Chlor-6α-fluor-11ß-hydroxy-16α-metl1yl-3, 20-dioxo-1, 4-pregnadien-21 -säure-methylester in G ml Morpholin wird 3 Stunden auf 600C erhitzt. Das Morpholin wird anschließend im Vakuum abde stilliert und der Rückstand an 50 g Kieselgel chromatographiert. Mit 26-35% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Essigester-Diisopropylether, 867 mg 9α-Chlor-6α-fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3, 20-dioxo-1 4-pregnadien-21-säure-morpholid. Schmelzpunkt: 216°C. [α]D=+132° (Chloroform). UV:#238=18100 (Methanol).Example 24 A solution of 1.0 g of 9α-chloro-6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3, 20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid methyl ester in G ml of morpholine is 3 hours heated to 600C. The morpholine is then distilled in vacuo and the The residue is chromatographed on 50 g of silica gel. With 26-35% acetone-hexane one obtains after recrystallization from ethyl acetate diisopropyl ether, 867 mg of 9α-chloro-6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3, 20-dioxo-1 4-pregnadiene-21-acid morpholide. Melting point: 216 ° C. [α] D = + 132 ° (Chloroform). UV: # 238 = 18100 (methanol).

Beispiel 25 a) Eine Lösung von 500 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure in 5 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird auf -150C gekühlt und mit 0.9 ml Thionylchlorid versetzt. Man erwärmt langsam auf Raumtemperatur und rührt nacii 6 Stunden in Eiswasser ein. Der Niederschlag wird avfiltriert, gewaschen, getrocknet und an 50 g Kieselgel chromatographiert. Mit 27-34% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Diethylether, 315 mg 6α-Fluor-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4,9(11)-pregnatrien-21-säure-dimethylamid.Example 25 a) A solution of 500 mg of 6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid in 5 ml of hexamethylphosphoric triamide is cooled to -150C and with 0.9 ml of thionyl chloride offset. The mixture is slowly warmed to room temperature and stirred in ice water for 6 hours a. The precipitate is filtered off, washed, dried and put on 50 g of silica gel chromatographed. With 27-34% acetone-hexane is obtained after recrystallization from diethyl ether, 315 mg of 6α-fluoro-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4,9 (11) -pregnatriene-21-acid dimethylamide.

Schmelzpunkt: 136"C. [α]D= +49 (Chloroform). UV:s 238=18500 (Metllanol ) .Melting point: 136 "C. [Α] D = +49 (chloroform). UV: s 238 = 18500 (Metllanol).

b) Die Lösung von 150 mg 6α-Fluor-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4, 9(11)-pregnatrien-21-säure-dimethylamid in 5.5 ml Dioxan wird mit 1.4 ml Wasser, 550 mg N-Chlorsuccinimid sowie 0.55 ml 70proz. Perchlorsäure versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Diisopropylether erhältman 109 mg 9a-Chlor-6a-fluor-11ß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-dimethylamid. Schmelzpunkt: 2280C.b) The solution of 150 mg 6α-fluoro-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4, 9 (11) -pregnatrien-21-acid-dimethylamide in 5.5 ml of dioxane is mixed with 1.4 ml of water, 550 mg N-chlorosuccinimide and 0.55 ml 70% Perchloric acid added and 10 minutes stirred at room temperature. The reaction mixture is poured into ice water, the the precipitate which has separated out is filtered off, washed with water and air-dried. After recrystallization from acetone diisopropyl ether, 109 mg of 9a-chloro-6a-fluoro-11β-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid dimethylamide are obtained. Melting point: 2280C.

[a]= +169° (Chloroform). UV:£238=18100 (Methanol).[a] = + 169 ° (chloroform). UV: £ 238 = 18100 (methanol).

Beispiel 26 a) Eine auf -150C gekühlte Lösung von 3.0 g 6a-Fluor-11ßhydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure in 30 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird mit 5.4 ml Thionylchlorid und 6.9 ml Diethylamin versetzt. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen und fällt mit Eiswasser. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an 200 g Kieselgel chromatographiert. Mit 22-26% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1.50 g 6α-Fluor-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4,9(11)-pregnatrien-21 säure-diethylamid. Schmelzpunkt: 144 C. [α]D= +590 (Chloroform). UV:#238=18400 (Methanol).Example 26 a) A solution, cooled to -150 ° C., of 3.0 g of 6a-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid in 30 ml of hexamethylphosphoric triamide is mixed with 5.4 ml of thionyl chloride and 6.9 ml Diethylamine added. The reaction mixture is then left at room temperature for 5 hours stand and fall with ice water. The precipitate is filtered off, washed with water, dried and chromatographed on 200 g of silica gel. Obtained with 22-26% acetone-hexane after recrystallization from acetone-hexane, 1.50 g of 6α-fluoro-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4,9 (11) -pregnatriene-21 acid diethylamide. Melting point: 144 C. [α] D = +590 (chloroform). UV: # 238 = 18400 (Methanol).

b) 200 mg 6α-Fluor-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4,9(11)-pregna trien-21-säure-diethylamid werden in 7.4 ml Dioxan gelöst.b) 200 mg of 6α-fluoro-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4,9 (11) -pregna trien-21-acid diethylamide are dissolved in 7.4 ml of dioxane.

Die Lösung wird mit 1.85 ml Wasser, 750 mg N-Chlorsuccinimid sowie 0.75 ml 70proz. Perchlorsäure versetzt, 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und in Eiswasser gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus Aceton-Diisopropylether umkristallisiert. Ausbeute: 155 mg 9a-Chlor-6a-fluor-11ßhydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-diethylamid. Schmelzpunkt: 198°C. [α]n= +165° (Chloroform). UV:C230= 17900 (Methanol).The solution is made with 1.85 ml of water, 750 mg of N-chlorosuccinimide and 0.75 ml 70% Perchloric acid added, stirred for 10 minutes at room temperature and poured into ice water. The deposited precipitate is filtered off with water washed, air dried and recrystallized from acetone diisopropyl ether. Yield: 155 mg of 9a-chloro-6a-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid diethylamide. Melting point: 198 ° C. [α] n = + 165 ° (chloroform). UV: C230 = 17900 (methanol).

Beispiel 27 Eine Lösung von 1.0 g 2-Chlor-6α-fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester in 10 ml Pentylamin wird 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 50 g Kieselgel chromatographiert. Mit 20-27% Essigester-Hexan erhält man, nach dem Fällen mit Aceton-Diethylether, 131 mg 2-Chlor-6a-fluor-11ß-hydroxy-16a-inethyl-3,20-dioxo-1 44-pregnadien-21-säurepentylamid. [a]D= +650 (Chloroform). UV:e249=16800 (Methanol).Example 27 A solution of 1.0 g of 2-chloro-6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid methyl ester in 10 ml of pentylamine is left to stand for 3 hours at room temperature and then, as described in Example 1, worked up. The crude product is applied to 50 g of silica gel chromatographed. With 20-27% ethyl acetate-hexane, after precipitation with acetone-diethyl ether, 131 mg of 2-chloro-6a-fluoro-11ß-hydroxy-16a-ynethyl-3,20-dioxo-1 44-pregnadiene-21-acid pentylamide. [a] D = +650 (chloroform). UV: e249 = 16800 (methanol).

Beispiel 28 Eine Lösung von 600 mg 9α-Chlor-6α,11ß-difluor-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester in 10 ml Cyclohexylamin wird 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Das Reaktionsprodukt wird an 50 g Kieselgel chromatographiert. Mit 41-82% Essigester-llexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Essigester-Diisopropyläther, 425 mg 9α-Chlor-6α,11ß-difluor-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylamid. Schmelzpunkt: 185°C.Example 28 A solution of 600 mg of 9α-chloro-6α, 11β-difluoro-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid methyl ester in 10 ml of cyclohexylamine is left to stand for 3 hours at room temperature and then, as described in Example 1, worked up. The reaction product is to 50 g Chromatographed silica gel. With 41-82% ethyl acetate llexane is obtained after recrystallization from ethyl acetate-diisopropyl ether, 425 mg of 9α-chloro-6α, 11β-difluoro-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-cyclohexylamide. Melting point: 185 ° C.

[α]D= +1390 (Chloroform). UV:e237=19200 (Methanol).[α] D = +1390 (chloroform). UV: e237 = 19200 (methanol).

Beispiel 29 Eine Lösung von 600 mg 9α,11ß-Dichlor-6α-fluor-16α-methyl-3,20-dioxo-1 ,4-pregnadien-21-säure-methylester in 5 ml Butylamin wird 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen.Example 29 A solution of 600 mg of 9α, 11β-dichloro-6α-fluoro-16α-methyl-3,20-dioxo-1 , 4-pregnadiene-21-acid methyl ester in 5 ml of butylamine is 5 hours at room temperature ditched.

Man arbeitet auf und chromatographiert, wie im Beispiel 1 beschrieben. Mit 15-21% Aceton-Hexan wird das Reaktionsprodukt eluiert und aus Diethylether-Benzin (Siedebereich 40-600C) umkristallisiert. Ausbeute: 544 mg 9a,11ß-Dichlor-6a-fluor-16α-Methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylamid.It is worked up and chromatographed as described in Example 1. The reaction product is eluted with 15-21% acetone-hexane and from diethyl ether-gasoline (Boiling range 40-600C) recrystallized. Yield: 544 mg of 9a, 11ß-dichloro-6a-fluoro-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-butylamide.

Schmelzpunkt: 186 C. [aj=+l770' (Chloroform). UV:E237= 18700 (Methanol).Melting point: 186 C. [aj = + 1770 '(chloroform). UV: E237 = 18700 (methanol).

Beispiel 30 In eine Lösung von 1.5 g 9a-Fluor-1lß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester in 25 ml Dimethylformamid wird 6 Stunden ein langsamer Strom von Ammoniak eingeleitet. Man läßt dann 36 Stunden bei Raumtemperatur stehen und rührt anschließend in Eiswasser ein. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton-Diisopropylether umkristallisiert.Example 30 In a solution of 1.5 g of methyl 9a-fluoro-1β-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid ester a slow stream of ammonia is passed in 25 ml of dimethylformamide for 6 hours. The mixture is then left to stand at room temperature for 36 hours and then stirred in ice water a. The deposited precipitate is filtered off, washed with water and dried and recrystallized from acetone diisopropyl ether.

Ausbeute: 913 mg 9α-Fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-sä.ure-amid Schmelzpunkt: 2660C. {al= +235 (Pyridin).Yield: 913 mg of 9α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadiene-21-acid amide Melting point: 2660C. {al = +235 (pyridine).

UV:#238=17900 (Methanol).UV: # 238 = 17900 (methanol).

Beispiel 31 Eine Lösung von 1.0 g 9a-Fluor-11ß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester in 20 ml Hexylamin läßt man 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsprodukt wird isoliert und chromatographiert, wie im Beispiel 1 beschrieben. Mit 18-22% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Unkristallisieren aus Aceton-Diisopropylether, 682 mg 9a-Fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-hxylamid. Schmelzpunkt: 1230C. [a]D= +131 (Chloroform).Example 31 A solution of 1.0 g of 9a-fluoro-11ß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid methyl ester in 20 ml of hexylamine is allowed to stand for 3 hours at room temperature. The reaction product is isolated and chromatographed as described in Example 1. With 18-22% acetone-hexane after recrystallization from acetone diisopropyl ether, 682 mg of 9α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-hydroxylamide are obtained. Melting point: 1230C. [a] D = +131 (chloroform).

UV:240=18600 (Methanol).UV: 240 = 18600 (methanol).

Beispiel 32 Eine Lösung von 2.0 g 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester in 10 ml Butylamin wird 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Rohprodukt wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, isoliert und chromatographiert.Example 32 A solution of 2.0 g of 11β-hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid butyl ester in 10 ml of butylamine is left to stand at room temperature for 30 minutes. The raw product is, as described in Example 1, isolated and chromatographed.

Mit 24-29% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Diethylether-Diisopropylether, 853 mg 11ß-Elydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylamid. Schmelzpunkt: 150°C. [α]D= +185° (Chloroform). UV:#243=18100 (Methanol).With 24-29% acetone-hexane is obtained after recrystallization Diethyl ether-diisopropyl ether, 853 mg of 11β-elydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid butylamide. Melting point: 150 ° C. [α] D = + 185 ° (chloroform). UV: # 243 = 18100 (methanol).

Beispiel 33 2.0 g 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester versetzt man mit 10 ml Morpholin und erwärmt 4 Stunden auf 60°C. Das Morpholin wird anschließend im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an 100 g Kieselgel chromatographiert. Mit 23-30% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Benzin (Siedebereich 60-800C), 1.02 g 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säuremorpholid. Schmelzpunkt: 1940C [a]D= +1460 (Chloroform).Example 33 2.0 g of 11β-hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid butyl ester 10 ml of morpholine are added and the mixture is heated to 60 ° C. for 4 hours. The morpholine will then distilled off in vacuo and the residue chromatographed on 100 g of silica gel. With 23-30% acetone-hexane is obtained after recrystallization from acetone-gasoline (Boiling range 60-800C), 1.02 g of 11β-hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid morpholide. Melting point: 1940C [a] D = +1460 (chloroform).

UV: # 243=17700 (Methanol).UV: # 243 = 17700 (methanol).

Beispiel 34 5.0 g 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säurebutylester werden analog Beispiel 2 in 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylamid überführt. Ausbeute: 3.30 g, umkristallisiert aus Aceton. Schmelzpunkt: 1470C.Example 34 5.0 g of butyl 11β-hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid ester are analogous to Example 2 in 11ß-hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid methylamide convicted. Yield: 3.30 g, recrystallized from acetone. Melting point: 1470C.

La]D=+255 (Pyridin) UV:E243=17500 (Methanol).La] D = + 255 (pyridine) UV: E243 = 17500 (methanol).

Beispiel 35 5.0 g 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester werden analog Beispiel 1 in 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo 1 ,4-pregnadien-21-säureamid überführt. Ausbeute: 1.47 g, umkristallisiert aus Aceton-Diisopropylether. Schmelzpunkt: 1940C. [α]D= +2630 (Pyridin). UV:e241=16600 (Methanol).Example 35 5.0 g of 11β-hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid butyl ester are analogous to Example 1 in 11ß-hydroxy-3,20-dioxo 1,4-pregnadiene-21-acid amide convicted. Yield: 1.47 g, recrystallized from acetone diisopropyl ether. Melting point: 1940C. [α] D = +2630 (pyridine). UV: e241 = 16600 (methanol).

Claims (38)

P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Kortikoide der allgemeinen Formel 1 worin die Bindung ...... eine Einfachtoindung oder eine Doppelbindung R2 ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom, ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom und R16 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, worin R9 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom und R11α und R11ß gemeinsam Oxogruppw oder R11α ein Wasserstoff atom und R11ß eine Hydroxygruppe oder falls R@ ein Chloratom ist auch ein fluoratom oder ein Chloratom darstellen und worin R21a und R2lb gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder einen gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Eohlenwasserstoffrest darstellen.P atent claims 1. Corticoids of the general formula 1 in which the bond ...... is a single bond or a double bond, R2 denotes a hydrogen atom or a chlorine atom, a hydrogen atom or a fluorine atom and R16 denotes a hydrogen atom or a methyl group, in which R9 denotes a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom and R11α and R11ß together Oxo group or R11α is a hydrogen atom and R11ß is a hydroxyl group or, if R @ is a chlorine atom, also represents a fluorine atom or a chlorine atom and in which R21a and R2lb are identical or different and represent hydrogen or a hydrocarbon radical containing 1 to 8 carbon atoms which may be interrupted by oxygen. 2. 6α-Fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-amid. 2. 6α-Fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid amide. 3. 6a-Fluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-oregnadien-21-säure-methylamid. 3. 6a-Fluoro-11ß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-oregnadiene-21-acid-methylamide. 4. 6a-Fluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-ethylamid.4. 6a-Fluoro-11ß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-ethylamide. 5. 6a-Fluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylamid. 5. 6a-Fluoro-11ß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-butylamide. 6. 6a-Fluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-presnadien-21-säure-pentylamid.6. 6a-Fluoro-11ß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-presnadiene-21-acid-pentylamide. 7. 6«-Fluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-hexylamid.7. 6 "-Fluoro-11ß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-hexylamide. 8. 6a-Fluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylamid. 8. 6a-Fluoro-11ß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-cyclohexylamide. 9. 6a-Fluor-llR-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-piperidid. 9. 6a-Fluoro-IIR-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-piperidide. 10. 6a-Fluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-morpholid.10. 6a-Fluoro-11ß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-morpholide. 11. 6a-Fluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-diethylamid.11. 6a-Fluoro-11ß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid diethylamide. 12. 6a-Fluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-benzylamid.12. 6a-Fluoro-11ß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-benzylamide. 13. 6a-Fluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-2-butylamid.13. 6a-Fluoro-11ß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-2-butylamide. 14. 6«-Fluor-llß-hydroxy-16«-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-dimethylamid.14. 6 "-Fluoro-11ß-hydroxy-16" -methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid dimethylamide. 15.,6a-Fluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-ethylamid.15., 6a-Fluoro-11ß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-4-pregnene-21-acid-ethylamide. 16. 6a-Fluor-16a-methyl-3,11,20-trioxo-1,4-pregnadien-21-säurebutylamid.16. 6a-Fluoro-16a-methyl-3,11,20-trioxo-1,4-pregnadiene-21-acid butylamide. 17. 6a-Fluor-16a-methyl-3 2o-trioxo-ls4-pregnadien-2l-säure ditnetliyiamid.17. 6a-Fluoro-16a-methyl-3 2o-trioxo-ls4-pregnadiene-2l-acid di-methyliamide. 18. 6α,9α-Difluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-amid.18. 6α, 9α-Difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid amide. 19. 6α,9α-Difluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylamid.19. 6α, 9α-Difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid methylamide. 20. 6α,9α-Difluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregna dien-21-säure-dimethylamid.20. 6α, 9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregna diene-21-acid dimethylamide. 21. 6α,9α-Difluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-diethylamid.21. 6α, 9α-Difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid diethylamide. 22. 9a-Chlor-6a-fluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3, 20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-amid.22. 9a-chloro-6a-fluoro-11ß-hydroxy-16a-methyl-3, 20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid amide. 23. 9a-Chlor-6a-fluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3'20-dioxo-l 4-pregnadien-21-säure-methylamid.23. 9a-chloro-6a-fluoro-11ß-hydroxy-16a-methyl-3'20-dioxo-l 4-pregnadiene-21-acid methylamide. 24. 9a-Chlor-6a-fluor-llB-hydroxy-16a-methyl-3s20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-morpholid.24. 9a-chloro-6a-fluoro-11B-hydroxy-16a-methyl-3s20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-morpholide. 25. 9a-Chlor-6a-£1uor-llß-hydroxy-16a-methyl-3x2o-dioxo-lt4 pregnadien-21-säure-dimethylamid.25. 9a-chloro-6a-1uor-11ß-hydroxy-16a-methyl-3x2o-dioxo-lt4 pregnadiene-21-acid dimethylamide. 26. 9a-Chlor-6a-fluor-llß-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxO-1,4-pregnadien-21-säure-diethylamid.26. 9a-chloro-6a-fluoro-11β-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxO-1,4-pregnadiene-21-acid diethylamide. 27. 2-Chlor-6a-fluor-llß-hydroxy-l6a-methyl-3'20-dioxo-l 4-pregnadien-21-säure-pentylamid.27. 2-Chloro-6a-fluoro-11ß-hydroxy-16a-methyl-3'20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-pentylamide. 28. 9a-Chlor-6a-,llß-difluor-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-saure-cyclohexylamid.28. 9a-chloro-6a, 11ß-difluoro-16a-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-cyclohexylamide. 24. 9α,11ß-Dichlor-6α-fluor-16α-methyl-3,20-1,4-pregnadien-21-säure-butylamid.24. 9α, 11β-dichloro-6α-fluoro-16α-methyl-3,20-1,4-pregnadiene-21-acid-butylamide. 30. 9α-Fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-saure-amid.30. 9α-Fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid amide. 31. 30. 9α-Fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-hexylamid.31. 30. 9α-Fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-hexylamide. 32.! llß-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylamid.32nd! IIβ-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-butylamide. 33. 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-morpholid.33. 11β-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid morpholide. 34. 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylamid.34. 11β-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid methylamide. 35. 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säureamid.35. 11β-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid amide. 36. Pharmazeutische Präparate enthaltend ein oder mehrere Kortikoide gemäß Anspruch 1 bis 36 als Wirkstoff.36. Pharmaceutical preparations containing one or more corticoids according to claim 1 to 36 as an active ingredient. 37. Methode zur Behandlung von Entzündungen, dadurch gekennzeichnet, daß man den Patienten ein pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 37 verabfolgt.37. Method of treating inflammation, characterized in that that a pharmaceutical preparation according to claim 37 is administered to the patient. 38. Verfahren zur Herstellung von der allgemeinen Formel I worin die Bindung ...... eine Einfachbindung oder'eine Doppelbindung ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom, ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom und ein ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, worin R9 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom und Rlla und Rllß gemeinsam eine Oxogruppe oder h la ein Wasserstoffatom und R11ß eine Hydroxygruppe oder falls R9 ein Chloratom ist auch ein Fluoratom oder ein Chloratom darstellen und worin R21a und R21b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder einen gegebenenfals durch Sauerstoff oder Stickstoff unterbrochenen 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserrest stoff / darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II R11ß worin .....,R2, R6, R9, R11α und R16 die obengenannte Bedeutung besitzen, oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Säure mit einen Amin der allgemeinen Formel III worin 1la und R2lb die obengenannte Bedeutung besitzen, kondensiert, oder b) zur Herstellung von Kortikoiden mit R9 in der Bedeutung eines Chloratoms an die 9(11)-Doppelbindung einer Verbindung der allge- meinen Formel IV R 21a C1ONR2lb R21b C=O R2 < (1V), 0< R6
worin R2, R6, R16,R21a und 1121b die obengenannte Bedeutung besitzen, unterchlorige Säure, Fluorchlorid oder Chlor anlagert.38. Process for the preparation of the general formula I. wherein the bond ...... a single bond or a double bond denotes a hydrogen atom or a chlorine atom, a hydrogen atom or a fluorine atom and a hydrogen atom or a methyl group, in which R9 denotes a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom and R11a and R113 together an oxo group or hla a hydrogen atom and R11ß a hydroxyl group or if R9 is a chlorine atom also a fluorine atom or a chlorine atom and in which R21a and R21b are identical or different and are hydrogen or a hydrocarbon radical containing 1 to 8 carbon atoms, optionally interrupted by oxygen or nitrogen / represent, characterized in that in a known manner a) a carboxylic acid of the general formula II R11ß wherein ....., R2, R6, R9, R11α and R16 have the abovementioned meaning, or a reactive derivative of this acid with an amine of the general formula III wherein 1la and R2lb have the abovementioned meaning, condensed, or b) for the production of corticoids with R9 meaning a chlorine atom to the 9 (11) double bond of a compound of the general my Formula IV R 21a C1ONR2lb R21b C = O R2 <(1V), 0 < R6
in which R2, R6, R16, R21a and R21a and 1121b are as defined above, add hypochlorous acid, fluorochloride or chlorine. c) Zur Herstellung von Kortikoiden mit R11ß in der Bedeutung einer Hydroxygruppe und R9 in der Bedeutung eines Fluoratom oder eines Chloratoms den 9,11-Epoxydring einer Verbindung der allgemeinen Formel V mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff öffnet.c) For the production of corticoids with R11ß meaning a hydroxyl group and R9 meaning a fluorine atom or a chlorine atom, the 9,11-epoxy ring of a compound of the general formula V opens with hydrogen fluoride or hydrogen chloride.
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