DE2721857A1 - N, N-DIMETHYL-3- (4-BROMPHENYL) -3- (3-PYRIDYL) -ALLYLAMINE DIHYDROCHLORIDE MONOHYDRATE, METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING IT - Google Patents
N, N-DIMETHYL-3- (4-BROMPHENYL) -3- (3-PYRIDYL) -ALLYLAMINE DIHYDROCHLORIDE MONOHYDRATE, METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING ITInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue, therapeutisch
aktive Verbindung.The present invention relates to a new, therapeutic one
active connection.
Ziel der Erfindung ist es, eine Verbindung zu erhalten, die
verbesserte Lagerungseigenschaften aufweist und in vorteilhafter Weise im Vergleich mit ähnlichen, bisher bekannten Verbindungen
hergestellt werden kann.The aim of the invention is to obtain a connection that
has improved storage properties and can be produced in an advantageous manner in comparison with similar, previously known compounds.
Aus der belgischen Patentschrift 781 105 sind Verbindungen der allgemeinen FormelFrom the Belgian patent 781 105 are compounds of the general formula
c=chch2n:c = chch 2 n:
-CH.-CH.
'CH.'CH.
(I)(I)
1 2
bekannt, worin R und R H, Cl oder Br bedeuten und worin die 1 2
known in which R and RH, Cl or Br and in which the
Pyridylgruppe in 2-, 3- oder 4-Steilung an den Rest des Moleküls gebunden ist. Unter anderen Verbindungen ist speziell das wasserfreie Dihydrochlorid der VerbindungPyridyl group is bonded to the rest of the molecule in 2-, 3- or 4-position. Among other compounds, especially the anhydrous dihydrochloride of the compound
C=CHCH2NCC = CHCH 2 NC
CH.CH. CH,CH,
(II)(II)
erwähnt, die therapeutischen Wert bei der Behandlung depressiver Erkrankungen hat. mentioned which has therapeutic value in the treatment of depressive disorders.
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-JT--JT-
Gemäß der erwähnten Literaturstelle erhält man die wasserfreie Verbindung aus der entsprechenden Base in Ätherlösung durch Einführung von trockenem HCl. Es wurde festgestellt, daß bei der Aufarbeitung der Verbindung durch Abtrennung und Trocknung eine wesentliche Menge der wasserfreien Verbindung äußerst ungeeignet für die Herstellung pharmazeutischer Präparate ist. Für ähnliche Verbindungen lehrt die Literaturstelle eine Kristallisation des Dihydrochlorids aus Äthanol. Nach diesem Verfahren erhält man das Äthanolat. Es wurde jedoch festgestellt, daß bei der Aufarbeitung dieser Verbindung durch Abtrennung und Tocknung eine wesentliche Menge an Lösungsmittel zurückgehalten wird. Um dieses Lösungsmittel zu entfernen, ist Trocknen während etwa 1 bis 2 Tagen bei einer Temperatur von rund 90 bis 100° C erforderlich. Diese Bedingungen, die an sich schon unbequem sind, können zusätzlich eine Verfärbung und Zersetzung des Produktes verursachen. Die wasserfreie Verbindung ist nicht geeignet für die Herstellung pharmazeutischer Präparate, wie Tabletten, und zwar infolge ihrer hygroskopischen Eigenschaften. Bei der Lagerung absorbiert die wasserfreie Verbindung Feuchtigkeit bis zur Bildung harter Kuchen, die vor der weiteren Verarbeitung aufgebrochen werden müssen.According to the cited literature, the anhydrous compound is obtained from the corresponding base in ethereal solution Introduction of dry HCl. It was found that when the compound was worked up by separation and drying a substantial amount of the anhydrous compound is extremely unsuitable for the manufacture of pharmaceutical preparations. For Similar compounds are taught in the reference to crystallize of the dihydrochloride from ethanol. According to this procedure the ethanolate is obtained. However, it was found that in the work-up of this compound by separation and Drying a substantial amount of solvent is retained. To remove this solvent is drying required for about 1 to 2 days at a temperature of around 90 to 100 ° C. These conditions, which in themselves are uncomfortable can also cause discoloration and decomposition of the product. The anhydrous compound is not suitable for the manufacture of pharmaceutical preparations such as tablets, due to their hygroscopic properties. During storage, the anhydrous compound absorbs moisture until hard cakes are formed, which is prior to further processing have to be broken up.
Die Nachteile der bisher bekannten Verbindung werden durch die vorliegende Erfindung erfolgreich ausgeräumt, und diese Erfindung liefert eine neue Verbindung, das Dihydrochloridmonohydrat der Verbindung der obigen Formel II, d.h. N,N-Dlmethyl-3-(4-bromphenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamindihydrochloridtoonohydrat. The disadvantages of the previously known compound are successfully overcome by the present invention, and this invention provides a new compound, the dihydrochloride monohydrate of the compound of the above formula II, ie N, N-dimethyl-3- (4- bromophenyl) -3- (3 pyridyl allylamine dihydrochloride onohydrate.
Die Verbindung nach der Erfindung liegt in zwei stereoisomeren Formen vor, d.h. in einer Ε-Form und einer Z-Form. Die therapeu-The compound according to the invention exists in two stereoisomeric forms, ie in a Ε-form and a Z-form. The therapeutic
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tischen Eigenschaften der Verbindung finden sichhauptsächlich in einem dieser Isomeren, nämlich in dem Z-Isomer. Die bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft somit das Z-N,N-Dimethyl-3-(4-bromphenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamindihydrochloridmonohydrat der Formel III.The main properties of the compound are found in one of these isomers, namely in the Z-isomer. The preferred embodiment of the present invention thus relates the Z-N, N-dimethyl-3- (4-bromophenyl) -3- (3-pyridyl) allylamine dihydrochloride monohydrate of formula III.
• 2HCl . CH2NiCH3)2 • 2HCl. CH 2 NiCH 3 ) 2
Pharmazeutische Präparate der neuen Verbindung stellen einen weiteren vorteilhaften Aspekt der Erfindung dar. Die Verbindung kann somit in verschiedene Formen fester pharmazeutischer Präparate, wie in Tabletten oder Granalien, eingearbeitet werden. Zweckmäßig wird die Verbindung in pharmazeutische Präparate für orale Verabreichung eingearbeitet. Gewöhnlich macht die aktive Substanz 0,1 bis 95 Gewichts-% des Präparates, spezieller 2 bis 50 Gewichts-% bei Präparaten für orale Verabreichung, aus.Pharmaceutical preparations of the new compound represent a further advantageous aspect of the invention. The compound can thus be incorporated into various forms of solid pharmaceutical preparations such as tablets or granules. Conveniently, the compound is incorporated into pharmaceutical preparations for oral administration. Usually the active one does Substance 0.1 to 95% by weight of the preparation, more specifically 2 to 50% by weight in the case of preparations for oral administration.
Um pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung nach der Erfindung enthalten, in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung zu produzieren, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, sowie einem Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat oder Polyäthylenglycolwachsen, vermischt und sodann zu Tabletten verpreßt werden. Wenn beschichtete Tabletten erforderlich sind,To produce pharmaceutical preparations containing a compound according to the invention in the form of dosage units for oral administration, the selected compound with a solid powdery carrier material such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches such as potato starch, corn starch or amylopectin , Cellulose derivatives or gelatin, and a lubricant such as magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol waxes, mixed and then compressed into tablets. When coated tablets are required
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können die wie oben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung beschichtet werden, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum oder Titandioxid enthalten kann. Stattdessen kann die Tablette mit einem Lack überzogen werden, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel gelöst ist. Farbstoffe können zu diesen überzügen zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten mit einem Gehalt unterschiedlicher aktiver Substanzen oder unterschiedlicher Mengen der aktiven Verbindung zu unterscheiden. the cores prepared as above can be coated with a concentrated sugar solution, for example gum may contain arabic, gelatin, talc or titanium dioxide. Instead, the tablet can be coated with a lacquer, which is dissolved in a volatile organic solvent or a mixture of organic solvents. Dyes can be added to these coatings to easily distinguish between tablets containing different active substances or different amounts of the active compound.
Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz im Gemisch mit einer neutralen Fettgrundlage enthalten, oder sie können in der Form von Gelatinerektalkapseln gewonnen werden, die die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzlichem öl oder Paraffinöl enthalten.Dosage units for rectal administration can be prepared in the form of suppositories containing the active substance in a mixture with a neutral fat base, or they can be obtained in the form of gelatin rectal capsules that contain the active substance mixed with vegetable oil or paraffin oil.
Die Verbindung nach der Erfindung kann auf folgende Weise hergestellt werden:The compound of the invention can be made in the following manner will:
a) Umsetzung der Base der Formel II, N,N-Dimethyl-3-(4-bromphenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin, in Lösung mit wäßriger Chlorwasserstoffsäure und anschließendes Sammeln des ausgefällten Dihydrochloridmonohydrates. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel unter Kühlung vorzugsweise auf etwa 0 C. Geeignete organische Lösungsmittel sind polare Lösungsmittel, wie Aceton. Die wäßrige Chlorwasserstoff säurelösung ist zweckmäßig konzentrierte Salzsäure. Stattdessen kann H2O zu der Lösung der Base zugegeben werden, wonach wasserfreies HCl zugeführt wird. a) Reaction of the base of the formula II, N, N-dimethyl-3- (4-bromophenyl) -3- (3-pyridyl) allylamine, in solution with aqueous hydrochloric acid and subsequent collection of the precipitated dihydrochloride monohydrate. The reaction is expediently carried out in an organic solvent with cooling, preferably to about 0 C. Suitable organic solvents are polar solvents such as acetone. The aqueous hydrochloric acid solution is advantageously concentrated hydrochloric acid. Instead, H 2 O can be added to the solution of the base, after which anhydrous HCl is added .
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b) Hydratisierung des wasserfreien Dihydrochloride der Verbindung der Formel II.b) hydration of the anhydrous dihydrochloride of the compound of formula II.
Ausgangsmaterial für die obige Umsetzung a) kann in folgender Weise erhalten werden:Starting material for the above reaction a) can be obtained in the following way:
aa) Durch Dehydratisierung einer Verbindung der Formelaa) By dehydrating a compound of the formula
(V)(V)
Die Dehydratisierung kann durch Behandlung mit Schwefelsäure und Erhitzen des "Reaktionsgemisches, mit Hilfe anderer Typen saurer Katalyse oder durch Katalyse mit einem festen Dehydratisierungskatalysator bei einer Temperatur von 3OO bis 5OO° C erfolgen.The dehydration can be carried out by treatment with sulfuric acid and heating of the "reaction mixture", with the aid of other types of acidic catalysis or by catalysis with a solid dehydration catalyst at a temperature of 300 to 500.degree.
ab) Durch Alkylierung von Dimethylamin mit einer Verbindung der allgemeinen Formelab) By alkylating dimethylamine with a compound of the general formula
CHCH2-YCHCH 2 -Y
worin Y eine abspaltbare Gruppe ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel I. wherein Y is a leaving group to form a compound of Formula I.
Beispiele für Y sind Halogenatome, wie Cl, Br und I, oder Sulfonatgruppen, wie Methansulfonat-, Toluolsulfonat- und BenzolsuIfonatgruppen. Examples of Y are halogen atoms, such as Cl, Br and I, or sulfonate groups, such as methanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate groups .
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ac) Durch Mono- oder Dimethylierung einer Verbindung der allgemeinen Formelac) By mono- or dimethylation of a compound of the general formula
worin R CH3 oder H bedeutet.wherein R is CH 3 or H.
Ausgangsmaterial für die obige Reaktion b) kann durch Behandlung einer Verbindung erhalten werden, die man nach einer der Reaktionen aa) , ab) oder ac) mit trockenem HCl bekommt.Starting material for the above reaction b) can be obtained by treating a compound obtained after one of the reactions aa), ab) or ac) with dry HCl.
Ein isomerreines Produkt, wie das bevorzugte Isomere der Formel III, kann durch Isomerentrennung oder Umwandlung eines Isomerengemisches des Endproduktes, eines Ausgangsmaterials oder eines Zwischenproduktes irgendeiner der Reaktionsstufen erhalten werden, vorausgesetzt daß die Doppelbindung des Endproduktes bereits in dem Ausgangsmaterial oder Zwischenprodukt vorliegt und daß diese Doppelbindung nicht in einer anschließenden Reaktionsstufe aufgebrochen wird.A pure isomer product, such as the preferred isomer of the formula III, can be obtained by isomer separation or conversion of a mixture of isomers the end product, a starting material or an intermediate product of any of the reaction stages are obtained, provided that the double bond of the final product is already present in the starting material or intermediate and that this double bond is not broken in a subsequent reaction step.
90 g N,N-Dimethyl-3-(4-bromphenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin wurden in Aceton (900 ml) aufgelöst, und 2 Äquivalente konzentrierter Salzsäure wurden unter Kühlung zugesetzt. Nach dem Kühlen auf etwa 0° C während 1 Stunde wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Umkristallisation erfolgte aus Isopropanol (800 ml) und Wasser (15 ml). Nach dem Waschen mit Isopropanol und Trocknen bei etwa 50° C wurde90 g of N, N-dimethyl-3- (4-bromophenyl) -3- (3-pyridyl) allylamine were dissolved in acetone (900 ml) and 2 equivalents of concentrated hydrochloric acid added with cooling. After this Cooling to about 0 ° C. for 1 hour, the precipitate formed was filtered off and washed with acetone. Recrystallization was made from isopropanol (800 ml) and water (15 ml). After washing with isopropanol and drying at about 50 ° C it was used
1OS* W1OS * W
das (Z)-N,N-Dimethyl-3-(4-bromphenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamindihydrochloridmonohydrat erhalten. F. =195 bis 200° C (Zersetzung) . Karl-Fischer-Analyse zeigte einen Wassergehalt von 4,4 Gewichts-%.the (Z) -N, N-dimethyl-3- (4-bromophenyl) -3- (3-pyridyl) allylamine dihydrochloride monohydrate obtain. M.p. = 195 to 200 ° C (decomposition). Karl Fischer analysis showed a water content of 4.4% by weight.
Mit der KBr-Tablettenmethode wurde ein IR-Spektrum aufgenommen (1 mg in 250 mg KBr). Bereich: 4000 bis 650 cm . Instrument: Perkin-Elmer-IR-Spektrometer.An IR spectrum was recorded using the KBr tablet method (1 mg in 250 mg KBr). Range: 4000 to 650 cm. Instrument: Perkin-Elmer IR spectrometer.
Wesentliche Absorption (im allgemeinen weniger als 50 % Extinktion) wurde bei den nachfolgend angegebenen Wellenzahlen festgestellt, wobei die angenommenen entsprechenden Strukturelemente angegeben sind.Significant absorption (generally less than 50% absorbance) was found at the wave numbers given below, the assumed corresponding structural elements are specified.
WellenzahlWavenumber
cm Strukturelementcm structural element
3300 OH in Wasser3300 OH in water
2600 - 2400 Ammonium2600-2400 ammonium
1650 Kohlenstoffdoppelbindung1650 carbon double bond
(Extinktion ca. 60 %)(Extinction approx. 60%)
1490 und 1470 Aromatische Doppelbindung1490 and 1470 aromatic double bond
620 Disubstituiertes Benzol620 Disubstituted Benzene
Ein NMR-Spektrum wurde aus einer Lösung von 100 mg der Verbindung in 0,5 ml Deuteriumoxid erhalten. Tetramethylsilan (TMS) wurde als innerer Standard verwendet. Instrument: Varian T 60 (60 MH2)- Die chemischen Shifts sind nachfolgend aufgeführt:An NMR spectrum was obtained from a solution of 100 mg of the compound in 0.5 ml of deuterium oxide. Tetramethylsilane (TMS) was used as an internal standard. Instrument: Varian T 60 (60 MH 2 ) - The chemical shifts are listed below:
A 3,12A 3.12
B 4,11B 4.11
C 4,88C 4.88
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D E F GD E F G
• 2HCl - Η,,Ο• 2HCl - Η ,, Ο
CH3 CH3 CH 3 CH 3
30,0 g rohes N ,N-Dimethyl-3-(4-bromphenyl)-3- (3-pyridyl)-allylamin wurden in 300 ml Äther gelöst, und 95 ml 2,6 N HCl in Äther wurden zugesetzt. Das erhaltene rohe wasserfreie Dihydrochlorid wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Das wasserfreie Dihydrochlorid wurde in 150 ml Isopropanol und 4 ml Wasser (5 Äquivalente) unter Erhitzen aufgelöst, und man ließ das Produkt dann kristallisieren. Ausbeute: 20g (Z)-N,N-Dimethyl-3-(4-bromphenyl) -3- (3-pyridyl) -allylamindihydrochloridmonohydrat. Karl-Fischer-Analyse zeigte einen Wassergehalt von 4,5 Gewichts-%.30.0 g of crude N, N-dimethyl-3- (4-bromophenyl) -3- (3-pyridyl) allylamine were dissolved in 300 ml of ether and 95 ml of 2.6 N HCl in ether were added. The obtained crude anhydrous dihydrochloride was filtered off and dried in vacuo. The anhydrous dihydrochloride was dissolved in 150 ml isopropanol and 4 ml water (5 equivalents) dissolved with heating and then allowed to crystallize the product. Yield: 20g (Z) -N, N-dimethyl-3- (4-bromophenyl) -3- (3-pyridyl) allylamine dihydrochloride monohydrate. Karl Fischer analysis showed a water content of 4.5% by weight.
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Stufe 1: 1-(4-Bromphenyl)-3-dimethylamino-1-propan Diese Verbindung wurde durch Umsetzung von 4-Bromacetophenon mit Paraformaldehyd und Dimethylaminhydrochlorid in einer herkömmlichen Mannich-Reaktion hergestellt.Step 1: 1- (4-bromophenyl) -3-dimethylamino-1-propane This compound was prepared by reacting 4-bromoacetophenone with paraformaldehyde and dimethylamine hydrochloride in a conventional Mannich reaction.
Stufe 2: 1- (4-Bromphenyl) -1 - (3-pyridyl) -3-dimethylamino-ipropanol Step 2: 1- (4-bromophenyl) -1 - (3-pyridyl) -3-dimethylamino-ipropanol
Das Zwischenprodukt 3-Pyridyllithium, das durch Behandlung von 3-Brompyridin mit Butyllithium in Äther bei niedriger Temperatur gebildet worden war, wurde mit 1-(4-Bromphenyl)-1-dimethylamino-1-propanon, gelöst in Äther, behandelt und ergab 1-(4-Bromphenyl)-1-(3-pyridyl)-3-dimethylamino-i-propanol. The intermediate 3-pyridyllithium obtained by treating 3-bromopyridine had been formed with butyllithium in ether at low temperature, was with 1- (4-bromophenyl) -1-dimethylamino-1-propanone, dissolved in ether, treated to give 1- (4-bromophenyl) -1- (3-pyridyl) -3-dimethylamino-i-propanol.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis und Wasser hydrolysiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid bei pH 4 extrahiert, sodann folgte eine Ätherextraktion bei pH 10. Der Rückstand wurde nach dem Verdampfen mit Petroläther und Äther angerieben. Das kristalline Produkt wurde aus Isopropanol umkristallisiert. The reaction mixture was hydrolyzed with ice and water. The aqueous layer was extracted with methylene chloride at pH 4, this was followed by an ether extraction at pH 10. After evaporation, the residue was rubbed with petroleum ether and ether. The crystalline product was recrystallized from isopropanol.
Stufe 3: N,N-Dimethyl-3-(4-bromphenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin Das Produkt aus der Stufe 2 wurde mit Essigsäureanhydrid und Schwefelsäure dehydratisiert. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen und die wäßrige Phase mit Äther bei pH 10 extrahiert. Verdampfen des Lösungsmittels ergab die Base.Step 3: N, N-dimethyl-3- (4-bromophenyl) -3- (3-pyridyl) allylamine The product from step 2 was dehydrated with acetic anhydride and sulfuric acid. The reaction mixture was on Poured ice and extracted the aqueous phase with ether at pH 10. Evaporation of the solvent gave the base.
Tabletten der folgenden Zusammensetzungen wurden hergestellt:Tablets of the following compositions were made:
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A _B A _B
(Z)-N ,N-Dimethy1-3-(4-bromphenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamindihydrochloridmonohydrat (Z) -N, N-dimethyl 1-3- (4-bromophenyl) -3- (3-pyridyl) allylamine dihydrochloride monohydrate
Laktose
Stärkelactose
strength
Pylyvinylpyrrolidon Cellulose "Avicel" MagnesiumstearatPylyvinylpyrrolidone cellulose "Avicel" Magnesium stearate
Ein Granulat der aktiven Substanz, von Laktose und Stärke,wurde mit in Äthanol gelöstem Polyvinylpyrrolidon hergestellt. Das Granulat wurde getrocknet und gesiebt, und Cellulose "Avicel" und Magnesiumstearat wurden zugemischt. Tabletten wurden in bekannter Weise daraus gepreßt. Filmbeschichtete Tabletten wurden durch Aufbringung von Methylcellulose und Äthylcellulose in einem organischen Lösungsmittel auf die Tabletten erhalten.A granulate of the active substance, made up of lactose and starch, was made made with polyvinylpyrrolidone dissolved in ethanol. The granules were dried and sieved, and cellulose "Avicel" and magnesium stearate were mixed. Tablets were pressed therefrom in a known manner. Film-coated tablets were made by applying methyl cellulose and ethyl cellulose obtained in an organic solvent on the tablets.
Stabilität_bei_konstanter_Feuchti2k§it_und_Raumtemperatur Die Verbindung nach der Erfindung wurde mit dem entsprechenden wasserfreien Hydrochlorid und dem Dihydrochlorid mit einem Gehalt von 1 Äquivalent Äthanol verglichen.Stability at constant humidity and room temperature The compound of the invention was made with the corresponding anhydrous hydrochloride and the dihydrochloride containing of 1 equivalent of ethanol.
Gewicht nach Lagerung bei unterschiedlicher relativer Feuchtigkeit Weight after storage at different relative humidity
Relative
Feuchtigkeit Monohydrat Wasserfrei Äthanolat Relative
Moisture Monohydrate Anhydrous Ethanol
40 % unverändert erhöht 4,6 % erniedrigt 5 % (1 Woche) (1 Tag) (4 Tage)40% unchanged increased 4.6% decreased 5% (1 week) (1 day) (4 days)
60 % unverändert erhöht 4,6 % erniedrigt 4 % (1 Woche) (1 Tag) (5 Tage)60% unchanged increased 4.6% decreased 4% (1 week) (1 day) (5 days)
90 % erhöht 12 % erhöht 50 % unverändert90% increased 12% increased 50% unchanged
(1 Woche (6 Tage), (8 Std.), erverflüssigt höht 11 %(1 week (6 days), (8 hours), liquefied increases 11 %
709848/0995 (4 Tage) 709848/0995 (4 days)
Ergebnis: Das Monohydrat ist bei 40 bis 60 % relativer Feuchtigkeit und Raumtemperatur stabil, während bei diesen Bedingungen die wasserfreie Verbindung und das fithanolat nicht stabil sind.Result: The monohydrate is at 40 to 60% relative humidity and room temperature stable, while under these conditions the anhydrous compound and the ethanolate are not stable are.
Stabilitat_bei_der_VakuumtrocknungStability during vacuum drying
Äthanolat: Trocknen bei 110 C während etwa 24 Stunden war erforderlich, um die Äthanolmenge auf den annehmbaren Wert von weniger als 0,5 % zu senken. Nach dem Trocknen zeigte sich Zersetzung durch erhöhte Trübung, Färbung (A405111n = 0,165) und zusätzliche Flecken bei TLC.Ethanolate: drying at 110 ° C for about 24 hours was required to reduce the amount of ethanol to the acceptable level of less than 0.5%. After drying, decomposition was shown by increased turbidity, color (A 405111n = 0.165) and additional spots on TLC.
Monohydrat: Trocknen bei 40° C während etwa 2 bis 4 Stunden war erforderlich, um ein für die Herstellung fester pharmazeutischer Präparate geeignetes Produkt zu bekommen. Zersetzung konnte durch Beobachtung der Trübung, der Färbung und durch TLC nicht festgestellt werden. Nach einer Lagerung bei 45 C während 6 Tagen war A405^ 0,05.Monohydrate: drying at 40 ° C for about 2 to 4 hours was necessary in order to obtain a product suitable for the manufacture of solid pharmaceutical preparations. Decomposition could not be determined by observing the turbidity, the color or by TLC. After storage at 45 C for 6 days, A was 405 ^ 0.05.
709848/0995
ORIGINAL INSPECTED709848/0995
ORIGINAL INSPECTED
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