DE2707272C2 - 2- (p-Chlorophenyl) -s-triazolo [5,1-a] isoquinoline - Google Patents
2- (p-Chlorophenyl) -s-triazolo [5,1-a] isoquinolineInfo
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Description
Die Erfindung betrifft das im Patentanspruch 20 beschriebene 2-(p-Ch!örphenyi)-s-iriazo!o[5,5 -ajisochinolin der FormelThe invention relates to the 2- (p-Ch! Örphenyi) -s-iriazo! O [5,5 -ajisoquinoline described in claim 20 the formula
2525th
(D(D
und seine pharmazeutisch verträglichen Salze mit Säuren. and its pharmaceutically acceptable salts with acids.
In der DE-OS 24 24 671 werden Verbindungen der allgemeinen FormelIn DE-OS 24 24 671 compounds of the general formula
3030th
ODOD
3535
4040
worin u. a. Ri und R2 Wasserstoff, A die Gruppierung -CH=CH- und R einen durch Halogen substituierten Phenylrest bedeuten, beschrieben. 2-(p-Chlorphenyl)-s- 45 triazo!o[5,l-ajisochinolin wurde jedoch in der DE-OS 24 24 671 nicht expressis verbis genannt.in which i.a. Ri and R2 are hydrogen, A is the grouping -CH = CH- and R is a halogen-substituted phenyl radical, described. 2- (p-chlorophenyl) -s- 45 triazo! o [5, l-ajisoquinoline was not mentioned expressly in DE-OS 24 24 671.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird, ausgehend von 2-Amino-l-(2H)-isochinolinon, nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt: 50 The compound according to the invention is prepared, starting from 2-amino-1- (2H) -isoquinolinone, according to the following reaction scheme: 50
C2H5OC 2 H 5 O
N-NH2 N-NH 2
HNHN
Λ-ClΛ-Cl
6060
6565
Beide Reaktionsteilnehmer können als freie Verbindungen oder als deren saure oder basische Salze verwendet werden. In der Praxis wird die Reaktion in zwei Stufen durchgeführt, jedoch sind die Isolierung und die Reinigung des Zwischenproduktes der Formel V nicht unbedingt erforderlich. Mit anderen Worten, die erfindungsgemäße Substanz kann in guten Ausbeuten erhalten werden, auch wenn die Verbindung der Formel V als Rohprodukt dem Ringschluß unterworfen wird.Both reactants can be used as free compounds or as their acidic or basic salts be used. In practice the reaction is carried out in two stages, however isolation and the purification of the intermediate of formula V is not absolutely necessary. In other words, the Substance according to the invention can be obtained in good yields, even if the compound of the formula V is subjected to ring closure as a crude product.
Die erste Kondensationsstufe wird so durchgeführt, daß man das 2-Amino-l(2H)-!sochinolinon der Formel 111 3 bis 30 Stunden bei etwa 60 bis etwa 1400C mit der Verbindung der Formel IV behandelt Obgleich die Mengen der Reaktionsteilnehmer nicht unbedingt kritisch sind, wird in den meisten Fällen ein Überschuß des letzteren Reaktionsteilnehmers verwendet.The first condensation stage is carried out so that the 2-amino-l (2H) - sochinolinon of formula 111 3 to 30 hours at about 60 to about 140 0 C with the compound of formula IV treated Although the amounts of the reactants does not necessarily are critical, in most cases an excess of the latter reactant will be used.
Zur vollständigen Durchführung der Reaktion gemäß dem vorstehend angegebenen Schema wird das rohe oder gereinigte Zwischenprodukt der Formel V in einem Lösungsmittel, wie z. B. einem nied.-Alkoxy-nied.-alkanol gelöst, und nach Zugabe eines basischen Katalysators, der beispielsweise aus etwa 0,5 Molanteilen einer starken Base, wie Natriumhydrid oder niederes Alkalimetallalkoxid, bestehen kann, 3 bis 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt.To complete the reaction according to the scheme given above, the crude or purified intermediate of formula V in a solvent, such as. B. a lower-alkoxy-lower-alkanol dissolved, and after adding a basic catalyst, for example from about 0.5 molar parts a strong base such as sodium hydride or lower alkali metal alkoxide, 3 to 10 hours heated to reflux.
Das Endprodukt der Formel I wird dann nach üblichen Verfahren gewonnen, wozu Verdampfen des Lösungsmittels, Lösen des rohen Feststoffes in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, Waschen mit Wasser, Verdampfen der organischen Phase und Reinigen des Produktes durch Kristallisation oder Säulenchromatographie gehören.The end product of the formula I is then obtained by conventional methods, including evaporation of the Solvent, dissolving the crude solid in a water-miscible organic solvent, Wash with water, evaporate the organic phase and purify the product by crystallization or column chromatography.
Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt eine ausgeprägte Wirkung als Contraceptivum. Insbesondere zeigt sie eine sehr interessante Wirkung als Contraceptivum nach dem Koitus und nach der Befruchtung, wenn sie an Labortiere, wie beispielsweise Ratten, Hamster, Hunde und Affen, subkutan verabreicht wird. Außerdem ist die absortive Wirkung der neuen Verbindung nicht von anderen biologischen Wirkungen begleitet, wie dies normalerweise bei hormonalen Substanzen der Fall ist.The compound according to the invention shows a pronounced effect as a contraceptive. In particular shows they have a very interesting effect as a contraceptive after coitus and after fertilization when on Laboratory animals such as rats, hamsters, dogs and monkeys, administered subcutaneously. Besides, the absorbent effect of the new compound not accompanied by other biological effects like this is usually the case with hormonal substances.
Die Geburtenregelung kann gewöhnlich auf mehrere Arten durch Verabreichung von hormonalen Substanzen erzielt werden. Dazu können Hemmung von Ovulation, Ovatransport, Befruchtung, Implantation der Zygote, Resorption des Fötus oder Abortus gehören. Lediglich bei der Ovulationshemmung hat sich eine erfolgreiche Methode entwickelt, die klinisch anwendbar ist.Birth control can usually be done in several ways through the administration of hormonal substances be achieved. This can include inhibition of ovulation, ovate transport, fertilization, implantation of the Zygote, resorption of the fetus, or abortion. Only in the case of ovulation inhibition has a successful method developed that is clinically applicable.
Die erfindungsgemäße Verbindung gestattet es, sich diesem Problem auf eine vöÜig neue Weise zu nähern, indem eine nichthormonale Verbindung parenteral oder oral verabreicht werden kann, und zwar ein oder mehrere Male je Monat oder, falls erforderlich, bei einer ausgebliebenen Periode oder um die Beendigung einer Schwangerschaft im fortgeschritteneren Stadium einzuleiten. The compound according to the invention makes it possible to approach this problem in a completely new way, in that a non-hormonal compound can be administered parenterally or orally, namely a or several times per month or, if necessary, in the event of a missed period or to end a Initiate pregnancy at an advanced stage.
Um die überlegene Wirksamkeit der erfindungsgemä-In order to demonstrate the superior effectiveness of the
Ben Verbindung gegenüber den aus der DE-OS 24 24 671 bekannten Verbindungen zu zeigen, wurde die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung (T) und von 2-(p-Chlorphenyl)-5,6-dihydro-s-triazo|o[5,1 -a]isochinolin (Verbindung von Beispiel 8 der DE-OS 24 24 671) als Contraceptiva nach dem Koitus und nach der Befruchtung nach der folgenden Methode bei Hamstern ermitteltTo show the compound compared to the compounds known from DE-OS 24 24 671, the effect of the compound (T) according to the invention and of 2- (p-chlorophenyl) -5,6-dihydro-s-triazo | o [5, 1 -a] isoquinoline (compound of Example 8 of DE-OS 24 24 671) determined as a contraceptive after coitus and after fertilization by the following method in hamsters
Bei diesem Test wurden weibliche Syrische Goldhamsier mit einem Gewicht von 100 bis 130 g verwendet. Man ließ die Tiere sich paaren. Die Gegenwart von Spermien in der Vagina wurde als Beweis für die Paarung angesehen. Der Tag, an dem Spermien entdeckt wurden, wird als der erste Tag der Schwangerschaft angesehen. Die Testverbindungen, die in Sesamöl gelöst oder suspendiert waren, wurden subkutan in Dosen von 10 mg/kg täglich 5 Tage lang, beginnend am 4. Tag der Schwangerschaft (4. bis 8. Tag) verabreicht Am 14. Tag der Schwangerschaft wurden die Tiere autopsie; 1 und die Uteri auf das Vorliegen von Schwangerschaft (fmplantationssteüen, fötale Resorptionen oder lebende Fötusse), Blutungen und auf das Vorliegen von Abnormalitätcn des Uterus, der Placenta oder der Fötusse hin untersuchtIn this test, female Syrian golden hamsians became used with a weight of 100 to 130 g. The animals were allowed to mate. The presence of Sperm in the vagina was taken as evidence of mating. The day sperm discovered is considered the first day of pregnancy. The test compounds that dissolved or suspended in sesame oil were administered subcutaneously in doses of 10 mg / kg daily for 5 days, beginning on the 4th day of pregnancy (4th to 8th day) were administered on the 14th day of pregnancy the animals autopsy; 1 and the uteri for the presence of Pregnancy (implantations, fetal resorptions or living fetuses), bleeding, and the presence of abnormalities of the uterus or placenta or the fetus examined
Das Kriterium, wonach eine Verbindung als wirksam erachtet wurde, war, daß bei mindestens 60% der behandelten Tiere eine Verminderung der lebenden Föten beobachtet werden mußte. Es wurde gefunden, daß bei der vorstehend angegebenen Dosierung von 10 mg/kg die Verbindung I eine 100%ige Wirkung bei 100% der behandeilen Hamster zeigte, d.h. bei 100% der Tiere keine lebenden Föten angetroffen wurden. Für die beiden Testsubstanzen wurden sodann die EDs0-Werte, d. h. die Dosierungen, bei denen keine lebenden Föten (100%ige Wirkung) bei 50% t.er behandelten Hamster angetroffen wurden, ermittelt Die erhaltenen Resultate wu Jen in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. Sie zeigen, daß der ED50-Wert bei Hamstern der erfindungsgemäßen Verbindung I viel besser ist als der entsprechende Wert der Vergleichsverbindung gemäß Beispiel 8 der DE-OS 24 24 671. Die Verbesserung wird noch deutlicher, wenn neben den ED50-Werten die auf übliche Weise an Mäusen erhaltenen LDw-Werte berücksichtigt werden.The criterion by which a compound was considered effective was that a reduction in live fetuses should be observed in at least 60% of the animals treated. It was found that at the dose of 10 mg / kg given above, the compound I showed a 100% effect in 100% of the hamsters treated, ie no live fetuses were found in 100% of the animals. The EDs 0 values, ie the doses at which no living fetuses (100% effect) were found in 50% of the treated hamsters, were then determined for the two test substances. The results obtained were summarized in the following table. They show that the ED 50 value in hamsters of the compound I according to the invention is much better than the corresponding value of the comparison compound according to Example 8 of DE-OS 24 24 671. The improvement is even more noticeable when the ED50 values are customary in addition to the ED50 values LDw values obtained in mice can be taken into account.
Verbindunglink
ED50, mg/kg,
subkutanED 50 , mg / kg,
subcutaneous
LD30, mg/kg, i. p., bei MäusenLD 30 mg / kg ip in mice
I 0,023I 0.023
2-(p-Chlorphenyl)- 0f065
5,6-dihydro-s-triazolo-[5,1-a]
isochinolin
(Beispiel 8 der
DE-OS 24 24 671)2- (p-Chlorophenyl) - 0 f 065
5,6-dihydro-s-triazolo- [5,1-a] isoquinoline
(Example 8 of the
DE-OS 24 24 671)
>2000
700> 2000
700
4545
5050
5555
Wie in der vorstehenden Tabelle gezeigt wurde, hat die erfindungsgemäße Verbindung eine sehr geringe Toxizität Sie ist daher in den biologisch wirksamen Dosen gut verträglich.As shown in the table above, the compound of the present invention is very poor Toxicity It is therefore well tolerated in the biologically effective doses.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, beispielsweise oral, subkutan, intravenös oder intramuskulär. Zur oralen Verabreichung wird die Substanz zu Tabletten, dispergierbaren Pulvern, Kapseln. Granulaten, Sirups, Elixieren und Lösungen formuliert.The compound of the invention can be administered in various ways, for example oral, subcutaneous, intravenous or intramuscular. For oral administration, the substance is made into tablets, dispersible powders, capsules. Formulated granules, syrups, elixirs and solutions.
Die Zubereitungen zur oralen Anwendung können ein oder mehrere übliche Adjuvantien, wie beispielsweise Süßmittel, Geschmacksmittel, Farbstoffe, Überzugsstoffe und Konservierungsmittel enthalten, um ein gut aussehendes und schmackhaftes Präparat zu erhalten. Tabletten können den Wirkstoff im Gemisch mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Excipientien enthalten, wie beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talk, Granulierungsmittel und Sprengmittel, wie beispielsweise Stärke, Alginsäure und Natriumcarboxymethylcellulose, Bindemittel, wie Siärke, Gelatine, Gummi arabicum und Polyvinylpyrrolidon und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk. Die Tabletten können unbeschichtet oder durch bekannte Methoden beschichtet sein, um ihre Auflösung und Absorption im Gastrointestinal-Trakt zu verzögern, um langwirkende Zubereitungen zu erhalten. Sirupe, Elixiere und Lösungen werden nach bekannten Verfahren formuliert. Zusammen mit dem Wirkstoff können sie Suspensionsmittel, wie beispielsweise Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Tragant und Natriumalginate, Netzmittel, wie beispielsweise Lecithin, Polyoxyäthylenstearate und Polyoxymethylensorbitanmonooleal und die üblichen Konservierungsmittel, Süßmittel und Puffermittel enthalten.The preparations for oral use can contain one or more customary adjuvants, such as, for example Sweeteners, flavorings, colorings, coating agents and preservatives all contain to make a good to obtain a looking and tasty preparation. Tablets can contain the active ingredient in a mixture contain usual pharmaceutically acceptable excipients, such as inert diluents, such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose and talc, granulating agents and disintegrating agents such as Starch, alginic acid and sodium carboxymethyl cellulose, binders such as starch, gelatin, Gum arabic and polyvinylpyrrolidone and lubricants such as magnesium stearate, stearic acid and talc. The tablets may be uncoated or coated by known methods to facilitate their dissolution and to delay absorption in the gastrointestinal tract in order to obtain long-acting formulations. Syrups, Elixirs and solutions are formulated according to known methods. Together with the active ingredient, they can Suspending agents such as methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, tragacanth and sodium alginate, Wetting agents such as lecithin, polyoxyethylene stearate and polyoxymethylene sorbitan monooleal and contain the usual preservatives, sweeteners and buffering agents.
Eine Kapsel oder eine Tablette kann den Wirkstoff allein oder im Gemisch mit einem inerten festen Verdünnungsmittel enthalten, wie beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin.A capsule or tablet can contain the active ingredient alone or in admixture with an inert solid Contain diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin.
Außer dem oralen Weg können zweckmäßigerweise andere geeignete Wege zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung, wie beispielsweise die intravenöse oder die intramuskuläre Verabreichung angewendet werden. Der Wirkstoff wird somit in injizierbare Dosierungsformen eingearbeitet. Derartige Zubereitungen werden nach bekannten Verfahren formuliert und können geeignete Dispergier- oder Netzmittel und Suspensions- oder Puffermittel, die den vorstehend genannten ähnlich sind, ent'-alten. Sesamöl, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Erdnußöl und deren Gemische können geeigneterweise air Vehikel verwendet werden, soweit die Verbindung in wäßrigem Medium schlecht löslich ist.In addition to the oral route, other suitable routes of administration of the compound of the invention, such as intravenous or intramuscular administration be applied. The active ingredient is thus incorporated into injectable dosage forms. Such Preparations are formulated according to known methods and can be suitable dispersing or Wetting agents and suspending or buffering agents similar to those mentioned above contain. Sesame oil, Benzyl alcohol, benzyl benzoate, peanut oil and mixtures thereof can suitably be used in air vehicles if the compound is sparingly soluble in an aqueous medium.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann außerdem in Form ihrer nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verabreicht werden.The compound of the invention may also be pharmaceutically acceptable in the form of its non-toxic Acid addition salts are administered.
Derartige Salze besitzen den gleichen Wirkungsgrad wie die freie Base, aus der sie leicht durch Umsetzung der Base mit einer geeigneten Säure hergestellt werden können, und sind somit durch die vorliegende Erfindung mitumfaßt. Beispiele für solche Salze sind die von Mineralsäure abgeleiteten Salze, wie beispielsweise das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Phosphat, und die von organischen Säuren abgeleiteten Salze, wie das Succinat, Benzoat, Acetat, p-Toluolsulfonat, Benzolsulfonat. Maleat, Tartrat, Methansulfonat oderCycIohexylsulfonat. Such salts have the same efficiency as the free base, from which they can easily be converted the base can be prepared with a suitable acid, and are thus covered by the present invention includes. Examples of such salts are those derived from mineral acid, such as, for example Hydrochloride, hydrobromide, sulfate or phosphate, and the salts derived from organic acids, such as that Succinate, benzoate, acetate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate. Maleate, tartrate, methanesulphonate or cyclohexylsulphonate.
Das nachstehende Beispiel erläutert die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung.The following example illustrates the preparation of the compound according to the invention.
2-(p-Chlorphenyl)-s-triazolo[5,l-a]isochinolin
(Verbindung I)2- (p-Chlorophenyl) -s-triazolo [5, la] isoquinoline
(Connection I)
Ein Gemisch aus 18,2 g 2-Amino-l(2H)-isochinolinon (0,113 Mol) und 25 g p-Chiorbenzimidsäureäthylester (0,136 Mol) wurde 3 Stunden bei etwa 900C und 2 Stunden bei etwa 125°C erhitzt. Das ReaktionsgemischA mixture of 18.2 g of 2-amino-l (2H) -isoquinolinone (0.113 mol) and 25 g of p-Chiorbenzimidsäureäthylester (0.136 mol) was heated for 3 hours at about 90 0 C and 2 hours at about 125 ° C. The reaction mixture
5 65 6
wurde abgekühlt, unter Vakuum eingedampft, und der trennte sich am Niederschlag ah, Dieser Niederschlagwas cooled, evaporated in vacuo, and it separated on the precipitate ah, this precipitate
erhaltene Rückstand, der aus 2-(p-Chlorbenzimidoy|- wurde abfiltricri, m\ Äihc».yäihannl :in<i Äiherresidue obtained, which from 2- (p-chlorobenzimidoy | - was filtered off, m \ Äihc ».yäihannl: in <i ether
amino)-1(2H)-isochinoIinon bestand, wurde durch 5s»ön- gewaschen uou «us iiü%ij?r.i Athnnoi kristallisiert,amino) -1 (2H) -isoquinone, was washed by 5s »ön- uou« us iiü% ij? r.i Athnnoi crystallized,
diges Erhitzen in 450 ml Äthoxyäthanol. das O1Sp wobei man 19,4 g (61%) der Titelverbindung -"hielt;diges heating in 450 ml of ethoxyethanol. the O 1 Sp, keeping 19.4 g (61%) of the title compound - ";
55%iges Natriumhydrid enthielt, cyelisiert. Nach Ab- 5 Schmelzpunkt 251-2520C.
kühlen und 12stündigem Stehen bei RaumtemperaturContaining 55% sodium hydride, celiated. After completion 5 mp 251-252 0 C.
cool and standing for 12 hours at room temperature
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OD | Request for examination | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |