DE2654298A1

DE2654298A1 - Nonradioactive carriers for radio technetium - which comprise stannous tartrate and human serum albumin particles (NL 3.6.77)

Info

Publication number: DE2654298A1
Application number: DE19762654298
Authority: DE
Inventors: Victor Joseph Molinski; Joseph Arthur Wilczewski
Original assignee: Union Carbide Corp
Current assignee: Union Carbide Corp
Priority date: 1975-12-01
Filing date: 1976-11-30
Publication date: 1977-06-08
Also published as: JPS5266636A; NL7613339A

Abstract

A stable, non-radioactive carrier consists of human serum albumin (I) and Sn2+ tartrate (II) in wt. ratio 50-150, pref. about 100:1 having pH 2-4. The carrier is prepd. by first dissolving a predetermined amount of (II) in a non-oxidising acid; then diluting with an aq. soln. (A), free of dissolved O2, to give a soln. of pH 2-4. Separately a soln. of (I) in (A) of pH 2-4 is made up, the solns. combined, and the pH of the final soln. adjusted to pH 2-4. Carrier is used for Na99mTcO4 giving diagnostic agents for examination of the lungs, heart, blood and brain. The carriers remain in a usuable condition for a long time and are stable against oxidation.

Description

Stabiles, nicht-radioaktives Trägermaterial, Verfahren zu Stable, non-radioactive carrier material, process too

seiner Herstellung und dieses Trägermaterial enthaltende Mittel " beanspruchte Priorität : 1. Dezember 1975, V.St.A., Nr. 636 372 Zusatz zu Patentanmeldung P 25 38 388.4 Die Erfindung betrifft verbesserte, mit Technetium-99m markierte Diagnosemittel für radiologische Lungen- und Knochenuntersuchungen, insbesondere zur Untersuchung von Gehirn, Blut und Herz. Desweiteren betrifft die Erfindung stabile, nicht-radioaktive Trägermaterialien auf Basis von Zinn(II)-tartrat als Reduktionsmittel und ein Verfahren zur Herstellung derartiger Trägermaterialien. its manufacture and means containing this carrier material " Claimed priority: December 1, 1975, V.St.A., No. 636 372 addendum to patent application P 25 38 388.4 The invention relates to improved diagnostic agents marked with technetium-99m for radiological lung and bone examinations, especially for examinations of the brain, blood and heart. The invention also relates to stable, non-radioactive Carrier materials based on tin (II) tartrate as a reducing agent and a process for the production of such carrier materials.

Technetium-99m hat sich als ausserordentlich nützliches Mittel für medizinische Anwendungszwecke und insbesondere als radioaktives Spurenelement sowohl in der medizinischen Forschung als auch in der Diagnose erwiesen. Die kurze Halbwertzeit von Technetium-99m von 6 Stunden vermindert die radioaktive Belastung der Organe. Seine Gamma-Strahlungsenergie von 140 KeV ermöglicht eine ausreichende Durchdringung des Gewebes und lässt sich ausserdem gut bündeln. Die Abwesenheit einer Beta-Strahlung erlaubt die orale Applikation oder die Injektion des Radionucleotids in Millicurie-Mengen ohne für den Patienten gefährliche oder schädliche Strahlungsdosis. Wegen dieser physikalischen Eigenschaften wird Technetium-99m häufig zusammen mit geeigneten Trägermaterialien bei in vivo vorgenommenen Diagnoseversuchen, wie bei szintigraphischen Untersuchungen der Leber, der Lungen, des Blutes, der Knochen und von Tumoren eingesetzt. Weil aber für die Diagnose keine Operation erforderlich ist, hat dieses Verfahren in den letzten Jahren an Bedeutung gewonnen.Technetium-99m has proven to be an extremely useful resource for medical uses and especially as a radioactive trace element both in medical research as well as in the diagnosis. The short half-life of technetium-99m of 6 hours reduces the radioactive Stress on organs. Its gamma radiation energy of 140 KeV enables a sufficient penetration of the tissue and can also be easily bundled. the The absence of beta radiation allows oral administration or injection of the radionucleotide in millicurie amounts without dangerous or dangerous for the patient harmful radiation dose. Because of these physical properties, it becomes technetium-99m often together with suitable carrier materials in diagnostic tests carried out in vivo, as in scintigraphic examinations of the liver, the lungs, the blood, the Bones and used by tumors. But because no surgery is required for diagnosis is, this process has gained in importance in recent years.

Chemisch gehört Technetium zu den Elementen der Gruppe VII-A des Periodensystems der Elemente und seine Chemie ähnelt deshalb in vielerlei Hinsicht der Chemie des Mangans und des Rheniums. In wässiger Lösung stellt das Pertechnetation (TcO4), das in einer biologischen Verteilung dem Jodidion ausserordentlich ähnlich ist, die stabilste Form des Technetiums dar, das sich deshalb gut für radiologische Untersuchungen eignet.Chemetium belongs to the elements of group VII-A of the periodic table of the elements and its chemistry is therefore in many ways similar to the chemistry of the Manganese and rhenium. In aqueous solution, the pertechnetate ion (TcO4), which is extremely similar to iodide ion in its biological distribution, represents the most stable form of technetium, which is therefore good for radiological examinations suitable.

Ausserdem eignet sich Technetium wegen seiner Fähigkeit, sich nach Reduktion auf niedrigere Oxydationsstufen mit anderen Materialien zu vereinigen, nach Chelatierung mit einem geeignete ten Trägermaterial gut für Nieren- und Blutuntersuchungen und nach physikalischem Einschluss in einem Kolloid für Untersuchungen der Leber oder als Teilchen für Lungenuntersuchungen.In addition, technetium is suitable because of its ability to To combine reduction to lower oxidation levels with other materials, good for kidney and blood tests after chelation with a suitable carrier material and after physical entrapment in a colloid for studies the Liver or as a particle for lung exams.

Da Technetium-99m eine kurze Halbwertzeit aufweist, wird es üblicherweise im erforderlichen Umfang mittels eines Generators, in dem Technetium-99m von Molybdän-99 eluiert wird, von seinem Mutterelement extrahiert. Ausserdem wird Technetium in Form von Natriumpertechnetat in einer isotonischen Kochsalz-Lösung im allgemeinen mit einem geeigneten Trägermaterial vermischt und dieses dadurch für die Verwendung bei verschiedenen szintigraphischen Untersuchungen markiert.Because technetium-99m has a short half-life, it is commonly used to the required extent by means of a generator in the technetium-99m of molybdenum-99 is eluted is extracted from its parent element. In addition, technetium is used in Form of sodium pertechnetate in an isotonic saline solution in general mixed with a suitable carrier material and this for use marked in various scintigraphic examinations.

Verschiedene Verfahren zur Herstellungvon mit Technetium-99m markierten Diagnosemitteln werden unter Verwendung von Eisen-(III)-chlorid, Eisen(II)-sulfat, Eisen(II)-ascorbat, Zinn(II)-chlorid und Streptokinase oder Urokinase, sowie einer Kombination von Komponenten, wie Gelatine, Natriumthiosulfat, Natriumperrhenat und einer anorganischen Säure, durchgeführt.Various methods of making technetium-99m labeled Diagnostic agents are made using ferric chloride, ferric sulfate, Iron (II) ascorbate, tin (II) chloride and streptokinase or urokinase, as well as one Combination of components such as gelatin, sodium thiosulfate, sodium perrhenate and an inorganic acid.

Bei einigen dieser Verfahren weist der hergestellte, nichtradioaktive Träger eine verhältnismässig schlechte Lagerfähigkeit auf. Dies macht es erforderlich, dass jedes medi'7inische Institut Einrichtungen und Personal zur Herstellung der radioaktiven Indikatoren zur Verfügung hält. Nicht-radioaktive Chelate und insbesondere Diäthylentriaminpenta-essigsäure (DTPA), menschliches Serumalbumin (HSA) und saure Citratdextrose (ACD), die eine bessere Haltbarkeit aufweisen, sind unter Verwendung von Zinn(II)-chlorid als Reduktionsmittel hergestellt worden.In some of these processes, the manufactured, non-radioactive Carriers have a relatively poor shelf life. This makes it necessary that every medical institute has facilities and personnel to produce the keeps radioactive indicators available. Non-radioactive chelates and in particular Diethylenetriaminepenta-acetic acid (DTPA), human serum albumin (HSA) and acidic Citrate dextrose (ACD), which have a better shelf life, are in use of tin (II) chloride as a reducing agent.

Aufgabe vorliegender Erfindung war es daher, ein Diagnosemittel für radiologische Lungen- und Knochenuntersuchungen zur Verfügung zu stellen, das mit Technetium-99m markiert ist.The object of the present invention was therefore to provide a diagnostic agent for Provide pulmonary and bone radiologic exams that go with Technetium-99m is marked.

Weiterhin bildet einen Gegenstand vorliegender Erfindung ein solches Diagnosemittel, das zur Sichtbarmachung von Blut und für dynamische Studien des Gehirns und des Herzens geeignet ist. Eine weitere Aufgabe vorliegender Erfindung besteht darin, ein stabiles, nicht-radioaktives Trägermaterial und ein Verfahren zur Herstellung dieses Träger materials zur Verfügung zu stellen, das eine lange Gebrauchsfähigkeit besitzt und zur Herstellung von mit Technetium-99m markierten Diagnosemitteln für radiologische Untersuchungen geeignet ist. Des weiteren war es Aufgabe vorliegender Erfindung, ein einfaches und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von Trägermaterialien mit einer langen Gebrauchsfähigkeit herzustellen.Furthermore, an object of the present invention is such Diagnostic tool used for blood visualization and dynamic studies of the Brain and heart is suitable. Another object of the present invention consists in a stable, non-radioactive carrier material and a process to make this carrier material available that a long Has usability and for the production of technetium-99m marked Diagnostic means is suitable for radiological examinations. Furthermore was It is the object of the present invention to provide a simple and economical process for the production of carrier materials with a long useful life.

Die Erfindung löst diese Aufgaben.The invention achieves these objectives.

Es ist nämlich gefunden worden, dass Zinn(II)-tartrat ein ausgezeichnetes Markierungs- und Reduktionsmittel bei der Herstellung von mit Technetium-99m markiertem menschlichem Serumalbumin ist. Demzufolge wird Zinn(II)-tartrat mit einer Lösung von menschlichem Serumalbumin - das nachstehend abgekürzt als HSA bezeichnet wird - in Berührung gebracht und eine nicht-radioaktive Trägermateriallösung gebildet, wenn das Zinn(II)-tartrat vollständig chelatartig gebunden ist.Namely, tin (II) tartrate has been found to be an excellent one Marking and reducing agents in the manufacture of technetium-99m marked human serum albumin. As a result, tin (II) tartrate comes with a solution of human serum albumin - hereinafter referred to as HSA for short - brought into contact and formed a non-radioactive carrier material solution, when the tin (II) tartrate is completely chelated.

Zur Bildung eines mit Technetium-99m markierten menschlichen Serumalbumins wird das nicht-radioaktive Trägermaterial in Lösung oder in lyophilisierter Form mit einem Gehalt an HSA-Zinn(II)-tartrat mit Technetium-99m in Form von Pertechnetationen, Nach4, in einer normalen Kochsalzlösung in Berührung gebracht.For the formation of a technetium-99m labeled human serum albumin the non-radioactive carrier material is in solution or in lyophilized form with a content of HSA tin (II) tartrate with technetium-99m in the form of pertechnetate ions, After4, in a normal saline solution in contact brought.

Gegenstand vorliegender Erfindung ist demzufoige ein stabiles, nicht-radioaktives Trägermaterial, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es menschliches Serumalbumin (HSA) und Zinn(II)-tartrat in einem Gewichtsverhältnis von etwa 50 : 1 bis etwa 150 : 1 sowie einen pH-Wert von etwa 2 bis etwa 4 aufweist.The subject of the present invention is accordingly a stable, non-radioactive one Carrier material which is characterized in that it is human serum albumin (HSA) and tin (II) tartrate in a weight ratio of about 50: 1 to about 150: 1 and a pH of about 2 to about 4.

Ein Verfahren zum Inberührungbringen von Zinn(II)-tartrat mit einem Komplexierungsmittel besteht darin, dass man das Zinn(II)-tartrat mit einer phosphorhaltigen Verbindung, die eine P-O-P-Bindung aufweist, oder mit einem Diphosphonat, das P-C-P-Bindungen enthält, in Berührung bringt. Derartige Komplexierungsmittel, aus denen sich nach dem Markieren mit Technetium-99m gute Knochenuntersuchungsmittel herstellen lassen, sind beispielsweise die nachstehend aufgeführten phosphorhaltigen Verbindungen: a) Anorganische Phosphate, wie Natriumpyrophosphat, Natriumtripolyphosphat, Natriumorthopho sphat und Natriump o lypho sphat und b) organische Phosphonate, wie 1-Hydroxyäthyliden-1,1-dinatriumphosphonat und Natriummethylendiphosphonat, sowie die monosubstituierten Salze von Natriummethylendiphosphonat oder Natriumdichlormethylendiphosphonat und 1 -Hydroxyäthyliden-1 -mononatriumphosphonat. Eine besonders geeignete Verbindung ist 1-Hydroxyäthyliden-1,1-dinatriumphosphat, das nachstehend als HEDSPA bezeichnet wird.A method of contacting stannous tartrate with a Complexing agent consists of the tin (II) tartrate with a phosphorus-containing one Compound that has a P-O-P bond, or with a diphosphonate that has P-C-P bonds contains, brings in touch. Such complexing agents that make up for make good bone examination agents after marking with technetium-99m, are for example the phosphorus-containing compounds listed below: a) Inorganic phosphates such as sodium pyrophosphate, sodium tripolyphosphate, sodium orthophosphate sphat and sodium polypho sphat and b) organic phosphonates, such as 1-hydroxyethylidene-1,1-disodium phosphonate and sodium methylenediphosphonate, as well as the monosubstituted salts of sodium methylenediphosphonate or sodium dichloromethylene diphosphonate and 1-hydroxyethylidene-1-monosodium phosphonate. A particularly suitable compound is 1-hydroxyethylidene-1,1-disodium phosphate, hereinafter referred to as HEDSPA.

Ausserdem wurde gefunden, dass man beim Kontaktieren von Zinn(II)-tartrat mit menschlichem Serumalbumin bei der Herstellung des nicht-radioaktiven Trägermaterials makroaggre giertes Albumin - das nachstehend als BrA bezeichnet wird -erhält. Man erhält dabei das makroaggregierte Albumin (ItAA) in Form von Zinn(II)-tartrat enthaltenden Teilchen. Bei der Herstellung des mit Technetium-99m markierten Komplexierungsmittels, wie mit Technetium-99m-markiertem HEDSPA oder mit Technetium-99m markiertem MAA, besteht das nicht-radioaktive Trägermaterial aus dem Komplexierungsmittel und Zinn(II)-tartrat, d.h., dass das HEDSPA-Zinn(II)-tartrat oder das MAA-Zinn(II)-tartrat mit Technetium-99m in Berührung gebracht wird, das in Form eines Pertechnetations aus NaTcO4 in normaler Kochsalzlösung vorliegt MAA oder Komplexierungsmittel, wie HEDSPA, bilden üblicherweise mit Technetium als Pertechnetat keinen Komplex, komplexieren jedoch mit Zinn-reduziertem Pertechnetat. Beim erfindungsgemässen Verfahren wird Technetium durch das Zinn(II)-tartrat von der Oxydationsstufe +7 auf eine niedrigere Oxydationsstufe reduziert, die sich zur Komplexierung mit Technetium als Pertechnetat eignet. Ausserdem stellt die Verwendung von Zinn(II)-tartrat ein gegen Oxydation stabileres, nichtradioaktives Trägermaterial zur Verfügung, das sich ausserdem zum Vermischen mit einem Komplexierungsmittel eignet. -Im allgemeinen lassen sich Zinn(II)-Verbindungen in wässriger Lösung leicht zu Zinn(IV)-Verbindungen oxydieren. Ausserdem liegt bei Abwesenheit von starken Komplexierungsanionen das Zinn(II)-ion in wässriger Lösung in stark hydrolysiertem Zustand vor. Die in wässriger Lösung gebildeten hydrolysierten und oxydierten Zinnverbindungen führen zur Bildung von unlöslichen Verbindungen. Diese unlöslichen Verbindungen verhindern die Reaktion des Zinns bei der Herstellung eines Radiodiagnosemittels, und ein solches Mittel würde metabolisch zu den Lungen oder zur Leber wandern, was eine Störung der Diagnose zur Folge haben würde. Dieses Problem ist.durch die Verwendung von mit Tartrat chelatierten Zinn(II)-ionen überwunden worden.It has also been found that when tin (II) tartrate is contacted with human serum albumin in the production of the non-radioactive carrier material macroaggregated albumin - hereinafter referred to as BrA - is obtained. Man receives the macroaggregated albumin (ItAA) in the form of tin (II) tartrate containing Particle. In the manufacture of the complexing agent labeled with technetium-99m, like with technetium-99m-labeled HEDSPA or with technetium-99m-labeled MAA, if the non-radioactive carrier material consists of the complexing agent and tin (II) tartrate, i.e. that the HEDSPA tin (II) tartrate or the MAA tin (II) tartrate with technetium-99m is brought into contact, which is in the form of a pertechnetation from NaTcO4 in normal Saline is present in MAA or complexing agents, such as HEDSPA, usually form no complex with technetium as pertechnetate, but complex with tin-reduced Pertechnetate. In the process according to the invention, technetium is replaced by tin (II) tartrate from the oxidation level +7 to a lower oxidation level, which is reduced suitable for complexing with technetium as pertechnetate. It also provides the use Tin (II) tartrate is a non-radioactive carrier material that is more stable against oxidation available, which can also be mixed with a complexing agent suitable. -In general, tin (II) compounds can be easily dissolved in aqueous solution oxidize to tin (IV) compounds. It also lies in the absence of strong Complexing anions that Tin (II) ion in aqueous solution in strong hydrolyzed state. The hydrolyzed and formed in aqueous solution Oxidized tin compounds lead to the formation of insoluble compounds. These Insoluble compounds prevent the tin from reacting in the manufacture of a Radio diagnostic agent, and such agent would be metabolic to the lungs or migrate to the liver, which would interfere with the diagnosis. This problem is overcome by the use of tin (II) ions chelated with tartrate been.

Das Tartrat verhindert durch die Chelatierung eine nennenswerte schädliche Oxydation des Zinns und die Bildung von Zinn-(II)-ionen in Lösung. Üblicherweise verbrauchen Oxydationsmittel, wie Peroxide und Hydroxidradikale, die durch Radiolyse gebildet worden sind, ionisiertes Zinn. Dies wird erfindungsgemäss jedoch durch die Verwendung von Zinn(II)-tartrat verhindert, das in wässriger Lösung im Gegensatz zu Zinn(II)-chlorid nicht stark ionisiert wird.By chelating, the tartrate prevents a noteworthy damaging effect Oxidation of tin and the formation of tin (II) ions in solution. Usually Consume oxidants, such as peroxides and hydroxide radicals, produced by radiolysis ionized tin. According to the invention, however, this is achieved by the use of tin (II) tartrate prevents this in contrast in aqueous solution is not strongly ionized to form tin (II) chloride.

Eine andere Anwendung dieses Grundprinzips besteht in der Herstellung eines verbesserten menschlichen Serumalbuminpräparats, das für radiologische Untersuchungen von Blut und von dynamischen Studien des Gehirns und Herzens wertvoll ist. Durch Verhindern einer Hydrolyse lässt die Verwendung von Zinn(II)-tartrat ein Reagens entstehen, das im Blutstrom verbleibt und keine kolloidalen Zinnteilchen erzeugt, die das Technetium-99m abfangen und eine umfangreiche Speicherung in der Leber verursachen. Zinn(II)-tartrat besitzt ausserdem eine längere Gebrauchsfähigkeit und gestattet auch eine Lyophilisierung des Produkts, da es stabil ist und keinerOxydation oder Radiolyse unterworfen wird.Another application of this basic principle is in manufacturing an improved human serum albumin preparation useful for radiological examinations of blood and dynamic studies of the brain and heart. By The use of stannous tartrate allows a reagent to prevent hydrolysis that remains in the bloodstream and does not generate colloidal tin particles, which intercept the technetium-99m and cause extensive storage in the liver. Tin (II) tartrate also has a longer shelf life and is permitted also a lyophilization of the Product because it is stable and does not oxidize or is subjected to radiolysis.

Es wurde gefunden, dass Zinn(II)-tartrat vorteilhafterweise zur Herstellung von verbesserten MAA-Teilchen-verwendet wird, die sich für Lungenuntersuchungen eignen. Da die Verwendung von Zinn(II)-tartrat die Hydrolyse verhindert, werden widerstandsfähigere MAA-Teilchen erhalten. Die MAA-Teilchen weisen einen gcringeren Anteil an kolloidalen Zinnteilchen auf, die gegebenenfalls das Technetium-99m einschliessen und zu einer unerwünscht grossen Aufnahme in der Leber führen können.It has been found that tin (II) tartrate is advantageous for manufacture of improved MAA particles- used for pulmonary examinations suitable. Since the use of tin (II) tartrate prevents hydrolysis get more resistant MAA particles. The MAA particles show a smaller one Share of colloidal tin particles, which may include the technetium-99m and can lead to an undesirably large absorption in the liver.

Ausserdem weisen die erfindungsgemäss hergestellten makroaggregierten MAA-Teilchen eine bemerkenswert einheitliche Teilchengrösse auf, die zu besseren Lunge/Leberverhälbnissen führt.In addition, the macroaggregated ones produced according to the invention have MAA particles have a remarkably uniform particle size that leads to better Lungs / liver conditions.

Weiterhin führt die Verwendung von Zinn(II)-tartrat beim erfindungsgemässen Verfahren zu nicht-radioaktiven Trägermateriallösungen, wie von HEDSPA-Zinn(II)-tartrat- und MAA-Zinn(II)-tartratlösungen, die wegen ihrer ausserordentlichen Stabilität und da sie bei Markierung mit Technetium-99m nicht der Oxydation oder Radiolyse unterliegen, eine grössere Lagerbeständigkeit bzw. Gebrauchsfähigkeit aufweisen.Furthermore, the use of tin (II) tartrate leads to the invention Process for non-radioactive carrier material solutions, such as from HEDSPA tin (II) tartrate and MAA tin (II) tartrate solutions, which because of their extraordinary stability and since they are not subject to oxidation or radiolysis when marked with technetium-99m subject to a greater shelf life or usability.

Die erfindungsgemäss hergestellten makroaggregierten Teilchen weisen Durchmesser von ungefähr 3 bis ungefähr 150/um und vorzugsweise von ungefähr 10 bis ungefähr 90 /um auf, und der grösste Teil dieser Teilchen besitzt einen Durchmesser von ungefähr 50 /um Die mit Technetium-99m markierte MAA-Zinn(II)-tartrat-Verbindung eignet sich gut zur Untersuchung de der Funktionen unge. Nach der Injektion in den Patienten werden die makroaggregierten Teilchen durch das Kapillarsystem der Lunge zurückgehalten und erlauben das szintigraphische Fotografieren des physiologischen Vascularsystems der Lunge.The macroaggregated particles produced according to the invention have Diameters from about 3 to about 150 µm, and preferably from about 10 to about 90 µm, and most of these particles have a diameter of about 50 µm The technetium-99m labeled MAA tin (II) tartrate compound is well suited for investigating the functions unge. After injecting into the Patient the macroaggregated particles become through the capillary system of the lungs and allow scintigraphic photography of the physiological Vascularsystems of the lungs.

Makroaggregierte Teilchen von menschlichem Serumalbumin sind nicht giftig und werden in den Kapillaren von den Phagocyten schnell abgebaut. Dies hat zur Folge, dass die Störung der Kapillaren nur von verhältnismässig kurzer Dauer ist.Macroaggregated particles of human serum albumin are not toxic and are quickly broken down by the phagocytes in the capillaries. this has As a result, the disruption of the capillaries only lasts for a relatively short time is.

Makroaggregierte Teilchen mit Durchmessern oberhalb 150 können durch Blockieren der grösseren Kapillaren, was sich schädlich auf das Pulmonarsystem auswirkt, zu Schwierigkeiten führen. Weisen die makroaggregierten Teilchen Durchmesser unterhalb 3 /um auf, durchströmen sie die Kapillaren und wandern direkt zur Leber. Ausserdem müssen auch die Teilchen mit den richtigen Durchmessern stabil genug sein, so dass sie nicht sofort zu kleineren Teilchen zerfallen und direkt zur Leber oder zur Milz wandern. Teilchen, die sofort zur Leber wandern, führen zu Schatten und stören.das szintigraphische Fotografieren der Lungen. Es wurde gefunden, dass erfindungsgemäss hergestellte mit Technetium-39m markierte makroaggregierte Teilchen ein Lunge/Leberverhältnis der Teilchenverteilung oberhalb ungefähr 100 : 1 aufweisen, was bedeutet, dass weniger als ungefähr 1 Prozent der Teilchen zur Leber wandern. Dieser Prozentsatz von zur Leber wandernden Teilchen liegt weit unter den beim Menschen zulässigen Toleranzgrenzen.Macroaggregated particles with diameters above 150 can pass through Blockage of the larger capillaries, which is harmful to the pulmonary system, lead to trouble. The macroaggregated particles have diameters below 3 / um on, they flow through the capillaries and migrate directly to the liver. Besides that the particles with the correct diameters must also be stable enough so that they don't immediately break down into smaller particles and go straight to the liver or spleen hike. Particles that immediately migrate to the liver create shadows and interfere with that scintigraphic photography of the lungs. It has been found that according to the invention Macroaggregated particles labeled with technetium-39m produced a lung / liver ratio the particle distribution above about 100: 1, which means that less than about 1 percent of the particles migrate to the liver. This percentage of the Liver migrating particles is well below the tolerance limits permitted in humans.

Erfindungsgemäss geeignete Komplexierungsmittel aus der Gruppe der phosphorhaltigen, eine P-O-P-Bindung aufweisenden Verbindungen und der Phosphonate mit P-C-P-Bindungen sind beispielsweise Natriumpolyphosphat, Natrium-pyrophosphat oder beliebige Phosphonate, bei denen Wasserstoffatome am Kohlenstoffatom durch Hydroxyl-, Methyl- oder Äthylgruppen bzw. Chloratome substituiert worden sind. Wie vorstehend beschrieben, stellt HEDSPA ein erfindungsgemäss bevorzugt verwendetes Komplexierungsmittel dar, welches die nachstehende Formel aufweist Erfindungsgemäss wird eines der vorbeschriebenen Komplexierungsmittel, wie HEDSPA, mit einer ausreichenden Menge einer nichtoxydierenden Säure versetzt, um eine Lösung mit einem pH-Wert von ungefähr 2 bis ungefähr 7 und vorzugsweise von etwa 6,0 zu erhalten. Geeignete, nichtoxydierende Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Vorzugsweise wird eine 1-n Salzsäure verwendet.Complexing agents suitable according to the invention from the group of phosphorus-containing compounds having a POP bond and the phosphonates with PCP bonds are, for example, sodium polyphosphate, sodium pyrophosphate or any phosphonates in which hydrogen atoms on the carbon atom are substituted by hydroxyl, methyl or ethyl groups or chlorine atoms have been. As described above, HEDSPA is a complexing agent which is preferably used according to the invention and which has the following formula According to the invention, one of the above-described complexing agents, such as HEDSPA, is mixed with a sufficient amount of a non-oxidizing acid in order to obtain a solution with a pH of approximately 2 to approximately 7 and preferably of approximately 6.0. Suitable, non-oxidizing acids are, for example, hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid and phosphoric acid. A 1N hydrochloric acid is preferably used.

Zinn(II)-tartrat wird in der dabei erhaltenen Lösung gelöst, wobei man eine Lösung mit einem pH-Wert von etwa 2 bis etwa z und vorzugsweise von etwa 4 erhält. Vorzugsweise wird das Zinn(II)-tartrat zu der das Komplexierungsmittel, wie HEDSPA, enthaltenden Lösung in einer Menge von etwa 3 :1 bis 20 : 1 von Komplexierungsmitteln, wie HEDSPA, zu Zinn(II)-tartrat zugesetzt. Bei den vorbeschriebenen Verhältnissen handelt es sich um Gewichtsverhältnisse. Der End-pH-Wert der Lösung kann durch Zusetzen von Natriumhydroxidlösung eingestellt werden.Tin (II) tartrate is dissolved in the resulting solution, wherein a solution with a pH of about 2 to about z and preferably of about 4 receives. The tin (II) tartrate is preferably added to the complexing agent, such as HEDSPA, containing solution in an amount of about 3: 1 to 20: 1 of complexing agents, like HEDSPA, added to tin (II) tartrate. With the conditions described above it is a matter of weight ratios. The final pH of the solution can be adjusted by adding of sodium hydroxide solution.

Die Lösung kann bei Temperaturen unterhalb ungefähr 0°C, vorzugsweise von ungefähr 0 bis ungefähr -10°C, lyophilisiert werden, sofern ihre Lagerung vor ihrer Verwendung wunschenswert ist, oder sie kann für kurze Zeit in flüssiger Form eingesetzt werden.The solution can be used at temperatures below about 0 ° C, preferably from about 0 to about -10 ° C, provided that their storage prior to their Use is desirable, or it can be used in liquid form for a short period of time will.

Mit Technetium-99m markiertes HEDSPA kann durch Kontaktieren des lyophilisierten oder flüssigen Produkts mit einer ausreichenden Menge einer Na99mTcO4-haltigen Salzlösung hergestellt werden, wobei zweckmässig physiologische Kochsalzlösung verwendet wird.HEDSPA labeled with technetium-99m can be obtained by contacting the lyophilized or liquid product with a sufficient amount of a saline solution containing Na99mTcO4 be prepared, where appropriate physiological saline solution is used.

Des weiteren bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung eines nicht-radioaktiven makroaggregierten Albumin-Produktes. Mittels einer ausreichenden Menge einer nichtoxydierenden Säure wird eine Kochsalzlösung auf pH-Werte von etwa 2 bis etwa 6, vorzugsweise etwa 5,5, angesäuert. Beispiele geeigneter nichtoxydierender Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Vorzugsweise wird auch hier Salzsäure verwendet. Bei der Herstellung dieser Trägermaterialien wird das Zinn(II)-tartrat in der Lösung gelöst und dann mit menschlichem Serumalbumin versetzt. Das Zusetzen kann jedoch gewünschtenfalls auch in umgekehrter Reihenfolge erfolgen. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung kann dann durch Zusetzen einer ausreichenden Menge Natriumhydroxid auf ungefähr 5 bis ungefähr 6 und vorzugsweise auf etwa 5,5 bis etwa 5,6 eingestellt werden. Nach dem Einstellen des pH-Wertes wird die Lösung über eine vorbestimmte Zeit von etwa 20 bis etwa 40Minuten und vorzugsweise von etwa 25 Minuten auf eine zum Makroaggregieren des Albumins ausreichende Temperatur erwärmt. Diese temperatur kann etwa 70 bis etwa 80°C und vorzugsweise etwa 740C betragen.The invention also relates to a method of production of a non-radioactive macroaggregated albumin product. By means of a sufficient Amount of a non-oxidizing acid will bring a saline solution to pH levels of about 2 to about 6, preferably about 5.5, acidified. Examples of suitable non-oxidizing Acids are hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid. Hydrochloric acid is also preferably used here. In the manufacture of these carrier materials the tin (II) tartrate is dissolved in the solution and then with human serum albumin offset. However, if desired, the addition can also be carried out in the reverse order take place. The pH of the solution obtained can then be adjusted by adding a sufficient Amount of sodium hydroxide to about 5 to about 6, and preferably to about 5.5 can be set to about 5.6. After adjusting the pH, the solution becomes for a predetermined time of from about 20 to about 40 minutes, and preferably from about 25 minutes at a time sufficient to macro-aggregate the albumin Temperature warmed. This temperature can be about 70 to about 80 ° C and preferably be around 740C.

Erfindungsgemäss können auch Konservierungsmittel zugesetzt werden, was jedoch für die Wirksamkeit des erhaltenen Produkts nicht erforderlich ist. Geeignete Konservierungsmittel sind beispielsweise Natrium-äthylmercurithiosilicylat (Thimerosal) und p-Hydroxybenzoesäure-methylester oder -propylester.According to the invention, preservatives can also be added, however, this is not necessary for the effectiveness of the product obtained. Suitable Preservatives are, for example, sodium ethyl mercurithiosilicate (thimerosal) and methyl or propyl p-hydroxybenzoate.

Im allgemeinen kann das Konservierungsmittel während der Herstellung des erfindungsgemässen stabilen, nicht-radioaktiven Trägermaterials zugesetzt werden. Das Produkt kann in flüssiger Form oder bei Temperaturen von etwa 0°C, vorzugsweise von etwa 0 bis etwa -10°C lyophilisiert hergestellt werden.In general, the preservative can be added during manufacture of the stable, non-radioactive carrier material according to the invention are added. The product can be in liquid form or at temperatures of about 0 ° C, preferably lyophilized from about 0 to about -10 ° C.

Wie schon erläutert, kann das erfindungsgemäss hergestellte stabile, nicht-radioaktive Trägermaterial durch Kontaktieren des lyophilisierten oder flüssigen Produkts mit einer ausreichenden Menge einer Salzlösung von Na99mTcO4 mit Technetium-99m markiert werden. Sofern es sich beim erfindungsgemässen Trägermaterial um ein MAA enthaltendes Produkt handelt, soll dieses eine Radioaktivität von mindestens 1 Millicurie (mCi) je Volumeneinheit der Lösung aufweisen. Typischerweise werden dem Patienten bei Verwendung der Lösungen für radiodiagnostische Prüfversuche von etwa 0,5 bis etwa 1 ml Lösung appliziert.As already explained, the stable, non-radioactive carrier material by contacting the lyophilized or liquid Product with a sufficient amount of a saline solution of Na99mTcO4 with technetium-99m be marked. If the carrier material according to the invention is a MAA containing product, it should have a radioactivity of at least 1 millicurie (mCi) per unit volume of the solution. Typically this will be the patient when using the solutions for radiodiagnostic test experiments from about 0.5 to about 1 ml of solution is applied.

Einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung bildet ein Verfahren zur Herstellung eines geeigneten nicht-radioaktiven menschlichen Serumalbumins. Hierbei löst man eine vorbestimmte Menge Zinn(II)-tartrat in einer vorbestimmten Menge einer nichtoxydierenden Säure und verdünnt die erhaltene Lösung mit einer wässrigen Lösung, unter Bildung einer Zinn(II)-tartrat enthaltenden Lösung mit einem pH-Wert von etwa 2 bis etwa 4.Another object of the present invention is a method for the preparation of a suitable non-radioactive human serum albumin. Here one solves a predetermined one Amount of tin (II) tartrate in one predetermined amount of a non-oxidizing acid and dilute the resulting solution with an aqueous solution to form a solution containing stannous tartrate with a pH of about 2 to about 4.

Beispiele geeigneter nichtoxydierender Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Vorzugsweise wird Chlorwasserstoffsäure verwendet und besonders bevorzugt ist konzentrierte Chlorwasserstoffsäure. Die wässrige Lösung kann Wasser oder eine Kochsalzlösung sein, die im wesentlichen frei von molekularem Sauerstoff ist, d.h., gebundenem oder gelöstem Sauerstoff. Beispielsweise kann das Wasser mit Stickstoff durchgespült werden, um molekularen Sauerstoff zu entfernen.Examples of suitable non-oxidizing acids are hydrochloric acid, Acetic acid, sulfuric acid and phosphoric acid. Hydrochloric acid is preferred used and particularly preferred is concentrated hydrochloric acid. The watery Solution can be water or a saline solution that is essentially free of molecular Oxygen, i.e., bound or dissolved oxygen. For example, this can Water can be purged with nitrogen to remove molecular oxygen.

Die vorbestimmte Menge des menschlichen Serumalbumins wird mit einer wässrigen Lösung, beispielsweise mit Wasser oder einer Kochsalzlösung, verdünnt, wobei die wässrige Lösung praktisch frei von molekularem Sauerstoff, wie mitgerissenem oder gelöstem Sauerstoff, ist, und der pH-Wert der HSA-Lösung wird auf Werte zwischen etwa 2 und etwa 4, vorzugsweise auf etwa 3, eingestellt. Die Zinn(II)-tartrat enihaltende Lösung wird dann mit der auf einen bestimmten pH-Wert eingestellten HSA-Lösung unter Bildung einer neuen Lösung kontaktiert. Der pH-Wert dieser neuen Lösung wird auf etwa 2 bis etwa 4, vorzugsweise auf etwa 3, mittels einer geeigneten Base, wie Natriumhydroxid, oder mit HSA, die als Puffersubstanz wirkt, eingestellt.The predetermined amount of human serum albumin is mixed with a aqueous solution, for example with water or a saline solution, diluted, the aqueous solution being virtually free of molecular oxygen, such as entrained or dissolved oxygen, and the pH of the HSA solution is set to values between about 2 and about 4, preferably about 3. Containing tin (II) tartrate Solution is then taken with the HSA solution adjusted to a certain pH value Contacted formation of a new solution. The pH of this new solution will be on about 2 to about 4, preferably to about 3, using a suitable base such as sodium hydroxide, or adjusted with HSA, which acts as a buffer substance.

Gegebenenfalls kann der pH-Wert dieser neuen Lösung zuerst eingestellt werden, d.h. vor der Endstufe, und zwar auf Werte zwischen etwa 2 und etwa 4, vorzugsweise auf etwa 2,5, mittels einer nichtoxydierenden Säure, vorzugsweise mit Chlorwasserstoffsäure.If necessary, the pH of this new solution can be adjusted first i.e. before the output stage, namely to values between about 2 and about 4, preferably to about 2.5, by means of a non-oxidizing acid, preferably with hydrochloric acid.

Die auf einen bestimmten pH-Wert eingestellte Endlösung kann dann bei Lagerungstemperaturen zwischen 0 und etwa JOOC, vorzugsweise bei etwa 200C, eine ausreichende Zeit lang lyophilisiert werden, um ein Trockenprodukt zu erhalten. Das Gewichtsverhältnis von HSA zu Zinn(II)-tartrat in der Endlösung oder im lyophilisierten Produkt sollte etwa 50 : 1 bis etwa 150 : 1, vorzugsweise etwa 100 : 1, betragen.The final solution adjusted to a certain pH value can then at storage temperatures between 0 and about JOOC, preferably at about 200C, lyophilized for a sufficient time to obtain a dry product. The weight ratio of HSA to stannous tartrate in the final solution or in the lyophilized Product should be about 50: 1 to about 150: 1, preferably about 100: 1.

Nach einer anderen Ausführungsform vorliegender Erfindung kann das mit Technetium-99m markierte menschliche Serumalbumin nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden, das weiter vorn zur Herstellung einer nicht-radioaktiven HSA-Zinn(II) -tartrat-Lösung oder des lyophilisierten Produktes beschrieben worden ist. Danach bringt man die HSA-Zinn(II)-tartrat-Lösung oder dessen lyophilisiertes Produkt mit einer ausreichenden Menge einer Kochsalzlösung von Na99mTcO4 unter Bildung einer mit Technetium-99m markierten HSA-Lösung in Berührung. Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung eines mit Technetium-99m markierten HSA-Produktes ist vorstehend bei der Herstellung eines nicht-radioaktiven lyophilisierten HSA-Zinn(II) -tartrat-Produktes beschrieben, das man mit einer ausreichenden Menge Wasser rekonstituiert, um die Menge Nasser zu ersetzen, die man während der Lyophilisierung entfernt hat. Dann bringt man die erhaltene Lösung mit einer ausreichenden Menge einer Kochsalzlösung von Na99Tc04 unter Bildung einer mit Technetium-99m markierten HSA-Lösung in Berührung.According to another embodiment of the present invention, the human serum albumin labeled with technetium-99m by the following procedure be manufactured, the further forward for the manufacture of a non-radioactive HSA tin (II) -tartrate solution or the lyophilized product has been described. Thereafter bring the HSA tin (II) tartrate solution or its lyophilized product with you a sufficient amount of a saline solution of Na99mTcO4 to form a in contact with technetium-99m labeled HSA solution. A preferred method for making a technetium-99m labeled HSA product is above in the manufacture of a non-radioactive lyophilized HSA tin (II) tartrate product described to be reconstituted with sufficient water to remove the Replace the amount of water removed during lyophilization. then bring the resulting solution with a sufficient amount of a saline solution of Na99Tc04 to form one with technetium-99m marked HSA solution in contact.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.

Beispiel 1 Es werden zwei Parallelversuche unter gleichen Bedingungen durchgeführt, mit der Ausnahme, dass bei einem Versuch Zinn(II)-chlorid und beim anderen Versuch Zinn(II)-tartrat als Reduktionsmittel zur Herstellung eines MAA-Lungenuntersuchungsmittels verwendet werden. Dabei wird das nachstehend beschriebene Verfahren angewendet Gemäss einem Versuch-werden 30 mg Zinn(II)-chlorid in 2 ml (etwa 0,24 mg Sn++/ml) 0,1-n Salzsäure zu 90 ml normaler Kochsalzlösung zugesetzt. Beim anderen Versuch werden werden 50 mg Zinn(II)-tartrat (etwa 0,24 mg Sn++/ml) in 2 ml 0,1-n Salzsäure zu 90 ml normaler Kochsalzlösung zugesetzt. 0,25 ml eines 25-prozentigen menschlichen Serumalbumins (LIGA) werden dann zur Salzlösung zugefügt. Der pH-Wert der Lösung wird mit 0,1-n Natronlauge auf 5,5 eingestellt. Nach einer Inkubationszeit von 15 Minuten bei 21 0wird das Albumin 25 Minuten bei 740C denaturiert. 0,6 ml - Proben der gemäss dem vorliegenden Beispiel hergestellten Makroaggregate in der Salzlösung werden in 10 ml Serumgefässe überführt und dann zentrifugiert. Die überstehende Lösung wird dekantiert. Example 1 There are two parallel tests under the same conditions performed, with the exception that in one experiment tin (II) chloride and when Another attempt tin (II) tartrate as a reducing agent for the production of an MAA pulmonary test agent be used. The procedure described below is used in accordance with an experiment - 30 mg of tin (II) chloride in 2 ml (about 0.24 mg Sn ++ / ml) 0.1-n Hydrochloric acid added to 90 ml of normal saline solution. On the other will try 50 mg tin (II) tartrate (about 0.24 mg Sn ++ / ml) in 2 ml 0.1 N hydrochloric acid are added 90 ml of normal saline solution added. 0.25 ml of a 25 percent human Serum albumins (LIGA) are then added to the saline solution. The pH of the solution is adjusted to 5.5 with 0.1 N sodium hydroxide solution. After an incubation period of 15 Minutes at 21 0 the albumin is denatured for 25 minutes at 740 ° C. 0.6 ml samples of the macroaggregates produced according to the present example in the salt solution are transferred to 10 ml serum vessels and then centrifuged. The protruding Solution is decanted.

Durch Verwendung von. Zinn(II)-tartrat als Reduktionsmittel hergestellte makroaggregierte Albuminteilchen stellen ein besseres Lungenuntersuchungsmittel dar. Diese Teilchen weisen keine grossen Durchmesser und sehr gute Lunge/Leberverhältnisse auf. Die Lunge/Leberverhältnisse müssen mindestens Werte von 2G zu i aufweisen, und es dürfen keine Teilchen mit einem Durchmesser oberhalb 150 /um vorliegen, sofern das Lungenuntersuchungsmittel die Standardvorschriften erfüllen soll. Ein Vergleich zwischen dem unter Verwendung von Zinn(II)-chlorid und dem unter Verwendung von Zinn(II)-tartrat hergestellten MAA zeigt, dass die Verwendung von Zinn(II)-chlorid als Reduktionsmittel nicht zu MAA-Teilchen führt, welche die Standardvorschriften erfüllen. Ein Vergleich zwischen den beiden Systemen ist in der nachstehenden Tabelle I zusammengestellt T a b e l l e I Vergleich der unter Verwendung von Zinn(II)-chlorid bzw. von Zinn(II)-tartrat hergestellten MAA-Lungenuntersuchungsmittel Zinn(II)- Zinn(II)-tartrat Versuch chlorid (erfindungsgemäß) Lunge/Leber- 12/1 200/1 - 195/1 Verhältnis % Aktivität in der 94 96,5 Lunge 4 Gesamtzahl an Teilchen je ml 200 000 3 000 000 Teilchendurch- die Mehrzahl de Teil- über 80 % der Teilmesser chen weist Durchmesser chen weisen Durchmesvon 150 bis 200 Mikron ser von 30 bis 70 auf Mikron, weniger als 4 % solche unter 10 Mikron und 0 % solche > 100 Mikron auf Toxizität bei mühevolles Atmen, keine Reaktion Mäusen Schwäche, möglicherweise Todesfolge *) Diese Zahl gibt die Gesamtzahl der Teilchen vor dem Markieren mit 3 ml Technetium-99m wieder Ein weiterer Vergleichsversuch wird unter Verwendung von 0,6 ml-Proben der - wie vorstehend beschrieben - mit Zinn(II)-tartrat hergestilten Makroaggregate in der Salzlösung nach dem Überführen in Serumgefässe, dem Zentrifugieren und dem Dekantieren der überstehenden Flüssigkeit durchgeführt. In einer Gruppe werden die MAA-Teilchen in den Serumgefässen lyophilisiert und gekühlt gelagert. In einer anderen Gruppe werden die ilAA-Teilchen in den Serumgefässen nur gekühlt, jedoch nicht lyophilisiert. Es wird dann die Wirkung der Lyophilisierung auf die Lagerungsbeständigkeit bestimmt.Using. Tin (II) tartrate produced as a reducing agent macroaggregated albumin particles make a better pulmonary study agent represent. These particles show no large diameters and very good ones Lungs / liver conditions. The lungs / liver ratios must have at least values from 2G to i, and there must be no particles with a diameter above 150 / µm are present, provided the pulmonary agent meets the standard requirements should meet. A comparison between that using stannous chloride and the MAA made using stannous tartrate shows that the Use of tin (II) chloride as a reducing agent does not lead to MAA particles, which meet the standard regulations. A comparison between the two systems is compiled in Table I below T a b e l l e I comparison of using tin (II) chloride or tin (II) tartrate manufactured MAA lung test agent tin (II) - tin (II) tartrate test chloride (according to the invention) lung / liver 12/1 200/1 - 195/1 ratio% activity in the 94 96.5 Lungs 4 Total number of particles per ml 200,000 3,000,000 particle diameter Most of the parts - over 80% of the part knives have diameters 150 to 200 microns water from 30 to 70 microns, less than 4% those under 10 Microns and 0% those> 100 microns for breathing toxicity, none Reaction mice weakness, possibly fatal *) This number gives the total number of the particles before marking with 3 ml of technetium-99m again. Another comparative experiment using 0.6 ml samples of the tin (II) tartrate as described above prepared macroaggregates in the saline solution after transferring it into serum vessels, centrifugation and decanting of the supernatant liquid. In one group, the MAA particles are lyophilized in the serum vessels and stored refrigerated. In another group, the ilAA particles are in the serum vessels only cooled, but not lyophilized. It will then have the effect of lyophilization determined on the storage stability.

Zu jedem MAA-Zinn( II) -tartrat-Chelat enthaltenden Serumgefäss werden 3 ml niederkonzentriertes Technetium-99m zugesetzt.For each serum vessel containing MAA tin (II) tartrate chelate 3 ml of low-concentration technetium-99m added.

Die Gefässe werden geschüttelt und über eine Inkubationszeit von 30 Minuten auf 21 0C gehalten. Obwohl die gefriergetrockneten Proben bei ihrer Verwendung unmittelbar nach der Herstellung ausgezeichnete Lunge/Leberverhältnisse aufweisen, kommt es bei ihnen zu einer Verschlechterung des Proteins. Es wird angenommen, dass diese Verschlechterung auf in der Lösung zurückgebliebenes Natriumchlorid zurückgeht. Nach 18 Tagen führen die gefriergetrockneten Proben zu unbefriedigenden Lunge/Leber-Verhältnissen. - Ausserdem weisen die gefriergetrockneten Proben den weiteren Nachteil auf, dass sie nach der Lagerung am Boden der Lagergefässe anhaften, wodurch es schwierig wird, die Teilchen wieder zu suspendieren. Im Gegensatz dazu kommt es bei den zentrifugierten Proben nicht zu einem Ankleben, und man erhält auch noch nach 18 Tagen gute Lunge/ Leber-Verhältnisse. Die mit diesen beiden Proben erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengefasst T a b e l l e II Lagerungsbeständigkeit von gefrieergetrockneten und von zentrifugierten MAA-Teilchen Zeit nach Herstellung, Lunge/Leber-Verhä.ltnis Tage gefriergetrocknet nur zentrifunach Zentrifugieren giert 4 245/1 220/1 8 129/1 129/1 9 73/1 91/1 10 85/1 320/1 11 46/1 166/1 15 28/1 318/1 18 25/1, 216/1 Beispiel 2 Ein für Lungenuntersuchungen geeignetes makroaggregiertes Albumin-Zinn(II)-tartrat-Chelat kann erfindungsgemäss, wie nachstehend beschrieben, hergestellt werden : Mindestens 20 mg und höchstens 100 mg Zinn(II)-tartrat werden in ungefähr 2 ml O,1-n Chlorwasserstoffsäure und 90 ml normaler Kochsalzlösung gelöst. 0,25 ml eines 25 prozentigen menschlichen Serumalbumins werden zugesetzt, und der pH-Wert wird mit 0,1-n Natronlauge auf 5,5 eingestellt. 8 ml normaler Kochsalzlösung werden zu dieser Lösung zugesetzt, und der pH-Wert wird erforderlichenfalls dann wieder mit 0,1-n'Chlorwasserstoffsäure auf 5,5 eingestellt. Die Lösung' wird durch ein 0,22 /um-Filter filtriert.The vessels are shaken and incubated for 30 Maintained at 21 ° C. for minutes. Although the freeze-dried samples in their use have excellent lung / liver ratios immediately after manufacture, there is a deterioration in protein in them. It is believed that this deterioration is due to sodium chloride remaining in the solution. After 18 days, the freeze-dried samples lead to unsatisfactory lung / liver ratios. - In addition, the freeze-dried samples have the further disadvantage that they stick to the bottom of the storage vessels after storage, making it difficult resuspend the particles. In contrast, it occurs with the centrifuged Samples do not stick, and you get good lungs even after 18 days / Liver ratios. The results obtained with these two samples are shown in FIG Table II below T a b e l l e II Storage stability of freeze-dried and centrifuged MAA particles time after production, Lung / liver ratio days freeze-dried centrifuged only after centrifugation 4 245/1 220/1 8 129/1 129/1 9 73/1 91/1 10 85/1 320/1 11 46/1 166/1 15 28/1 318/1 18 25/1, 216/1 Example 2 A macroaggregated suitable for lung examinations Albumin tin (II) tartrate chelate can according to the invention, as described below, produced: At least 20 mg and at most 100 mg of tin (II) tartrate are produced dissolved in approximately 2 ml of 0.1N hydrochloric acid and 90 ml of normal saline. 0.25 ml of a 25 percent human serum albumin is added and the The pH is adjusted to 5.5 with 0.1 N sodium hydroxide solution. 8 ml of normal saline solution are added to this solution and the pH is then adjusted if necessary readjusted to 5.5 with 0.1 n'-hydrochloric acid. The solution 'is through filtered through a 0.22 µm filter.

Die als Filtrat erhaltene Lösung wird mit normaler Kochsalzlösung auf ungefähr 110 ml verdünnt und 25 Minuten in einem auf 740C erwärmten Bad gehalten, dessen Temperatur mittels eines Thermostaten kontrolliert wird. 0,6 ml-Proben werden in 10 ml-Gefässe überführt und 90 Sekunden zentrifugiert.The solution obtained as a filtrate is made with normal saline solution on about 110 ml diluted and kept in a bath heated to 740C for 25 minutes, whose temperature is controlled by means of a thermostat. 0.6 ml samples will be transferred to 10 ml vessels and centrifuged for 90 seconds.

Die überstehende Flüssigkeit wird dekantiert. Zur Herstellung von für Lungenuntersuchung geeigneten MAA-Technetium-99m-Teilchen werden 3 ml einer Natriumpertechnetat (Na99mTcO4) enthaltenden normalen Kochsalzlösung zum Inhalt des die zentrifugierten Teilchen enthaltenden Gefässes zugesetzt. Nach 30-minütiger Inkubationszeit bei 21OC kann das Radiodiagnoseprodukt für den ins Auge gefassten Verwendungszweck eingesetzt werden.The supernatant liquid is decanted. For production of MAA technetium 99m particles suitable for pulmonary examination are 3 ml of a Normal saline solution containing sodium pertechnetate (Na99mTcO4) added to the vessel containing the centrifuged particles. After 30 minutes Incubation time at 21OC may be the most radio diagnostic product for the envisaged Intended use.

Es hat sich gezeigt, dass gemäss dem vorliegenden Beispiel hergestellte Reagentien bei biologischen Prüfversuchen mit Mäusen Lunge/Leber-Verhältnisse oberhalb 200 : 1 aufweisen.It has been shown that produced according to the present example Reagents in biological tests with mice lung / liver ratios above 200: 1.

Das Technetium-99m wird, wie papierchromatographisch bestimmt worden ist, zu mehr als'90 Prozent an die Teilchen gebunden.The technetium-99m is determined as has been determined by paper chromatography is more than 90 percent bound to the particles.

Die Stabilität der S4A-Zinn(II)-tartrat-Teilchen (nicht-radioaktives Chelat) bleibt mindestens 120 Tage aufrechterhalten.The stability of the S4A tin (II) tartrate particles (non-radioactive Chelation) is maintained for at least 120 days.

Die Stabilität der mit Technetium-99m markierten MAA-Teilchen (Radiodiagnosemittel) beträgt mehr als 6 Stunden. Über 80 Prozent der Teilchen weisen Durchmesser von 30 bis 70 /um auf, und es liegen keine Teilchen mit Durchmessern oberhalb 100 /um vor.The stability of the MAA particles (radiodiagnostic agent) marked with technetium-99m is more than 6 hours. Over 80 percent of the particles have a diameter of 30 to 70 µm, and there are no particles with diameters above 100 µm before.

Beispiel 3 Unter Anwendung des nachstehenden Verfahrens werden zwei nichtradioaktive Chelate, nämlich HEDSPA-Zinn(II)-chlorid-und HEDSPA-Zinn(II)-tartrat zum Vergleich hinsichtlich ihrer Stabilität und ihrer Lagerungsfähigkeit hergestellt. Example 3 Using the following procedure, two non-radioactive chelates, namely HEDSPA tin (II) chloride and HEDSPA tin (II) tartrate made for comparison in terms of their stability and storability.

Eine 150 ml-Probe des als Endprodukt erwünschten HEDSPA-Zinn(II)-chlorids wird, wie nachstehend beschrieben, hergestellt. 75 ml HEDSPA (5 mg/ml) werden in einen 500 ml fassenden Kolben eingefüllt und mit Stickstoffgas durchgespült. 53,8 ml 0,'2-n Chlorwasserstoffsäure werden zum Inhalt des Kolbens zugesetzt, der anschliessend noch einmal 2 Stunden mit Stickstoffgas durchgespült wird. Dann werden 3,7 ml Zinn(II)-chlorid-Lösung in 0,2-n. Chlorwasserstoffsäure (10,4 mg Sn+4/ml) zum Kolbeninhalt zugemischt, und das Ganze wird miteinander gründlich vermischt. Dann werden 14 ml 1,0-n Natronlauge zum Kolbeninhalt zugegeben, und der pH-Wert des fertigen Reagens wird dadurch auf 4,0 eingestellt (0,25 mg Sn++/ml). -1 ml des fertigen Reagens wird in 10 ml Serumgefässe überführt.A 150 ml sample of the desired end product HEDSPA stannous chloride is prepared as described below. 75 ml of HEDSPA (5 mg / ml) are in into a 500 ml flask and purged with nitrogen gas. 53.8 ml of 0,2N hydrochloric acid are added to the contents of the flask, which then is purged again with nitrogen gas for 2 hours. Then 3.7 ml of tin (II) chloride solution are added in 0.2-n. Hydrochloric acid (10.4 mg Sn + 4 / ml) added to the contents of the flask, and the whole thing is thoroughly mixed together. Then 14 ml of 1.0 N sodium hydroxide solution are added added to the contents of the flask, and the pH of the finished reagent is thereby increased 4.0 adjusted (0.25 mg Sn ++ / ml). -1 ml of the finished reagent is poured into 10 ml serum vessels convicted.

Diese werden in einen Gefriertrockner gestellt und bei -400C und unter einem verminderten Druck von 200 /um Hg 48 Stunden lang lyophilisiert.These are placed in a freeze dryer and stored at -400C and below lyophilized at a reduced pressure of 200 µm Hg for 48 hours.

Eine 200 ml-Probe des. fertigen Reagens, HEDSPA-Zinn(II)-tartrat, wird - wie nachstehend beschrieben - hergestellt 100 ml HEDSPA (5 mg/ml) werden in einen 250 ml fassenden Kolben überführt, der mit Stickstoffgas durchgespült wird. Der pH-Wert des Kolbeninhalts wird mit 0,2-n Chlorwasserstoffsäure auf 6,0 eingestellt. 116 mg festes Zinn(II)-tartrat werden zum Kolbeninhalt zugemischt, und das Ganze wird bis zum Lösen des Tartrats miteinander vermischt. Die Lösung im Kolben wird mit 200 ml destilliertem Wasser verdünnt, bis die Lösung 0,25 mg Sn++/ml enthält und einen pH-Endwert von 4,0 aufweist.A 200 ml sample of the finished reagent, HEDSPA tin (II) tartrate, 100 ml of HEDSPA (5 mg / ml) will be prepared as described below transferred to a 250 ml flask which is purged with nitrogen gas. The pH of the contents of the flask is adjusted with 0.2 N hydrochloric acid on 6.0 set. 116 mg of solid tin (II) tartrate are added to the contents of the flask, and the whole is mixed together until the tartrate is dissolved. The solution in the flask is diluted with 200 ml of distilled water until the solution is 0.25 mg Contains Sn ++ / ml and has a final pH value of 4.0.

Jeweils 1 ml des fertigen Reagens wird in 10 ml-Serumgefässe überführt. Diese werden in einen Gefriertrockner gestellt und bei -40°C und unter vermindertem Druck von 200 /um Hg 48 Stunden lyophilisiert.In each case 1 ml of the finished reagent is transferred to 10 ml serum vessels. These are placed in a freeze dryer and stored at -40 ° C and under reduced Pressure of 200 µm Hg lyophilized for 48 hours.

Die beiden als Endprodukt erhaltenen Reagentien werden unmittelbar nach ihrer Herstellung analysiert und über verschiedene Zeitperioden gelagert. Ein zur Untersuchung der Knochen geeignetes Technetium-99m-Radiodiagnosemittel wird durch Zusetzen von 3ml Natriumpertechneat (Na99mTcO4) mit einer Radioaktivität von 30 mCi Technetium-99m zu den fertigen Reagentien bzw.The two reagents obtained as end products are immediately analyzed after their production and stored for various periods of time. A Technetium-99m radio diagnostic agent suitable for examining the bones is used by adding 3ml of sodium pertechneate (Na99mTcO4) with a radioactivity of 30 mCi Technetium-99m to the finished reagents or

zu den eine Minute geschüttelten Reagentien hergestellt.to the reagents shaken for one minute.

Die prozentuale Bindung bei der chemischen Markierung und der Stabilität des hergestellten Produktes werden mittels aufsteigenderPapierchromatographie unter Verwendung von lfihatman Nr.1-Papierstreifen in 85 prozentigem Methanol und' durch Untersuchung in einem radiochromatographischen Abtastgerät bestimmt.The percent binding in chemical labeling and stability of the manufactured product are determined by ascending paper chromatography under Using IFihatman # 1 paper strips in 85 percent methanol and 'by Examination determined in a radiochromatographic scanner.

Die biologische Untersuchung von Mäusen wird mittels Injizieren von 0,2 ml der Präparate in die Schwanzvenen von Mäusen durchgeführt, die eine Stunde nach der Injektion getötet werden. In der nachstehenden Tabelle III sind die dabei erhaltenen Ergebnisse zusammengefasst T a b e l l e III Lagerungsstabilität von HEDSPA-zinn(II)-chlorid und HEDSPA-Zinn(II)-tartran bein pH 4,0 # Biologische Prüfung bei Mäusen, % der injizierten Aktivität Zeit nach Her- Prozentuale Einge- Herz und stellung, Tage Bindung Körper weide Leber Nieren Lungen 1 99 81,4 4,1 0,7 2,0 0,2 5 93,5 86,6 7,5 1,8 3,4 0,3 Zinn(II)- 8 91,4 93,8 3,1 1,1 1,9 0,2 chlorid 21 21,8 33,9 33,6 26,4 26,4 1,0 35 3,3 keine biologische Prüfung durchgeführt 3 99 89,9 7,2 0,8 2,0 0,2 Zinn(II)- 4 99 93,8 3,3 1,0 1,8 0,2 tartran 12 99 91,4 5,2 1,0 2,0 0,4 21 99 92,7 5,2 0,8 1,2 0,1 37 99 93,0 4,4 0,6 1,6 0,3 50 99 93,2 2,7 1,0 2,6 0,5 ##78 99 94,6 1,86 0,81 1,72 0,21 # Mittelwerte von 2 Mäusen nach istündiger Aufnahmeheit ## Mittelwerte von 3 Mäusen, 0,2 ml-Injection Aus den Ergebnissen der Tabelle III geht hervor, dass HEDSPA-Zinn(II)-chlorid bei pH 4,0 seine Bindungskapazität zwischen ungefähr 8 und ungefähr 21 Tagen verliert, wodurch es als nichtradioaktives Chelat-Trägermaterial zur Herstellung eines mit Technetium-99m markierten Radiodiagnosemittels wegen seiner geringen Lagerungsstabilität unerwünscht ist. Dazu kommt, dass eine biologische Untersuchung bei Mäusen nach 21 tägiger Lagerung eine unerwünscht hohe Aufnahme des Präparats in der Leber zeigt. Im Gegensatz hierzu behält das XEDSPA-Zinn(II)-tartrat bei pH 4,0 seine Bindungskapazität auch nach 78 Tagen bei, und es findet keine oder nur eine geringfügige Aufnahme in der Leber statt. Bei einer weiteren Untersuchung der Lagerungsstabilität wird ein Präparat mit einer Probe von lyophilisiertem HEDSPA-Zinn(II)-tartrat bei pH 4,0 unter Verwendung von 3 ml hochkonzentriertem Technetium-99m frisch hergestellt, und man erhält mit diesem Präparat zufriedenstellende Ergebnisse bei der biologischen Prüfung und hinsichtlich der Bindung.Biological testing of mice is done by injecting 0.2 ml of the preparations carried out in the tail veins of mice for one hour killed after injection. These are included in Table III below results obtained are summarized T a b e l l e III Storage stability of HEDSPA tin (II) chloride and HEDSPA tin (II) tartran at pH 4.0 # Biological Testing in mice,% of the injected activity time after Her- Percentage input- Heart and position, days bond body pasture liver kidneys lungs 1 99 81.4 4.1 0.7 2.0 0.2 5 93.5 86.6 7.5 1.8 3.4 0.3 Tin (II) - 8 91.4 93.8 3.1 1.1 1.9 0.2 chloride 21 21.8 33.9 33.6 26.4 26.4 1.0 35 3.3 no biological test carried out 3 99 89.9 7.2 0.8 2.0 0.2 tin (II) - 4 99 93.8 3.3 1.0 1.8 0.2 tartran 12 99 91.4 5.2 1.0 2.0 0.4 21 99 92.7 5.2 0.8 1.2 0.1 37 99 93.0 4.4 0.6 1.6 0.3 50 99 93.2 2, 7th 1.0 2.6 0.5 ## 78 99 94.6 1.86 0.81 1.72 0.21 # Mean values of 2 mice after one hour Intake ## Mean values from 3 mice, 0.2 ml injection the end the results in Table III show that HEDSPA stannous chloride at pH 4.0 loses its binding capacity between about 8 and about 21 days, making it a non-radioactive chelate carrier material for making one with Technetium-99m labeled radio diagnostic agent because of its poor storage stability is undesirable. In addition, a biological examination in mice after 21 days of storage shows an undesirably high absorption of the preparation in the liver. In contrast, the XEDSPA tin (II) tartrate retains its binding capacity at pH 4.0 even after 78 days, and there is little or no uptake held in the liver. Upon further investigation, the storage stability will a preparation with a sample of lyophilized HEDSPA tin (II) tartrate at pH 4.0 freshly made using 3 ml of highly concentrated technetium-99m, and with this preparation satisfactory results are obtained in biological Examination and regarding the bond.

Beispiel 4 Vier Salze von Zinn(II)-Verbindungen werden jeweils in einer Lösung von 40 ml normaler Kochsalzlösung und 1 ml 1-n Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die Lösungen werden anschliessend mit Stickstoffgas durchgespült. Die Zinn(II)-Konzentrationen werden gemessen, und die Lösungen werden dann Oxydationsbedingungen durchbLasenweises Durchleiten von Luft durch die jeweiligen Lösungen über einen Zeitraum von 2,5 Stunden unterworfen. Die Zinn(II)-Konzentrationen werden dann nochmals gemessen. Die Ergebnisse zeigen an, dass Zinn(II)-tartrat erheblich stabiler gegen eine Luftoxydation als Zinn(II)-chlorid ist. Ausserdem führt die Gegenwart von Weinsäure zu keiner wesentlichen Verbesserung der Stabilität des Zinn(II)-chlorid, und zwar auch dann, wenn die Weinsäure im Uberschuss verwendet wird. Example 4 Four salts of tin (II) compounds are each used in a solution of 40 ml of normal saline and 1 ml of 1N hydrochloric acid solved. The solutions are then flushed through with nitrogen gas. The tin (II) concentrations are measured and the solutions are then bubbled through oxidizing conditions Passing air through the respective solutions over a period of 2.5 hours subject. The tin (II) concentrations are then measured again. The results indicate that tin (II) tartrate is considerably more stable against a Air oxidation as tin (II) chloride is. In addition, the presence of tartaric acid leads to it does not significantly improve the stability of the stannous chloride, namely even if the tartaric acid is used in excess.

Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle IV zusammengefasst T a b e l l e IV Vergleichsversuche hinsichtlich der Stabilität von Sn(II)-Verbindungen gegen Luftoxydation Sn(II)-Konzen- Sn(II)-Konzen- restlitration vor dem tration nach dem che Sn-Durchleiten der Durchleiten der (11)-Luft Luft Konzentration Probe (mg/ml) (mg/ml) (%) Zinn(II)-chlorid +Weinsaure (Aquivalentmenge an Weinsäure) 10,8 6,0 55,5 Zinn(II)-chlorid +Weinsäure (doppeltes Aquivalent an Weinsäure) 10,4 4,2 40,4 Zinn(II)-chlorid 9,3 3,6 38,7 Zinn(II)-tartrat 18,0 17,0 94,5 B e i s p i e 1 5 Sechs Salze von Zinn(II)-Verbindungen werden jeweils in 98 ml einer 2 ml 1-n Chlorwasserstoffsäure enthaltenden normalen Kochsalzlösung gelöst. Die Lösungen werden zur Bestimmung der Zinn(II)'-Ionenkonzentration analysiert und dann mittels einstündigen Durchleitens von Luft Oxydationsbedingungen unterworfen. Die Lösungen werden dann nochmals analysiert.The results are summarized in Table IV below T a b e l l e IV Comparative experiments with regard to the stability of Sn (II) compounds against air oxidation Sn (II) -concentration Sn (II) -concentration residual titration before the tration after the Sn-passing through the passing of the (11) -air air concentration sample (mg / ml) (mg / ml) (%) tin (II) chloride + tartaric acid (equivalent amount of tartaric acid) 10.8 6.0 55.5 tin (II) chloride + tartaric acid (double equivalent of tartaric acid) 10.4 4.2 40.4 Tin (II) chloride 9.3 3.6 38.7 Tin (II) tartrate 18.0 17.0 94.5 B e i s p i e 1 5 Six salts of tin (II) compounds are each in 98 ml of a 2 ml 1-n Normal saline solution containing hydrochloric acid. The solutions are analyzed to determine the tin (II) 'ion concentration and then by means of Subjected to oxidation conditions for one hour through air. The solutions are then analyzed again.

Aus den Ergebnissen geht hervor, dass Zinn(II)-tartrat erheblich stabiler als Zinn(II)-chlorid in Gegenwart von Tartrat-oder Citrationen ist. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle V zusammengefasst Tabelle V Stabilität verschiedener Zinn(II)-Verbindungen gegen Luftoxydation Zinn(II)-Kon- Zinn(II)- % nicht-oxyzentration Konzentra- diertes vor dem Durch- tion nach Zinn leiten von Durchleiten Luft von Luft Probe (mg/ml) (mg/ml) 1. Zinn(II)-chlorid 0,138 0,085 61,6 2. Zinn(II)-tartrat 0,247 0,213 86,2 3. Zinn(II)-chlorid + Zinn(II)-tartrat 0,151 0,003 19,3 4. Zinn(II)-chlorid + Kalium-Natrium-Tartrat 0,166 0,002 15,0 5. Zinn(II)-chlorid + Natriumoxalat 0,134 0,002 lD,O 6. Zinn(II)-chlorid + Natriumcitrat 0,196 0,092 47,0 Beispiel 6 Eine nicht-radioaktive Trägermaterial-Lösung, HSA-Zinn(II)-tartrat, wird in der folgenden Weise hergestellt 158 mg Zinn(II)-tartrat werden in Oj3 ml konzentierter Chlorwasserstoffsäure-gelöst und mit Wasser auf 190 ml verdünnt. The results show that tin (II) tartrate is significant is more stable than tin (II) chloride in the presence of tartrate or citrate ions. the Results are summarized in Table V below: Table V Stability various tin (II) compounds against air oxidation tin (II) -Con- tin (II) - % non-oxyconcentration con- centrated before through- put to tin Passing air through air sample (mg / ml) (mg / ml) 1. Tin (II) chloride 0.138 0.085 61.6 2nd tin (II) tartrate 0.247 0.213 86.2 3rd tin (II) chloride + tin (II) tartrate 0.151 0.003 19.3 4. Tin (II) chloride + potassium sodium tartrate 0.166 0.002 15.0 5. Tin (II) chloride + sodium oxalate 0.134 0.002 ID, O 6. Tin (II) chloride + sodium citrate 0.196 0.092 47.0 Example 6 A non-radioactive carrier material solution, HSA tin (II) tartrate, is prepared in the following way 158 mg of tin (II) tartrate are in Oj3 ml concentrated hydrochloric acid dissolved and diluted to 190 ml with water.

Die Lösung wird gerührt und mit Stickstoffgas mindestens 20 Minuten durchgespült. 40 ml eines 25 prozentigen menschlichen Serumalbumins (HSA) werden mit Wasser auf 60 ml verdünnt und 5 Minuten gerührt. Der pH-Wert der HSA-Lösung wird unter langsamem Zutropfen von 1,0-n Chlorwasserstoffsäure unter Verwendung einer Pipette und fünfminütigem Rühren auf 3 eingestellt.The solution is stirred and filled with nitrogen gas for at least 20 minutes flushed through. 40 ml of a 25 percent human serum albumin (HSA) are diluted with water 60 ml diluted and stirred for 5 minutes. The pH of the HSA solution is taking slow Adding 1.0N hydrochloric acid dropwise using a pipette and a five minute Stir set to 3.

Die Zinn(II)-tartrat-Lösung wird durch ein 0,22Xum-Filter filtriert. 140 ml der filtrierten Lösung werden zu der HSA-Lösung gegeben. Die vereinigten Lösungen werden 40 bis 45 Minuten mit Stickstoffgas durchgespült. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung wird mittels I,0-n Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 eingestellt.The tin (II) tartrate solution is filtered through a 0.22Xum filter. 140 ml of the filtered solution are added to the HSA solution. The United Solutions are purged with nitrogen gas for 40 to 45 minutes. The pH of the obtained solution is adjusted to 2.5 using 1.0N hydrochloric acid.

Der pH-Endwert der derart-gebildeten Lösung wird durch zusätzliches HSA auf 3 eingestellt. Die Lösung mit dem eingestellten pH-Endwert wird durch ein steriles O,22 o -Filter in Serum-Gefässe unterteilt und gefriergetrocknet, wobei eine Lagertemperatur von 20 0C angewendet wird und hierbei ein lyophilisiertes Reagens gebildet wird.The final pH value of the solution thus formed is determined by additional HSA set to 3. The solution with the adjusted final pH value is through a sterile O, 22 o filter divided into serum vessels and freeze-dried, whereby a storage temperature of 20 0C is used and here a lyophilized reagent is formed.

Durch Rekonstituieren des liyophilisierten Reagens mit 1 ml Wasser wird ein Technetium-99m enthaltendes radiologisches Präparat hergestellt, das zur radiologischen Untersuchung von Blut und Herzstudien geeignet ist. Dann werden 3 ml einer aam Na99mTcO4-Lösung zugegeben. 0,2 ml des markierten Reagens werden Mäusen injiziert,'die nach 30 Minuten getötet werden. Die Ergebnisse des Versuchs bei Mäusen sind in der nachstehenden Tabelle 6 zusammengefasst T a b e 1 1 e VI 99mTc - HSA Versuch bei Mäusen nach 30 Minuten Organ ffi der Gesamtaktivität bei Mäusen Blut 56 Eingeweide und Magen 10,7 Leber 12,7 Nieren 5,1 Ein Kriterium für ein gutes Blutuntersuchungsmittel ist eine 45 bis 65 prozentige Aktivität im Blut von Mäusen 30 Minuten nach der Injizierung. (Vgl. beispielsweise B.A. Rhodes, "Seminars in Nuclear Medicine" 4 (1974), Seiten 281 bis 293, H.3).By reconstituting the lyophilized reagent with 1 ml of water A radiological preparation containing technetium-99m is produced which is used for radiological examination of blood and heart studies is appropriate. Then 3 ml of aam Na99mTcO4 solution was added. 0.2 ml of the labeled reagent are given to mice injected, 'which are killed after 30 minutes. The results of the experiment in mice are summarized in Table 6 below T a b e 1 1 e VI 99mTc - HSA test in mice after 30 minutes organ ffi of the total activity in mice blood 56 intestines and stomach 10.7 liver 12.7 kidneys 5.1 one criterion a good blood test product is 45 to 65 percent activity in the Blood from mice 30 minutes after injection. (See for example B.A. Rhodes, "Seminars in Nuclear Medicine" 4 (1974), pages 281 to 293, H.3).

Die Klärung des Urins wird über einen längeren Zeitraum gemessen, wobei die Mäuse in Käfigen gehalten werden, die für Stoffwechseluntersuchungen geeignet sind. Es wird der Urin durch Herauswaschen gesammelt. Nach 6 Stunden sind 37 Prozent der injizierten Dosis über den Urin geklärt worden. Nach 24 Stunden sind 50 Prozent ausgeschieden worden.The clarification of the urine is measured over a long period of time, the mice being kept in cages suitable for metabolic studies are. The urine is collected by washing it out. After 6 hours it is 37 percent of the injected dose was cleared via the urine. After 24 hours it is 50 percent been eliminated.

Beispiel 7 Bei diesem Beispiel wird zu Vergleichszwecken Zinn(II)-chlorid anstelle von Zinn(II)-tartrat verwendet. 63 mg Zinn(II)-chlorid werden in 100 ml normaler Kochsalzlösung gelöst und mit 1,5 ml l-n Chlorwasserstoffsäure versetzt; während die Lösung mit Stickstoffgas durchgespült wird. Die Zinn(II)-Lösung wird durch ein 0,22 µm-Membranfilter filtriert, um ungelöste Zinn(IV)-Teilchen abzutrennen. Der pH-Wert von 2 ml menschlichem Serumalbumin wird durch tropfenweise Zugabe von 1-n Chlorwasserstoffsäure auf 3,0 eingestellt. 10 ml der Zinn(II)-Lösung werden der HSA-Lösung unter Rühren und 20 minütigem Spülen mit Stickstoff zugegeben. Nach Zugabe der Zinn(II)-Lösung zu der auf pH 3,0 eingestellten HSA-Lösung wird die erhaltene Lösung wiederum durch eih 0,22 Z QMembranfilter filtriert, um einer erhöhten Leber/ Lungen-Aufnahme infolge teilchenförmigen oder kolloidalen Materials vorzubeugen, das sich in der Lösung infolge der pH-Einstellungen gebildet haben kann. Zu einer sofortigen Prüfung werden 0,5 ml der Produktlösung mit 2 ml niedrig konzentrierter 99mTc04 -Lösung vermischt. Zur Gefriertrocknung wird die Produktlösung in 0,-5 ml-Anteile unterteilt und gefriergetrocknet. Example 7 This example uses stannous chloride for comparison purposes used instead of tin (II) tartrate. 63 mg of tin (II) chloride are in 100 ml normal saline solution and mixed with 1.5 ml of 1N hydrochloric acid; while the solution is with Flushing with nitrogen gas. The tin (II) solution is filtered through a 0.22 µm membrane filter to remove undissolved tin (IV) particles. The pH of 2 ml of human serum albumin is adjusted by adding dropwise 1-N hydrochloric acid adjusted to 3.0. 10 ml of the tin (II) solution added to the HSA solution while stirring and purging with nitrogen for 20 minutes. To Addition of the tin (II) solution to the HSA solution adjusted to pH 3.0 becomes the resultant Solution again filtered through a 0.22 Z membrane filter to avoid increased liver / Prevent lung uptake due to particulate or colloidal material, which may have formed in the solution as a result of the pH adjustments. To a Immediate testing, 0.5 ml of the product solution with 2 ml of lower concentration 99mTc04 solution mixed. The product solution is used in 0.5 ml portions for freeze-drying divided and freeze-dried.

Zur Rekonstituierung des lyophilisierten Produktes werden 2 ml niederkonzentrierter 0,22 µm-Membranfiltrer -Lösung verwendet.To reconstitute the lyophilized product, 2 ml of lower concentration are added 0.22 µm membrane filter solution used.

Die Versuche an Mäusen zeigen bei Verwendung der SnCl2-Lösung,-dass nach 30 Minuten 55 Prozent der Technetium-99m-Aktivität im Blut vorliegt, was etwa die gleiche Menge wie bei der Zinn(II)-tartrat-HSA-Lösung ist. Wenn jedoch das SnCl2-Reagens bei pH-Werten von 3,0 oder 3,5 lyophilisiert wird und dann mit 3 ml niederkonzentrierter mit Technetium-99m markierter Pertechnetat-Lösung rekonstituiert wird, sinkt die restliche Aktivität im Blut von Mäusen nach 30 Minuten auf 46 bzw. 44 Prozent. Die gleiche Verfahrensweise mit Zinn(II)-tartrat im Reagens zeigt einen geringeren Abbau nach einer Lyophilisierung und Rekonstituierung. Die Gebrauchsfähigkeit wird also erhöht, wenn man Zinn(II)-tartrat als Reduktionsmittel anstelle von Zinn(II)-chlorid verwendet.The experiments on mice show when using the SnCl2 solution that after 30 minutes 55 percent of the technetium-99m activity is in the blood, which is about is the same amount as the tin (II) tartrate HSA solution. However, if the SnCl2 reagent is lyophilized at pH values of 3.0 or 3.5 and then with 3 ml of lower concentration is reconstituted with technetium-99m labeled pertechnetate solution, the residual activity in the blood of mice after 30 minutes to 46 and 44 percent, respectively. the same procedure with tin (II) tartrate in the reagent shows less degradation after lyophilization and reconstitution. The usability is therefore increased if tin (II) tartrate is used as the reducing agent instead of tin (II) chloride used.

Beispiel 8 Unter Anwendung der im vorstehenden Beispiel beschriebenen Verfahrensweise mit der Massgabe, dass Zinn(II)-chlorid durch Zinn(II)-tartrat ersetzt wird, wird eine Untersuchung durchgeführt, um die Wirkung des pH-Wertes von 3,0 bis 4,0 auf das Zinn(II)-tartrat-HSA-Reagens zu bestimmen. Die Ergebnisse für die lyophilisierten Produkte, wobei 0,5 ml Zinn(II)-tartrat-HSA-Lösung mit 2 ml einer niederkonzentrierten mit Technetium-99m markierten Pertechnetatlösung versetzt werden, sind in der nachstehenden Tabelle VII zusammengefasst T a b e l l e VII Zinn( II) -tartrat-HSA-Lösung (mittels NaOH eingestellt) bei pH 3,0 - 4,0 (Mittelwert in Prozent im Blut von 4 Mäusen 30 Minuten nach der Injektion) Prozent der wiedergefundenen Aktivität im Blut von Mäusen 30 Minunten nach der Injektion pH-Wert nicht tr getrocknet lyophilisiert 3,0 55 55 3,3 47 3,5 45 45 4,0 39 Beispiel 9 Es werden 3 Ansätze eines nicht-radioaktiven Zinn(II)-tartrat-HSA-Reagens nach dem folgenden Verfahren hergestellt 63 mg Zinn(II)-tartrat werden in 1,5 ml 1-n Chlorwasserstoffsäure gelöst und 30 Minuten gerührt. Dann werden zu der Lösung 2 ml steriles Wasser gegeben und das Ganze 20 Minuten gerührt. Example 8 Using those described in the previous example Procedure with the proviso that tin (II) chloride is replaced by tin (II) tartrate an investigation is carried out to determine the effect of the pH value of 3.0 to 4.0 on the stannous tartrate HSA reagent. The results for the lyophilized products, taking 0.5 ml of tin (II) tartrate HSA solution with 2 ml of a low-concentration pertechnetate solution labeled with technetium-99m are added, are summarized in Table VII below T a b e l l e VII Tin (II) -tartrate HSA solution (adjusted with NaOH) at pH 3.0 - 4.0 (mean value in percent in the blood of 4 mice 30 minutes after injection) percent of those recovered Activity in the blood of mice 30 minutes after the injection pH not dried tr lyophilized 3.0 55 55 3.3 47 3.5 45 45 4.0 39 Example 9 There will be 3 batches of a non-radioactive tin (II) tartrate HSA reagent according to the following Process prepared 63 mg of tin (II) tartrate are dissolved in 1.5 ml of 1N hydrochloric acid dissolved and stirred for 30 minutes. Then 2 ml of sterile water are added to the solution and stirred for 20 minutes.

Anschliessend wird das Volumen der Lösung durch Zugabe von sterilem Wasser auf 100 ml eingestellt, die Gesamtlösung 15 Minuten gerührt und dann durch ein 0,22 µm-Membranfilter filtriert.The volume of the solution is then increased by adding sterile Water adjusted to 100 ml, the total solution stirred for 15 minutes and then through filtered through a 0.22 µm membrane filter.

Der pH-Wert von 2,0 ml menschlichen Serumalbumins (HSA), 25 prozentig, salzarm, wird durch Zutropfen von 1-n Chlorwasserstoffsäure und 10 minütigem Rühren bei 0 bis 40C auf 3,5 eingestellt.The pH of 2.0 ml of human serum albumin (HSA), 25 percent, low in salt, made by adding dropwise 1N hydrochloric acid and stirring for 10 minutes set to 3.5 at 0 to 40C.

Durch weiteres Zutropfen von 1-n Chlorwasserstoffsäure wird dann der pH-Wert auf 3,0 eingestellt. Insgesamt werden 0,86 bis 0,90 -ml 1-n Chlorwasserstoffsäure'auf 10 ml Zinn(II)-tartrat-Lösung verwendet. Zu dieser Lösung wird die HSA-Lösung, die mit Stickstoff durchgespült worden ist, gegeben. Die erhaltene Lösung wird 25 Minuten gerührt. Dann wird der pH-Wert der Lösung unter Verwendung von 0,5 ml HSA auf 3,0 eingestellt. Die Lösung wird anschliessend durch ein 0,22 µm-Membranfilter filtriert.By further adding dropwise 1-N hydrochloric acid, the pH adjusted to 3.0. A total of 0.86 to 0.90 ml of 1N hydrochloric acid are increased 10 ml of tin (II) tartrate solution used. The HSA solution, the has been purged with nitrogen. The resulting solution is 25 minutes touched. Then the pH of the solution is adjusted to 3.0 using 0.5 ml HSA set. The solution is then filtered through a 0.22 µm membrane filter.

Das derart hergestellte nicht-radioaktive Zinn(II)-tartrat-HSA-Reagens wird als nicht getrocknet eingesetzt, wobei 0,5 ml Reagens zu 2 ml niederkonzentrierter mit Technetium-99m markierter Pertechnetatlösung gegeben werden. Das Reagens wird auch in lyophilisierter Form verwendet, wobei 0,5 ml aliquote Anteile gefriergetrocknet und dann mit darin mit 2 ml einer niederkonzentrierten mit Technetium-99m markierten Pertechnetatlösung rekonstituiert werden. Die Lyophilisierung erfolgt durch Vorgefrieren des Produktes auf -10 bis -150C mit anschliessendem Lyophilisieren über Nacht bei einer Lagertemperatur bis -73,3°C und einem Kühler bei -51,1OC.The non-radioactive tin (II) tartrate HSA reagent thus prepared is used as not dried, with 0.5 ml of reagent to 2 ml of lower concentration pertechnetate solution labeled with technetium-99m. The reagent will also used in lyophilized form, taking 0.5 ml aliquots freeze-dried and then labeled with it with 2 ml of a low concentration with technetium-99m Reconstituted pertechnetate solution will. The lyophilization takes place by pre-freezing the product to -10 to -150C with subsequent lyophilization overnight at a storage temperature of -73.3 ° C and a cooler at -51.1OC.

Bei jedem dieser Ansätze werden jedoch Modifikationen gemacht.However, modifications are made to each of these approaches.

Bei den ersten beiden Ansätzen wird das Zinn(II)-tartrat in normaler Kochsalzlösung gelöst, während der dritte Ansatz in Wasser gelöst wird. Darüber hinaus wird beim ersten Ansatz zum Einstellen des pH-Wertes auf 3,0 Natronlauge verwendet, während bei dem zweiten und dritten Ansatz zur Einstellung des pH-Wertes HSA-Lösung eingesetzt wird.The first two approaches make the tin (II) tartrate in normal Saline solution while the third batch is dissolved in water. About that In addition, the first approach is used to adjust the pH to 3.0 sodium hydroxide solution used while in the second and third approaches to adjust the pH HSA solution is used.

Die drei Ansätze werden bei Mäusen geprüft. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle VIII zusammengefasst.The three approaches are tested in mice. The results obtained are summarized in Table VIII below.

Die Ergebnisse stellen die Prözentangabe der wieder aufgefundenen Aktivität im Blut von Mäusen mit einem Gewicht von 20 bis 26 g 30 Minuten nach der Injektion dar. Aus der Aktivität in dem gesammelten Blut wird die Gesamtaktivität in dem Blut ermittelt unter der Voraussetzung, dass 7 Prozent des Körpergewichts der Mäuse Blut ist. Die gemittelten Ergebnisse bei den drei Ansätzen sind in der nachstehenden Tabelle VIII angegeben: T a b e l 1 e VIII Wirksamkeit mehrerer HSA-Reagentien bei Mäusen (Vergleichsmittelwerte) der wieder aufgefundenen Aktivität im Blut 30 Minuten nach der Ansatz Art des Produkts pH-Wert In;jektion Zinn(II)- nicht getrocknet 3,0 55,2 tartrat in lyophilisiert 3,0 55,1 n-NaCl-Lö- nicht getrocknet 4,0 46,1 sung mit lyophilisiert 4,0 45,9 NaOK zur pH-Einstellung Zinn(II)- nicht getrocknet 3,0 59,5 tartrat in lyophilisiert 3,0 52,9 n-NaCl-Lösung mit HSA zur pH-Einstellung Zinn(II)- s nicht getrocknet 3,0 56,5 tartrat in lyophilisiert 3,0 55,3 H O; mit HSA zur -pH-Einstel-.The results represent the percentage of those found again Activity in the blood of mice weighing 20 to 26 g 30 minutes after Injection. The activity in the collected blood becomes the total activity in the blood determined on the premise that 7 percent of body weight the mice is blood. The averaged results for the three approaches are in the Table VIII below: T a b e l 1 e VIII Effectiveness several HSA reagents in mice (comparative mean values) of those found again Activity in the blood 30 minutes after preparation. Type of product pH value injection Tin (II) - not dried 3.0 55.2 tartrate in lyophilized 3.0 55.1 n-NaCl-Lö- not dried 4.0 46.1 solution with lyophilized 4.0 45.9 NaOK for pH adjustment Tin (II) - not dried 3.0 59.5 tartrate in lyophilized 3.0 52.9 N NaCl solution with HSA to adjust the pH tin (II) - s not dried 3.0 56.5 tartrate in lyophilized 3.0 55.3 HO; with HSA for pH adjustment.

lung 3 e i 5 p i e 1 10 Ein Ansatz mit 270 ml Zinn(II)-tartrat-HSA-Reagens wird wie folgt hergestellt: 158 mg Zinn(II)-tartrat werden zu 3,75 ml 1-n Chlorwasserstoffsäure gegeben. Die Lösung wird eine Stunde gerührt und dann mit 4 ml Wasser für Injektionszwecke versetzt und weitere 15 Minuten gerührt. Das, Volumen der Zinn(II)-tartrat-Lösung wird mit Wasser für Injektionszwecke auf 250 ml ergänzt. Die erhaltene Lösung wird 20 Minuten gerührt und dabei mit Stickstoff durchgespült. Anschliessend filtriert man die Zinn(II)-tartrat-Lösung durch ein 0,22 µm-Filter in ein steriles Behältnis.ment 3 e i 5 p i e 1 10 A batch containing 270 ml of tin (II) tartrate HSA reagent is prepared as follows: 158 mg of tin (II) tartrate are added to 3.75 ml of 1N hydrochloric acid given. The solution is stirred for one hour and then with 4 ml of water for injections added and stirred for a further 15 minutes. That, volume of the tin (II) tartrate solution is supplemented with water for injections to 250 ml. The solution obtained is Stirred for 20 minutes while using nitrogen flushed through. Afterward the tin (II) tartrate solution is filtered through a 0.22 µm filter into a sterile one Container.

40 ml normales menschliches Serumalbumin, 25 prozentig, salzarm, werden unter Kühlung auf etwa OOC in einem 300 ml-Becherglas dispergiert. Dann stellt man den pH-Wert der HSA-Lösung durch Hinzutropfen von 1-n Chlorwasserstoffsäure mit anschliessendem 5 minütigen Rühren auf 3,4+ 0,1 ein. Anschliessend wird der pH-Wert der HSA-Lösung durch Zutropfen von 1-n Chlorwasserstoffsäure (insgesamt etwa 18 ml Chlorwasserstoffsäure) auf 3,15 + 0,05 erniedrigt. Danach werden 200 ml der Zinn(II)-tartrat-Lösung langsam zu der HSA-Lösung gegeben. Die erhaltene Lösung wird 40 Minuten gerührt und dabei kontinuierlich mit Stickstoff durchgespült. Der pH-Wert der Zinn(II)-tartrat-HSA-Lösung wird durch Zugabe weiterer 6,0 bis 7,0 ml HSA-Lösung auf 2,9 + 0,05 eingestellt. Anschliessend wird die Zinn(II)-tartrat-HSA-Lösung mit Wasser für Injektionszwecke auf 270 ml verdünnt und 5 Minuten gerührt. 0,5 ml aliquote Anteile werden durch ein 0,22/um-Filter in sterile 10 cm3-Serumfläschchen filtriert und 24 Stunden bei einer Lagertemperatur von 20 0C lyophilisiert.40 ml of normal human serum albumin, 25 percent, low in salt dispersed in a 300 ml beaker with cooling to about OOC. Then you ask the pH of the HSA solution by adding dropwise 1N hydrochloric acid with then stir for 5 minutes to 3.4+ 0.1. Then the pH value the HSA solution by adding 1N hydrochloric acid dropwise (about 18% in total) ml hydrochloric acid) to 3.15 + 0.05. Then 200 ml of the tin (II) tartrate solution are added added slowly to the HSA solution. The resulting solution is stirred for 40 minutes and flushed continuously with nitrogen. The pH of the tin (II) tartrate HSA solution is adjusted to 2.9 + 0.05 by adding a further 6.0 to 7.0 ml of HSA solution. The tin (II) tartrate HSA solution is then mixed with water for injection purposes diluted to 270 ml and stirred for 5 minutes. 0.5 ml aliquots are made through Filtered a 0.22 µm filter into sterile 10 cc serum vials and stuck for 24 hours lyophilized at a storage temperature of 20 ° C.

Bei jedem Fläschchen beträgt das Gewichtsverhältnis bei der HSA-Zinn(II)-tartrat-Lösung 21,5 mg HSA zu 0,23 mg Zinn(II)-tartrat.For each vial, the weight ratio for the HSA tin (II) tartrate solution is 21.5 mg HSA to 0.23 mg tin (II) tartrate.

Der Ansatz wird unter Verwendung von 2 ml einer niederkonzentrierten Technetium-99m enthaltenden Pertechnetat-Lösung je Fläschchen rekonstituiert. 0,5 ml werden Kaninchen und Meerschweinchen intravenös injiziert. Blut wird unmittelbar aus dem Herzen mittels einer Spritze entnommen. 0,5 ml eines Standards einer 99mTc-HSA-Lösung sind die Grundlage für die Berechnungen.The approach is using 2 ml of a low concentration Pertechnetate solution containing technetium-99m is reconstituted per vial. 0.5 ml are injected intravenously into rabbits and guinea pigs. Blood becomes immediate taken from the heart by means of a syringe. 0.5 ml of a standard one 99mTc-HSA solution are the basis for the calculations.

Die Ergebnisse der Versuche sind in der nachstehenden Tabelle IX zusammengefasst T a b e 1 1 e IX Versuche bei Meerschwinchen und Kaninchen 30 Minuten nach der Injektion % der inJizierten Aktivität OrRan Kaninchen Meerschweinchen Blut 79 69 Magen 0,7 0,6 Eingeweide 3,3 Dünndarm 1,3 Dickdarm Gehirn 0,2 Leber 9,3 9,5 Lunge 2,1 1,2 Nieren 6,5 4,0 Herz 2,1 1,1 (volle) Blase 5,8 Aus den vorstehenden Daten ist ersichtlich, dass 69 bis 76 Prozent der injizierten, mit Technetium-99m markierten HSA-Lösung nach 30 Minuten im Blut vorliegen. Im Magen ist die Aktivität praktisch Null und in den Eingeweiden ausserordentlich niedrig, nämlich etwa 3 Prozent.The results of the tests are summarized in Table IX below T a b e 1 1 e IX Experiments with guinea pigs and rabbits 30 minutes after the injection % of the injected activity OrRan rabbit guinea pig blood 79 69 stomach 0.7 0.6 intestines 3.3 small intestine 1.3 large intestine brain 0.2 liver 9.3 9.5 lungs 2.1 1.2 Kidneys 6.5 4.0 Heart 2.1 1.1 (full) bladder 5.8 From the above data it can be seen that 69 to 76 percent of the injected technetium-99m-labeled HSA solution present in the blood after 30 minutes. In the stomach the activity is practically zero and extremely low in the bowels, namely about 3 per cent.

B e i 5 p i e 1 11 Eine Anzahl von Fläschchen mit dem HSA-Reagens, wie sie nach Beispiel 10 hergestellt worden sind, werden in bezug auf ihre Löslichkeit in isotonischer Kochsalzlösung untersucht, die mehr als 1 ml beträgt. Der Pharmakologie für das Reagens wird Genüge getan, wenn es sich in 2 bis 6 ml niederkonzentrierter mit Technetium-99m markierter Pertechnetatlösung bzw. in 1 bis 3 ml hochkonzentrierter mit Technetium-99m markierter Pertechnetatlösung löst. Die Ergebnisse des Versuches, der den Prozentmittelwert im Blut von mindestens zwei Mäusen je Ansatz angibt, sind in der nachstehenden Tabelle X zusammengefasst Tabelle X Prozentmittelwert der injizierten Aktivität im Blut von Mäusen 30 Minuten nach der Injektion (pH-Wert der HSA-Lösung = 3,0) mCi/ml Volumen 10 j0 100 1 * 55 * 2 56 54 * 3 55 56** 53** 6 * * * *) nicht untersucht **) Markierungszeit = 45 Minuten Die vorstehenden Daten zeigen, dass das erfindungsgemäss markierte HSA-Reagens in seinem Löslichkeitsbereich eine Flexibilität besitzt. Auch der Strahlungsverlust stellt kein Problem dar, da - wie ersichtlich ist - 100 mCi/ml oder 300 mCi/ml insgesamt die Pharmakologie der mit Technetium-99m markierten HSA-Lösung nicht ändern. Darüber hinaus hat die mikroskopische Prüfung ergeben, dass keine gefährliche Teilchenbildung in dem erfindungsgemässen Reagens stattgefunden hat. Ausserdem ist ein lyophilisiertes Zinn(II)-tartrat-HSA,-Reagens 63 Tage bei Raumtemperatur gelagert, dann mit Wasser rekonstituiert, anschliessend mit Technetium-99m markiert und Mäusen injiziert worden. B e i 5 p i e 1 11 A number of vials containing the HSA reagent, as they have been prepared according to Example 10, with respect to their solubility examined in isotonic saline solution greater than 1 ml. Of pharmacology the reagent will suffice if it is lower in concentration in 2 to 6 ml Pertechnetate solution marked with technetium-99m or in 1 to 3 ml highly concentrated dissolves pertechnetate solution labeled with technetium-99m. The results of the experiment which indicates the average percentage in the blood of at least two mice per batch summarized in Table X below, Table X Percentage mean of injected Activity in the blood of mice 30 minutes after injection (pH of the HSA solution = 3.0) mCi / ml volume 10 j0 100 1 * 55 * 2 56 54 * 3 55 56 ** 53 ** 6 * * * *) not examined **) marking time = 45 minutes The above data show that the HSA reagent labeled according to the invention has flexibility in its solubility range owns. Radiation loss is also not a problem dar, there - as can be seen - 100 mCi / ml or 300 mCi / ml in total the pharmacology of Do not change HSA solution marked with technetium-99m. It also has the microscopic Test show that no dangerous particle formation in the inventive Reagent has taken place. There is also a lyophilized tin (II) tartrate HSA reagent Stored for 63 days at room temperature, then reconstituted with water, then labeled with technetium-99m and injected into mice.

Die Versuche bei Mäusen 30 Minuten nach der Injektion haben gezeigt, dass über 53 Prozent der wiedergewonnenen Aktivität im Blut mit keinem Verlust beim Reagens infolge Lagerungsbedingungen oder der Lagerungszeit vorhanden sind.The experiments in mice 30 minutes after the injection have shown that over 53 percent of the regained blood activity with no loss in the process Reagent are present due to storage conditions or storage time.

3 e i 5 p i e 1 12 Es wird ein Ansatz eines lyophilisierten Zinn(II)-tartrat-HSA-Reagens unter Anwendung der in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. 3 e i 5 p i e 1 12 A batch of lyophilized tin (II) tartrate HSA reagent is used using the procedure described in Example 6.

Das Reagens wird durch Zugabe von 1 ml Wasser rekonstituiert und mit 30 mCi/ml Technetium-99m markiert.6,5 Stunden nach dem Markieren wird das mit Technetium-99m markierte HSA-Reagens Mäusesn verabreicht. Die Mäuse werden 30 Minuten Später getötet, und die Stabilität des Reagens wird papierchromatographisch bestimmt.The reagent is reconstituted by adding 1 ml of water and using 30 mCi / ml technetium-99m labeled. 6.5 hours after labeling, it is labeled with technetium-99m labeled HSA reagent administered to mice. The mice are killed 30 minutes later, and the stability of the reagent is determined by paper chromatography.

Die Menge an das HSA-Reagens gebundenen Technetium-99m bestimmt die Mengevdes Reagens.The amount of technetium-99m bound to the HSA reagent determines the Amount of reagent.

Ein abgemessenes Volumen des markierten Reagens wird etwa 3 cm von einem Ende eines Streifens 1hatman Nr. 1 -Papier aufgetragen und trocknen gelassen. Das Chromatogramm wird in 85 prozentigen Methanol während einer Dauer von etwa 3 Stunden mittels aufsteigender Chromatographie entwickelt. Die Radioaktivitätsverteilung wird durch Abtasten des Chromatogramms in einem radiochromatographischen Abtastgerät bestimmt. Aus dem Verhältnis der Radioaktivität des Bandes am Ausgangspunkt zur Gesamtradioaktivität (ursprünglich und beimLaufwert Rf = 0,65 bis 0,75 99etc04) lässt sich die prozentuale Bindung berechnen.A measured volume of the labeled reagent will be approximately 3 cm from # 1 paper was applied to one end of a strip of 1 and allowed to dry. The chromatogram is in 85 percent Methanol during a Duration of about 3 hours developed using ascending chromatography. The radioactivity distribution is done by scanning the chromatogram in a radiochromatographic scanner certainly. From the ratio of the radioactivity of the tape at the starting point to the Total radioactivity (originally and at running value Rf = 0.65 to 0.75 99etc04) the percentage bond can be calculated.

Die papierchromatographische Analyse zeigt an, dass 30 Minuten nach dem Markieren bei dem mit Technetium-99m markierten HSA-Reagens nach vorliegender Erfindung 98 Prozent des Technetiums gebunden waren und dass 6 Stunden nach dem Markieren 96 Prozent Technetium-99m gebunden waren.The paper chromatographic analysis indicates that 30 minutes after the labeling of the technetium-99m labeled HSA reagent according to the present invention Invention 98 percent of the technetium were bound and that 6 hours after Mark 96 percent technetium-99m were bound.

Claims

Claims 1. Stable, non-radioactive carrier material, d u r g e k e k e n n n n z i n e i n e t that there is human serum albumin (HSA) and tin (II) tartrate in a weight ratio of about 50: 1 to about 150: 1 and a pH of about 2 to about 4.

2. Carrier material according to claim 1, characterized in that the The weight ratio of human serum albumin to tin tartrate is about 100: 1

3. Process for the production of a stable, non-radioactive carrier material according to claims 1 or 2, characterized in that a) a predetermined Amount of tin (II) tartrate dissolves in a non-oxidizing acid and thus a first Solution received; b) an aqueous solution is practically completely freed from oxygen; c) then this first solution (a) with a first predetermined amount of the aqueous Solution (b) added and a second solution with a pH of about 2 to about 4 receives; d) a predetermined amount of human serum albumin (HSA) with the second predetermined amount of the aqueous solution (b) offset and thereby obtaining a third solution having a pH of about 2 to about 4; e) then the second Solution (c) contacted with the third solution (d) and forms a fourth solution and f) adjusting the pH of the fourth solution to about 2 to about 4.

4. The method according to claim 3, characterized in that the pH of the fourth solution by adding a solution containing hydroxyl ions adjusts.

5. The method according to claim 4, characterized in that as Hydroxyl ion adjusting solution uses human serum albumin.

6. The method according to claim 3, characterized in that as aqueous solution used one that is practically free of bound or dissolved Is oxygen.

7. The method according to claim 3, characterized in that as aqueous solution water or a sodium hydroxide solution is used

8. Procedure according to Claim 3, characterized in that before contacting the second Solution with the third solution adjusts the pH of the third solution to about 3.

9. The method according to claim 3, characterized in that one before contacting the second solution with the third solution, the pH of the fourth Adjust solution to about 2.5 with the help of a non-oxidizing acid.

10. The method according to claim 3, characterized in that as non-oxidizing acid hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid or phosphoric acid used.

11. The method according to claim 10, characterized in that as non-oxidizing acid hydrochloric acid used.

12. The method according to claim 11, characterized in that as non-oxidizing acid used concentrated hydrochloric acid.

13. The method according to claim 3, characterized in that the Adjust the pH of the fourth solution to about 2 to about 4 and the fourth solution at a storage temperature of about 0 to about 30 ° C. to form a solid lyophilized.

14. The method according to claim 13, characterized in that one uses a temperature of about 20 ° C as the storage temperature.

15. The method according to claims 13 or 14, characterized in that that after lyophilizing the fourth solution, the lyophilized solid reconstituted with such an amount of an aqueous solution as is sufficient to around to replace the water removed during the lyophilization step, and that one the reconstituted solution with a sufficient amount of a saline solution a content of Na99m TcO4 with the formation of a radiodiagnostic labeled with technetium-99m Bringing in touch.

16. The method according to claim 3, characterized in that according to the adjustment of the pH of the fourth solution, this fourth solution with a sufficient Amount of a 99m saline solution with Na99mTcO4 to form one with technetium-99m labeled radiodiagnostic agent in contact.

17. The method according to claim 13, characterized in that according to lyophilizing the fourth solution, the lyophilized solid with a sufficient Amount of a 99m saline solution with Na99mTcO4 to form one with technetium-99m labeled radiodiagnostic agent in contact.

18. Diagnostic aids for radiological heart, blood and / or brain examinations, characterized in that it has a pH of about 2 to about 4 and a content of tin (II) tartrate, human serum albumin and one containing Na99mTcO4 Saline, being the weight ratio of human serum albumin to tin (II) tartrate is from about 50: 1 to about 150: 1.

19. Diagnostic agent according to claim 18, characterized in that the weight ratio of human serum albumin to tin, (II) -tartrate about 100 : 1 is.