DE2643252A1 - PROPANOLAMINE ETHER, THE METHOD OF MANUFACTURING THEIR PRODUCTS AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEY - Google Patents
PROPANOLAMINE ETHER, THE METHOD OF MANUFACTURING THEIR PRODUCTS AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEYInfo
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Description
5 KÖLN 1 11.11-76 AvK/IM5 COLOGNE 1 11.11-76 AvK / IM
DEICHMANNHAUS AM HAUPTIiAHNHOFDEICHMANNHAUS AT HAUPTIiAHNHOF
Centre Europeen de Recherches Mauvernay, Riom/FrankreichCenter Europeen de Recherches Mauvernay, Riom / France
Propanolaininäther, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende ArzneimittelPropanolainin ether, process for their preparation and medicines containing them
Die Erfindung betrifft neue Äther von Propanolaminen, die interessante kardiovaskuläre Eigenschaften aufweisen und in der Humanmedizin wertvoll für die Behandlung der Angina pectoris sind, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel, die sie enthalten.The invention relates to new ethers of propanolamines which have interesting cardiovascular properties and are of value in human medicine for the treatment of angina pectoris, a method of manufacture these compounds and medicines that contain them.
Eine gewisse Zahl von Propanolaminderivaten, die wegen ihrer kardiovaskulären Eigenschaften wertvoll sind, ist bereits bekannt. Insbesondere werden in einer Veröffentlichung von Ehrhart Ruschig (Arzneimittel II, S. 179) ß-blockierende Arzneimittel der allgemeinen FormelA certain number of propanolamine derivatives due to that their cardiovascular properties are valuable is already known. In particular, in a publication von Ehrhart Ruschig (Drugs II, p. 179) ß-blocking drugs of the general formula
R-O-CH2 RO-CH 2
CH-OH IICH-OH II
X-N-CH0 XN-CH 0
worin R ein aromatischer Rest und X ein aliphatischer Rest ist, beschrieben.wherein R is an aromatic radical and X is an aliphatic radical.
Diese allgemeine Struktur führte zu einer gewissen ZahlThis general structure resulted in a certain number
709813/1043709813/1043
Telefon: (02 21) 23 4541-4 · Telex: 8032307 dopa d · Telegramm: Dompatent KölnTelephone: (02 21) 23 4541-4 Telex: 8032307 dopa d Telegram: Dompatent Cologne
von Entwicklungen, bei denen die Hydroxylgruppen durch verschiedene Gruppen ersetzt wurde, beispielsweise durchof developments in which the hydroxyl groups have been replaced by various groups, for example by
US-PS 3 790 569 0U.S. Patent 3,790,569,0
Ar
^ FR-PS 69.24.645Ar
^ FR-PS 69.24.645
ArAr
,Ar .
/ GB-PS 1 377 327, Ar.
/ GB-PS 1,377,327
Alle diese Verbindungen, in denen der Rest Ar ein Arylrest ist, eignen sich als Arzneimittel, aber sie haben keine wesentliche ß-blockierende Wirkung, und ihr Wert liegt im wesentlichen in ihrer erweiternden Wirkung auf die Herzkranzgefäße, ihre verlangsamende Wirkung auf die Herztätigkeit und in ihrer Fähigkeit, eine Steigerung des arteriellen Sauerstoffdrucks im Koronarsinus zu bewirken.All of these compounds in which the radical Ar is an aryl radical are useful as medicinal products, but they do not have a substantial ß-blocking effect, and their value lies essentially in its expanding effect on the coronary arteries, its slowing effect the activity of the heart and its ability to increase the arterial oxygen pressure in the coronary sinus cause.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen, in denen die Hydroxylgruppe durch eine Gruppe der FormelIt has now been found that compounds in which the hydroxyl group is replaced by a group of the formula
ArAr
C-R1 CR 1
•i• i
worin R1 und Ar die nachstehend genannten Bedeutungen haben, ersetzt ist, interessante kardiovaskuläre Eigenschaften aufweisen, deren Besonderheiten sich aus dem später folgenden Bericht über die pharmacodynamischen Untersuchungen ergeben.where R 1 and Ar have the meanings given below, have been replaced, have interesting cardiovascular properties, the peculiarities of which emerge from the report on the pharmacodynamic investigations which follows later.
Gegenstand der Erfindung sind demgemäss Verbindungen der allgemeinen FormelThe invention accordingly relates to compounds the general formula
709813/1043709813/1043
Ar CH2-O-RAr CH 2 -OR
IlIl
und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze. In dieser Formel haben die Substituenten Ar, R1, R und A die ; folgenden Bedeutungen:and their pharmaceutically acceptable salts. In this formula the substituents Ar, R 1 , R and A have the; following meanings:
Ar ist ein Arylrest, der mit Halogenatomen, Trifluor- j methylresten, Alkylresten oder Alkoxyresten einfach oder mehrfach substituiert sein kann. Ar kann auch ein anderer aromatischer Rest, z.B. ein Pyridylrest, i sein.Ar is an aryl radical with halogen atoms, trifluoro j methyl radicals, alkyl radicals or alkoxy radicals can be substituted one or more times. Ar can too another aromatic radical, e.g. a pyridyl radical, be i.
R1 ist ein Alkylrest oder Cycloalkylrest oder ein Arylrest, der mit Halogenatomen, Trifluormethylresten, ^ Alkylresten oder Alkoxyresten einfach oder mehrfachR 1 is an alkyl radical or cycloalkyl radical or an aryl radical which is mono- or multiply with halogen atoms, trifluoromethyl radicals, ^ alkyl radicals or alkoxy radicals
substituiert sein kann.can be substituted.
i R ist ein linearer oder verzweigter Alkylrest, ein Aryl-i R is a linear or branched alkyl radical, an aryl
alkylrest oder ein Arylrest. 'alkyl radical or an aryl radical. '
A ist eine tertiäre Aminogruppe, z.B. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder Dialkylamino.A is a tertiary amino group, e.g. pyrrolidine, piperidine, morpholine or dialkylamino.
Die Erfindung umfasst ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Äther von Propanolaminen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Alkoxy-2-chlorpropylamine mit einem Anilid der Formel Ar-NH-C-R1, dasThe invention further comprises a process for the preparation of the new ethers of propanolamines. The method is characterized in that 3-alkoxy-2-chloropropylamines with an anilide of the formula Ar-NH-CR 1 , the
IlIl
vorher mit einer geeigneten Verbindung wie NaNH2 in die entsprechende Natriumverbindung überführt worden ist, durch Erhitzen am Rückflußkühler in einem aromatischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, umsetzt. Die bei diesem Verfahren eingesetzten 3-Alkoxy-2-cnlorpropy!amine können nach einem an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. nach dem Verfahren der GB-PS 1 377 327. das darin besteht, daß Aminoalkohole der Formel R-O-CH2-CH-CH2-A, in der R und A die gleichenhas previously been converted into the corresponding sodium compound with a suitable compound such as NaNH 2 , reacted by refluxing in an aromatic solvent, for example benzene, toluene or xylene. The 3-alkoxy-2-chloropropyamines used in this process can be prepared by a process known per se, for example by the process of GB-PS 1,377,327, which consists in using amino alcohols of the formula RO-CH 2 -CH -CH 2 -A, in which R and A are the same
OHOH
7098! 3 MM£7098! 3MM £
Bedeutungen wie in der Formel I haben, mit Thionylchlorid in Chloroform umgesetzt werden.Have meanings as in formula I, are reacted with thionyl chloride in chloroform.
Die bei diesem Verfahren verwendeten Anilide können nach üblichen Amidierungsverfahren hergestellt werden, bei denen ein Säurechlorid der Formel R1COCl mit einem Amin der Formel ArNH2 in Gegenwart von Triäthylamin in einem Lösungsmittel, z.B. Benzol, umgesetzt wird. Die Substituenten Ar und R1 in diesen Formeln haben die für die Formel I genannten Bedeutungen.The anilides used in this process can be prepared by conventional amidation processes in which an acid chloride of the formula R 1 COCl is reacted with an amine of the formula ArNH 2 in the presence of triethylamine in a solvent, for example benzene. The substituents Ar and R 1 in these formulas have the meanings given for formula I.
Die Erfindung wird nachstehend ausführlicher im Zusammenhang mit der Synthese von 1-^3-Isobutoxy-2-(4-chlorphenylbenzoyl)amino/propylpyrrolidin erläutert.The invention will be described in more detail below in connection with the synthesis of 1- ^ 3-isobutoxy-2- (4-chlorophenylbenzoyl) amino / propylpyrrolidine explained.
Zu 275 g 1-/3-Isobutoxy-2-hydroxy.7p:copylpyrrolidin in 3oo ml Chloroform werden tropfenweise 345 ml Thionylchlorid in 345 ml Chloroform gegeben, wobei die Temperatur bei etwa 45 C gehalten wird. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hat, werden das Chloroform und das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck abgetrieben. Der Rückstand wird auf zerstoßenes Eis gegossen, mit Äther extrahiert und über wasserfreiem ■345 ml of thionyl chloride in 345 ml of chloroform are added dropwise to 275 g of 1- / 3-isobutoxy-2-hydroxy.7p : copylpyrrolidine in 300 ml of chloroform, the temperature being kept at about 45.degree. After the evolution of gas has ceased, the chloroform and the excess thionyl chloride are driven off under reduced pressure. The residue is poured onto crushed ice, extracted with ether and dried over anhydrous ■
Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden 22o g des Produkts vom Siedepunkt i 96°C/3 mm Hg erhalten. n£ = 1,4575.Dried sodium sulfate. After the solvent has evaporated, 22o g of the product have a boiling point of i 96 ° C / 3 mm Hg obtained. n £ = 1.4575.
Zu einer Lösung von o,5 Mol p-Chloranilin in 2oo ml Benzol werden 1q ml Triäthylamin gegeben. Das Gemisch wird auf 7 bis 8°C gekühlt, worauf tropfenweise o,6 Mol Benzoylchlorid zugesetzt werden, während die Temperatur unter 1o°C gehalten wird. Nachdem 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wird das Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert. Die Benzollösung wird mit verdünntem Natriumhydroxyd und dann mit Wasser gewa-To a solution of 0.5 moles of p-chloroaniline in 2oo ml 1q ml of triethylamine are added to benzene. The mixture is cooled to 7 to 8 ° C, whereupon o, 6 mol Benzoyl chloride can be added while the temperature is kept below 10 ° C. After 2 hours at room temperature has been stirred, the triethylamine hydrochloride is filtered off. The benzene solution is with diluted sodium hydroxide and then washed with water
709813/10 4 3709813/10 4 3
26A325226A3252
sehen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Anilid wird dann in Äthanol kristallisiert, wobei 68 g eines kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 192°C (Mettler) erhalten wird.see, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The anilide is then crystallized in ethanol to give 68 g of a crystalline product with a Melting point of 192 ° C (Mettler) is obtained.
Herstellung der Verbindung gemäss der Erfindung Zu 23 g des vorstehend genannten Produkts in 2oo ml Xylol werden 4,5 g Natriumamid gegeben. Das Gemisch wird 8 Stunden am Rückflusskühler erhitzt, bis die Entwicklung von Ammoniak aufhört. Anschließend werden bei 7o°C tropfenweise 24 g des chlorierten Aminoäthers der Formel Preparation of the compound according to the invention 4.5 g of sodium amide are added to 23 g of the above-mentioned product in 2oo ml of xylene. The mixture is refluxed for 8 hours until the evolution of ammonia ceases. Then 24 g of the chlorinated amino ether of the formula are added dropwise at 70 ° C
/ CH-Ch2-O-CH2-CH2-CH-CH2-N/ CH-Ch 2 -O-CH 2 -CH 2 -CH-CH 2 -N
ClCl
zugesetzt, worauf 8 bis 1o Stunden am Rückflusskühler erhitzt wird. Nach dem Abkühlen auf 2o°C wird mit 5o ml Eiswasser hydrolysiert. Die Lösung wird dekantiert und die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der trockene Extrakt wird unter einem Druck von o,1 mm Hg rektifiziert, wobei 24 g des Produkts vom Siedepunkt 198-2oo°C/o,1 mm Hg erhalten werden.added, after which 8 to 10 hours on the reflux condenser is heated. After cooling to 20 ° C., it is hydrolyzed with 50 ml of ice water. The solution is decanted and the organic phase dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Of the dry extract is rectified under a pressure of 0.1 mm Hg, leaving 24 g of the product from the boiling point 198-2oo ° C / 0.1 mm Hg can be obtained.
Die Verbindung wird anschließend in Äthanol mit einer mit Salzsäure gesättigten Äthanollösung behandelt, wobei 19g des Hydrochlorids erhalten werden.The compound is then treated in ethanol with an ethanol solution saturated with hydrochloric acid, wherein 19g of the hydrochloride are obtained.
Die physikalischen und chemischen Eigenschaften dieser Verbindung sind in Tabelle I gleichzeitig mit den Eigenschaften gewisser anderer Verbindungen gemäss der Erfindung genannt, bei denen A ein Pyrrolidinylrest und R ein Isobutylrest ist.The physical and chemical properties of this compound are shown in Table I at the same time as the properties named certain other compounds according to the invention in which A is a pyrrolidinyl radical and R is an isobutyl radical.
709813/1043709813/1043
Tabelle I (Forts.) Table I (cont.)
Verbindung Ar R1 Salz Schmelz- Molekular
punkt, 0C gewicht Compound Ar R 1 Salt Melt Molecular
point, 0 C weight
HCl 137HCl 137
■ν / ■ ν / \ -\ -
co CH.Oco CH.O
\\ λ CH-\// \\ λ CH - \  //
/\ / \ HCl I58 434,99/ \ / \ HCl I58 434.99
s 4 > Ks 4> K
3 / \ Base 84 4γθ,62 3 / \ Base 84 4γθ, 62
Base 45 344,50Base 45 344.50
HCl 141 451,'HCl 141 451, '
ro cn roro cn ro
Tabelle I (Forts.)Table I (cont.)
Verbindung itfr.Connection itfr.
ArAr
Salz Schmelz- Molekularpunkt, C gewichtSalt Melting Molecular Point, C weight
OOOO
1010
1111
^—Jci^ --Jci
2 HCl2 HCl
HClHCl
HClHCl
HClHCl
HClHCl
115115
125125
141141
110 485,00110 485.00
451,^5451, ^ 5
135 469,44 j135 469.44 j
417,00417.00
Die Verbindungen gemäss der Erfindung, deren bei der Maus bei oraler Verabreichung ermittelte Toxizität etwa 5oo mg/kg beträgt, wurden verschiedenen pharmakologischen Untersuchungen unterworfen. Als besonders bedeutsam für die festgestellte Wirkung sind die beiden nachstehend beschriebenen Versuche anzusehen.The compounds according to the invention, their in the mouse The toxicity found on oral administration is about 500 mg / kg, various pharmacological ones Subject to investigation. The two below are particularly significant for the effect determined the experiments described.
Herzwirksamkeit und hämodynamische Wirkungen beim anästhesierten Hund Cardiac activity and hemodynamic effects in the anesthetized dog
Bei dem mit·Chloralose anästhesierten und unter künstlicher Beatmung gehaltenen Tier wird eine rechtsseitige Thorakotomie vorgenommen, um eine Ableitung des venösen Sinus-Bluts und das Einsetzen der Apparaturen zu ermöglichen, die für die Registrierung der folgenden Parameter notwendig sind:In the one anesthetized with chloralose and under artificial In the ventilated animal, a right thoracotomy is performed to drain the venous Sinus blood and the insertion of the appliances to allow for the registration of the following parameters are necessary:
Blutdurchflussmenge durch die Sinus-Koronararterie (Debit sanguin coronaire sinusal = D.C.S.)Coronary sinus artery blood flow rate (debit sanguin coronaire sinusal = D.C.S.)
Sauerstoffpartialdruck des venösen Bluts in der Sinuskoronararterie (p v°2^ (Pression arterielle d'oxygene du sang veineux coronaire simusal).Oxygen partial pressure of the venous blood in the sinus coronary artery ( p v ° 2 ^ (Pression arterielle d'oxygene du sang veineux coronaire simusal).
709813/1LH3709813 / 1LH3
Herzfrequenz (H.F.)Heart rate (H.F.)
Amplitude der Kontraktionen des rechten Ventrikels (A.K.R.V.)Amplitude of contractions of the right ventricle (A.K.R.V.)
Maximale Geschwindigkeit der Kontraktionen des linken Ventrikels (dP/dt max)Maximum speed of contraction of the left ventricle (dP / dt max)
Mittlerer systemischer arterieller Druck (A.D.)Mean Systemic Arterial Pressure (O.D.)
Die Produkte gemäss der Erfindung wurden intravenös in einer Dosis von 2,5 mg/kg im Falle der Verbindungen Nr. 2 und 6 und in einer Dosis von 5 mg/kg im Falle der anderen Verbindungen verabreicht. Als Träger für die Injektion dienten 1o ml 9 %ige Kochsalzlösung für die Verbindungen Nr. 2, 4, 6, 8,1 ml Dimethylformamid für die Verbindung Nr. 5 und 1o ml eines Gemisches von 9 Teilen des erstgenannten Lösungsmittels und 1 Teil des zweiten Lösungsmittels für die Verbindung Nr. 7. Alle Injektionen wurden in 1 Minute vorgenommen mit Ausnahme der Verbindung Nr. 5, die in 3o Sekunden injiziert wurde. Der Wert jedes Parameters wurde vor Verabreichung der Produkte und dann im Augenblick der maximalen Wirkung unabhängig von der nach der Injektion verstrichenen Zeit ermittelt.The products according to the invention were intravenously in a dose of 2.5 mg / kg in the case of compounds Nos. 2 and 6 and in a dose of 5 mg / kg in the case of administered to other compounds. 10 ml of 9% saline solution served as the vehicle for the injection Compounds No. 2, 4, 6, 8.1 ml of dimethylformamide for compound No. 5 and 10 ml of a mixture of 9 parts of the former solvent and 1 part of the second solvent for Compound No. 7. All Injections were made in 1 minute with the exception of Compound # 5 which was injected in 30 seconds. The value of each parameter was measured before the product was administered and then at the moment of maximum effect determined regardless of the time elapsed after the injection.
Jedes Produkt wurde unter den vorstehend genannten Bedingungen an Gruppen von je 3 bis 5 Tieren getestet. Die in Tabelle II genannten Werte stellen die mittlere prozentuale Änderung dar, präzisiert durch die Standard-Abweichung. Für jeden Parameter ist in der Tabelle außerdem die Wirkungsdauer in Minuten angegeben.Each product was tested on groups of 3 to 5 animals under the above conditions. The values given in Table II represent the mean percentage change, specified by the standard deviation. The table also shows the duration of action in minutes for each parameter.
Untersuchung der Wirkung als Mittel gegen Tachykardie Hunde üblicher Rassen mit einem Gewicht von etwa 15 kg wurden mit Chloralose anästhesiert. Die Herzfrequenz wurde kontinuierlich mit Hilfe eines Kardiotachymeters registriert. Die die Herztätigkeit beschleunigenden Wirkungen von Isoprenalin (in einer Dosis von o,5 ,ug/kg intravenös injiziert) wurden vor und nach der intravenösen Injektion von 5 mg/kg des Produkts gemäss der Study of Effect as an Anti-Tachycardia Agent Dogs of common breeds weighing about 15 kg were anesthetized with chloralose. The heart rate was recorded continuously with the aid of a cardiotachymeter. The cardiac accelerating effects of isoprenaline (injected intravenously at a dose of 0.5 µg / kg) were measured before and after the intravenous injection of 5 mg / kg of the product according to FIG
709813/1043709813/1043
Erfindung ermittelt. Die in TAbelle II genannten Werte sind die mittleren prozentualen Hemmungen, präzisiert durch die Standardabwexchung.Invention determined. The values given in Table II are the mean percentage inhibitions, specified more precisely by the standard deviation.
Die in Tabelle II zusammengestellten Ergebnisse zeigen/ daß die Produkte gemäss der Erfindung gemeinsam die Fähigkeit haben, die folgenden Wirkungen auszuüben:The results compiled in Table II show / that the products according to the invention together the Have the ability to have the following effects:
a) Kurze, aber starke Steigerung der Blutdurchflussmenge durch die Koronararterien.a) Brief but strong increase in blood flow through the coronary arteries.
b) Starke Steigerung des P 0«-Wertes des Sinus.■b) Strong increase in the P 0 «value of the sine
c) Deutliche und lang anhaltende Bradykardie.c) Marked and long-lasting bradycardia.
d) Deutliche, jedoch kurz anhaltende Senkung des arteriellen Drucks.d) Significant, but brief, decrease in arterial pressure.
e) Verminderung der Kontrahierbarkeit der Ventrikel, die sich in einer Senkung der Werte für A.K.R.V. und dP/dt Max auswirkt.e) Decrease in the contractibility of the ventricles, which results in a decrease in the values for A.K.R.V. and dP / dt Max.
f) Partielle Hemmung der mit Isoprenalin, einer mimetischen adrenergischen Substanz, erzeugten Tachykardie.f) Partial inhibition of the tachycardia produced with isoprenaline, a mimetic adrenergic substance.
Diese Verbindungen vermögen somit die Blutversorgung des Myokards zu verbessern und den Energieaufwand des Herzens durch die Bradykardie, die Blutdrucksenkung und den negativen inotropen Effekt, die sie bewirken, zu verringern. Andererseits scheinen sie der Tachykardie entgegenzuwirken, die mit der adrenergischen Stimulation verbunden und mit derjenigen vergleichbar ist, die beim Menschen bei einer Anstrengung oder einem emotionellen Schock auftritt und eine der auslösenden Kräfte des pectanginösen Anfalls bei Kranken, die an Angina pectoris leiden, darstellt.These compounds are thus able to improve the blood supply to the myocardium and the energy expenditure of the Heart by the bradycardia, the lowering of blood pressure and the negative inotropic effect they cause to decrease. On the other hand, they seem to counteract the tachycardia that comes with adrenergic stimulation connected and comparable to that which occurs in humans during an exertion or an emotional one Shock occurs and one of the precipitating forces of anginal attack in patients suffering from angina pectoris suffering represents.
Die Erfindung umfasst daher außerdem Arzneimittel, die die Verbindungen gemäss der Erfindung enthalten und in der Humanmedizin für die Behandlung der Angina pectoris verwendet werden. Die Verbindungen werden in üblichen Arzneiformen in einer Tagesdosis von 100-800 mg gegeben.The invention therefore also includes medicaments that contain the compounds according to the invention and in human medicine for the treatment of angina pectoris be used. The compounds are given in conventional dosage forms in a daily dose of 100-800 mg.
709813/1043709813/1043
Tabelle IITable II
CD CO 00CD CO 00
dauer, Min.Effect
duration, min.
dauer, Min.Effect
duration, min.
- 26+ 171
- 26th
+ 10+ 62
+ 10
dauer, Min.Effect
duration, min.
-25+78
-25
+ 7+ 32
+ 7
>3O(2) 3 (D
> 3O (2)
CD J>-CO KJ)CD J> -CO KJ)
II (Forts.)II (cont.)
Verbindunglink
Nr.No.
5
65
6th
A.D.A.D.
Wirkungsdauer, Min,Duration of action, min,
-5+17-5 + 17
-30 + 5 + 14 + 4-30 + 5 + 14 + 4
-33 + 6 -19 + 2-33 + 6 -19 + 2
-32 + 7 + 11 + 4-32 + 7 + 11 + 4
-34 + 7 -20 + 3-34 + 7 -20 + 3
1,50 >301.50> 30
2525th
>27> 27
dP/dt Max.dP / dt Max.
-23 + 6
-46+13-23 + 6
-46 + 13
-41 + 3
-41 + 4-41 + 3
-41 + 4
-36 + 12
-44 + 11-36 + 12
-44 + 11
Wirkungs-Dauer, Min.Effect duration, min.
10
>3010
> 30
3
>303
> 30
>30
>30> 30
> 30
(1) Erste Phase eines zweiphasischen Effekts(1) First phase of a two-phase effect
(2) Zweite Phase "(2) Second phase "
A.K.R.V.A.K.R.V.
Wirkung gegen TachykardieEffect against tachycardia
iiiirkangsclauer ,Min,iiiirkangsclauer , Min,
-20 + 5
-37 + 1:-20 + 5
-37 + 1:
■27 + 2
■27,5+4■ 27 + 2
■ 27.5 + 4
-24+11
-18,5 +3-24 + 11
-18.5 +3
10 >3010> 30
2 >302> 30
1515th
2020th
-21 + -35+13-21 + -35 + 13
-18 +-18 +
-55 +-55 +
-38 +-38 +
-51 ,5 + 5,5-51.5 + 5.5
CO INJCO INJ
Claims (8)
Applications Claiming Priority (1)
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