DE2626890A1 - Beta-adrenergic blocking indole derivs. - prepd. e.g. by reacting (2,3)-epoxy-propoxy cpds. with amines - Google Patents

Beta-adrenergic blocking indole derivs. - prepd. e.g. by reacting (2,3)-epoxy-propoxy cpds. with amines

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DE2626890A1 DE19762626890 DE2626890A DE2626890A1 DE 2626890 A1 DE2626890 A1 DE 2626890A1 DE 19762626890 DE19762626890 DE 19762626890 DE 2626890 A DE2626890 A DE 2626890A DE 2626890 A1 DE2626890 A1 DE 2626890A1
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Abstract

Indole derivs of formula (I) and their salts are new. In (I) A is alkylene; B is S or a direct bond; R1 is opt. branched lower alkyl; R2 is alkyl hydroxyalkyl, alkoxyalkyl or pivoloyloxymethyl; and R3 is lower alkyl, hydroxyalkyl, pivaloyloxymethyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, or a group -CONR4 R5 in which R4 and R5 are H or lower alkyl. (I) can therefore be used for the treatment or prophylaxis of cardiovascular disorders. Specific cpds. (I) include 4-(2-hydroxy-3-tert-butylaminopropoxy)-2-ethoxycarbonyl-6-methyli- ndole. In an example, this is prepd. by reacting 1.7 g 4-(2,3-epoxypropoxy)-2-ethoxycarbonyl-6-methylindole 3 days at room temp. with 25 ml. tert-butylamine.

Description

Neue Derivate des Indols, Verfahren zu deren Herstellung sowieNew derivatives of indole, processes for their preparation as well

diese enthaltende Arzneimittel Die folgende Anmeldung ist eine Zusatzanmeldung zur Patentanmeldung P 25 08 251.3.Medicinal Products Containing These The following application is an additional application for patent application P 25 08 251.3.

Die Stammanmeidung betrifft neue Derivate des Indols der allgemeinen Formel I in der A einen Alkylenrest, B ein Schwefelatom oder einen Valenzstrich, R1 einen niederen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, R2 eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Pivaloyloxymethyl-Gruppe bedeuten deren pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben sowie pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I.The parent application relates to new derivatives of indole of general formula I. in which A is an alkylene radical, B is a sulfur atom or a valence stroke, R1 is a lower straight-chain or branched alkyl radical, R2 is an alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl or pivaloyloxymethyl group, their pharmacologically acceptable salts, processes for producing the same and pharmaceutical preparations with a Content of compounds of the general formula I.

Es wurde nun gefunden, daß Indoldcrivate, der obigen Formel, die in 2-Stellung am Indolring zusätzlich noch eine niedere Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Pivaloyloxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonyl--odcr Carbamidogruppe tragen,den Verbindungen der Stammanmeldung in ihrer pharmakologischen Wirkung gleichkommen oder sie sogar noch übertreffen.It has now been found that indole derivatives of the above formula, which are in 2-position on the indole ring also has a lower alkyl, hydroxyalkyl, pivaloyloxyalkyl, Carry alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl or carbamido groups, the compounds of the parent application equal or even surpass them in their pharmacological effect.

Gegenstand der Erfindung sind deshalb neue Derivate des Indols der allgemeinen Formel I' in der A einen Alkylenrest, B ein Schwefelatom oder einen Valenzstrich, R1 einen niederen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, R2 eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe R3 eine niedere Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Pivaloyloxymethyl, Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonylgruppe oder der Rest wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, deren pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben sowie pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel 1.The invention therefore relates to new derivatives of indole of the general formula I ' in which A is an alkylene radical, B is a sulfur atom or a valence stroke, R1 is a lower straight-chain or branched alkyl radical, R2 is an alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl or pivaloyloxymethyl group, R3 is a lower alkyl, hydroxyalkyl, pivaloyloxymethyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl group or the rest where R4 and R5 are identical or different and denote hydrogen or a lower alkyl group, their pharmacologically acceptable salts, processes for producing the same and pharmaceutical preparations containing compounds of general formula 1.

Die Alkylenreste A sind bevorzugt verzweigt und können 2 bis 6 Ixohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Die Alkylreste der Substituenten R1 bis R3 können 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten.The alkylene radicals A are preferably branched and can have 2 to 6 carbon atoms, preferably contain 2 to 4 carbon atoms. The alkyl radicals of the substituents R1 to R3 can contain 1 to 5 carbon atoms.

Bevorzugt sind die Methylgruppe, die Äthylgruppe sowie verzweigte Propyl- und Butylgruppen.The methyl group, the ethyl group and branched ones are preferred Propyl and butyl groups.

Die neuen Verbindungen sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze bewirken eine ifemrnung adrenergischer ß-Rezeptoren und eignen sich daher zur Behandlung oder Prophylaxe bei Herz-und Kreislauferkrankungen.The new compounds and their pharmacologically acceptable salts cause adrenergic β-receptors to develop and are therefore suitable for treatment or prophylaxis for heart and circulatory diseases.

Die Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der R2 u. R3 die oben angegebene Bedeutung haben, Y einen reaktiven Rest darstellt und X die Gruppe bedeutet, wobei A eine Hydroxyl-Gruppe oder auch zusammen mit Y ein Sauerstoffatom sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III H2N-A-B-R1 (III), in der A, B und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in der R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V in der X, Y, A, B und.R1 die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt oder c) für den Fall, daß B ein Schwefelatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI in der A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und X' die Gruppe bedeutet, mit Mercaptanen der allgemeinen Formel VII EIS - R' (VII), in der R' ein Wasserstoffatom vorstellt oder dieselbe Bedeutung wie R1 hat, umsetzt und für den Fall, daß R' ein Wasserstoffatom bedeutet, nachträglich am Schwefelatom alkyliert oder d) für den Fall, das R2 bzw. R3 den Pivaloyloxymethyl-Rest darstellt eine Verbindung ig der allgemeinen Formel VIII bzw. eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII' in der A, , R1, R2 bzw. R3 und X' die oben angegebene Bedeutung haben, mit Pivalinsäure oder einem reaktionsEähigen Derivat derselben umsetzt oder e) für den Fall, daß R2hzw. R3 eine llydroxymethylgruppe darstellen eine Verbindung der Formel in der A, B, X', R1 die oben angegebene Bedeutung haben und R2' bzw. R3' ein niederer Alkoxycarbonylrest sind bzw. die Bedeutung R2 und R3 haben1 mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid,reduziert, und für den Fall, daß X bzw. X' die Gruppe bedeutet, anschließend reduziert.The preparation of the new compounds is characterized in that either a) a compound of the general formula II in which R2 and R3 have the meaning given above, Y represents a reactive radical and X the group denotes, where A can be a hydroxyl group or, together with Y, an oxygen atom, with a compound of the general formula III H2N-AB-R1 (III), in which A, B and R1 have the meaning given above, or b ) a compound of the general formula IV in which R2 and R3 have the meaning given above, with a compound of the general formula V in which X, Y, A, B andR1 have the abovementioned meaning, or c) in the event that B represents a sulfur atom, a compound of the general formula VI in which A, R2 and R3 are as defined above and X 'is the group means, with mercaptans of the general formula VII EIS - R '(VII), in which R' represents a hydrogen atom or has the same meaning as R1, and, in the event that R 'is a hydrogen atom, is subsequently alkylated on the sulfur atom or d) in the event that R2 or R3 represents the pivaloyloxymethyl radical, a compound ig of the general formula VIII or a compound of the general formula VIII ' in which A, R1, R2 or R3 and X 'have the meaning given above, reacts with pivalic acid or a reactive derivative thereof or e) in the event that R2hzw. R3 is a hydroxymethyl group represent a compound of the formula in which A, B, X ', R1 have the meaning given above and R2' or R3 'are a lower alkoxycarbonyl radical or the meaning R2 and R3 have 1 reduced with a complex metal hydride, preferably with lithium aluminum hydride, and in the event that that X or X 'is the group means then reduced.

die gemäß Verfahren a, b, c oder d erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können anschließend gegebenenfalls in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umgewandelt werden.the obtained according to process a, b, c or d compounds of the general Formula I can then optionally be converted into their pharmacologically acceptable Salts are converted.

Reaktive Reste Y in Verbindungen der Formeln II und V sind insbesondere Säurereste, z. B. von Halogenwasserstoffsäuren und Sulfonsäuren.Reactive radicals Y in compounds of the formulas II and V are in particular Acid residues, e.g. B. of hydrohalic acids and sulfonic acids.

Dic crfindungsgcmäßen Verfahren werden zweckmäßig in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Toluol, Dioxan, Aethylenglykoldimethyläther, Aethanol, n-Butanol oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurbindenden Mittels durchgeführt. Die Reaktion kann aber auch nach Mischen der Reaktionskomponenten durch Stehenlassen bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen bewirkt werden.The methods of the invention are expediently carried out in one of the Reaction conditions inert organic solvents, e.g. B. toluene, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, Ethanol, n-butanol or dimethylformamide, optionally in the presence of an acid-binding agent Carried out means. However, the reaction can also take place after the reaction components have been mixed by allowing it to stand at room temperature or by heating.

Die Umsetzungen der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit den Substanzen der allgemeinen Formel V gemäß Verfahrenb) erfolgt zweckmäßig unter Sauerstoffausschluß in Gegenwart eines Säureakzeptors. Man kann aber auch Alkalisalze der Hydroxyverbindungen der Formel IV einsetzen.The reactions of the compounds of general formula IV with the Substances of the general formula V according to process b) are expediently carried out with the exclusion of oxygen in the presence of an acid acceptor. But you can also use alkali metal salts of the hydroxy compounds of formula IV use.

Die S-Alkylierung - für den Fall, daß R' in Formel VII ein Wasserstoffatom bedeutet - wird ebenfalls zweckmäßig in Lösungsmitteln der oben genannten Art unter Sauerstoffausschluß mit üblichen S-Alkylierungsmitteln durchgeführt.The S-alkylation - in the event that R 'in formula VII is a hydrogen atom means - is also useful in solvents of the type mentioned above Exclusion of oxygen carried out with customary S-alkylating agents.

Die Einführung des Pivaloylrestes in die Hydroxymethylen-Gruppe der Verbindungen der Formel VIII gemäß Verfahrend.) erfolgt unter üblichen Acylierungsbedingungen, z. B. durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII mit Pivaloylchlorid unter Kühlung in Gegenwart einer Base, wie Pyridin.The introduction of the pivaloyl residue in the hydroxymethylene group of Compounds of the formula VIII according to process.) Takes place under customary acylation conditions, z. B. by reacting compounds of the formula VIII with pivaloyl chloride Cooling in the presence of a base such as pyridine.

Die gegebenenfalls durchzuführende Reduktion der Gruppe erfolgt mittels komplexer Metallhydride wie z. B. Natriumborhydrid oder durch katalytische Hydrierung mit Edelmetallkatalysatoren.Any reduction of the group to be carried out takes place by means of complex metal hydrides such. B. sodium borohydride or by catalytic hydrogenation with noble metal catalysts.

Zur überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1' in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze setzt man diese, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, mit der äquivalenten Mengen einer anorganischen oder organischen Säure, z. B.To convert the compounds of general formula 1 'into their Pharmacologically acceptable salts are used, preferably in an organic one Solvent, with equivalent amounts of an inorganic or organic Acid, e.g. B.

Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Benzoesäure um.Hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, acetic acid, Citric acid, maleic acid, benzoic acid around.

Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen I' in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder öl, wie z. B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.For the production of pharmaceuticals, the substances I 'are in per se known manner with suitable pharmaceutical carrier substances, aroma, taste and dyes mixed and shaped, for example, as tablets or dragees or with the addition of appropriate auxiliaries in water or oil, such as. B. olive oil, suspended or dissolved.

Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen I und ihre Salze kö.qnen in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral ppliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citratpuffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthy3enoxyd) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat,tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole), für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.The new substances I according to the invention and their salts can be found in liquid or solid form can be applied enterally or parenterally. As an injection medium water, which is usual for injection solutions, is preferably used Contains additives such as stabilizers, solubilizers or buffers. Such Additions are z. B. tartrate and citrate buffers, ethanol, complexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid and their non-toxic salts), high molecular weight polymers (such as liquid polyethylene oxide) for viscosity regulation. Solid carriers are e.g. B. starch, lactose, mannitol, Methyl cellulose, talc, highly dispersed silicas, higher molecular fatty acids (such as Stearic acid), gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats and solid high molecular weight polymers (such as polyethylene glycols), Preparations suitable for oral application can, if desired, taste and contain sweeteners.

Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Anmeldung sind außer den in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen die folgenden: 4-(2-Hydroxy-3-sek.-butylamino-propoxy)-2-aethOxyCarbonyl-6-methylindol 4-(2-Hydroxy-3-sek.-butylamino-propoxy)-2-hydroxymethyl-6-methylindol 4- (2-Hydroxy-3-sek . -butylamino-propoxy) -2. 6-dimethylindol 4- [ 2-1-Iydroxy-3- (l-aeuwlmercapto-2-methyl-isopropylamino) -propoxy]-2,6-dimethylindol 4-[2-Hydroxy-3-(1-isopropylmercapto-2-methyl-isopropylamino9-propoxy ]- 9 2. 6-dimethylindol 4- (2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -2-carbamoyl- 6-methylindol 4-(2-Hydroxy-3-sek.-butylamino-propoxy)-2-carbamoyl-6-methylindol 4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindol 4-(2-Hydroxy-3-sek.-butylamino-propoxy)-2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindo 1 4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-pivaloyloxymethyl-6-methylindol 4- (2-Hydroxy-3-sek. -butylamino-propoxy) -2-pivaloyloxymethyl-6-methylindol 4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-2-pivaloyloxymethyl-6-methylindol In den folgenden Beispielen ist die Erfindung näher erläutert.For the purposes of the present application, preference is given to those in the The following compounds named in the following examples: 4- (2-Hydroxy-3-sec-butylamino-propoxy) -2-ethoxy-carbonyl-6-methylindole 4- (2-Hydroxy-3-sec-butylamino-propoxy) -2-hydroxymethyl-6-methylindole 4- (2-Hydroxy-3-sec . -butylamino-propoxy) -2. 6-dimethylindole 4- [2-1-hydroxy-3- (1-aeuwlmercapto-2-methyl-isopropylamino) -propoxy] -2,6-dimethylindole 4- [2-hydroxy-3- (1-isopropylmercapto-2-methyl-isopropylamino-9-propoxy ] - 9 2. 6-dimethylindole 4- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -2-carbamoyl-6-methylindole 4- (2-Hydroxy-3-sec-butylamino-propoxy) -2-carbamoyl-6-methylindole 4- (2-Hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindole 4- (2-Hydroxy-3-sec-butylamino-propoxy) -2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindo 1 4- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -2-pivaloyloxymethyl-6-methylindole 4- (2-Hydroxy-3-sec-butylamino-propoxy) -2-pivaloyloxymethyl-6-methylindole 4- (2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -2-pivaloyloxymethyl-6-methylindole The invention is explained in more detail in the following examples.

BEISPIEL 1 4- (2-I!ydroxy-3-tert.-butylamìno-propoxy)-2-aethOxyCarbonyl-6-methylindol 1.7 g 4- (2. 3-Epoxypropoxy) -2-aethoxycarbonyl-6-methylindol werden in 25 ml tert.-Butylamin gelöst. Die Lösung wird drei Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt und anschließend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben und abgesaugt. Das Rohprodukt wird in heißem Essigester aufgenommen und die Lösung mit 0.3 ml Eisessig versetzt. Der nach Erkalten der Lösung ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 1.8 g (~ 71 % d. Th.) 4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-2-aethoxycarbonyl-6-methylindol als Acetat vom Schmp. 181 - 183 °C. EXAMPLE 1 4- (2-I-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -2-ethoxy-carbonyl-6-methylindole 1.7 g of 4- (2. 3-epoxypropoxy) -2-ethoxycarbonyl-6-methylindole are dissolved in 25 ml of tert-butylamine solved. The solution is kept for three days at room temperature and then evaporated in vacuo. The residue is triturated with ether and filtered off with suction. That The crude product is taken up in hot ethyl acetate and the solution with 0.3 ml of glacial acetic acid offset. The precipitate which has separated out after the solution has cooled is filtered off with suction and dried. 1.8 g (~ 71% of theory) of 4- (2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -2-ethoxycarbonyl-6-methylindole are obtained as acetate with a melting point of 181-183 ° C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(2.3-Epoxypropoxy)-2-aethoxycarbonyl-6-methylindol wird folgendermaßen hergestellt: Zu einer Mischung von 39.5 g 2.5-Dimethyl-3-nitrophenol (erhalten nach St. v. Kostanecki, B. 19, ,2318 [18861), 33.0 g getrocknetem und gepulvertem Kaliumcarbonat sowie 250 ml abs.The 4- (2,3-epoxypropoxy) -2-ethoxycarbonyl-6-methylindole used as starting material is prepared as follows: To a mixture of 39.5 g of 2,5-dimethyl-3-nitrophenol (obtained from St. v. Kostanecki, B. 19,, 2318 [18861), 33.0 g of dried and powdered potassium carbonate and 250 ml abs.

DMF tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur 30 ml Benzylchlorid. Der Ansatz wird noch weitere 2 - 3 Tage gerührt und dann abgesaugt. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand in ca. 1 ltr. Eiswasser eingerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 45.7 g (# 75 % d. Th.) 2.5-Dimethyl-3-nitro-0-benzylphenol vom Schmp. 69 - 71 °C.DMF is added dropwise to 30 ml of benzyl chloride with stirring at room temperature. The batch is stirred for a further 2-3 days and then filtered off with suction. The filtrate is evaporated in vacuo and the oily residue in about 1 ltr. Stir in ice water. The deposited precipitate is filtered off with suction and recrystallized from isopropanol. 45.7 g (# 75% of theory) of 2,5-dimethyl-3-nitro-0-benzylphenol with a melting point are obtained. 69 - 71 ° C.

25.7 g des so erhaltenen 2.5-Dimethyl-3-nitro-0-benzylphenols werden portionsweise unter Rühren zu einer Mischung von 17 g frisch hergestelltem Kalium-tert.-butylat und 120 ml Oxalsäurediaethylester gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird noch 2 Stunden unter Rühren auf 60 OC erhitzt Nach Erkalten wird die Mischung mit 200 ml Äther versetzt und mit verdünnter Essigsäure vorsichtig angesäuert. Die Ätherphase wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft.25.7 g of the 2,5-dimethyl-3-nitro-0-benzylphenol thus obtained are in portions with stirring to a mixture of 17 g of freshly prepared potassium tert-butoxide and added 120 ml of oxalic acid diethyl ester. After the addition is complete still Heated for 2 hours with stirring to 60.degree. C. After cooling, the mixture is heated to 200.degree ml of ether are added and carefully acidified with dilute acetic acid. The ether phase is washed neutral with water, dried and evaporated.

Der noch vorhandene Oxalester wird im Wasserstrahlvakuum bei erhöhter fladtemperatur abdestilliert. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und die Lösung vorsichtig mit Ligroin versetzt. Nach Absaugen und Trocknen erhält man 30.6 g (~ 85 X d. Th.) 2-Benzyloxy-4-methyl-6-nitro-phenylbrenztraubensäure aethylester vom Schmp. 809 - 82 °C.The remaining oxalester is increased in a water jet vacuum distilled off fladtemperature. The residue is taken up in ether and the solution Carefully mixed with ligroin. After suctioning off and drying, 30.6 g (~ 85 X d. Th.) 2-Benzyloxy-4-methyl-6-nitro-phenylpyruvic acid ethyl ester vom M.p. 809-82 ° C.

Die Lösung von 30.6 g des so hergestellten 2-Benzyloxy-4-methyl-6-nitrophenylbrenztraubensäureaethylesters in einer Mischung von 250 ml Eisessig und 15 ml Wasser wird zum Sieden gebracht. Die Heizung wird entfernt und die Lösung in der Weise mit insgesamt 33.6 g Zinkstaub versetzt, daß die Siedetemperatur gehalten wird. Danach werden noch weitere 5.6 g Zinkstaub zugesetzt und anschließend 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Die Mischung wird noch heiß vom überschüssigen Zinkstaub abgesaugt.The solution of 30.6 g of the 2-benzyloxy-4-methyl-6-nitrophenylpyruvic acid ethyl ester thus prepared in a mixture of 250 ml of glacial acetic acid and 15 ml of water is brought to the boil. The heating is removed and the solution in the way with a total of 33.6 g of zinc dust added that the boiling temperature is maintained. After that, another 5.6 g zinc dust was added and then heated to the boil for 30 minutes. The mixture is sucked off from the excess zinc dust while it is still hot.

Der Filterkuchen wird gut mit Eisessig und Äthanol gewaschen.The filter cake is washed well with glacial acetic acid and ethanol.

Der beim Erkalten des Filtrats ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet Man erhält 15.7 g (~ 59 90 d. Th.) 4-Benzyloxy-2-aethoxycarbonyl-6-methylindol vom Schmp. 167 -168 OC.The precipitate which separates out when the filtrate cools is filtered off with suction and dried. 15.7 g (~ 59-90 of theory) of 4-benzyloxy-2-ethoxycarbonyl-6-methylindole are obtained of m.p. 167-168 OC.

11.0 g des so erhaltenen 4-Benzyloxy-2-aethoxycarbonyl-6-methylindols werden in 150 ml Methanol auspendiert und nach Zugabe einer Suspension von 1.0 g 10 96 Pd/C in 20 ml Äthanol bei Normaldruck in einer Schüttelente hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Man erhält reines 4-Hydroxy-2-aethoxycarbonyl-6-methylindol in praktisch quantitativer Ausbeute.11.0 g of the 4-benzyloxy-2-ethoxycarbonyl-6-methylindole thus obtained are suspended in 150 ml of methanol and after adding a suspension of 1.0 g 10 96 Pd / C in 20 ml of ethanol hydrogenated at normal pressure in a shaking duck. Of the The catalyst is filtered off with suction and the filtrate is evaporated. Pure 4-hydroxy-2-ethoxycarbonyl-6-methylindole is obtained in practically quantitative yield.

7.8 g des so erhaltenen 4-Hydroxy-2-aethoxycarbonyl-6-methylindols werden in 100 ml Epichlorhydrin auf genommen und die Lösung nach Zugabe von 5 - 6 Tropfen Piperidin zum Sieden erhitzt. Nach ca.7.8 g of the 4-hydroxy-2-ethoxycarbonyl-6-methylindole thus obtained are taken up in 100 ml of epichlorohydrin and the solution after adding 5 - 6 drops of piperidine heated to boiling. After approx.

3 - 4 Stunden wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 6.4 g ( 64 % d. Th.) 4- (2.3-Epoxypropoxy)-2-aethoxycarbonyl-6-methylindol vom Schmp.The mixture is evaporated in vacuo for 3-4 hours and the residue from isopropanol recrystallized. 6.4 g (64% of theory) of 4- (2,3-epoxypropoxy) -2-ethoxycarbonyl-6-methylindole are obtained from Schmp.

173 - 175 OC.173-175 OC.

BEISPIEL 2 4- (2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-aethoxyCarhonyl-6-methylindol 2.0 g 4- (2. 3-Epoxypropoxy) -2-aethoxycarbonyl-6-methylindoi werden in 25 m Isopropylamin gelöst. Die Lösung wird zwei Taye bei Raumtemperatur aufbewahrt und anschließend noch 8 - 10 Stunden zum Sieden erhitzt. überschüssiges Isopropylamin wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Äther verrieben. EXAMPLE 2 4- (2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -2-ethoxy-carhonyl-6-methylindole 2.0 g of 4- (2. 3-epoxypropoxy) -2-ethoxycarbonyl-6-methylindoi are dissolved in 25 m isopropylamine solved. The solution is stored for two days at room temperature and then heated to the boil for another 8-10 hours. Excess isopropylamine is in vacuo removed and the residue triturated with ether.

Das Rohprodukt wird unter Erhitzen in wenig Isopropanol gelöst.The crude product is dissolved in a little isopropanol with heating.

Nach Zugabe von 0.42 ml Eisessig läßt man erkalten. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus wenig Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 1.6 g (55 % d. Th.) 4-(2-Ilydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -2-aethoxycarbonyl-6-methylindol als Acetat vom Schmp. 163 - 165 OC.After adding 0.42 ml of glacial acetic acid, the mixture is allowed to cool. The unusual one Precipitate is filtered off with suction and recrystallized from a little isopropanol. You get 1.6 g (55% of theory) 4- (2-Ilydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -2-ethoxycarbonyl-6-methylindole as acetate of m.p. 163-165 ° C.

BEISPIEL 3 4- [2-Hydroxy-3- (l-methylmercapto-2-methyl-isopropylamino) -propoxyl]-2-aethoxycarbonyl-6-methylindol 2.0 g 4- (2.3-Epoxypropoxy)-2-aethoxycarbonyl-6-methylindol und 1.8 g l-Methylmercapto-2-methylpropylamin-2 werden in einem Ölbad vorsichtig erwärmt, bis eine homogene Mischung entstanden ist. Nach zweitägigem Stehen bei Raumtemperatur wird in Essigester auf genommen und die Lösung mit verdünnter Essigsäure extrahiert. Der Extrakt wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und anschließend mit Äther/Essigester (1:1) ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. EXAMPLE 3 4- [2-Hydroxy-3- (1-methylmercapto-2-methyl-isopropylamino) propoxyl] -2-ethoxycarbonyl-6-methylindole 2.0 g of 4- (2,3-epoxypropoxy) -2-ethoxycarbonyl-6-methylindole and 1.8 g of 1-methylmercapto-2-methylpropylamine-2 are carefully placed in an oil bath heated until a homogeneous mixture is obtained. After standing for two days Room temperature is taken up in ethyl acetate and the solution with dilute acetic acid extracted. The extract is made alkaline with sodium hydroxide solution and then shaken out with ether / ethyl acetate (1: 1). The organic phase is dried and evaporated.

Der Rückstand wird mehrmals in Toluol gelöst und eingedampft.The residue is dissolved several times in toluene and evaporated.

Schließlich wird in Äther gelöst und die Lösung mit 1.2 g Benzoesäure versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 1.5 g (40 % d. Th.) 4-[2-Hydroxy-3-(1-methylmercapto-2-methylisopropylamino) -propoxy -2-aethoxycarbonyl-6-methylindol als Benzoat vom Schmp. 114 - 116 OC.Finally, it is dissolved in ether and the solution with 1.2 g of benzoic acid offset. The deposited precipitate is filtered off with suction and recrystallized from ethyl acetate. 1.5 g are obtained (40% of theory) 4- [2-hydroxy-3- (1-methylmercapto-2-methylisopropylamino) Propoxy -2-ethoxycarbonyl-6-methylindole as a benzoate with a melting point of 114-116 ° C.

BEISPIEL 4 4-[2-HydrOxy-3-(l-metllylraercapto-isopropylamino)-propOxy]-2-aethoxy-carbonyl-6-methylindol 1.5 g 4-(2.3-Epoxypropoxy)-2-aethoxycarbonyl-6-methylindol und 1.2 g 1-Methylmercapto-propylamin-2 werden in 20 ml Aethylenglykoldimethyläther ca. 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird zunächst im Wasserstrahl-, dann im Hochvakuum bei ca. 100°C Badtemperatur eingedampft. Die weitere Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 3. Das Rohprodukt wird in Essigester gelöst und der nach Zugabe von 0.G g Benzoesäure ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus Essigester erhält man 1.0 g (~ 36 % d. Th.) 4-(2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto-isopropylamino) -propoxy -2-aethoxacarbonyl-6-methylindol als Benzoat vom Schmp. 102 - 104 OC. EXAMPLE 4 4- [2-HydrOxy-3- (1-methyllylraercapto-isopropylamino) -propOxy] -2-ethoxycarbonyl-6-methylindole 1.5 g of 4- (2,3-epoxypropoxy) -2-ethoxycarbonyl-6-methylindole and 1.2 g of 1-methylmercapto-propylamine-2 are heated to the boil for about 24 hours in 20 ml of ethylene glycol dimethyl ether. the Solution is first in a water jet, then in a high vacuum at about 100 ° C bath temperature evaporated. The further work-up takes place as in Example 3. The crude product is dissolved in ethyl acetate and the precipitated after the addition of 0.G g of benzoic acid Sucked off precipitate. After recrystallization from ethyl acetate, 1.0 g (~ 36% d. Th.) 4- (2-Hydroxy-3- (1-methylmercapto-isopropylamino) -propoxy -2-ethoxacarbonyl-6-methylindole as a benzoate of m.p. 102-104 OC.

BEISPIEL 5 4- (2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -2-hydroxymethyl-6-methylindol Zu einer auf 0°C gekühlten Suspension von 0.9 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml abs. THF gibt man langsam eine Suspension von 4- (2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-aethoxycarbonyl-6-methylindol (vgl. Beispiel 2) in 50 ml abs. THF. Man rührt eine weitere Stunde bei 0°C nach und zersetzt dann mit 5 ml konz. Kochsalzlösung. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und gründlich mit Äther/ THF nachgewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand heiß in Essigester gelöst. nei Zugabe von 0.5 ml Eisessig fällt ein öliger Niederschlag aus, der nach ca. EXAMPLE 5 4- (2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -2-hydroxymethyl-6-methylindole To a suspension, cooled to 0 ° C, of 0.9 g of lithium aluminum hydride in 20 ml Section. THF is slowly added to a suspension of 4- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -2-ethoxycarbonyl-6-methylindole (see. Example 2) in 50 ml of abs. THF. The mixture is stirred at 0 ° C. for a further hour and then decomposed with 5 ml of conc. Saline solution. The deposited precipitate is sucked off and thoroughly with ether / THF rewashed. The filtrate is evaporated and the residue dissolved hot in ethyl acetate. no addition of 0.5 ml of glacial acetic acid, an oily precipitate separates out, which after approx.

halbstündigem Erhitzen und anschließendem Erkalten der Mischung kristallin wird. Das Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 1.4 g ( 51 % d.Heat the mixture for half an hour and then cool it down will. The crude product is recrystallized from isopropanol. 1.4 g (51 % d.

Th.) 4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-hydroxymethyl-6-methylindol als Acetat vom Schmp. 126 - 128 OC.Th.) 4- (2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -2-hydroxymethyl-6-methylindole as acetate of m.p. 126-128 ° C.

BEISPIEL 6 4- (2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-2-hydroxymethyl-6-methylindol Analog Beispiel 5 erhält man durch Reduktion von 2.7 g 4- (2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-2-aethOxyCarbonyl-6-methylindol (vgl. Beispiel 1) mit 0.9 g Lithiumaluminiumhydrid nach Aufarbeitung und Umkristallisation aus Isopropanol 2.0 g (70 % d. Th.) 4-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-2-hydroxymethyl-6-methylindol als Acetat vom Schmp 158 - 160 OC BEISPIEL 7 4- (2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2.6-dimethylindol 3.0 g 4-(2.3-Epoxypropoxy)-2.6-dimethylindol werden in 25 ml Isopropylamin gelöst. Die Lösung wird zwei Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt und anschließend im Vakuum eingedampft. EXAMPLE 6 4- (2-Hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -2-hydroxymethyl-6-methylindole Analogously to Example 5, 2.7 g of 4- (2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -2-ethoxy-carbonyl-6-methylindole are obtained by reducing (cf. Example 1) with 0.9 g of lithium aluminum hydride after work-up and recrystallization from isopropanol 2.0 g (70% of theory) 4- (2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -2-hydroxymethyl-6-methylindole as acetate of m.p. 158-160 ° C. EXAMPLE 7 4- (2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -2,6-dimethylindole 3.0 g of 4- (2.3-epoxypropoxy) -2.6-dimethylindole are dissolved in 25 ml of isopropylamine. The solution is stored for two days at room temperature and then in vacuo evaporated.

Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Chloroformphase mit verd. Essigsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird alkalisch gestellt und mit Sther/Essigester (1:1) ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft.The residue is dissolved in chloroform and the chloroform phase with diluted acetic acid extracted. The acidic extract is made alkaline and mixed with ether / ethyl acetate (1: 1) shaken out. The organic phase is dried and evaporated.

Der Rückstand wird in wenig Xther/Essigester (1:1) aufgenommen und die Lösung mit 0.7 g Benzoesäure versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Essigester umkristallisiert.The residue is taken up in a little Xther / ethyl acetate (1: 1) and 0.7 g of benzoic acid are added to the solution. The deposited precipitate is filtered off with suction and recrystallized from ethyl acetate.

Man erhält 1.1 g (20 % d. Th.) 4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -2 6-dimethylindol als Benzoat vom Schmp. 171 - 173 OC.1.1 g (20% of theory) of 4- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) are obtained -2 6-dimethylindole as a benzoate with a melting point of 171-173 ° C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(2.3-Epoxypropoxy)-2.6.-dimethylindol wird folgendermaßen hergestellt: Zu einer auf - 5 bis 0°C gekühlten Suspension von 3.0 Lithiumaluminiumhydrid in 75 ml äbs. THF tropft man langsam (eine Reaktionstemperatur von 0°C sollte unbedingt eingehalten werden) eine Lösung von 17.5 g 5-Benzyloxy-2-aethoxycarbonyl-6-methylindol (vgl. Herstellung der Ausgangsmaterialien nach Beispiel 1) in 100 ml abs. THF. Nach Beendigung der Zugabe rührt man noch weitere 3 Stunden bei 0 OC. Man zersetzt vorsichtig durch tropfenweise Zugabe von 100 ml konz.The 4- (2.3-epoxypropoxy) -2.6.-dimethylindole used as starting material is prepared as follows: To a suspension of 3.0 lithium aluminum hydride in 75 ml äbs. THF is slowly added dropwise (a reaction temperature of 0 ° C should be strictly adhered to) a solution of 17.5 g of 5-benzyloxy-2-ethoxycarbonyl-6-methylindole (See. Preparation of the starting materials according to Example 1) in 100 ml of abs. THF. To When the addition is complete, the mixture is stirred at 0 ° C. for a further 3 hours. One decomposes carefully by adding 100 ml of conc.

Kochsalzlösung und verdünnt anschließend mit 200 ml Wasser.Saline solution and then diluted with 200 ml of water.

Die Mischung wird mehrmals mit Äther extrahiert und die Ätherphase ihrerseits mit Kochsalzlösung und Wasser geschüttelt. Die Ätherphase wird getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und bei möglichst tiefer Temperatur eingedampft. Der feste Rückstand wird mit wenig Äther verrieben und abgesaugt. Man erhält 14.3 g (s 96 % d. Th.) 4-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-6-methylindol vom Schmp 173 OC.The mixture is extracted several times with ether and the ether phase in turn shaken with saline and water. The ether phase is dried, Clarified with activated charcoal and evaporated at the lowest possible temperature. The firm one The residue is triturated with a little ether and filtered off with suction. 14.3 g are obtained (see 96 % d. Th.) 4-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-6-methylindole of mp 173 OC.

Eine Lösung von 24.0 g des so erhaltenen 4-Benzyloxy-24ydroxymethyl>6-methylindols in 50 ml abs. Pyridin wird unter Rühren und Kühlen auf 0 - 10 °C mit 50 ml Acetanhydrid versetzt. Man läßt die Mischung langsam auf Raumtemperatur kommen und gießt nach ca. 3 Stunden unter starkem Rühren vorsichtig in 1.5 - 2 ltr. Eiswasser ein. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält in praktisch quantitativer Ausbeute 4-Benzyloxy-2-acetoxymethyl-6-methylindol vom Schmp.A solution of 24.0 g of the 4-benzyloxy-24ydroxymethyl> 6-methylindole obtained in this way in 50 ml abs. Pyridine is stirred and cooled to 0-10 ° C. with 50 ml of acetic anhydride offset. The mixture is allowed to slowly come to room temperature and then poured approx. 3 hours with vigorous stirring carefully in 1.5 - 2 ltr. Ice water. Of the deposited precipitate is filtered off with suction and dried. You get in practical quantitative yield of 4-benzyloxy-2-acetoxymethyl-6-methylindole of m.p.

94 - 95 °C.94-95 ° C.

25.0 g des so erhaltenen 4-Benzyloxy-2-acetoxymethyl-6-methylindols werden in 200 ml Methanol unter Zusatz von 1.0 g 10 % Pd/C bei Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird Katalysator abgesaugt und das Filtrat unter Luftausschluß vorsichtig eingedampft. Man erhält in fast quantitativer Ausbeute 4-Hydroxy-2.6-dimethylindol als Öl, das wegen seiner Luftempfindlichkeit nicht weiter charakterisiert, sondern umgehend für die nächste Umsetzung verwendet wurde.25.0 g of the 4-benzyloxy-2-acetoxymethyl-6-methylindole thus obtained are hydrogenated in 200 ml of methanol with the addition of 1.0 g of 10% Pd / C at normal pressure. After the theoretical amount of hydrogen has been absorbed, the catalyst is suctioned off and the filtrate carefully evaporated with exclusion of air. One gets in almost quantitative Yield 4-hydroxy-2,6-dimethylindole as an oil because of its sensitivity to air not further characterized, but used immediately for the next implementation became.

Die Lösung des oben erhaltenen Rückstands in 200 ml Epichlorhydrin wird nach Zusatz von 5-6 Tropfen Piperidin 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Methylenchlorid als Laufmittel chromatographiert. Nach Eindampfen der substanzhaltigen Fraktionen erhält man 9.1 g (~ 51 % d. Th., bezogen auf das vorletzte Zwischenprodukt 4-Benzyloxy-2-acetoxymethyl-6-methylindol) 4-(2.3-Epoxypropoxy)-2.6-dimethylindol als Öl.The solution of the residue obtained above in 200 ml of epichlorohydrin is heated to boiling for 2 hours after adding 5-6 drops of piperidine. The solution is evaporated in vacuo and the residue on a silica gel column with methylene chloride chromatographed as the eluent. After evaporation of the substance-containing fractions one receives 9.1 g (~ 51% of theory, based on the penultimate intermediate 4-benzyloxy-2-acetoxymethyl-6-methylindole) 4- (2.3-epoxypropoxy) -2.6-dimethylindole as an oil.

BEISPIEL 8 4- (2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-2.6-dimethylindol Aus 3.0 g 4-(2.3-Epoxypropoxy)-2.6-dimethylindol und 25 ml tert. Butylamin erhält man nach Aufarbeitung analog Beispiel 7 1.8 g (31 9s d. Th.) 4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy) 2.6-dimethylindol als Benzoat vom Schmp. 158 - 161 OC BEISPIEL 9 4- (2-Hydroxy-3- (l-methylmercapto-2-methyl-isopropylamino) -propoxy] -2. 6-dimetbylindol Eine Mischung aus 5.0 g 4-(2.3-Epoxypropoxy)-2.6-dimethylindol und 2.7 g l-Methylmercapto-2-methylpropylamin-2 wird zwei Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt. De Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 3. Nach Umkristallisieren aus Essigester erhält man 2.0 g (19 % d.Th.) 4-/2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto-2-methyl-isopropylamino) -propoxy7-2 . 6-dimethylindol als Benzoat vom Schmp. 139-140°C. EXAMPLE 8 4- (2-Hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -2,6-dimethylindole From 3.0 g of 4- (2.3-epoxypropoxy) -2.6-dimethylindole and 25 ml of tert. Butylamine receives after working up as in Example 7, 1.8 g (31 9s of theory) of 4- (2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy) 2,6-dimethylindole as a benzoate with a melting point of 158-161 ° C EXAMPLE 9 4- (2-Hydroxy-3- (1-methylmercapto-2-methyl-isopropylamino) propoxy] -2.6-dimetbylindole A mixture of 5.0 g of 4- (2.3-epoxypropoxy) -2.6-dimethylindole and 2.7 g of l-methylmercapto-2-methylpropylamine-2 is kept for two days at room temperature. The work-up is carried out analogously to the example 3. After recrystallization from ethyl acetate, 2.0 g (19% of theory) 4- / 2-hydroxy-3- (l-methylmercapto-2-methyl-isopropylamino) are obtained -propoxy7-2. 6-dimethylindole as a benzoate with a melting point of 139-140 ° C.

BEISPIEL 10 4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-2-carbamoyl-6-methylindol Die Lösung von 1.5 g 4-(2.3-Epoxypropoxy)-2-carbamyl-6-methylindol in 25 ml tert.-Butylamin wird 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend wird eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in heißem Essigester suspendiert und mit o.8 g Benzoesäure versetzt. Dabei entsteht eine klare Lösung, aus der beim Erkalten ein Niederschlag fällt. Dieser wird abgesaugt und aus 100 ml Essigester umkristallisiert. Man erhält 1.5 g (55 9s d. Th.) 4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-2-carbamoyl-6-methylindol als Benzoat vom Schmp 213 - 214 °C. EXAMPLE 10 4- (2-Hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -2-carbamoyl-6-methylindole The solution of 1.5 g of 4- (2.3-epoxypropoxy) -2-carbamyl-6-methylindole in 25 ml of tert-butylamine is heated to boiling for 24 hours. It is then evaporated and the residue dissolved in chloroform. The chloroform solution is washed with water and dried and evaporated. The residue is suspended in hot ethyl acetate and washed with o.8 g benzoic acid added. This creates a clear solution, which when it cools down a precipitate falls. This is suctioned off and recrystallized from 100 ml of ethyl acetate. 1.5 g (55% of theory) of 4- (2-hydroxy-3-tert-butylaminopropoxy) -2-carbamoyl-6-methylindole are obtained as a benzoate with a melting point of 213-214 ° C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(2.3-Epoxypropoxy)-2-carbamoyl- 6-methylindol wird folgendermaßen erhalten: 20.0 g 4-Benzyloxy-2-aethoxycarbonyl-6-methylindol (s. Herstellung der Vorprodukte im Anschluß an Beispiel 1) werden zusammen mit je 200 ml Methanol und flüssigem Ammoniak 16 Stunden im Autoklaven auf 100 OC erhitzt. Dann wird eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Chloroform/Methanol 98:2). Man erhält 8.5 g (# 46 5 d. Th.) 4-Benzyloxy-2-carbamoyl-6-methylindol vom Schmp. 185 - 187 °C.The 4- (2.3-epoxypropoxy) -2-carbamoyl- used as starting material 6-methylindole is obtained as follows: 20.0 g of 4-benzyloxy-2-ethoxycarbonyl-6-methylindole (See Manufacture of the preliminary products in connection with Example 1) together with 200 ml of methanol and liquid ammonia each in an autoclave at 100 ° C. for 16 hours heated. It is then evaporated and the residue is chromatographed on silica gel (Mobile phase: chloroform / methanol 98: 2). 8.5 g (# 46 5 of theory) of 4-benzyloxy-2-carbamoyl-6-methylindole are obtained of m.p. 185-187 ° C.

8.5 g des so erhaltenen 4-Benzyloxy-2-carbamoyl-6-methylindols werden in einer Mischung von 100'ml Methanol und 50 ml Aethylenglykol-dimethyläther unter Zusatz von 1.0 g 10 % Pd/C bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man erhält 5.4 g (~ 93 % d. Th.) 4-Hydroxy-2-carbamoyl-6-methylindol als hellgelben Sirup.8.5 g of the 4-benzyloxy-2-carbamoyl-6-methylindole thus obtained are in a mixture of 100 ml of methanol and 50 ml of ethylene glycol dimethyl ether Addition of 1.0 g of 10% Pd / C until the theoretical amount of hydrogen is absorbed hydrogenated. The catalyst is filtered off with suction and the filtrate is evaporated in vacuo. 5.4 g (~ 93% of theory) of 4-hydroxy-2-carbamoyl-6-methylindole are obtained as pale yellow Syrup.

Das oben erhaltene Material (5.4 'g) wird in 50 ml Rpichlorhydrin gelöst. Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur während ca. 12 Stunden 28.4 ml 2N Natriummethylatlösung. Danach läßt man noch 4 - 6 Stunden weiterrühren und dampft ein. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und die Chloroformlösung neutral gewaschen, mit Aktivkohle sowie Bleicherde behandelt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Chloroform/Methanol 98:2)'. Man erhält 1.5 g ( 21 % d. Th.) 4- (2. 3-Epoxy-propoxy) -2-carbamoyl-6-methylindol als farblosen Sirup.The material obtained above (5.4 'g) is dissolved in 50 ml of rpichlorohydrin solved. This solution is added dropwise with stirring at room temperature for approx. 12 hours 28.4 ml of 2N sodium methylate solution. Then you leave for another 4 - 6 hours keep stirring and evaporate. The residue is taken up in chloroform and the Chloroform solution washed neutral, treated with activated charcoal and fuller's earth, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel (mobile phase: Chloroform / methanol 98: 2) '. 1.5 g (21% of theory) 4- (2. 3-epoxy-propoxy) are obtained -2-carbamoyl-6-methylindole as a colorless syrup.

BEISPIEL 11 4- (2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindol Die Suspension von 2.5 g 4-(2.3-Epoxypropoxy)-2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindol in einer Mischung von 25 ml Isopropylamin und 10 ml DMF wird 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Äther verrieben und aligesaugt. Das feste Material wird in 35 ml Isopropanol heiß gelöst und die Lösung mit 1.0 g Benzoesäure versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 2.3 g (55 2s d. Th.) 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindol als Benzoat vom Schmp. 169 - 171 °C. EXAMPLE 11 4- (2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindole The suspension of 2.5 g of 4- (2.3-epoxypropoxy) -2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindole in a mixture of 25 ml isopropylamine and 10 ml DMF is boiled for 24 hours heated. The solution is evaporated in vacuo and the residue with Aether rubbed and sucked all over the place. The solid material becomes hot in 35 ml of isopropanol dissolved and the solution mixed with 1.0 g of benzoic acid. The precipitate formed is suctioned off and recrystallized from isopropanol. 2.3 g (55 2s d. Th.) 4- (2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindole as a benzoate with a melting point of 169-171 ° C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(2.3-Epoxypropoxy)-2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindol wird wie folgt erhalten.The 4- (2,3-epoxypropoxy) -2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindole used as the starting material is obtained as follows.

31.0 g 4-Benzyloxy-2-aethoxycarbonyl-6-methylindol (5. Herstellung der Vorprodukte im Anschluß an Beispiel 1) werden in einer Mischung von 100 ml Äthanol und 100 ml Wasser unter Zusatz von 7.0 g Kaliumhydroxid 2 - 3 Stunden zum Sieden erhitzt.31.0 g of 4-benzyloxy-2-ethoxycarbonyl-6-methylindole (5th preparation the precursors in connection with Example 1) are in a mixture of 100 ml of ethanol and 100 ml of water with the addition of 7.0 g of potassium hydroxide for 2 - 3 hours to boil heated.

Danach wird das Äthanol im Vakuum abgedampft und die zurückbleibende, wäßrige-alkalische Lösung mit konz. Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 27.6 g (% 95 90 d. Th.) 4-Benzyloxy-2-carboxy-6-methylindol vom Schmp. 178 -180 OC.Then the ethanol is evaporated in vacuo and the remaining, aqueous-alkaline solution with conc. Acidified hydrochloric acid. The precipitate formed is suctioned off, washed thoroughly with water and dried. 27.6 g are obtained (% 95-90 of theory) 4-Benzyloxy-2-carboxy-6-methylindole of melting point 178-180 ° C.

5.4 g der oben erhaltenen Säure gibt man zu einer aus 10.9 g Imidazol und 3.0 ml Thionylchlorid in 50 ml abs. THF bereiteten und zuvor von ausgefallenem Imidazol-Hydrochlorid abgesaugten Lösung von N,N'-Thionyldiimidazol.Man läßt 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren und leitet anschließend bei 0 OC trockenes Dimethylamin ein (% 0.5 - 1.0 Stunden). Danach wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformphase wird mehrfach mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Butanol unter Zusatz von Aktivkohle erhält man 2.4 g (~ 40 % d. Th.) 4-Benzyloxy-2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindol vom Schmp. 205-207 C.5.4 g of the acid obtained above are added to one of 10.9 g of imidazole and 3.0 ml of thionyl chloride in 50 ml of abs. THF prepared and previously of failed Imidazole hydrochloride sucked off solution of N, N'-thionyldiimidazole.Man leaves for 3 hours stir at room temperature and then pass dry dimethylamine at 0 OC on (% 0.5 - 1.0 hours). It is then evaporated in vacuo and the residue in Chloroform added. The chloroform phase is washed several times with water, dried and evaporated. After recrystallization from butanol with the addition of Activated charcoal gives 2.4 g (~ 40% of theory) of 4-benzyloxy-2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindole from m.p. 205-207 C.

10.7 g des so hergestellten 4-Benzyloxy-2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindols werden in einer Mischung von 100 ml Methanol und 100 ml Aethyl englyko ldimethyläther suspendiert und nach Zugabe von 1.0 g 10 % Pd/C hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Man erhält 7.6 g (% 98 % d. Th.) 4-IIydroxy-2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindol als bräunlichen Festkörper, der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.10.7 g of the 4-benzyloxy-2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindole thus prepared are ldimethyl ether in a mixture of 100 ml of methanol and 100 ml of ethyl englyko suspended and, after adding 1.0 g of 10% Pd / C, hydrogenated. The catalyst is sucked off and the filtrate evaporated. 7.6 g (% 98% of theory) of 4-II-hydroxy-2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindole are obtained as a brownish solid that is processed further without cleaning.

Das oben erhaltene Rohprodukt (7.6 g) wird in 75 ml Epichlorhydrin aufgenommen und die Lösung unter Rühren bei Raumtemperatur während 7 - 8 Stunden tropfenweise mit 21.0 ml 2N Natriummethylatlösung versetzt. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und dampft dann ein. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und die Chloroformlösung mehrfach mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle sowie Bleicherde behandelt und eingedampft. Der feste Rückstand wird mit wenig Äther verrieben und abgesaugt. Man erhält 4.9 g (~ 51 % d. Th.) 4- (2. 3-Epoxypropoxy) -2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindol (Schmp. 197 - 204 OC), das noch mit wenig 4-(2-Hydroxy-3-chlorpropoxy) -2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindol verunreinigt ist.The crude product obtained above (7.6 g) is dissolved in 75 ml of epichlorohydrin added and the solution with stirring at room temperature for 7-8 hours 21.0 ml of 2N sodium methylate solution are added dropwise. One leaves overnight stand at room temperature and then evaporate. The residue is dissolved in chloroform added and the chloroform solution washed several times with water, dried, treated with activated charcoal and fuller's earth and evaporated. The solid residue will rubbed with a little ether and sucked off. 4.9 g (~ 51% of theory) 4- (2. 3-epoxypropoxy) -2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindole (m.p. 197-204 OC), the still with a little 4- (2-hydroxy-3-chloropropoxy) -2-dimethylaminocarbonyl-6-methylindole is contaminated.

Claims (4)

Patentansprüche 1. Indol-Derivate der allgemeinen Formel 1' in der A einen Alkylenrest, B ein Schwefelatom oder einen Valenzstrich, R1 einen niederen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, R2 eine Alkyl-, Elydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Pivaloyloxymethyl-Gruppe R3 eine niedere Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Pivaloyloxymethyl, Alkoxyaikyl-, Alkoxycarbonylgruppe oder der Rest wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstott oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.Claims 1. Indole derivatives of the general formula 1 ' in which A is an alkylene radical, B is a sulfur atom or a valence stroke, R1 is a lower straight-chain or branched alkyl radical, R2 is an alkyl, elydroxyalkyl, alkoxyalkyl or pivaloyloxymethyl group, R3 is a lower alkyl, hydroxyalkyl, pivaloyloxymethyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl group or the rest where R4 and R5 are identical or different and denote water stole or a lower alkyl group, as well as their pharmacologically acceptable salts. 2. Verfahren zur herstellung von Indol-Derivaten der all- in der A einen Alkylenrest, B ein Schwefelatom oder einen Valenzstrich, R1 einen niederen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, R2 eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder P ivaloyloxymethyl-Gruppe R3 eine niedere Alkyl-, IIydroxyalkyl-, Pivaloyloxymethyl, Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonylqruppe oder der Rest wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, sowie deren pharmakologiseh verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der R2 + R3 die oben angegebene Bedeutung haben, Y einen reaktiven Rest darstellt und X die Gruppe bedeutet, wobei A eine Hydroxyl-Gruppe oder auch zusammen mit Y ein Sauerstoffatom sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III H2N-A-B-R1 (III), in der A, B und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in der R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V in der X, Y, A, B und R1 die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt oder, c) für den Fall, daß B ein Schwefelatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI in der A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und X' die Gruppe bedeutet, mit Mercaptanen der allgemeinen Formel VII HS - R' (VII), in der R' ein Wasserstoffatom vorstellt oder dieselbe Bedeutung wie R1 hat, umsetzt und für den Fall, daß R' ein Wasserstoffatom bedeutet, nachträglich am Schwefelatom alkyliert oder d) für den Fall, daß R2 bzw. R3 den Pivaloyloxymethyl-Rest darstellt eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII bzw. eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII' in der A, B, R11 R2 bzw. R3 und X' die oben angegebene Bedeutung haben, mit Pivalinsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt oder e) für den Fall, daß R2 bzw. R3 eine Hydroxymethyigruppe darstellen eine Verbindung der Formel in der A, B, Xr, R1 die oben angegebene Bedeutung haben und R21 bzw R3' ein niederer Alkoxycarbonylrest sind bzw. die Bedeutung R2 und R3 haben.2. Process for the preparation of indole derivatives of the general in which A is an alkylene radical, B is a sulfur atom or a valence stroke, R1 is a lower straight-chain or branched alkyl radical, R2 is an alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl or pivaloyloxymethyl group, R3 is a lower alkyl, hydroxyalkyl, pivaloyloxymethyl, alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl group or the remainder where R4 and R5 are identical or different and are hydrogen or a lower alkyl group, and their pharmacologically acceptable salts, characterized in that either a) a compound of the general formula II in which R2 + R3 have the meaning given above, Y is a reactive radical and X is the group denotes, where A can be a hydroxyl group or, together with Y, an oxygen atom, with a compound of the general formula III H2N-AB-R1 (III), in which A, B and R1 have the meaning given above, or b ) a compound of the general formula IV in which R2 and R3 have the meaning given above with a compound of the general formula V in which X, Y, A, B and R1 have the abovementioned meaning, or, c) in the event that B represents a sulfur atom, a compound of the general formula VI in which A, R2 and R3 are as defined above and X 'is the group means, with mercaptans of the general formula VII HS - R '(VII), in which R' represents a hydrogen atom or has the same meaning as R1, and, in the event that R 'is a hydrogen atom, is subsequently alkylated on the sulfur atom or d) in the event that R2 or R3 represents the pivaloyloxymethyl radical, a compound of the general formula VIII or a compound of the general formula VIII 'in which A, B, R11, R2 or R3 and X' have the meaning given above, with pivalic acid or a reactive derivative thereof, or e) in the event that R2 or R3 is a Hydroxymethyl groups represent a compound of the formula in which A, B, Xr, R1 have the meaning given above and R21 or R3 'are a lower alkoxycarbonyl radical or have the meaning R2 and R3. mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, und für den Fall, daß X bzw. X' die Gruppe bedeutet, anschließend reduziert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I' in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt.with a complex metal hydride, preferably reduced with lithium aluminum hydride, and in the event that X or X 'represents the group means then reduced and optionally converting the compounds of general formula I 'thus obtained into their pharmacologically acceptable salts. 3. Verwendung von Substanzen der Formel I' und deren pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung von Arzneimitteln mit ß-rezeptorenblockierender Wirkung.3. Use of substances of the formula I 'and their pharmacological use compatible salts for the production of drugs with ß-receptor blocking Effect. 4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I' und deren pharmakologisch verträglichen Salze.4. Medicines, characterized by a content of compounds of the general formula I 'and their pharmacologically acceptable salts.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE2905877A1 (en) 1979-02-16 1980-08-28 Boehringer Mannheim Gmbh NEW AMINOPROPANOL DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS
US4442295A (en) * 1980-08-08 1984-04-10 Boehringer Mannheim Gmbh 3-Cyano indoles as intermediates for cardioselective compounds

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