DE2619464A1

DE2619464A1 - NEW ANTI-DESIGN AGENT AND ITS APPLICATION

Info

Publication number: DE2619464A1
Application number: DE19762619464
Authority: DE
Inventors: Michel Bagros
Original assignee: HUMANPHARM LAB SA
Current assignee: HUMANPHARM LAB SA
Priority date: 1975-05-02
Filing date: 1976-05-03
Publication date: 1976-11-11
Also published as: SE7604817L; JPS51148028A; AU508643B2; NL7604613A; FR2309237B1; FR2309237A1; BE841364A; GB1540231A; AU1348776A; ZA762535B

Description

PKT ANWALTS I*. ut nA C-ί ·" τ £ J L OUIS O^'-.-PJ!« CU"-V:· POH¹LAU ^'? OjiFLTTZPKT LAWYER I *. ut nA C-ί · "τ £ JL OUIS O ^ '-.- PJ!« CU "-V: · POH ¹ LAU ^'? OjiFLTTZ

Hbϋϋ NPRNBERQHbϋϋ NPRNBERQ

Z 16 630Z 16 630

MICHEL BAGROS, Paris undMICHEL BAGROS, Paris and

LABORATOIBES HUMAN-PILOT S.A., Levallois PerretLABORATOIBES HUMAN-PILOT S.A., Levallois Perret

Neues Antikonzeptionsmittel und seine AnwendungNew contraception and its use

Die Erfindung befasst sich mit einem neuen Antikonzeptions-Verfahren, das auf einer Modifikation der Struktur des Zervikalschleims beruht. Sie betrifft ebenso die Mittel zur Anwendung des Verfahrens.The invention is concerned with a new contraception method, which is based on a modification of the structure of the cervical mucus. It also concerns the means of application of the procedure.

Zur Verhinderung der Eibefruchtung hat man bisher neben der hormonalen Kontrazeption mechanische und aus spermiziden Zusammensetzungen bestehende, chemische Mittel empfohlen; eine Jede dieser Methoden hat ihre Nachbeile, ihre Risiken und ihre Mangel.In order to prevent egg fertilization, in addition to the hormonal contraception mechanical and made from spermicidal compositions existing chemical agents recommended; Each of these methods has its disadvantages, risks, and risks their lack.

,Ebenso hat man zur Bemäntelung dieser Risiken, zur Verbesserung der Fiabilität und zur erleichterten Anwendung in jüngerer ZeitLikewise, to cover up these risks, one has to improve the stability and easier application in recent times

S09I46/0939S09I46 / 0939

ORIGINAL INSf>ECTEDORIGINAL INSf> ECTED

KontraZeptionsmittel vorgeschlagen, die an Ort und Stelle löslich sind oder in der Vagina schmelzen können, um das oder die vorhandenen Spermizide freizusetzen. Keine dieser Methoden ruft völlige Fiabilität hervor.Contraceptives suggested that are soluble in place or may melt in the vagina to release the spermicide (s) present. Neither of these methods calls complete instability.

Erfindungsgemäß wird zur Lösung der technischen £chwiori{';keiton bei der örtlichen Kontrazeption eine Ur-Lb'oung vorgeschlagen, die sich von den in der Praxis bekannten Lösungen unterscheidet. Die vorgeschlagene, antikonzeptionelle Methode auf lokalem Weg basiert auf der Entdeckung, daß man die Struktur des Zervikalschleims (auch Zervikaleiweiß genannt) modifizieren kann, um eine Sperre, eine physiochemische Schranke aufzurichten, die das Aufsteigen der Spermatozoen verhindert.According to the invention, to solve the technical chwiori {'; keiton at the local contraception a Ur-Lb'oung suggested that differs from the solutions known in practice. The proposed contraceptive method is based on a local route on the discovery that the structure of the cervical mucus (also called cervical protein) can be modified to create a barrier, to erect a physiochemical barrier that prevents the ascent the spermatozoa prevented.

Um die Grundidee, von der die Erfindung ausgeht, zu verstehen, sei auf die folgenden Ausführungen hingewiesen.In order to understand the basic idea on which the invention is based, reference is made to the following statements.

Im Verlauf eines joden Monatszyklus bildet der Innenraum des Zervikalkanals den Ort, wo ein schleimiges Sekret entsteht. Im Augenblick des Eisprungs oder der Ovulation erfasst die schleimige Substanz (der Zervikalschleim) vollkommen den liaum, der in der vorangehenden Periode von den Spermatozoen notwendigerweise überwunden sein muß, welche die in der Nähe befindlichen, der Befruchtung zugänglichen Eizellen begleiten. Der Zervikalschleim hat die Aufgabe, die Spermatozoen zu sammeln, deren aktivste auszuwählen, sie für bessere Schutz- und Konservierungsbedingungen in Reserve zu nehmen und sie schließlich allmählich gegan die I Uterus-Höhlung auszusäen.In the course of an iodine monthly cycle, the interior of the cervical canal forms the place where a slimy secretion arises. At the moment of ovulation or ovulation, the mucous substance (the cervical mucus) completely captures the liaum, which in the preceding period must necessarily be overcome by the spermatozoa accompanying the nearby egg cells accessible for fertilization. The task of the cervical mucus is to collect the spermatozoa, to select the most active ones, to keep them in reserve for better protection and preservation conditions and finally to sow them gradually towards the uterine cavity.

609848/0939609848/0939

Die Bildung des Zervikalschleims ist während der Phase, die der Ovulation unmittelbar vorangeht, beträchtlich erhöht: die ausgeschiedene Menge, die im allgemeinen 20 bis 60 mg/24 Stden beträgt, kann in der vorovulatären Phase bis auf 700 mg/ 24 Stden ansteigen.The formation of the cervical mucus is during the phase that the Immediately preceding ovulation, considerably increased: the amount excreted, which is generally 20 to 60 mg / 24 hours, can up to 700 mg / 24 hours in the pre-ovular phase increase.

Neben Wasser, Mineralsalzen (insbesondere WaCl), Zuckern (vornehmlich Glucose, Maltose und Mannose), Aminosäuren.und Enzymen bilden Proteine und genauer gesagt Glycoproteine, die in' die - Schleirastoffzusammensetzung eintreten, die wichtigsten Bestandteile des Zervikalschleims.In addition to water, mineral salts (especially WaCl), sugars (primarily Glucose, maltose and mannose), amino acids. And enzymes form proteins and, more precisely, glycoproteins, which are in 'the - Enter abrasive fabric composition, the most important components of the cervical mucus.

Der Schleimstoff, dessen Menge bei der Ovulation ansteigt, besteht aus Makromolekülen von Glycoproteinen, die a) lange Pnoteinketten (Fibrillen) einschließen, die mehr od'er weniger parallel zueinander liegen und Seitenketten aus Polysacchariden mit endständigen, funktionellen Gruppen aus Sialsäuron besitzen und b) polymerisiert sind, wobei die Kohäsion des Ganzen durch nichtkovalente Bindungskräfte und durch disulfidische Brücken bewirkt wird, die zwischen den proteinischen Brücken stehen. Diese Brükken bilden mit den Fibrillen ein dreidimensionales Wetz, durch das die flüssigen Phasen, die den Z_ervikalkanal benutzen, zirkulieren können. ICs ist dieses dreidimensionale Wetz, das es den Sperraatozoen gestattet, durchzudringen und vorwärts zu kommen.The mucilage, the amount of which increases during ovulation, consists of macromolecules of glycoproteins, which include a) long protein chains (fibrils) that are more or less parallel to each other and have side chains made of polysaccharides with terminal functional groups of sialic acid and b) are polymerized, the cohesion of the whole being effected by non-covalent binding forces and by disulfidic bridges which are between the proteinaceous bridges. This Brükken form with a three-dimensional fibrils Wetz through which the liquid phases which use the Z _e rvikalkanal can circulate. ICs is the three-dimensional network that allows the sparrow-ravaged animals to penetrate and move forward.

Es wurde gefunden, daß die Maschen dieses Wetzes in ihren Dimensionen insbesondere unter dem Einfluß der Ovarialhormone im Verlaufe des Zyklus sich verändern: sie verbreitern sich währendIt has been found that the dimensions of the meshes of this net especially under the influence of ovarian hormones change in the course of the cycle: they widen during

609846/0939609846/0939

der ovulatären Periode und schaffen dabei Passagen und Durchgänge jeder Art zur Führung der Spermatozoen gegen den Uterus; ausserhalb dieses Zeitraums, besonders im Verlauf der lutealen Periode, ziehen sich die Maschen wieder zusammen und hindern so den Durchtritt der Spermatozoen. In der ovulatären Periode hat man im Zervikalschleim 100 bis 1000 Glycoprotoin-Kol,I,on mit einer Breite von 0,5 Mikron und einem Abstand voneinander von Mikron gezählt.the ovular period, creating passages and passages of all kinds to guide the spermatozoa against the uterus; outside this period, especially in the course of the luteal period, the stitches contract again and thus prevent the passage of the spermatozoa. During the ovular period you have 100 to 1000 glycoprotoin col, I, on in the cervical mucus 0.5 microns wide and microns apart.

Zur Realisierung der Erfindung gab dies also den Anlaß, das dreidimensionale Netz zu zerstören, um das Aufsteigen der Spermato- zoen zu verhindern, und zwar durch die Modifizierung der Struktur und Konsistenz des Zervikalschloims, die diesen für die Spermatozoen undurchlässig macht. Das Mittel, das hierfür in Betracht kommt, ist gemäß der Erfindung die Koagulation.In order to realize the invention, this gave rise to the destruction of the three-dimensional network in order to prevent the spermatozoa from rising to prevent, by modifying the structure and consistency of the cervical lock, which is suitable for the Makes spermatozoa impermeable. According to the invention, the means which come into consideration for this is coagulation.

Das erfindungsgemäße Antikonzeptions-Verfahren, nach welchem die Passage der Spermatozoen in den'Zervikalkanal gehindert wird, ist dadurch gekennzeichnet, daß die physikochemische Struktur des Zervikalschleims mit Hilfe wenigstens eines Koagulationsmittels modifiziert wird.The contraception method according to the invention, according to which the passage of the spermatozoa into the cervical canal is prevented, is characterized in that the physicochemical structure of the cervical mucus is modified with the aid of at least one coagulant.

Durch die Koagulation des Zervikalschleims bildet man einen ersten "Riegel", der die Wanderung der Sperraatozoen zum Uterus hin hemmt· Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung schafft man noch zwei andere "Riegel¹?, die den ersten vervollständigen,By coagulation of the cervical mucus to form a first "bar" that inhibits the Sperraatozoen hike to the uterus through · According to a preferred embodiment of the invention provides two other "Riegel ^1?, The first complete,

zweite "Riegel" resultiert aus der Koagulation des Spermas - jsecond "bar" results from the coagulation of the sperm - j

609846/0939 \ '609846/0939 \ '

ORIGINAL !NSf»£CTiO ιORIGINAL! NSf »£ CTiO ι

_₅- 26191464_ ₅ - 26191464

oder genauer gesagt seines Milieus (Plasma-Sperma), in welches die Spermatozoen ejakuliert werden; dieses Milieu wird so unfähig, sich mit den weiblichen Sekreten zu mischen, ungeeignet für die Zirkulation der Spermatozoen, die es enthält, und untauglich für das Überleben der Spermatozoen.or, more precisely, its environment (plasma sperm) into which the spermatozoa are ejaculated; this milieu becomes so incapable to mix with the female secretions, unsuitable for the circulation of the spermatozoa it contains and unfit for the survival of the spermatozoa.

Der dritte "Riegel"wird durch ein spermizides Mittel erhalten, das die Immobilisation und Vernichtung der Spermatozoen (durch Paralyse des Bewegungsteils einer jeden Spermatozoe und Cytolyse ihres Kopfteils, des Trägers der Befruchtungszellen, bezweckt.The third "bar" is obtained by a spermicidal agent that immobilizes and destroys the spermatozoa (by Paralysis of the moving part of every spermatozoa and cytolysis of its head part, the carrier of the fertilization cells, aims.

Auf diese Art und Weise wird eine dreifache antikonzeptionelle Aktion bewirkt.In this way a threefold contraceptive action is effected.

Gemäß der Erfindung wird eine Zusammensetzung vorgeschlagen, die in Verbindung mit einem physiologisch verträglichen Exzipiens wenigstens ein Mittel enthält, das die physikochemische Struktur des Zervikalschleims modifiziert.According to the invention, a composition is proposed which, in conjunction with a physiologically acceptable excipient contains at least one agent that modifies the physicochemical structure of the cervical mucus.

V/ie bereits für die bevorzugte Ausführungsform vorgeschlagen, enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung wenigstens ein koagulierendes und wenigstens ein spermizides Mittel. Desgleichen besitzt es wenigstens ein Agens, das die Wirkung des Koagulans den Schleim fördert und vervollständigt.V / ie already proposed for the preferred embodiment, the composition according to the invention contains at least one coagulating and at least one spermicidal agent. Likewise it has at least one agent that promotes and completes the action of the coagulant in the mucus.

Unter den brauchbaren koagulierenden Mitteln lassen sich her vorheben:Among the useful coagulating agents can be emphasized:

609846/0939 ^l 609846/0939 ^l

Tannin, seine Bestandteile und seine Derivate, wie beispiels-' weise die Gallussäure, Ellagsäure, Luteolinsäure, Digallussäure und ihre Ester, insbesondere die Ester mit Zuckern, vornehmlich Penta-digalloyl-glucose, Penta-galloyl-glucose, ,^-Glucogallin und ß-Glucogallin;Tannin, its components and its derivatives, such as, for example, gallic acid, ellagic acid, luteolic acid, digallic acid and their esters, especially the esters with sugars, especially penta-digalloyl-glucose, penta-galloyl-glucose,, ^ - glucogallin and ß-glucogallin;

Polyphenole, vornehmlich jene, die zur Familie dos Rosorciri3 und seiner Derivate gehören;Polyphenols, primarily those belonging to the dos Rosorciri family3 and its derivatives include;

Benzoesäure;Benzoic acid;

Metallthiosulfate, insbesondere Natriumthiosulfat; Flaviansäure und seine Derivate; undMetal thiosulphates, especially sodium thiosulphate; Flavic acid and its derivatives; and

Cetyltrimethylammoniumchlorid und -bromid.Cetyl trimethyl ammonium chloride and bromide.

Die bevorzugten koagulierenden Agenzien sind offizinelles Tannin (das auch als Tarminsäure bezeichnet wird und Tannin-Äther) und..."..-dessen hauptsächlichster Bestandteil, der nach der Momenclatur Penta-digalloyl-glucose entspricht, iJie koagulieren sehr wirksam, die Proteine und im besonderen den Schleirnstoff, sind wenig ' " toxisch und werden vom Organismus gut vertragen (bei oraler An- , Wendung sind sie besonders gut bis auf eine Tagesdosis von 4 g verträglich; ausaerdem besitzen sie antiseptische Eigenschaften).The preferred coagulating agents are official tannin (which is also known as tarmic acid and tannin ether) and ... "..- its main component, which corresponds to penta-digalloyl-glucose according to the momenclature, iJie coagulate very effectively, the proteins, and in particular the pulp, are few '" toxic and are well tolerated by the organism (when used orally, they are particularly good except for a daily dose of 4 g compatible; They also have antiseptic properties).

Unter den spermiziden Agentien, die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung Aufnahme finden können, seien insbesondere Benzäthoniumchlorid, Cetylpyridinchlorid, Benzalkoniumchlorid, p-Nonylphenoxypoly-(äthoxy)_n-äthanol (in.welchem η eine ganze Zahl - und vornehmlich gleich 9 ist), Que cksilberpheny Initrat und Va,-nillyden-bis-(thioacet)-säure genannt.Among the spermicidal agents that can be included in the composition according to the invention, in particular benzethonium chloride, cetylpyridine chloride, benzalkonium chloride, p-nonylphenoxypoly (ethoxy) _n -ethanol (in which η is an integer - and primarily equal to 9), mercury phenol Initrat and Va, -nillyden-bis- (thioacetic) acid called.

609846/0939609846/0939

Die bevorzugten Spermizide sind Benzalkonium- und Benzäthoniumchlorid. Das Benzalkoniumchlorid besitzt gegenüber der Zellmembran und vornehmlich der Zelle der Kopfpartie der Spermato.-zoen eine auflösende Wirkung. Diese auflösende Wirkung zeigt sich auch gegenüber Bakterien.The preferred spermicides are benzalkonium and benzethonium chloride. The benzalkonium chloride possesses opposite the cell membrane and especially the cell of the head part of the spermatozoa a dissolving effect. This dissolving effect is also evident against bacteria.

Allgemein bieten die quaternären Ammoniumverbindungen, insbesondere die tensioaktiven mit langer Kohlenwasserstoffkette, den Vorteil, daß sie mit den funktioneilen Gruppen der Sialsäure reagieren; dies trägt zur Bildung von Sekundärbindungen im Inneren des dreidimensionalen Netzes bei, was zu einer Behinderung der Bewegung der Spermatozoen führt.In general, the quaternary ammonium compounds, in particular the tensioactive with a long hydrocarbon chain, the Advantage that they react with the functional groups of sialic acid; this contributes to the formation of secondary bonds inside of the three-dimensional network, which hinders the movement of the spermatozoa.

Unter den Zusatzmitteln, welche die Wirkung des koagulierenden Agens fördern und vervollständigen, seien erwähnt: CarboxymethyIcystein;Among the additives that promote and complete the action of the coagulating agent, we can mention: Carboxymethyl icysteine;

Substanzen, die eine lokale immunologische Wirkung (auf Grund von vorhandenen in situ verwendeten Antikörpern) besitzen, beispielsweise die humanen antiproteinischen, antifollikulären, antiovulären Sera, die antisperraatozoiden Antikörper und die Antigruppen im Blut (auf Grund der bemerkenswerten Analogie der letzteren mit dem Schleimstoff);Substances that have a local immunological effect (due to the presence of antibodies used in situ), for example the human antiprotein, antifollicular, antiovular sera, the antisperraatozoid antibodies and the anti-groups in the blood (due to the remarkable analogy of the latter with mucus);

Substanzen, die die SH-Funktion blockieren, z.B. die Chinone; enzymatische Substanzen, welche den Zervikalschleim abbauen oder ' den Schleim homogenisieren und die übrigen* Inhaltsstoffe, die in' der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorhanden sind, z,B, Pepsin, Trypsin, Papain, Mucinase, Muccopolysaccharidase, Neuraminidase^ Lysozym, Bromelain und Hyaluronidase (diese beiden letzterenSubstances that block the SH function, e.g. the quinones; enzymatic substances that break down cervical mucus or ' homogenize the slime and the other * ingredients that are in ' the composition according to the invention are present, for example, pepsin, Trypsin, Papain, Mucinase, Muccopolysaccharidase, Neuraminidase ^ Lysozyme, bromelain and hyaluronidase (the latter two

609846/0939609846/0939

- copy- copy

Enzyme können mit Vorteil als Mittel zur Homogenisation eingesetzt werden;Enzymes can be used with advantage as means for homogenization will;

Säuren, insbesondere Milch.-, Zitronen-, Essig-, Bor-, SuIfosalicyl-, Acetylsalicylsäure;
fluidifizierende Mittel, wie Natriumbenzoat.Acids, in particular lactic, citric, acetic, boric, sulfosalicylic, acetylsalicylic acid;
fluidizing agents such as sodium benzoate.

Der Abbau des Zervikalschleims mit Hilfe eines enzymatischen Mittels ist vorgesehen, um die Koagulation zu verstärken und zu vermeiden, daß sie sich nicht auf eine einfache Oberflächenwirkung beschränkt. Die Proteolyse des Zervikalschleims setzt dessen Viscosität herab und modifiziert die Eigenschaften des kolloidalen Gels, ja sogar die Fibrillen-Struktur der Glycoprotein-Koleküle. Durch eine gute Verteilung in der Masse des Zervikalschleims tritt auf diese Weise die Wirkung des erwähnten koagulierenden Mittels ein. Es ist in der Tat wichtig, daß der Angriff total, massiv und schnell ist. Die gegebenenfalls der Aktion des spermiziden Mittels entgangenen Spermatozoen, deren Wanderung durch ein fluideres Milieu begünstigt werden könnte, finden sich in Wirklichkeit von einem koagulierten Milieu eingeschlossen, das .sie an Ort und Stelle festhält.The breakdown of the cervical mucus with the help of an enzymatic Means is provided to intensify and increase coagulation avoid that they do not affect a simple surface effect limited. The proteolysis of the cervical mucus continues reduces its viscosity and modifies the properties of the colloidal gel, even the fibril structure of the glycoprotein molecules. By a good distribution in the mass of the cervical mucus occurs in this way the effect of the mentioned coagulating agent. Indeed, it is important that the attack be total, massive, and swift. The possibly The spermatozoa that have escaped the action of the spermicidal agent and whose migration is favored by a more fluid environment could actually find themselves enclosed in a coagulated environment that holds them in place.

Das Carboxymethylcystein bildet einen bevorzugten Zusatz, den man in der Zusammensetzung gemäß der Erfindung dem koagulierenden Und dem spermiziden Mittel beigibt; diese Substanz wirkt auf- die Disulfid-Brücken des dreidimensionalen Netzes ein. Pie Folge davon ist eine Mycolyse. Das Carboxymethylcystein ändert di@ Struktur.des Zervikalschleims und vervollständigt so die Aktion, der koagulierenden Mittel. Neben ihrer Wirkung auf die " The carboxymethylcysteine forms a preferred additive which is added to the coagulating agent and the spermicidal agent in the composition according to the invention; this substance acts on the disulphide bridges of the three-dimensional network. The consequence of this is mycolysis. The carboxymethylcysteine changes the structure of the cervical mucus and thus completes the action of the coagulating agents. In addition to their effect on the "

609846/0939609846/0939

Disulfid-Brücken besitzt also diese Substanz auch eine koagulierende Wirkung auf den Schleim und eine immobilisierende Wirkung gegenüber den Spermatozοen.This substance also has disulphide bridges which are coagulating Effect on the mucus and an immobilizing effect on the spermatozoa.

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung, die heute zur lokalen Kontrazeption bevorzugt wird, ist durch i'olgondü Inhalteaüoffo gekennzeichnet:The composition according to the invention, which is preferred today for local contraception, is by i'olgondü Inhalteaüoffo marked:

a) 3O bis 80 Gewichtsteile wenigstens eines koagulierendon Mittels, ausgewählt aus der Gesamtheit der folgenden Substanzen: Tannin, seine Bestandteile und seine Derivate (vornehmlich Gallussäure, Ellagsäure, Luteolinsäure, Digallussäure und ihre Ester, insbesondere Ponta-(digalloyl)-glucose, Penta-galloylglucose, <\'-Glucogallin, ß-Glucogallin;a) 3O to 80 parts by weight of at least one coagulating agent, selected from the entirety of the following substances: tannin, its components and its derivatives (primarily gallic acid, Ellagic acid, luteolic acid, digallic acid and their esters, in particular ponta- (digalloyl) glucose, penta-galloylglucose, <\ '- glucogallin, ß-glucogallin;

Polyphenole, vornehmlich jene, die zur i'amLlie des ßesorcins und seiner Derivate gehören;Polyphenols, especially those that contribute to the i'amLlie des ßesorcins and its derivatives include;

Benzoesäure;Benzoic acid;

Metallthiosulfate, vornehmlich Natriumthiosulfat; Plaviansäure und ihre Derivate; undMetal thiosulphates, principally sodium thiosulphate; Plavic acid and its derivatives; and

das Chlorid und Bromid des Cetyltrirnethylammoniums.the chloride and bromide of cetyltrimethylammonium.

b) 10 bis 50 Gewichtsteile wenigstens eines spermiziden Mittels; undb) 10 to 50 parts by weight of at least one spermicidal agent; and

c) eine ausreichende I^enge wenigstens eines Mittels, das die Wirkung des koagulierenden Mittels fördert und vervollständigt.c) a sufficient degree of at least one means which the Promotes and completes the effect of the coagulating agent.

Beispielsweise wird eine Zusammensetzung vorgeschlagen, die in Verbindung mit einem physiologisch verträglichen Exzipiens enthält:For example, a composition is proposed that can be used in conjunction with a physiologically acceptable excipient contains:

/ 60 98A6/09 3 9/ 60 98A6 / 09 3 9

a) 30 bis 80 Gewichtsteile offizinelles Tannin;a) 30 to 80 parts by weight of official tannin;

b) 10 bis 50 Gewichtsteile wenigstens eines spermiziden Mittels-, das aus Bonzalkoniumchlorid oder thenylquecksilbernitrat besteht; undb) 10 to 50 parts by weight of at least one spermicidal agent, which consists of bonzalkonium chloride or thenyl mercury nitrate; and

c) 0,5 bis 10 Gewichtsteile Carboxymethylcystein..c) 0.5 to 10 parts by weight of carboxymethylcysteine ..

Zur Durchführung Jer Erfindung, d.h. um eino gute Loknl-Kontrazeption zu erhalten, muß die erfindungsgemäße Zusammensetzung auf den Boden der Vaginalhöhlung in der Nähe der Uteruswölbung oder auf diese plaziert werden. Das kann manuell oder mit Hilfe eines Applikators geschehen. Es muß vor dem Geschlechtsverkehr stattfinden. Ist dar ^ervikalschleim einmal koaguliert, dann währt der antikonzeptionelle Schutz so lange, wie das Koagulat nicht entfernt wird, besonders durch die Schubwirkung fließender Sekrete. Der Schutz kann mehrere Stunden, Ja mehrere Tage, dauorn; es ist aber klug, in jedem Fall die Zusammensetzung gemäß der Erfindung wenigstens einmal täglich in Form einer einheitlichen Dosis anzuwenden. Sie kann aus Formen mit verzögerter Wirkung bestehen, welche die Schutzdauer verlängern.To carry out the invention, i.e. to provide a good Loknl contraception To obtain, the composition of the invention must be applied to the floor of the vaginal cavity near the bulge of the uterus or placed on them. This can be done manually or with the help of an applicator. It must be done before intercourse occur. Once the vaginal mucus has coagulated, then the contraceptive protection lasts as long as the coagulate is not removed, especially more flowing due to the thrust effect Secretions. The protection can last several hours, yes several days; but it is wise, in each case, the composition according to the Invention to use at least once a day in the form of a uniform dose. It can consist of forms with a delayed effect, which extend the duration of protection.

Die Zusammensetzung wird in einer Form vorgelegt, welche ihre Einführung an die gewünschte Stelle möglichst erleichtert. Hierfür kommen alle Gestaltungen in Betracht, die sich für eine vaginale Anwendung und für die letztliche Freisetzung der aktivep Agentien eignen, z.B. Tabletten, Eier, Pasten Emulsionen^ seien - sie frei oder auf Träger aufgebracht oder im Milieu dissoziierbar oder auch Aerosole.-The composition is presented in a form that suits your needs Introduction to the desired location as easy as possible. For this, all designs come into consideration that are suitable for a vaginal Application and for the ultimate release of the active agents, e.g. tablets, eggs, pastes, emulsions ^ are - they are free or applied to a carrier or dissociable in the milieu or aerosols.

609846/0939609846/0939

2819146428191464

Das Exzipiens, das für diese Formen in Betracht kommt, muß hei Körpertemperatur schmelzbar oder im vaginalen Bereich löslich sein oder beide Eigenschaften besitzen oder an Ort und Stelle dissoziieren. Darüber hinaus darf es mit den aktiven Inhaltsstoffen nicht unverträglich.sein. Auch kann ηιειη bei der Herstellung von Eiern vor allem Glyzeride (beispielcwoir.o die boi der Veresterung hydrierter Pflanzenöle erhaltenen), Glyzerin, daa nach den Vorschriften der französischen Hiarmakopöe mit Gelatine verfestigt wurde, Kakaobutter, Äthoxylanolin, Stoffe, die bei der Kondensation von Äthylenoxid und/oder Propylenoxid entstehen, Polyvinylalkohol oder Gemische davon verwenden; Bei der Herstellung von Tabletten oder Aerosolen lassen sich auch die hierfür üblichen'Exzipientien einsetzen, zum Beispiel Lactose, Natriumcarboxymethylcellulose, lösliches Amidon, Natriumbicarbonat, Gleitmittel, wie Stearinsäure und ihre Salze, Zitronensäure und Natriumlaurylsulfat.The excipient which comes into consideration for these forms must be called hot Meltable at body temperature, or soluble in the vaginal area, or both, or in place dissociate. In addition, it is allowed to use the active ingredients not be incompatible. Ηιειη can also be used during manufacture of eggs mainly glycerides (for example, the boi der Esterification of hydrogenated vegetable oils obtained), glycerine, daa according to the regulations of the French Hiarmakopoee with gelatin was solidified, cocoa butter, ethoxylanolin, substances that are used in the condensation of ethylene oxide and / or propylene oxide occurs, Use polyvinyl alcohol or mixtures thereof; When producing tablets or aerosols, these can also be used for this use the usual excipients, for example lactose, sodium carboxymethyl cellulose, soluble amidone, sodium bicarbonate, lubricants such as stearic acid and its salts, citric acid and sodium lauryl sulfate.

Schließlich kann man den oben erwähnten Exzipientien ein in der Pharmazie bekanntes Konservierungsmittel beigeben, z.B. Methyl- und Äthyl-p-hydroxybenzoatι einen inerten Füllstoff (z.B. ein Pulver, das der Zusammensetzung nach der Einarbeitung eine trocknere Beschaffenheit und leichtere Manipulierbarkeit verleiht), ein Pigment und.einen Duftstoff.Finally, a preservative known in pharmacy can be added to the above-mentioned excipients, e.g. methyl and ethyl-p-hydroxybenzoatι an inert filler (e.g. a Powder that has a drier composition after incorporation Texture and easier manipulation), a pigment and a fragrance.

Es konnte-im übrigen beobachtet werden, daß die erfindungsgeraäße Zusammensetzung auch bei der Behandlung und" Prophylaxe infektiöser Krankheiten des Genito-urinären Traktus der Frau und besah-It could be observed, moreover, that the according to the invention Composition also used in the treatment and "prophylaxis of infectious Diseases of the genito-urinary tract of women and observed-

ders bei der Behandlung und der Prophylaxe bakterieller Erkran-* . "· ■ · ' i different in the treatment and prophylaxis of bacterial diseases * . "· ■ · 'i

609846/0939609846/0939

- copy '■- copy '■

kungen angev/endet werden kann. Festgestellt wurde, daß in der Praxis das Koagulan's die Passage der monozellulären Mikroorganismen durch den Zervikalkanal in der gleichen V/eise hemmt wie die der Spermatozoen. Bei mit pyogenen Keimen (besonders Gonokokken) kontaktierten Patienten konnte man die Entwickelung der ansteigenden Infektion (Hetritis oder ßalpinpjitis) durch Isoliorung des Uterus, der. Scheide, durch Koagulation des Zervikal--Schleims verhüten.clauses can be used / ended. It was found that in the Practice the coagulan's passage of monocellular microorganisms through the cervical canal in the same way as that of the spermatozoa. With pyogenic germs (especially gonococci) Contacted patients could tell the development of the increasing infection (hetritis or ßalpinpjitis) by isolation of the uterus, the. Vagina, by coagulation of the cervical mucus prevent.

Andere Vorteile und Eigenschaften der Erfindung werden bei der Kenntnisnahme der folgenden Beschreibung der Beispiele für die Formulierung ersichtlich. In den Beispielen sind die Mengen in Gewichtsteilen ausgedrückt, wobei die anzuwendende Dosis eine aktiv wirksame Dosis darstellt.Other advantages and features of the invention are provided in the Taking note of the following description of the examples for the formulation becomes apparent. In the examples, the amounts are in Expressed in parts by weight, the dose to be used being an actively effective dose.

example 1 Formulation; for eggs

Äther-Tannin ' 39 TeileEther tannin 39 parts

Benzalkoniumchlorid 28 TeileBenzalkonium chloride 28 parts

GarboxymethyIcystein 2 TeileGarboxymethyIcystein 2 parts

Exzipiens (Fettsäure-triglyzeride) in ausreichender Menge.Excipient (fatty acid triglycerides) in sufficient quantity.

Example 2 Formulation for eggs

Tanninsäure . 30 TeileTannic acid. 30 parts

Resorcin 36 TeileResorcinol 36 parts

BenjE*llconiuachlorid - 33 TeileBenjE * llconiuachlorid - 33 parts

Carboxymethyloystein 1 TeilCarboxymethyloysteine 1 part

Exzipiens in ausreichender MengeExcipient in sufficient quantity

609846/0939609846/0939

„13- 261^464"13-261 ^ 464

Example 3 Formulation for vaginal tablets

Penta-digalloyl-glucose 5° TeilePenta-digalloyl-glucose 5 ° parts

Cetyltrimethylammoniumchlorid 30 Teile Phenylquecksilbernitrat 20 TeileCetyltrimethylammonium chloride 30 parts Phenyl mercury nitrate 20 parts

Exzipiens in ausreichender MengeExcipient in sufficient quantity

Example 4 Formulation for effervescent vaginal tablets

Tanninsäure 65 TeileTannic acid 65 parts

Cetylpyridinchlorid 30 TeileCetyl pyridine chloride 30 parts

Trypsin 5 TeileTrypsin 5 parts

Exzipiens (für Brause-Tabletten)
in ausreichender MengeExcipiens (for effervescent tablets)
sufficient quantity

Bemerkung: Man kann Trypsin mit einem Titer im Bereich von 000 bis 50 000 Einheiten Anson/mg einsetzen.Note: Trypsin with a titre in the range from 000 to 50,000 Anson units / mg can be used.

Example 5 Formulation for aerosols

Tannin . 40 TeileTannin. 40 parts

Benzalkoniumchlorid 5° TeileBenzalkonium chloride 5 ° parts

CarboxymethyIcystein 10 TeileCarboxymethyIcysteine 10 parts

Exzipiens: Treibstoff in ausreichender M_engeExcipient: fuel in sufficient length M _e

Example 6 Formulation for aerosols (foaming)

Penta-digalloyl-glucose 80 TeilePenta-digalloyl-glucose 80 parts

. Phenylquecksilbernitrat 15 Teile. Phenyl mercury nitrate 15 parts

■ ' Trypsin 5 Teile■ 'Trypsin 5 parts

609846/0939609846/0939

2619J4642619J464

Exzipiens (Wasser, Treibstoff, Polysorbat, Emulgiermittel) in ausreichender MengeExcipients (water, fuel, polysorbate, Emulsifier) in sufficient quantity

Bemerkung: Man kann Trypsin mit einem Titer im Bereich von 000 bis 50 000 Einheiten Anson/mg verwenden.Note: Trypsin with a titre in the range of 000 to 50,000 Anson units / mg can be used.

Example 7 Formulation for delay (eggs)

1. Lage1st location

Tanninsäure 33 TeileTannic acid 33 parts

Benzalkoniumchlorid 16 TeileBenzalkonium chloride 16 parts

Carboxymethylcystein 1 TeilCarboxymethylcysteine 1 part

Fettsäure-triglyzeride und andere Exzipientien in ausreichender MengeFatty acid triglycerides and other excipients in sufficient quantities

2. Lage2nd location

Tanninsäure 33 TeileTannic acid 33 parts

Benzalkoniumchlorid 16 TeileBenzalkonium chloride 16 parts

Carboxymethylcystein 1 TeilCarboxymethylcysteine 1 part

Polysorbat und andere Exzipientien in ausreichender Menge_k "Polysorbate and other excipients in sufficient quantity _k "

(509846/0939(509846/0939

Claims

Claims.

1. Procedure for local contraception, according to which the passage the spermatozoon in the cervical canal becomes, thereby characterized that the physicochemical structure dos cervical bchleims is modified.

2 * Method according to claim 1, characterized in that the physicochemical structure of the cervical mucus with the help of at least a coagulating agent is modified.

3 · The method according to claim 2, characterized in that the Cervical mucus and the semen-plasma subjected to coagulation will.

4. The method according to claim 2, characterized in that at least one spermicidal agent is used.

5 »method according to claim 2, characterized is that at least one spermicidal agent coagulating agent contributed • tasks.

6. The method according to claims 2 to 5 »characterized ι that ala coagulating agent tannin, its components

and derivatives, especially gallic acid, ellagic acid, luteolin-!
^! acid, digallic acid and their esters with sugars, mainly

609846/0939609846/0939

261 9l464261 9l464

- 'IG -

Penta-digalloyl-glucose, Penta-galloyl-glucose, ^ L- and ß-glucogallin, polyphenols, especially those belonging to the family des Resorcinol and its derivatives, benzoic acid, metal thiosulphates, in particular ilatriur thiosulfate, flavic acid and their derivatives and cetyltrimethylammonium chloride or bromide be used.

7. The method according to claim 6, characterized in that as coagulating agent official tannin is used.

8. The method according to claims 2 to 7, characterized in that t added to the coagulating agent at least one substance which favors and completes the coagulation effect.

9 · Means for local contraception, characterized in that it contains an effective amount of at least one coagulating agent.

10, means according to claim 9, characterized in that as coagulating agent tannin, its components and derivatives, in particular gallic acid, ellagic acid, luteolic acid, digallic acid and their esters with sugars, primarily penta-digalloylglucose, penta-galloyl-glucose, #. -Glue ο gall in and ß-glucogallin ,, Polyphenols, in particular those belonging to the resorcinol family and their derivatives, benzoic acid, metal thioeulphates, in particular Magnesium thiosulphate, flavic acid and its derivatives and cetyl triannonium chloride or bromide can be used.

609846/0939609846/0939

- ¹' - 26191464 - ¹ '- 26191464

11, means according to claim 9, characterized in that as coagulating agent tannin, the components or derivatives of which are used.

12, means according to claims 9 to 11, characterized in that that official tannin is used as a coagulating agent,

13. Agent according to claims 9 to 12, characterized in that the coagulating agent has at least one spermicidal agent is added.

14. Composition according to claim 13, characterized in that benzalkonium chloride, cetylpyridine chloride, benzethonium chloride, phenylmercuric nitrate or p-nonylphenoxypoly (ethoxy) _n ethanol (where η is an integer, mainly 9) are used as the spermicidal agent.

1p. Means according to claim 14, characterized in that as spermicidal agent benzalkonium chloride or phenyl mercury nitrate be used.

16. ' Means according to Claims 9 to 15, characterized in that. the coagulating agent added to at least one agent that promotes and completes the coagulation.

17. Means according to claim 16, characterized in that you; never Agent for favor and. Completion of the coagulation OarbomebhyIcysteine is used.

609846/0939609846/0939

26134642613464

IS. i-iittei for local contraception, characterized in that dali it besides a physiologically compatible excipient

a) 3G to 80 weight parts of at least one coagulating agent from tannin, its components and derivatives, in particular gallic acid, ellagic acid, luteolic acid, digallic acid and their esters with zickers, principally Pcnta-digalloyl-glucose, Penta-galloyl-glucose, -glucogallin and ß-glucogallin, Polyphenols, especially those belonging to the resorcinol family and its derivatives, benzoic acid, Hctallthiosulfaton, in particular ^ atrium thiosulphate, flavic acid and their derivatives and cetyltriammonium chloride or bromide,

b) 10 to 5 parts by weight of at least one spermicidal agent and

c) contains a sufficient quantity of at least one agent which the coagulation promotes and completes.

19. Aids for local contraception, characterized in that that it is apart from a physiologically acceptable excipient

a) oO to 80 parts by weight of official tannin,

b) 10 to 5 ° part by weight of a spermicidal agent made from benzalkonium chloride or phenyl mercury nitrate and

c) contains 0.5 to 10 parts by weight of carboxymethylcysteine.

609846/0939609846/0939