DE2615099A1 - PROCESS FOR MANUFACTURING A NEW ANTICARCINOMA SUBSTANCE - Google Patents
PROCESS FOR MANUFACTURING A NEW ANTICARCINOMA SUBSTANCEInfo
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Description
No. 8-1-108, 2-chome, Ebisu-Nishi
Shibuya-kuNo. 8-1-108, 2-chome, Ebisu-Nishi
Shibuya-ku
Verfahren zur Herstellung einer neuen Antikarzinom-SubstanzProcess for the production of a new anti-cancer substance
Die Erfindung bezieht sich auf die Verbesserung eines Verfahrens zur Herstellung einer neuen Antikarzinom-Substanz aus dem Überstehenden, das durch Entfernen des Myceliums aus einer Kulturlösung erhalten wurde, die man bei der Züchtung des Hachijoensis Streptomycins erhält, bei dem es sich um ein Streptomycin handelt, das 1951 von Hosoya, Komatsu, Soeda, Yamaguchi und Sonoda entdeckt wurde.The invention relates to improving a method for producing a new anti-carcinoma substance from the supernatant obtained by removing the mycelium from a culture solution obtained from the Cultivation of the Hachijoensis Streptomycin, which is a streptomycin obtained in 1951 by Hosoya, Komatsu, Soeda, Yamaguchi, and Sonoda was discovered.
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Die mikrobiologischen Eigenschaften des Streptomyces Hachijoensis sind in Hosoya, Komatsu, Soeda, Yamaguchi und Sonoda "Trichomycin, New Antibiotic Substance Having Trichimonacidal and Anti-Fungal Activities" (Journal of Antibiotics, Band 10, Seite 564 (1952)) im Hinblick auf den Kulturstamm H-2609 des Hachijoensis Streptomycins beschrieben sowie in Yamaguchi "Studies of the Antibiotic Substance Producing Strains H-2075, H-2609 (Hachijoensis Streptomycin No. Sp. ) and H-3030 (The Journal of Antibiotics Serien a, Band VII, No. 1, Seiten 10 bis 14 (1954) und zwar im Hinblick auf die Kulturstämme H-2609 und H-2075 von Streptomyces Hachijoensis.The microbiological properties of Streptomyces hachijoensis are in Hosoya, Komatsu, Soeda, Yamaguchi and Sonoda, "Trichomycin, New Antibiotic Substance Having Trichimonacidal and Anti-Fungal Activities" (Journal of Antibiotics, Volume 10, Page 564 (1952)) with regard to the Hachijoensis Streptomycin culture strain H-2609 and in Yamaguchi "Studies of the Antibiotic Substance Producing Strains H-2075, H-2609 (Hachijoensis Streptomycin No. Sp.) And H-3030 (The Journal of Antibiotics Series a, Volume VII, No. 1, pages 10-14 (1954) with a view to to the culture strains H-2609 and H-2075 of Streptomyces Hachijoensis.
Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln unter Verwendung von Streptomyces Hachijoensis sind bekannt. Im besonderen kann hier ein Verfahren erwähnt werden, bei dem das Mycelium des Stammes H-2609 von Streptomyces Hachijoensis durch wässriges Aceton oder wässriges Methanol extrahiert wird sowie ein Verfahren, bei dem eine Kulturlösung hergestellt wird, die Mycelium des schwach sauren Kulturstamm enthält, worauf eine kleine Menge von aktiviertem Ton zu der Kulturlösung zugegeben, die Mischung gerührt und die am aktivierten Ton absorbierte Substanz mit wässrigem Aceton und/oder wässrigem Methanol extrahiert wird. Trichomycin, das antitrichomonale, antifungale und Antigär-Aktivitäten aufweist, wird nach diesen Verfahren hergestellt. Methods for producing medicaments using Streptomyces hachijoensis are known. in the In particular, a method can be mentioned here in which the mycelium of the strain H-2609 of Streptomyces Hachijoensis is extracted by aqueous acetone or aqueous methanol and a method in which a culture solution which contains mycelium of the weakly acidic culture strain, whereupon a small amount of activated Clay was added to the culture solution, the mixture was stirred, and the substance absorbed on the activated clay with aqueous Acetone and / or aqueous methanol is extracted. Trichomycin, which has antitrichomonal, antifungal and anti-fermentation activities is produced by this process.
Kürzlich wurde ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Antikarzinom-Substanz entwickelt, bei dem der gleiche Stamm wie bei den oben angegebenen Verfahren zur Herstellung von Trichomycin verwendet wird, aber das Endprodukt, seine Verwendung und die Extraktionsstufe für die wirksame Komponente vollkommen verschieden von diesen Verfahren zur Her-Recently, a method for producing a new anti-carcinoma substance has been developed in which the same Strain as used in the above methods for making trichomycin, but the end product, its Use and the extraction stage for the effective component completely different from these processes for producing
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Stellung von Trichomycinen sind.Position of trichomycins are.
Diese neue Antikarzinom-Substanz wird nach einem Verfahren erhalten, bei dem Mycelium aus einer Kulturlösung von Streptomyces Hachijoensis entfernt, zum Herbeiführen einer Ausfällung eine Zinkchloridlösung zu dem Überstehenden zugegeben, der Niederschlag gesammelt, zur Einstellung des pH-Wertes auf 7,0 bis 9»4 und somit zur Extraktion des Niederschlages Natriumhydrogenphosphatlösung zum gesammelten Niederschlag zugegeben , zu dem Extrakt wenigstens eines der drei Lösungsmittel Methanol, Äthanol oder Aceton zur Einleitung der Ausfällung zugegeben, dann der entstandene Niederschlag in destilliertem Wasser gelöst und die Lösung schließlich keimfrei abgefiltert wird.This new anti-cancer substance is made after a procedure obtained in which the mycelium is removed from a culture solution of Streptomyces hachijoensis to produce a Precipitation, a zinc chloride solution was added to the supernatant, the precipitate was collected, to adjust the pH value to 7.0 to 9 »4 and thus for the extraction of the precipitate sodium hydrogen phosphate solution to the collected Precipitate added, at least one of the three solvents methanol, ethanol or acetone to the extract added to initiate the precipitation, then the resulting precipitate dissolved in distilled water and the solution is finally filtered off sterile.
Ziel der Erfindung ist die Gewinnung einer neue Antikarzinom-Substanz, die gegenüber der oben diskutierten Substanz verbessert ist, sowie ein Verfahren zur Herstellung einer solchen neuen Antikarzinom-Substanz, gemäß dem Mycelium aus einer Kulturlösung von Streptomyces Hachijoensis entfernt ein organisches Lösungsmittel dem Überstehenden zugegeben, der so entstandene Niederschlag gesammelt, Wasser, Kochsalzlösung, Netriumhydrogenphosphat oder Glucose zu dem Niederschlag zugegeben und die Lösung dann keimfrei gefiltert wird.The aim of the invention is to obtain a new anti-carcinoma substance, which is improved over the substance discussed above, as well as a method for producing a such new anti-carcinoma substance, according to which mycelium was removed from a culture solution of Streptomyces hachijoensis an organic solvent is added to the supernatant, the resulting precipitate is collected, water, saline solution, Netrium hydrogen phosphate or glucose was added to the precipitate and the solution was then filtered aseptic will.
Die Substanz, die man nach dem Verfahren nach der Erfindung erhält, weist eine bedeutend höhere Aktivität als das Präparat auf, das man nach dem oben beschriebenen Verfahren erhält.The substance obtained by the process according to the invention has a significantly higher activity than the preparation which is obtained by the procedure described above.
Bei der Verabreichung von bereits bekannten Antikarzinom-Substanzen stellen sich Hypoleukocytosis oder ähnliches als unerwünschte Nebenwirkungen ein. Daher ist es nicht zu-When administering anti-cancer substances that are already known arise hypoleucocytosis or the like as undesirable side effects. Therefore it is not to-
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lässig, diese Antikarzinom-Sübstanzen über einen langen Zeitraum hinweg zu verabreichen und gewöhnlich wird die Verabreichung unterbrochen» Die Antikarzinom-Substanz nach der Erfindung verursacht dagegen keine Hypoleukocytosis und andere Störungen hämopoetischer Organe, keine Leberfunktionsstörungen, Nierenfunktiönsstörungen, Lungenfibrose oder ähnliches, selbst dann, wenn sie über einen langen Zeitraum hinweg verabreicht wird.casual, these anti-cancer addictions over a long time For a period of time and usually the administration is interrupted »The anti-cancer substance after the invention, however, does not cause hypoleucocytosis and other disorders of hemopoietic organs, no liver dysfunction, Kidney dysfunction, pulmonary fibrosis, or the like, even if they have been for a long time administered away.
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der neuen Antikarzinom-Substanz nach der Erfindung sind im folgenden aufgeführt:The physico-chemical properties of the new anti-cancer substance according to the invention are listed below:
1. Aussehen:1. Appearance:
weißes bis hellgelbes Puderwhite to light yellow powder
2. Löslichkeit:2. Solubility:
leichtlöslich in Wasser, unlöslich in Methanol, Äthanol, Chloroform, Äther, Pyridin, Äthylenchlorid, Dioxan und Essigsäure.Easily soluble in water, insoluble in methanol, ethanol, chloroform, ether, pyridine, ethylene chloride, dioxane and Acetic acid.
3. Optische Drehung:
+ 17,1° in Wasser3. Optical rotation:
+ 17.1 ° in water
4. Farbreaktionen:4. Color reactions:
reagiert positiv bei Fehling'scher Reaktion, Silberspiegelreaktion und der Reaktion nach Molisch, und negativ bei der Ninhydrinreaktion und mit Xantoproteinsäure.reacts positively to Fehling's reaction, silver mirror reaction and the Molisch reaction, and negative for the ninhydrin reaction and with xantoproteinic acid.
5. Werte der Elementaranalyse:5. Values of the elemental analysis:
C: 33,8 %
H: 6,33 % C: 33.8 %
H: 6.33 %
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ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
-r- - 5--r- - 5-
O: 59,86 %
Ascheanteil: 15,2 %O: 59.86 %
Ash content: 15.2%
6. Molekulargewicht:6. Molecular weight:
Das Molekulargewicht ohne Asche beträgt 1200 (gemessen nach der Dampfdruckdifferenzmethode unter Verwendung eines Molekulargewichtsmeßinstruments vom Typ Hitchi 115)The molecular weight without ash is 1200 (measured by the vapor pressure difference method using a Hitchi 115 molecular weight measuring instrument)
7. Molekularformel:7. Molecular formula:
Aus den oben angegebenen Elementaranalysewerten und dem Ergebnis der Molekulargewichtsmessung, wird als gegeben angenommen, daß die Substanz ohne den Ascheanteil durch folgende Formel ausgedrückt werden kann:From the elemental analysis values given above and the result of the molecular weight measurement, it is assumed as given that the substance without the ash content can be expressed by the following formula:
C34 H76 °45 C 34 H 76 ° 45
8. Ultraviolettabsorption:8. Ultraviolet absorption:
Eine maximale Absorption wird bei 277 m/ im Falle einer wässrigen Lösung beobachtet.A maximum absorption is observed at 277 m / in the case of an aqueous solution.
9. Infrarotabsorption:9. Infrared absorption:
Eindeutige Maxima treten bei 1030, 1655, 2920 und 3450 cm"*1 Clear maxima occur at 1030, 1655, 2920 and 3450 cm "* 1
Der Antikarzinom-Test wurde mit der neuen krebshemmenden Substanz nach der Erfindung durchgeführt. Es wurde dabei im Experiment der Ehrlich Ascites-Tumor verwendet, wobei 0,1 ml einer Lösung, die 10^/ml Mycelium des Ehrlich Ascites-Tumors enthielt, Mäusen aus der DD-S Serie injeziert wurden. Innerhalb von 3 Stunden wurde die neue Substanz einmal intraperineal .injeziert. (Die Dosis betrug 6,25, 12,5, 25,50 oder 100 g). Das Ergebnis war die Feststellung, daß Tumor bei den Mäusen verhindert wer-The anti-cancer test was made with the new anti-cancer Substance carried out according to the invention. It was used in the experiment of Ehrlich's ascites tumor, whereby 0.1 ml of a solution containing 10 ^ / ml of Ehrlich's mycelium Ascites tumor, mice from the DD-S series were injected. The new one came within 3 hours Substance injected once intraperineally. (The dose was 6.25, 12.5, 25.50 or 100 g). The result was the finding that tumor can be prevented in the mice
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den konnte, wenn sie eine Injektion der neuen Substanz in der Dosis von 12, 5 oder mehr bekommen hatten.if they had an injection of the new substance at a dose of 12, 5 or more.
Auf Grund des von dem Erfinder der vorliegenden Erfindung entwickelten Invitrotests fand man heraus, daß die Substanz eine hohe antikarzinogene Aktivität aufwies, als man sie einem Desaktivierungstest durch Farbreduktion unter Verwendung von 2, 6-dichlophenol-indophenol unterzog. Auch beim katalytisehen Reaktionstest (eine Abwandlung des Niike-Verfahrens) zeigte die neue Substanz gegen Karzinome eine hohe antikarzinogene Aktivität.Based on the Invitro test developed by the inventor of the present invention, it was found that the substance exhibited high anti-carcinogenic activity when subjected to a deactivation test by color reduction using 2, 6-dichlophenol-indophenol. Also with the catalytic reaction test (a modification of the Niike method) showed the new substance against Carcinomas have high anti-carcinogenic activity.
1 bis 2 mg der neuen Antikarzinom-Substanz wurden in 0,5 bis 1,0 ml einer physiologischen Kochsalzlösung gelöst und einmal am Tag subkutan Patienten injeziert, die eine heilsame Magenresektion erhalten hatten und es wurden keine unerwünschten Nebenwirkungen festgestellt.1 to 2 mg of the new anticarcinoma substance were in 0.5 to 1.0 ml of a physiological saline solution dissolved and injected subcutaneously once a day into patients who had received a beneficial gastric resection and no undesirable side effects were found.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele im Zusammenhang mit den Zeichnungen näher beschrieben:The invention is described in more detail below with reference to the examples in connection with the drawings:
Die Zeichnungen zeigen inThe drawings show in
Fig. 1 ein Ultraviolett-Absorptionsspektrum der neuen Antikarzinom-SubstanzFig. 1 is an ultraviolet absorption spectrum of the new Anti-cancer substance
und inand in
Fig. 2 ein Infrarot-Absorptionsspektrum der Substanz nach der Erfindung.Fig. 2 shows an infrared absorption spectrum of the substance according to the invention.
(a) Der Stamm H-2609 des Streoptomyces Hachijoensis wurde in(a) The strain H-2609 of Streoptomyces Hachijoensis was in
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einer KuIturlösung von 5 1 angelegt, die 0,5 % Polypeptonen, 1,0 % Proteose Pepton (Markenname des Difco & Co.-Produktes), 0,3 % Meat-Extrakt (Markenname des Difco & Co.-Produktes), 0,75% Natriumchlorid, 0,5 % Glucose und 2,0 % Stärke enthielt. Die geschüttelte Kultur wird 4 bis 5 Tage auf 27 bis 30 C gehalten. Mycelium wird aus der Kulturlösung durch Zentrifugieren entfernt und das Überstehende gesammelt.a culture solution of 5 1 applied, the 0.5 % polypeptones, 1.0% proteose peptone (brand name of the Difco & Co. product), 0.3 % meat extract (brand name of the Difco & Co. product), 0 , 75 % sodium chloride, 0.5 % glucose and 2.0% starch. The shaken culture is kept at 27 to 30 ° C for 4 to 5 days. Mycelium is removed from the culture solution by centrifugation and the supernatant is collected.
(b) Gekühltes Methanol wird dem Überstehenden in der vierfachen Menge desselben zugegeben, der erhaltene Niederschlag gesammelt und eine verdünnteNatriumhydrogenphosphatlösung dem Fällung zugegeben, um den pH-Wert auf einen schwach alkalischen Wert zwischen 7,0 und 9,0 einzustellen und die Extraktion zu bewirken. Der resultierende Extrakt wird'keimfrei abgefiltert und gefriergetrocknet, um die neue Antikarzinom-Substanz zu erhalten.(b) Cooled methanol is added to the supernatant in four times the amount thereof, the resulting precipitate collected and a dilute sodium hydrogen phosphate solution added to the precipitation in order to adjust the pH to a weakly alkaline value between 7.0 and 9.0 and effect the extraction. The resulting extract is filtered off germ-free and freeze-dried to remove the obtain new anti-cancer substance.
Anstelle von Methanol können im Experiment auch Äthanol oder Aceton verwendet werden. Anstelle von Natriumhydrogenphophatlösung können im Experiment auch Kochsalzlösung, destilliertes Wasser oder Glucose verwendet werden.Instead of methanol, ethanol or acetone can also be used in the experiment. Instead of sodium hydrogen phosphate solution Saline, distilled water, or glucose can also be used in the experiment.
Eine gesättigte Ammonsulfatlösung wird dem in (a) von Beispiel 1 gewonnenen überstehenden bis zu einer Sättigung von 1/3 zugegeben, nachdem das Überstehende unter reduziertem Druck bei einer Temperatur von weniger als 300C bis auf ein Volumen des Überstehenden von 1/5 bis zu 1/10 der ursprünglichen Menge eingeengt wurde. Der gebildete Niederschlag wurde entfernt. Eine gesättigte Ammonsulfatlösung wurde solange zugegeben, bis das Überstehende eine SättigungA saturated ammonium sulfate solution is added to the supernatant obtained in (a) of Example 1 to a saturation of 1/3, after which the supernatant under reduced pressure at a temperature of less than 30 ° C. to a volume of the supernatant of 1/5 to was concentrated to 1/10 of the original amount. The precipitate formed was removed. A saturated ammonium sulfate solution was added until the supernatant became saturated
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von 2/3 aufwies. Der Niederschlag wurde gesammelt und es wurde destilliertes Wasser (oder Kochsalzlösung) zu dem Niederschlag zugegeben, um ihn darin aufzulösen. Die Lösung wurde durch eine Zellglasröhre (oder eine Rinderdarmmembrane) dialysiert. Nach der Dialyse wird das Dialysat keimfrei gefiltert und gefriergetrocknet, um so die "beabsichtigte neue Antikarzinom-Substanz zu erhalten.of 2/3. The precipitate was collected and it became distilled water (or saline solution) was added to the precipitate to dissolve it therein. The solution was through a cell glass tube (or a beef intestinal membrane) dialyzed. After dialysis, the dialysate is filtered germ-free and freeze-dried so that the "intended." obtain new anti-cancer substance.
Eine 50 %ige Zinkchloridlösung wird dem in (a) von Beispiel 1 gewonnenen Überstehenden zugegeben und der entstandene Niederschlag gesammelt. Eine 10 %ige Natriumhydrogenphosphatlösung wird dem Niederschlag zugegeben, um den pH-Wert auf einen schwach alkalischen Wert zwischen 7, 0 und 9,0 einzustellen und die Extraktion zu bewirken. Eine gesättigte Ammonsulfatlösung wird dem Extrakt bis zu einer Sättigung von 1/3 zugegeben und der gebildete Niederschlag entfernt. Eine gesättigte Ammonsulfatlösung wird dem Überstehenden so lange zugegeben, bis die Lösung eine Sättigung von 2/3 aufweist. Der gebildete Niederschlag-wird gesammelt und destilliertes Wasser (oder Kochsalzlösung) zugegeben, um ihn darin aufzulösen. Die Lösung wird durch eine Zellglasröhre (oder eine Rinderdarmmembrane) dialysiert. Nach der Dialyse wird das Dialysat keimfrei gefiltert und gefriergetrocknet, um so die beabsichtigte Antikarzinom-Substanz zu erhalten.A 50% strength zinc chloride solution is added to the supernatant obtained in (a) of Example 1 and the resulting precipitate is collected. A 10% sodium hydrogen phosphate solution is added to the precipitate in order to adjust the pH to a weakly alkaline value between 7.0 and 9.0 and to effect the extraction. A saturated ammonium sulfate solution is added to the extract up to a saturation of 1/3 and the precipitate that has formed is removed. A saturated ammonium sulfate solution is added to the supernatant until the solution has a saturation of 2/3. The precipitate formed is collected and distilled water (or saline solution) is added to dissolve it therein. The solution is dialyzed through a cellophane tube (or beef intestinal membrane). After dialysis, the dialysate is filtered sterile and freeze-dried in order to obtain the intended anti-carcinoma substance.
Eine 50 %ige Zinkchloridlösung wurde dem in (a) von Beispiel 1 gewonnenen Überstehenden zugegeben und der entstandene Niederschlag gesammelt. Eine 10 %ige Natrium-A 50 % zinc chloride solution was added to the supernatant obtained in (a) of Example 1, and the resulting precipitate was collected. A 10 % sodium
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2 κ 1 s Π -ί M V> I \-· U ν J2 κ 1 s Π -ί M V> I \ - U ν J
hydrogenphosphatlösung wurde dem Niederschlag zugegeben, um den pH-Wert auf einen schwach alkalischen Wert zwischen 7,0 und 9,0 einzustellen und die Extraktion zu bewirken. Eine gesättigte Ammonsulfatlösung wurde dem Extrakt bis zu einer Sättigung von 1/3 zugegeben und der gebildete Niederschlag entfernt. Eine gesättigte Ammonsulfatlösung wurde dem überstehenden so lange zugegeben, bis die Lösung eine Sättigung von 2/3 aufwies. Der gebildete Niederschlag wurde gesammelt und destilliertes Wasser (oder Kochsalzlösung), um ihn darin aufzulösen. Die Lösung wurde durch eine Zellglasröhre (oder eine Rinderdarmmembrane) dialysiert. Nach der Dialyse wurde das Bialysat bei einer Temperatur von weniger als 300C unter reduziertem Druck auf 1/5 bis 1/10 seines ursprünglichen Volumens eingeengt. Kaltes Methanol wird dem Konzentrat in seiner vierfachen Menge zugegeben. Der gebildete Niederschlag wird gesammelt und in destilliertem Wasser (oder Kochsalzlösung) gelöst. Die Lösung wird keimfrei gefilert und gefriergetrocknet, um so die beabsichtigte Antikarzinom-Substanz zu erhalten.hydrogen phosphate solution was added to the precipitate in order to adjust the pH to a weakly alkaline value between 7.0 and 9.0 and to effect the extraction. A saturated ammonium sulfate solution was added to the extract to a saturation of 1/3 and the precipitate formed was removed. A saturated ammonium sulfate solution was added to the supernatant until the solution had a saturation of 2/3. The formed precipitate was collected and distilled water (or saline solution) to dissolve it therein. The solution was dialyzed through a cellophane tube (or bovine intestinal membrane). After dialysis, the Bialysat at a temperature of less than 30 0 C under reduced pressure to 1/5 of its original volume was concentrated to 1/10. Four times the amount of cold methanol is added to the concentrate. The precipitate formed is collected and dissolved in distilled water (or saline solution). The solution is filtered aseptically and freeze-dried so as to obtain the intended anti-carcinoma substance.
In jedem der vorstehenden Beispiele 1 bis 4 betrug die Ausbeute an der neuen Antikarzinom-Substanz etwa 500 mg.In each of Examples 1 to 4 above, the yield of the novel anticarcinoma substance was about 500 mg.
Da die neue Antikarzinom-Substanz die Sterilisationsphase durchlaufen hat und in Pulverform gebracht ist, kann sie dem Körper in Form einer Lösung in destilliertem Wasser, physiologischer Kochsalzlösung oder Glucoselösung verabreicht werden.Since the new anti-cancer substance has gone through the sterilization phase and is in powder form, it can administered to the body in the form of a solution in distilled water, physiological saline or glucose solution will.
Bei der Verabreichung der neuen Antikarzinom-Substanz nach der Erfindung bei Patienten mit- Magenkrebs, Speiseröhrenkrebs, Kehlkopfkrebs, Lungenkrebs, Eierstockkrebs und Gebährmutterkrebs, besonders bei Patienten mit Magenkrebs, die eine heilsame Magenresektion erhielten, und bei der Ver-When administering the new anti-carcinoma substance according to the invention to patients with gastric cancer, esophageal cancer, Throat cancer, lung cancer, ovarian cancer and uterine cancer, especially in patients with gastric cancer who received a salutary gastric resection and in
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abreichung der neuen Antikarzinoii-Substanz bei Patienten, bei denen eine Operation unmöglich war, wurden relativ befriedigende Resultate erzielt.administration of the new Antikarzinoii substance to patients, where surgery was impossible became relatively satisfactory Results achieved.
Patentansprüche: - 11 - Claims: - 11 -
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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OHW | Rejection |