DE2555481B2 - Stable solutions of hydrogenated ergot alkaloids !! - Google Patents
Stable solutions of hydrogenated ergot alkaloids !!Info
- Publication number
- DE2555481B2 DE2555481B2 DE19752555481 DE2555481A DE2555481B2 DE 2555481 B2 DE2555481 B2 DE 2555481B2 DE 19752555481 DE19752555481 DE 19752555481 DE 2555481 A DE2555481 A DE 2555481A DE 2555481 B2 DE2555481 B2 DE 2555481B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- mixture
- solutions
- ethanol
- ergot alkaloids
- propylene glycol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Äthanol und PropylenglyM und/oder Glyzerin als pharmakologisch unbedenkliche ein- und mehrwertige Alkohole mit einem Wassergehalt bis zu 40 Gew.-% zur Stabilisierung von Dihydroergocristin, Dihydroergocryptin, Dihydroergocornin bzw. deren Gemische .und/oder Dihydroergotamin enthaltenden pharmakologisch wirksamen Lösungen.The invention relates to the use of ethanol and PropylenglyM and / or glycerol as a pharmacologically acceptable mono- and polyhydric alcohols .and having a water content up to 40 wt .-% of stabilizing dihydroergocristine, dihydroergocryptine, dihydroergocornine or their mixtures / or dihydroergotamine containing pharmacologically effective solutions.
Bei Lösungen der vorgenannten hydrierten Ergotalkaloide bzw. von deren Salzen in vorwiegend wäßrigem Medium kommt es im Verlauf der Lagerung zu AVirkstoffverlusten infolge von beispielsweise Oxidations- und Umlagerungsreaktionen. Um diesem nachteiligen Effekt zu begegnen, wird häufig eine Begasung der Lösung mit Inertgas bei der Abfüllung in die zum Verkauf bestimmten Gefäße durchgeführt Durch diese technisch aufwendigen Maßnahmen kann der erwünschte Zweck jedoch nur unvollständig erreicht werden, da nach öffnung der Gefäße die Wirkstoffkonzentration stark abfälltIn the case of solutions of the aforementioned hydrogenated ergot alkaloids or their salts in predominantly aqueous solutions In the course of storage, there is a loss of active substances as a result of, for example, oxidation and rearrangement reactions. To counter this adverse effect, a fumigation of the Solution with inert gas during filling into the vessels intended for sale carried out through this However, technically complex measures can only partially achieve the desired purpose as the concentration of the active substance drops sharply after the vessels are opened
Überraschenderweise wurde gefunden, daß Lösungen der vorgenannten hydrierten Ergotalkaloide bzw. von deren Salzen nach öffnung der Vorratsgefäße über längere Zeiträume stabil bleiben, falls man als Lösungsmittel die vorgenannten pharmakoltgisch unbedenklichen ein- und mehrwertigen Alkohole verwendetSurprisingly, it has been found that solutions of the aforementioned hydrogenated ergot alkaloids or of the salts of which remain stable over longer periods of time after opening the storage vessels, if one is used as Solvent the aforementioned pharmacologically harmless mono- and polyhydric alcohols are used
In der DD-Patentschrift 43 402, insbesondere Seite 1, Zeilen 12—19, war zwar bereits beschrieben, daß Alkohole, insbesondere mehrwertige Alkohole, eine stabilisierende Wirkung auf Ergotamintartrat ausüben, doch wird in dieser Patentschrift nichts darüber ausgesagt, wie groß und welcher Art der Stabilisierungseffekt ist, der dabei erzielt wird. Es wird nur davon gesprochen, daß sich das so stabilisierte Ergotamintartrat besser als Uterotonikum für Haustiere eignet. Vergleichende Untersuchungen haben jedoch gezeigt, daß im Stabilitätsverhalten von Ergotamin, das ein charakteristischer Vertreter der natürlichen Ergotalkaloide ist, und Dihydroergotamin, das ein charakteristischer Vertreter der hydrierten Ergotalkaloide ist, so beträchtliche Unterschiede bestehen, daß aus dem Inhalt der DD-Patentschrift nicht auf die vorliegende Erfindung geschlossen werden kann. Bei diesen Untersuchungen wurde gefunden, daß Ergotamin (in Form seines Tartrats) in wäßrigen Lösungen stabiler ist als in vorwiegend organischen Lösungen, d. i. insbesondere in dem erfindungsgemäß beanspruchten Gemisch von ein- und mehrwertigen Alkoholen und gegebenenfalls Wasser. Es hat sich gezeigt, daß in vorwiegend organischen Lösungen das Gleichgewicht zu Ergotaminin schneller eingestellt und die Bildung von Abbauprodukten beschleunigt wird. Dihydroergotar.nin zeigt in In DD patent specification 43 402, in particular page 1, lines 12-19, it was already described that alcohols, especially polyhydric alcohols, have a stabilizing effect on ergotamine tartrate, but nothing is said in this patent specification about how large and what type is the stabilizing effect that is achieved. It is only said that the ergotamine tartrate stabilized in this way is better suited as a uterotonic for domestic animals. However, comparative studies have shown that there are so considerable differences in the stability behavior of ergotamine, which is a characteristic representative of the natural ergot alkaloids, and dihydroergotamine, which is a characteristic representative of the hydrogenated ergot alkaloids, that the content of the DD patent does not apply to the present one Invention can be closed. In these investigations it was found that ergotamine (in the form of its tartrate) is more stable in aqueous solutions than in predominantly organic solutions, that is to say in particular in the mixture of monohydric and polyhydric alcohols and optionally water claimed according to the invention. It has been shown that in predominantly organic solutions the equilibrium with ergotamine is established more quickly and the formation of degradation products is accelerated. Dihydroergotar.nin shows in
2020th
4040 diesen Untersuchungen ein von Ergotamin völlig verschiedenes Stabilitätsverhalten. Dies äußert sich darin, daß Dihydroergotamin in vorwiegend organischen Lösungen eine äußerst hohe Stabilität besitzt, diese Stabilität bis zu einem Wassergehalt von ca. 40 Gew.-% praktisch unverändert gut bleibt und erst bei einer Zugabe von Wassser über ca. 40 Gew.-% (d. i. bei einem Wassergehalt zwischen 40 und 50%) hinaus ein starker Abfall der Stabilität bzw. ein Ansteigen der Menge der Zersetzungsprodukte eintritt (siehe beiliegende A b b. 1 und 2). Aufgrund dieser nicht vorhersehbaren Erkenntnis ist es möglich geworden. Lösungen der vorgenannten in der Heilkunde so wichtigen hydrierten Ergotalkaloide herzustellen, die nach öffnen der Vorratsgefäße — im Gegensatz zu den bisher bekannten, insbesondere wäßrigen Lösungen — über lange Zeiträume stabil bleiben.these investigations show a completely different stability behavior from ergotamine. This manifests itself in that dihydroergotamine has an extremely high stability in predominantly organic solutions, this stability up to a water content of approx. 40 % By weight remains practically unchanged and only when water is added above approx. 40% by weight (i.e. at a water content between 40 and 50%) in addition to a sharp drop in stability or an increase in Amount of decomposition products occurs (see attached A b b. 1 and 2). Because of this unpredictable realization, it has become possible. solutions of the aforementioned hydrated ergot alkaloids, which are so important in medicine, which open after the storage vessels - in contrast to the previously known, especially aqueous solutions - over remain stable for long periods of time.
Im Chem. Zentralbiatt 1963, Seite 2164, wird eine finnische Arbeit von P. Heinänen zitiert, worin die Extraktion von Mutterkornalkaloiden (insbesondere Ergotamin) mit Alkoholen beschrieben wird. Hierbei wird darauf verwiesen, daß absoluter Alkohol Ergotamin besser stabilisiert als wäßriger Alkohol (70% ig), wobei der Zusatz von Ascorbinsäure die Stabilität von Ergotamin wesentlich zu erhöhen vermag. Diese Literaturstelle gibt auch an, daß bei Verwendung von 70%igem Alkohol nach sechs Wochen nur noch 15% des ursprünglichen Ergotaminanteiles anwesend sind.In Chem. Zentralbiatt 1963, page 2164, a Finnish work by P. Heinänen cited, in which the extraction of ergot alkaloids (in particular Ergotamine) with alcohols is described. It is pointed out that absolute alcohol stabilizes ergotamine better than aqueous alcohol (70%), the addition of ascorbic acid being able to significantly increase the stability of ergotamine. These Reference also states that when using 70% alcohol after six weeks only 15% of the original ergotamine content are present.
Eine ähnliche Extraktionsmethode von Mutterkorn ist in Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Berlin 1949, Seite 683, beschrieben, worin als Extraktionsmittel ein Gemisch von Glyzerin, Äthanol und Wasser verwendet wird. Dieses Extraktionsverfahren ist ausschließlich für Secalealkaloide, d. i. natürliche Ergotalkaloide, insbesondere für Ergotamin beschrieben. Da, wie im Zusammenhang mit der o. e. DD-Patentschrift und der o. e. im Chem. Zentralblatt referierten Arbeit aufgezeigt, Ergotamin ein von Dihydroergotamin verschiedenes Stabilitätsverhalten aufweist, erscheint diese Literaturstelle für die vorliegende Erfindung nicht naheliegend.A similar extraction method from ergot is in Hager's Handbook of Pharmaceutical Practice, Berlin 1949, page 683, described in which the extractant is a mixture of glycerol, ethanol and Water is used. This extraction procedure is only for secale alkaloids, i. i. natural Ergot alkaloids, especially described for ergotamine. Since, as in connection with the o. E. DD patent and the o. E. in the Chem. Zentralblatt reported work shown, Ergotamine one of Dihydroergotamine has different stability behavior, this literature reference does not appear to be obvious for the present invention.
Die brit. Patentschrift 11 75 430 beschreibt in Beispiel 3 eine Lösung einer Kombination von Dihydroergocri- stin-methansulfonat, Rutin und Äsculin in einem Gemisch von Äthanol, Glyzerin und Propylenglykol. Für diese Kombination wird angegeben, daß sie eine synergistische peripher gefäßerweiternde Wirkung besitzt. British patent specification 11 75 430 describes in example 3 a solution of a combination of dihydroergocristine methanesulfonate, rutin and esculin in a mixture of ethanol, glycerol and propylene glycol. This combination is stated to have a synergistic peripheral vasodilatory effect.
Diese bekannte Mischung, die eine andere Aufgabe löst als die vorliegende Erfindung, besitzt einen im Vergleich zum hydrierten Ergotalkaloid außerordentlich hohen Anteil an Rutin und Äsculin. Dementsprechend ist das Stabilitätsverhalten der bekannten Mischung stark von Rutin und Äsculin bestimmt und eine stabilisierende Wirkung des Lösungsmittelgemisches auf das hydrierte Ergotalkaloid ist hier nicht zu erkennen und in der Palentschrift auch nicht beschrieben. This known mixture, which achieves a different object than the present invention, has an extraordinarily high proportion of rutin and esculin compared to the hydrogenated ergot alkaloid. Accordingly, the stability behavior of the known mixture is largely determined by rutin and esculin, and a stabilizing effect of the solvent mixture on the hydrogenated ergot alkaloid cannot be seen here, nor is it described in the Palentschrift.
Die erfindungsgemäß für die Stabilisierung von Dihydroergocristin, Dihydroergocryptin, Dihydrocrgocornin bzw. deren Gemische und/oder Dihydroergot-T.min verwendeten ein- und mehrwertigen Alkohole sollen in einem Gewichtsverhältnis von 1 zu 0,1 bis 100, insbesondere 1 zu 2 vorliegen.The invention for the stabilization of Dihydroergocristin, Dihydroergocryptin, Dihydrocrgocornin or their mixtures and / or Dihydroergot-T.min used monohydric and polyhydric alcohols should be in a weight ratio of 1 to 0.1 to 100, especially 1 to 2.
Die erfindungsgemäßen Lösungen können ferner noch als Zusätze pharmakologisch unbedenkliche organische Ester und Äther, insbesondere der vorgenannten ein- und mehrwertigen Alkohole mit Fettsäu-The solutions according to the invention can also be used as additives that are pharmacologically acceptable organic esters and ethers, especially the aforementioned monohydric and polyhydric alcohols with fatty acid
ren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Stearinsäure, Palmitsäure und ölsäure, bzw. Fettalkoholen mit !2 bis 18 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Laury!alkohol, Cetylalkohol und Stearylalkoiiol enthalten. ren with 12 to 18 carbon atoms, for example stearic acid, palmitic acid and oleic acid, or fatty alcohols with 2 to 18 carbon atoms, for example laury alcohol, cetyl alcohol and stearyl alcohol.
Die erfindungsgemäß stabilisierten hydrierten Ergotalkaloide können ebenfalls in Form von deren Salzen vorliegen. Als Salze verwendet man zweckmäßigerweise Salze mit unbedenklichen Säuren, wie beispielsweise die Methansulfonate, Maleinate.Tarirate usw.The hydrogenated ergot alkaloids stabilized according to the invention can also be in the form of their salts. The salts used are expediently Salts with harmless acids, such as methanesulfonates, maleinates, tarirates, etc.
Obzwar die konzentration dar im Anspruch angegebenen hydrierten Ergotalkaloide bzw. von deren Salzen in den Lösungen nicht kritisch ist, empfiehlt es sich, Lösungen mit einer Wirkstoffkonzentration von 0,1 bis ! Gew.-%, vorzugsweise von 0,1 bis 0,5 Gew.-%, zu verwenden. Es ist selbstverständlich, daß die angewendete Konzentration von dem jeweiligen Verwendungszweck abhängtAlthough the concentration is stated in the claim hydrogenated ergot alkaloids or their salts in the solutions is not critical, it is advisable to Solutions with an active ingredient concentration of 0.1 to! % By weight, preferably from 0.1 to 0.5% by weight use. It goes without saying that the concentration used depends on the intended use depends
Die Lösungen können überdies noch löslic'ikeitsfördernde Zusätze, beispielsweise Säuren, insbesondere Methansulfonsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw. enthalten. In addition, the solutions can also promote solubility Additives, for example acids, in particular methanesulfonic acid, maleic acid, tartaric acid, etc. contain.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Lösungen erfolgt zweckmäßigerweise durch Lösen der im Anspruch angegebenen hydrierten Ergotalkaloide bzw. deren Salze in dem im Anspruch angegebenen Lösungsmittelgemisch zweckmäßigerweise in Inertgasatmosphäre, beispielsweise Stickstoffatmospnäre, zweckmäßigerweise unter Ausschluß von Tageslicht, üblicherweise bei Raumtemperatur (15 bis 25°C) unter Vei rühren.The solutions according to the invention are expediently prepared by dissolving the im Claim specified hydrogenated ergot alkaloids or their salts in the specified in the claim Solvent mixture expediently in an inert gas atmosphere, for example nitrogen atmosphere, expediently with the exclusion of daylight, usually at room temperature (15 to 25 ° C) below Stir.
Es wird eine Mischung aus 50,0 g Propylenglykol und 41,9 g Äthanol (94% rein) hergestellt und in dieser Mischung unter Rühren und Stickstoffbegasung bei Raumtemperatur 0,1 g eines Gemisches von Dihydroergocristin, Dihydroergocryptin und Dihydroergocornin (1/1/1) gelöst. Nach der Druckfiltration erfolgt die Abfüllung in Tropfflaschen.A mixture of 50.0 g of propylene glycol and 41.9 g of ethanol (94% pure) is produced and in this Mixture with stirring and nitrogen gas at room temperature 0.1 g of a mixture of dihydroergocristine, Dihydroergocryptine and dihydroergocornine (1/1/1) dissolved. The pressure filtration is followed by the Filling in dropper bottles.
Es wird eine Mischung aus 40,0 g Propylenglykol, 34,0 g Äthanol (94% rein) und 25,0 g wasserfreiem Glyzerin hergestellt und in dieser Mischung unter Rühren und Stickstoffbegasung bei Raumtemperatur 0,1 g eines Gemisches von Dihydroergocristin, Dihydroergocryptin und Dihydroergocornin (1/1/1) gelöst. Nach der Druckfiltration erfolgt die Abfüllung in Tropfflaschen. A mixture of 40.0 g of propylene glycol, 34.0 g of ethanol (94% pure) and 25.0 g of anhydrous Glycerine prepared and in this mixture with stirring and nitrogen gas at room temperature 0.1 g of a mixture of dihydroergocristine, dihydroergocryptine and dihydroergocornine (1/1/1) dissolved. To After pressure filtration, the filling takes place in dropper bottles.
Es wird eine Mischung aus 50,0 g Propylenglykol und 41,9 g Äthanol (94% rein) hergestellt und in dieser Mischung unter Rühren und Stickstoffbegasung bei Raumtemperatur 0,1 g Dihydroergotamin-methansulfonat gelöst. Nach der Druckfiltration erfolgt die Abfüllung in Tropfflaschen.A mixture of 50.0 g of propylene glycol and 41.9 g of ethanol (94% pure) is produced and in this Mixture with stirring and gassing with nitrogen at room temperature 0.1 g of dihydroergotamine methanesulfonate solved. After pressure filtration, it is filled into dropper bottles.
Es wird eine Mischung von 330 g Propylenglykol, 280 g Äthanol (94% rein), 206 g wasserfreiem Glyzerin und 188 g Wasser (entmineralisiert) hergestellt und in dieser Mischung unter Rühren und Stickstoffbegasung bei Raumtemperatur 1,0 g eines Gemisches der Methansulfonate Von Dihydroergocristin, Dihydroergokryp'in und Dihyd^oergocornin (1/1/1) gelöst. Nach der Druckfiltration erfolgt die Abfüllung in Tropfflaschen.A mixture of 330 g propylene glycol, 280 g ethanol (94% pure), 206 g anhydrous glycerine is used and 188 g of water (demineralized) and in this mixture with stirring and nitrogen gas at room temperature 1.0 g of a mixture of the methanesulfonates Von Dihydroergocristin, Dihydroergokryp'in and dihydric oergocornine (1/1/1) dissolved. After pressure filtration, it is filled into dropper bottles.
Es wird eine Mischung von 293 g Propylenglykol, 249 g Äthanol (94% rein), 183 g wasserfreiem Glyzerin und 282 g Wasser (entmineralisiert) hergestellt und in dieser Mischung u.iter Rühren und Stickstoffbegasung bei Raumtemperatur 2,0 g Dihydroergotamin-methansulfonat gelöst Nach der Druckfiltration erfolgt die Abfüllung in Tropfflaschen.A mixture of 293 g propylene glycol, 249 g ethanol (94% pure), 183 g anhydrous glycerine and 282 g of water (demineralized) prepared and in this mixture and liter of stirring and nitrogen gassing at room temperature 2.0 g of dihydroergotamine methanesulfonate dissolved After pressure filtration, it is filled into dropper bottles.
Es wird eine Mischung von 255 g Propylenglykol, 216 g Äthanol (94% rein), 159 g wasserfreiem Glyzerin und 382 g Wasser (entmineralisiert) hergestellt und in dieser Mischung unter Rühren und Stickstoffbegasung bei Raumtemperatur 1,0 g eines Gemisches der Methansulfonate von Dihydroergocristin, Dihydroergokryptin und Dihydroergocornin (1/1/1) gelöst Nach der Druckfiltration erfolgt die Abfüllung in Tropfflaschen.It is a mixture of 255 g propylene glycol, 216 g ethanol (94% pure), 159 g anhydrous glycerine and 382 g of water (demineralized) prepared and in this mixture with stirring and nitrogen gassing at room temperature 1.0 g of a mixture of the methanesulfonates of dihydroergocristine, dihydroergocryptine and dihydroergocornine (1/1/1) dissolved. After pressure filtration, it is filled into dropper bottles.
Es wird eine Mischung von 268 g Propylenglykol, 227,70 g Äthanol (94% re.n), 167,60 g wasserfreiem Glyzerin und 335,70 g Wasser (entmineralisiert) hergestellt und in dieser Mischung unter Rühren und r> Sticksloffbegasung bei Raumtemperatur 1,0 g eines Gemisches de·· Methansulfonate von Dihydroergocristin, Dihydroergokryptin und Dihydroergocornin (1/1/1) gelöst. Nach der Druckfiltration erfolgt die Abfüllung in Tropfflaschen.A mixture of 268 g of propylene glycol, 227.70 g of ethanol (94% re.n), 167.60 g of anhydrous Glycerine and 335.70 g of water (demineralized) prepared and in this mixture with stirring and r> nitrogen gassing at room temperature 1.0 g of a mixture of methanesulfonates of dihydroergocristine, Dihydroergocryptine and dihydroergocornine (1/1/1) dissolved. The pressure filtration is followed by the Filling in dropper bottles.
El e i s ρ i e I 8El e i s ρ i e I 8
Es wird eine Mischung von 245,8 g Propylenglykol, 261,8 g Äthanol (94% rein), 245,80 wasserfreiem Glyzerin und 245,80 g Wasser (entmineralisiert) herge-It becomes a mixture of 245.8 g propylene glycol, 261.8 g ethanol (94% pure), 245.80 anhydrous Glycerine and 245.80 g water (demineralized)
Ji stellt und in dieser Mischung unter Rühren und Stickstoffbegasung bei Raumtemperatur 1,0 g eines Gemisches der Methansulfonate von Dihydroergocristin, Dihydroergokryptin und Dihydroergocornin (1/1/1) gelöst. Nach der Druckfiltration erfolgt dieJi puts and stirs in this mixture and Nitrogen gassing at room temperature 1.0 g of a mixture of the methanesulfonates of dihydroergocristine, Dihydroergocryptine and dihydroergocornine (1/1/1) dissolved. The pressure filtration is followed by the
4(i Abfüllung in Tropfflaschen.4 (i filling in dropper bottles.
Es wird eine Mischung von 350 7 g Propylenglykol, 297,8 g Äthanol (94% rein), 219,0 g wasserfreiemIt is a mixture of 350 7 g of propylene glycol, 297.8 g of ethanol (94% pure), 219.0 g of anhydrous
4r> Glyzerin und 131,5 g Wasser (entmineralisiert) hergestellt und in dieser Mischung unter Rühren und Stickstoffbegasung bei Raumtemperatur 1,0 g eines Gemisches der Methansulfonate von Dihydroergocristin, Dihydroergokryptin und Dihydroergocornin4 r > glycerine and 131.5 g of water (demineralized) and in this mixture with stirring and nitrogen gassing at room temperature 1.0 g of a mixture of the methanesulfonates of dihydroergocristine, dihydroergocryptine and dihydroergocornine
r>() (1/1/1) gelöst. Nach der Druckfiltration erfolgt die Abfüllung in Tropfflaschen. r > () (1/1/1) solved. After pressure filtration, it is filled into dropper bottles.
Beispiel 10Example 10
Es wird eine Mischung von 391,7Og Propylenglykol, r)5 332,80 g Äthanol (94% rein), 244,90 g wasserfreiem Glyzerin und 29,60 g Wasser (entmineralisiert) hergestellt und in dieser Mischung unter Rühren und Stickstoffbegasung bei Raumtemperatur 1,0 g eines Gemisches der Methansulfonate von Dihydroergocristin, Dihydroergokryptin und Dihydroergocornin (1/1/1) gelöst. Nach der Druckfiltration erfolgt die Abfüllung in Tropfflaschen.A mixture of 391.7Og propylene glycol, r ) 5,332.80 g ethanol (94% pure), 244.90 g anhydrous glycerine and 29.60 g water (demineralized) is prepared and in this mixture with stirring and nitrogen gas at room temperature 1.0 g of a mixture of the methanesulfonates of dihydroergocristine, dihydroergocryptine and dihydroergocornine (1/1/1) dissolved. After pressure filtration, it is filled into dropper bottles.
Beispiel 11Example 11
*i5 Es wird eine Mischung von 403,80 g Propylenglykol. 342,90 g absolutem Äthanol (99,8%) und 252,30 g wasserfreiem Glyzerin hergestellt und in dieser Mischung unter Rühren und Stickstoffbegasung bei* i5 A mixture of 403.80 g of propylene glycol is used. 342.90 g of absolute ethanol (99.8%) and 252.30 g of anhydrous glycerine are produced and in this Mixture with stirring and nitrogen gassing
5 65 6
Raumtemperatur 1,0 g Dihydroergotamin-mcthansulfo- Die in den Beispielen beschriebenen LösungenRoom temperature 1.0 g of dihydroergotamine-methanesulfo- The solutions described in the examples
nat gelöst. Nach der Druckfiltration erfolgt die besitzen hinsichtlich ihrer Komponenten folgendeof course solved. After the pressure filtration, the following takes place in terms of their components
Abfüllung in Tropfflaschen. Zusammensetzungen:Filling in dropper bottles. Compositions:
In den vorstehenden Abbildungen sind die Slabilitälswerle der Wirkstoffe einiger in den Beispielen beschriebenen Lösungen angegeben. Die in den Abbildungen angegebenen Zahlen bedeuten das jeweilige Beispiel. The figures above show the sluggishness of some of the active ingredients described in the examples Solutions given. The numbers given in the figures represent the respective example.
lliei/u 2 UkM Zeichnungenlliei / u 2 UkM drawings
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19752555481 DE2555481C3 (en) | 1975-12-10 | 1975-12-10 | Production of stable drop solutions of hydrogenated ergot alkaloids |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19752555481 DE2555481C3 (en) | 1975-12-10 | 1975-12-10 | Production of stable drop solutions of hydrogenated ergot alkaloids |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2555481A1 DE2555481A1 (en) | 1977-06-23 |
| DE2555481B2 true DE2555481B2 (en) | 1981-02-12 |
| DE2555481C3 DE2555481C3 (en) | 1985-10-03 |
Family
ID=5963959
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19752555481 Expired DE2555481C3 (en) | 1975-12-10 | 1975-12-10 | Production of stable drop solutions of hydrogenated ergot alkaloids |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2555481C3 (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI65914C (en) * | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | FRAMEWORK FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF CYCLOSPORINE A |
| DE2945636A1 (en) * | 1979-11-12 | 1981-05-21 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | STABLE SOLUTIONS OF HYDRATED ERGOTAL CALOIDS OR YOUR SALTS AND HEPARIN OR ITS SALTS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| DE3227122A1 (en) * | 1982-07-20 | 1984-01-26 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | STABLE SOLUTIONS OF MOTHER CORNAL CALOIDS |
| HUP0200641A3 (en) | 1999-03-26 | 2002-09-30 | Pozen Inc | High potency dihydroergotamine compositions |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD43402A (en) * | ||||
| GB1175430A (en) * | 1966-04-07 | 1969-12-23 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical Compositions containing Ergot Alkaloids |
-
1975
- 1975-12-10 DE DE19752555481 patent/DE2555481C3/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2555481C3 (en) | 1985-10-03 |
| DE2555481A1 (en) | 1977-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3034290C2 (en) | ||
| DE2609039C3 (en) | Process for making persistent sodium percarbonate | |
| EP0085894A2 (en) | Odour stabilisation of thioglycolate solutions | |
| DE2555481C3 (en) | Production of stable drop solutions of hydrogenated ergot alkaloids | |
| CH646257A5 (en) | KARL-FISCHER-REAGENZ. | |
| DE1035137B (en) | Process for stabilizing organic compounds with a tendency to auto-oxidize and mixtures thereof | |
| DE69916266T2 (en) | PROSTAGLANDINE AND BENZYL ALCOHOL CONTAINING SOLUTION | |
| DE2138586C2 (en) | Injection preparation with vitamin A effectiveness | |
| DE857502C (en) | Process for the preparation of dialkylaminoalkyl ethers | |
| DE19527140A1 (en) | Sprayable solutions with an antihypertensive effect and processes for their preparation and their use | |
| DE897609C (en) | Process for purifying light hydrocarbon distillates | |
| DE941946C (en) | Process for increasing the shelf life of fuels | |
| DE675410C (en) | Process for the preparation of a shelf-stable anti-knock agent containing tetraethyl lead and a neutral alkali fluoride | |
| DE2122278A1 (en) | Methods of preserving antacid compositions | |
| DE1492934A1 (en) | Little or no splashing margarine when frying and process for making it | |
| DE3537839C2 (en) | ||
| DE170727C (en) | ||
| DE607974C (en) | Process for the production of cellulose solutions of a certain viscosity | |
| DE1692515C3 (en) | Preparations containing sulfachinoxaline | |
| DE835926C (en) | Process for the production of aqueous lactoflavin solutions | |
| DE915847C (en) | Process for the production of bituminous dispersions | |
| DE831128C (en) | Process for the production of aqueous vitamin solutions | |
| DE695906C (en) | Means for stimulating and promoting root growth | |
| DE2340914C2 (en) | Process for the production of stable 2,2-dimethyl-4-oxymethyl-1,3-dioxolane-containing drug extracts from drugs containing proazulene | |
| DE2546063C2 (en) | Use of sodium acetate as a stabilizer for alkali sulfates of naturally conjugated estrogens |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8263 | Opposition against grant of a patent | ||
| 8281 | Inventor (new situation) |
Free format text: ANTRAG AUF NICHTNENNUNG |
|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8310 | Action for declaration of annulment | ||
| 8313 | Request for invalidation rejected/withdrawn |