DE2542708A1

DE2542708A1 - N-SUBSTITUTED IMINODIC ACID, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE

Info

Publication number: DE2542708A1
Application number: DE19752542708
Authority: DE
Inventors: Zine Mighri; Paul Henri Rumpf
Original assignee: Agence National de Valorisation de la Recherche ANVAR
Current assignee: Bpifrance Financement SA
Priority date: 1974-09-30
Filing date: 1975-09-25
Publication date: 1976-04-15
Also published as: FR2285869B1; IL48189A0; FR2285869A1; CH599925A5; IL48189A; IT1047638B

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue N-substituierte Iminodiessigsäuren, auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung und auf ihre Anwendung als Chelatbildner oder Therapeutika.The present invention relates to new N-substituted ones Iminodiacetic acids, a process for their preparation and their use as chelating agents or therapeutics.

Chelatbildner oder Fänger (agents chelatants ou sequestrants) für Metallionen, insbesondere für das Calziumion sind bekannt und werden in großem Umfang- zur Eliminierung von Metallionen und insbesondere von Calzium verwendet, deren Anwesenheit in flüssigen Phasen unerwünscht ist. Dieses technische Problem der Qualitätsverbesserung des Wassers, insbesondere von solchem Wasser, das einer industriellen Verwendung zugeführt wird, als .Beispiel sei hier Dampfkessel-Wasser genannt, erfordert in immer größerem Umfang und immer allgemeiner die Verwendung vonChelating agents or scavengers (agents chelatants or sequestrants) for metal ions, in particular for calcium ions, are known and are used extensively to eliminate metal ions and especially calcium, the presence of which in liquid phases is undesirable. This technical problem of improving the quality of water, especially such water, that is supplied to an industrial use, as an example, steam boiler water is mentioned here, always requires larger and more general use of

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Calzium-Fängern. Ferner ist die Nuklear-Industrie_f die Industrie der Detergentien, die Metallurgie und die Biochemie in allen ihren Zweigen als große Verbraucher dieser Chelatbildner anzusehen. Calcium scavengers. Furthermore, the nuclear industry is _for the industry of detergents, metallurgy and biochemistry in all its branches to be regarded as large consumers of these chelating agents.

Die am meisten verwendeten Chelatbildner für Calzium sind_f dies gilt insbesondere in der Detergentien-Industrie,die Polyphosphorsäuren» Diese sind zwar preiswert ,jedoch stellet sie insbesondere in Abwässern,wie beispielsweise Haushaltsabwässern oder industriellen Abwasserη_;eine Art Düngemittel dar₈ das die exzessive Entwicklung gewisser Algen begünstigt, die das natürliche Gleichgewicht ändern und die für die Flora und Fauna von Gewässern, insbesondere Küstengewässern, Seen und sogar von Meeren schädlich verändern, wenn solche Rückstandswässer in diese fließen.The chelating agents most commonly used for calcium are _f this is particularly true in the detergents industry, the polyphosphoric "These are inexpensive, but they conformed especially wastewaters, such as domestic sewage or industrial _Abwasserη; a type of fertilizer is _8, the excessive development of certain algae favors that change the natural balance and for the flora and fauna of the aquatic environment, in particular coastal waters, lakes and even harmful change of seas, if such residue waters flowing into them.

Diese Nachteile hat die Forscher angeregt, organische Chelatbildner vorzuschlagen und insbesondere Chelatbildner auf" der Basis von Polykarbonsäuren (SCHWARZENBACH und KoIl. Helv.Chim.Acta 1945, 28, Seite 828 und 1949, 32, Seite 1 175)>die ein großes Interesse hinsichtlich der Bildung von löslichen Chelaten im wässrigen Milieu gefunden haben.These drawbacks stimulated researchers to use organic chelating agents to propose and in particular chelating agents based on "polycarboxylic acids (SCHWARZENBACH and KoIl. Helv.Chim.Acta 1945, 28, page 828 and 1949, 32, page 1 175)> which are of great interest with regard to the formation of soluble chelates in an aqueous medium.

Diese Verbindungen erhält man durch Substitution der Wasserstoffatome des Ammoniaks oder des 'Äthylendiamins durch CH₂-COOH Gruppen wobei die Substitution der drei Wasserstoffatome im Ammoniak durch drei Essigsäuregruppen zu einem sehr guten Chelatbildner führt, nämlich der Nitrilotriessigsäure oder dem Tricarboxymethylamin (Vergleiche die Arbeiten von HEINZ, annales 1869, 149, Seite 88j DUBSKY und KoIl. BERICHTE 1916, 49, Seite I.o4l; MARTELL und KoIl. J.ORG.CHEM. 195o, 15, Seite 46).These compounds are obtained by substituting the hydrogen atoms in ammonia or ethylenediamine with CH ₂ -COOH groups, whereby the substitution of the three hydrogen atoms in ammonia with three acetic acid groups leads to a very good chelating agent, namely nitrilotriacetic acid or tricarboxymethylamine (compare the work of HEINZ , annales 1869, 149, page 88j DUBSKY and KoIl. REPORT 1916, 49, page I.o4l; MARTELL and KoIl. J.ORG.CHEM. 195o, 15, page 46).

Nachteiligerweise sind diese Chelatbildner, die an sich eine sehr gute Chelat bildungsfähigkeit besitzen und die sehr rasch in den verschiedensten Industrien, wie beispielsweise der Textilindustrie,Disadvantageously, these chelating agents are, in themselves, a very have good ability to form chelates and which can be used very quickly in a wide variety of industries, such as the textile industry,

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der Petro-Industrie, der Industrie der Detergentien, der Nahrungsmittelindustrie und der Pharmacie erforscht wurden, sehr toxischj sie haben sogar negative genetische Effekte. Vergleiche bitte: CBARRY₈ "l'Enc er element", Ausgabe von Seuil, 1972, Seite 184 und "L'Education" j(Planete Malade), 27. September 1973, Seite 25).the petro-industry, the detergent industry, the food industry, and the pharmaceutical industry are very toxic, they even have negative genetic effects. Please compare: CBARRY ₈ "l'Enc er element", edition of Seuil, 1972, page 184 and "L'Education" j (Planete Malade), September 27, 1973, page 25).

Man ist daher gezwungen gewesen ,weit ere Forschungsprojekte über die Chelatbildekraft von Nitrolitriessigsäure aufzugeben.One has therefore been forced to carry out further research projects abandon the chelating power of nitrolitriacetic acid.

Die Forsehungsbemühungen nach nicht toxischen Chelatbildnern führte schließlich zur Iminodiessigsäure, die man durch Substitution von nur zwei Wasserstoffatomen des Ammoniaks durch zwei Essigsäure-Gruppen erhält, ein Stoff, der zwar nicht toxisch ist, der aber eine wesentlich schwächere Chelatbildungskraft besitzt als die Trisäure; als Chelatbildner fand man ferner schließlich die Alkyl» iminodiessigsäure^die durch Bindung von zwei· Essigsäure-Gruppen an den Stickstoff eines primären Armins erhalten werden, jedoch ist auch die Chelatbildungskraft dieser eben genannten Säuren wesentlich geringer als diejenige der Trisäure.The research effort for nontoxic chelating agents led finally to iminodiacetic acid, which is obtained by substituting only two hydrogen atoms in ammonia with two acetic acid groups receives, a substance that is not toxic, but which has a much weaker chelating power than the Triacid; as a chelating agent one finally found the alkyl » iminodiacetic acid ^ produced by binding two acetic acid groups on the nitrogen of a primary amine, but also the chelating power of these acids just mentioned much lower than that of triacid.

Die vorliegende Erfindung hat sich daher zur Aufgabe gestellt, neue N-substituierte, nicht toxische Iminodiessigsäuren zu schaffen, die Chelatbildungsfähigkeiten besitzen, die denjenigen der chelatbildenden nicht toxischen, zum Stand der Technik gehörenden Polykarbonsäuren überlegen sind und deren Chelatbildungskraft zumindest derjenigen der Nitrilotriessigsäure vergleichbar ist, wobei die Herstellungsweise dieser neuen N-substituierten Iminodiessigsäuren einfach und ökonomisch bei gleichzeitig ausgezeichneten Ausbeuten ist.The present invention has therefore set itself the task of creating new N-substituted, non-toxic iminodiacetic acids, who have chelating abilities similar to those of the prior art chelating non-toxic Polycarboxylic acids are superior and their chelating power is at least comparable to that of nitrilotriacetic acid, with the production method of these new N-substituted iminodiacetic acids is simple and economical with excellent yields at the same time.

Die vorliegende Erfindung schafft neue N-substituierte Iminodiessigsäuren, die der folgenden allgemeinen Formel I entsprechen:The present invention creates new N-substituted iminodiacetic acids, which correspond to the following general formula I:

609816/1097609816/1097

CBL· - Q. CBL - Q.

OHOH

in welcher R ein einem HydroxyalKyl-Rest (mit Ausnahme des Hydroxyäthyl-Rests), einen Alkoxyalkylrest, einen Dihydroxyalkylrest, in dem die Hydroxylgruppen nicht an zwei benachbarten Grundstoffatomen geknüpft sind oder einen Polyhydroxyalkyl-Rest bedeutet.in which R is a hydroxyalkyl radical (with the exception of the Hydroxyethyl radicals), an alkoxyalkyl radical, a dihydroxyalkyl radical, in which the hydroxyl groups are not linked to two neighboring basic atoms or a polyhydroxyalkyl radical means.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen N-substituierten Iminodiessigsäuren, die der obigen allgemeinen Formel I entsprechen, welches Verfahren darin besteht, daß man in erster Stufe ein primäres Amin der allgemeinen Formel IIThe present invention also relates to a process for the preparation of the new N-substituted iminodiacetic acids, which correspond to the above general formula I, which process consists in the fact that in the first stage a primary amine of the general formula II

R - NHR - NH

(II)(II)

in welchem R die gleiche Bedeutung hat wie oben angegeben, mit einem alkalischen Halogenacetat umsetzt und in zweiter Stufe das in der ersten Stufe erhaltene alkalische Di-Metallsalz die entsprechende freie N-substituierte Iminodiessigsäure überführt wird,in which R has the same meaning as indicated above, reacts with an alkaline haloacetate and in the second stage that The alkaline di-metal salt obtained in the first stage is converted into the corresponding free N-substituted iminodiacetic acid,

Diese beiden Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens werden im Folgenden anhand der Reaktionsgleichungen wiedergegeben:These two stages of the process according to the invention are shown below using the reaction equations:

1) 2 CH₂ - C -1) 2 CH ₂ - C -

O - Me + RNH₅ £ R-NO - Me + RNH ₅ £ RN

QH -. COOMe QH -. COOMe

2) R-N2) R-N

CH₂ - COOMeCH ₂ - COOMe

-> R-N-> R-N

H₊' I HH ₊ 'IH

809816/1097809816/1097

CH₂ - COOMe, CH₀ -CH ₂ - COOMe, CH ₀ -

CH₀ ² CH ₀ ²

(I)(I)

. OH. OH

wobei in den vorgenannten Formeln das Symbol X ein Halogenatom und das Symbol Me ein Alkalimetall wie Natrium oder Kalium darstellt. where in the aforementioned formulas the symbol X represents a halogen atom and the symbol Me represents an alkali metal such as sodium or potassium.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht die zweite Stufe dieses Verfahrens in der Umwandlung des in der ersten Stufe erhaltenen alkalischen Di-Metallsalzes in die entsprechende freie Disäure darin, daß man auf das genannte alkalische Di-Metallsalz ein Bariumsalz einwirken läßt und daß man auf das durch diese Einwirkung entstandene Produkt eine Säure einwirken läßt, die zur Bildung eines unlöslichen Bariumsalzes führt j diese Reaktionen sind im Folgenden anhand von Gleichungen (3) wiedergegeben:According to a preferred embodiment of the method according to the invention the second stage of this process consists in converting the alkaline di-metal salt obtained in the first stage into the corresponding free diacid in that one clicks on the above alkaline di-metal salt allows a barium salt to act and that one allows an acid to act on the product created by this action, which leads to the formation of an insoluble barium salt j these reactions are shown below using equations (3):

-N^-N ^

₂ - COOMe ₂ - COOMe H₉SO.
\ T> —H ₉ SUN.
\ T> - ^CH₂ ^ CH ₂ -C^-C ^ WW. ^CH^ CH ₂ - COOMe ₂ - COOMe ²² \\ OHOH ^CH2- ^CH 2- COOCOO CH^ ■*"CH ^ ■ * " COO^COO ^

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht die Aufarbeitung in der zweiten Stufe des Verfahrens darin, daß man das alkalische Di-Metallsalz dadurch in die entsprechende freie Säure überführt, daß man Ionenaustauscherharze einsetzt.According to a further preferred embodiment of the invention Process, the work-up in the second stage of the process consists in that the alkaline di-metal salt is thereby converted into the corresponding free acid by using ion exchange resins.

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung und insbesondere im Hinblick auf die Gewinnung von ß~ Hydroxylsäuren, wird die Umwandlung des alkalischen Di-MetallsalzesAccording to a further preferred embodiment of the present invention and in particular with regard to the recovery of β-hydroxy acids, the conversion of the alkaline di-metal salt is carried out

£09816/1097£ 09816/1097

in die entsprechende freie Säure in der zweiten Stufe des Verfahrens in der Weise durchgeführt, daß man das alkalische Di-Metallsalz mit Chlorwasserstoffsäure behandelt _t wobei man das Chlorhydrat erhält,wobei der durch Konzentration der Chlorhydrat lösung in Ätfianol, das 5% Äther enthält _f gewonnene Niederschlag mit Bleioxyd behandelt wird und das solchermaßen gewonnene B3;eisalz der Amino - β - Hydroxyl Di-Säure zur freien Säure zersetzt carried out in the corresponding free acid in the second stage of the process in such a way that by treating the alkaline di-metal salt with hydrochloric acid _t to obtain the hydrochloride, the solution by concentration of the hydrochloride in Ätfianol containing 5% ether _f obtained The precipitate is treated with lead oxide and the B3; ice salt of the amino- β -hydroxyl di-acid thus obtained decomposes to form the free acid

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens führt man die Umwandlung des alkalischen Di-Metallsalzes in die entsprechende freie Säure im Verlauf der zweiten Stufe in der Weise durch, daß man das alkalische Salz zunächst mit einem Bariumsalz und sodann mit einem Bleisalz behandelt. According to a further preferred embodiment of the invention The process leads to the conversion of the alkaline di-metal salt into the corresponding free acid in the course of the second stage by treating the alkaline salt first with a barium salt and then with a lead salt.

Gemäß vorliegender Erfindung kann sodann die erhaltene freie hydroxylierte Aminsäure dadurch gereinigt werden, daß man sie in einem geeigneten Reinigungslösungsmittel wie beispielsweise in Äthanol, das eine geringe Menge an Wasser und an Äther enthält, auflöst.According to the present invention, the resulting free hydroxylated amino acid can then be purified by being in a suitable cleaning solvent such as ethanol, which contains a small amount of water and ether, dissolves.

Nach einer bevorzugten Ausführungsforra des erfindungsgemäßen Verfahrens führt man die Kondensationsreaktion im Verlauf der ersten Stufe,nämlich die Umsetzung des alkalischen Halogenacetats rait dem Arain der obigen Formel II in Anwesenheit einer organischen Base durch, deren pK·, etwa 7 beträgt und die unter den herrschenden Verfahrensbedingungen nicht alkylierungsfähig ist.According to a preferred embodiment of the process according to the invention, the condensation reaction is carried out in the course of the first Stage, namely the implementation of the alkaline halogen acetate rait the Arain of the above formula II by in the presence of an organic base whose pK ·, is about 7 and which is below the prevailing Process conditions is not alkylatable.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen als Chelierungsmittel erklärt sich, wie anzunehmen ist, durch die Anwesenheit des Rests R, dessen Bedeutung in der Formel I angegeben ist, da dieser Rest R der funktioneile Rest ist, der das Metall-Chelat stabilisiert und zwar entweder durch Schaffung einer kräftigen Verbindung mit dem Metallion oder durch Stabilisierung The effectiveness of the new compounds according to the invention as Chelating agent is explained, as is to be assumed, by the presence of the radical R, the meaning of which is given in formula I. is because this R group is the functional group that stabilizes the metal chelate, either by creating a strong bond with the metal ion or by stabilizing it

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einer Association dieses Ions auf eine gewisse Distanz, und zwar durch einen elektrostatischen Anziehungseffekt, was im Einzelfall jeweils von den herrschenden Chel^at-Bedingungen abhängt.an association of this ion at a certain distance, namely by an electrostatic attraction effect, which in individual cases depends in each case on the prevailing chelation conditions.

Die potentiometischen Titrierergebnisse der erfindungsgeinäßen neuen Verbindungen der Formel I (siehe bitte die folgende Tabelle I), zeigt„ daß die Chelatbildungskraft der.erfindungsgemäßen Verbindungen stärker ist als diejenige der Iminodiessigsäure und daß sie vergleichbar ist mit derjenigen der Nitrolitriessigsäure/ wobei eben die erfindungsgeraäßen Verbindungen keine Toxizität aufweisen. Diese potentiometischen Titrationen bestehen in der Messung der Bildungskonstanten P der Chelate,die durch folgende reversible Reaktionsgleichung zwischen dem Metall M, das cheliert werden soll und durch den Chelatbildner C₁ wie im Folgenden dargestellt ist, gekennzeichnet wird:The potentiometric titration results of the novel compounds of the formula I according to the invention (please see the following Table I) show that the chelating power of the compounds according to the invention is stronger than that of iminodiacetic acid and that it is comparable to that of nitrolitriacetic acid / although the compounds according to the invention are not Exhibit toxicity. These potentiometric titrations consist of the measurement of the formation constant P of the chelates, which is characterized by the following reversible reaction equation between the metal M to be chelated and the chelating agent C ₁ as shown below:

M + X C MCM + X C MC

(MC_x) F -——Ä-(MC _x ) F -—— Ä-

(M) CC) *(M) CC) *

Die Chelatbildungskraft steigt mit dem Anstieg der Größe log P,The chelating power increases with the increase in the size log P,

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TABLE I.

Werte der Chelatbildungskonstanten P der Verbindungen der allgemeinen Formel IValues of the chelation constants P of the compounds of the general formula I.

Bedeutung des Rests RMeaning of the remainder R Log FLog F - CH, - COO"
Nitrilotriessigsäure,
bekannt- CH, - COO "
Nitrilotriacetic acid,
known 6,406.40 - H
iIminodiessigsäure,
bekannt- H
iIminodiacetic acid,
known 3,333.33 - C(CH₃J₂ - CH₂OH- C (CH ₃ J ₂ - CH ₂ OH 4,664.66 - CH₂ ■- CH(OH) - CH₃ - CH ₂ ■ - CH (OH) - CH ₃ 4,934.93 - CH(CH₂OH) - CH₂ - CH₃ - CH (CH ₂ OH) - CH ₂ - CH ₃ 5,495.49 CH₀OH
-C-H
CH₂OH CH ₀ OH
-CH
CH ₂ OH 4,964.96 CH₂OH
-C - CH,
I
CH₂OH CH ₂ OH
-C - CH,
I.
CH ₂ OH .6,10 :
• .6.10 :
• CH₂OH
-C - CH- - CH,
,23
CH₂OH CH ₂ OH
-C - CH- - CH,
, 23
CH ₂ OH 5,525.52

δΟ9816/Ί097δΟ9816 / Ί097

Aus der obigen Tabelle I ist zu ersehen, daß die Chelatbildungskraft der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen derjenigen der Nitrilotriessigsäure vergleichbar ist.From Table I above it can be seen that the chelating power of the new compounds according to the invention is comparable to that of nitrilotriacetic acid.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind also Chelatbildner großer Stärke, sie sind in den verschiedensten industriellen Zweigen anwendbar und zwar insbesondere zur Verbesserung der Wa s s er quäl it ät wobei jede schädliche Verunreinigung des Wassers vermieden wird; sie sind ferner in vorteilhafter Weise zum Beispiel in der chemischen Industrie einsetzbar. The new compounds according to the invention are therefore very potent chelating agents and are used in a wide variety of industrial applications Branches can be used, in particular to improve the quality of the water, with any harmful contamination of the water is avoided; they can also be used advantageously, for example, in the chemical industry.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen ferner wertvolle.therapeutische Produkte dar, die insbesondere als Eliminierungsmittel von Nierensteinen verwendbar sind.The new compounds of the general formula I according to the invention also represent valuable therapeutic products, in particular useful as a kidney stone eliminator are.

Bekanntlich kann man die Auflösung von Nierensteinen entweder direkt durchführen d.h. mittels einer Sonde, die zur lokalen Berieselung der Niere mit einer Flüssigkeit, die ein auflösendes Mittel enthält, dient, oder indirekt, indem man auf allgemeinem Weg Medikamente eingibt, die in der Lage sind, diese Nierensteine aufzulösen. Man erhält bisweilen auch befriedigende Resultate bei gewissen Arten von Nierensteinen auf der Basis von Harnsäure, von Araoniumphosphat, Magnesiumphosphat oder L-Qrstein.As is well known, the dissolution of kidney stones can either be carried out directly, i.e. by means of a probe that is directed to the local Sprinkling the kidney with a liquid containing a dissolving agent, or indirectly by acting on general Way of entering drugs that are able to dissolve these kidney stones. Satisfactory results are sometimes obtained for certain types of kidney stones based on uric acid, aronium phosphate, magnesium phosphate or L-stone.

Jedoch hat man bis jetzt kein Medikament, das nicht oder nur wenig toxisch ist, finden können, das in der Lage ist,nach oraler Gabe oder Eingabe in den Körper über den Blutkreislauf, Nierensteine auf der Basis von Calciumoxalat - Monohydrat oder Calciumoxalat Dihydrat aufzulösen, wobei festzustellen ist, daß dies die häufigste Art an Nierensteinen ist (57£ der Gesamtheit der Nierensteine bestehen aus solchen Oxalaten); diese Art Oxalat - Nierensteine sind bei dem normalen pH-Wert des Urins (6,0 - 6,5) extrem wenig löslich.However, up to now there is no drug that does not or only little is toxic, can find that is capable of after oral administration or entering the body through the bloodstream, kidney stones based on calcium oxalate monohydrate or calcium oxalate dihydrate It should be noted that this is the most common type of kidney stone (57 £ of all kidney stones consist of such oxalates); this type of oxalate - kidney stones are extremely sparingly soluble at the normal pH of the urine (6.0 - 6.5).

§09816/1097§09816 / 1097

- Io- Io

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel I Mittel darstellen, die in der Lage sind, Nierensteine auf der Basis von Oxalsäure aufzulösen, wobei diese Mittel auf oralem Weg gegeben werden können d.h. man kann überdies vorteilhafterweise den Kranken den unangenehmen und kostspieligen Krankenhausaufenthalt ersparen^ der sonst bei lokaler Berieselung des Nierenbereichs, die relativ lange dauert, notwendig ist} bisher war man auf diese umständliche Behandlungsweise angewiesen um solche Nierensteine aufzulösen, die man nicht auf eine andere Weise eleminieren konnte.It has surprisingly been found that the new compounds of the formula I according to the invention are agents which are in the Are able to dissolve kidney stones based on oxalic acid, which agents can be given orally, i.e. one can also benefit the sick and unpleasant save expensive hospitalization ^ that otherwise at local Irrigation of the kidney area, which takes a relatively long time, is necessary} up to now, this cumbersome method of treatment has been used instructed to dissolve kidney stones that could not be eliminated in any other way.

Die hervorragenden AuflÖse-Eigenschaften der erfindungsgemäßen neuen Produkte der Formel I als Auflösemittel von Nierensteinen kann man wahrscheinlich den Chelatbildungskräften dieser Verbindungen zuschreiben.The excellent dissolving properties of the invention New products of the formula I as dissolving agents for kidney stones can probably be attributed to the chelating powers of these compounds ascribe.

Die erfindungsgemäßen Mittel sind darüberhinaus noch weiteren Anwendungsmöglichkeiten zugänglich, die im Folgenden noch beschrieben werden·The agents according to the invention are also further Application possibilities accessible, which are described in the following

Das Wesen vorliegender Erfindung wird im Folgenden weiterhin anhand von einigen Ausführungsbeispielen erläutert, die bevorzugte Ausführungsformen darstellen.The essence of the present invention will be further explained below explained on the basis of some exemplary embodiments, the preferred Represent embodiments.

Beispiel 1 Herstellung der Hydroxy-5-Propyliminodiessigsäureexample 1 Production of hydroxy-5-propyliminodiacetic acid

Man gibt I89 g(mol) Monochloressigsäure, die in.l5o ml an destilliertem Wasser aufgelöst sind, in einen Dreihalskolben eines Fassungsvermögens von 2 Litern, der mit einem Rührer, einer Destilliervorrichtung und einem eintauchenden Thermometer ausgerüstet ist. Sodann gibt man eine kalte Lösung von l6og (4mol) Natriumhydroxyd. in 5oo ml destillierten Wassers hinzu. Der Dreihalskolben selbst taucht in ein Kältebad ein. Die Geschwindigkeit derOne gives 189 g (mol) of monochloroacetic acid, the in.l5o ml of distilled Water are dissolved in a three-necked flask with a capacity of 2 liters, which is equipped with a stirrer, one Is equipped with a still and an immersing thermometer. Then give a cold solution of 16og (4mol) Sodium hydroxide. in 500 ml of distilled water. The three-necked flask himself immersed in a cold bath. The speed of the

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- ii -- ii -

Zugabe der Natrlurahydroxydlösung wird derart eingestellt, daß die Temperatur des Kolbeninhalts nicht über 3o° C hinausgeht.Addition of the sodium hydroxide solution is adjusted so that the The temperature of the contents of the flask does not exceed 30 ° C.

Nachdem die Zugabe der Natriumhydroxydlösung beendet ist, entfernt man das Kältebad und gibt ein Hol Propanolamin-1,3 hinzu.After the addition of the sodium hydroxide solution is complete, removed the cold bath and a Hol propanolamine-1,3 is added.

Sodann wird eine Lösung von 257g (1₈ο5 mol) Bariumchlorid-Dihydrat, das in 5oo ml warmen destillierten Wassers aufgelöst ist, hinzu wobei heftig gerührt wird. Man erwärmt das Reaktionsgemisch 48 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 7o°C und filtriert sodann den entstandenen Niederschlag ab, der viermal mit Jeweils 2oo ml destillierten Wassers einer TVemperatur von 9o°C gewaschen wird« Anschließend wird das erhaltene Bariumsalz in einem Vakuum Trockenofen bei 8o°C getrocknet; die Ausbeute beträgt 246g.$;_t dies sind 75*3? der Theorie. Anschließend wird das Bariumsalz folgendermaßen zersetzt: loog dieses Salzes gibt man in einen Dreihalskolben eines Passungsvermögens von 5oo ml, der mit einem Rührer und einem senkrecht stehenden Kühler ausgestattet ist und setzt sodann 3oo ml an destilliertem Wasser hinzu; der Kolbeninhalt wird innerhalb einer Stunde zum Sieden gebracht. Sodann gibt man langsam_;d.hc etwa innerhalb von 9o Minuten 122 ml 5 N-Schwefelsäure hinzu. Anschließend filtriert man und gewinnt eine Lösung, die Di-Hydroxylaraindisäure enthält. Der angefallene Rückstand wird wiederum von einer kleineren Menge Schwefelsäure aufgenommen und eine Vereinigung mit dem Filtrat durchgeführt. Man konzentriert sodann die Lösung Im Vakuum, bis man eine sirupartige Flüssigkeit erhalten hat. Anschließend wird abgekühlt und 4oo ml an absolutem' Methylalkohol hinzugegeben. Es fällt hierbei die Hydroxy-3-Propylaminodiessigsäure aus. Die angefallenen Kristalle werden mit loo ml an absolutem Äthylalkohol gewaschen und hierauf getrocknet. Der Ausbeutegrad liegt in der Größenordnung von 6o%, A solution of 257 g (1 ₈ ο5 mol) of barium chloride dihydrate, which is dissolved in 500 ml of warm distilled water, is then added, with vigorous stirring. The reaction mixture is heated to a temperature of about 70 ° C. for 48 hours and the precipitate formed is then filtered off, which is washed four times with 2oo ml of distilled water each time at a temperature of 90 ° C. The barium salt obtained is then placed in a vacuum drying oven 8o ° C dried; the yield is 246g . $ ; _t these are 75 * 3? the theory. The barium salt is then decomposed as follows: one loog of this salt is placed in a three-necked flask with a capacity of 500 ml, which is equipped with a stirrer and a vertical condenser, and 300 ml of distilled water are then added; the contents of the flask are brought to the boil within an hour. Then you give slowly _; i.e. 122 ml of 5N sulfuric acid were added within 90 minutes. It is then filtered and a solution is obtained which contains di-hydroxylarain diacid. The residue obtained is again taken up in a smaller amount of sulfuric acid and combined with the filtrate. The solution is then concentrated in vacuo until a syrupy liquid is obtained. It is then cooled and 400 ml of absolute methyl alcohol are added. The hydroxy-3-propylaminodiacetic acid precipitates here. The crystals obtained are washed with 100 ml of absolute ethyl alcohol and then dried. The yield is in the order of 6o%,

Beispiel 2 Herstellung der Hydroxy-l_t2-ButyliminodiesslgsäureExample 2 Preparation of Hydroxy-1 _t 2-Butyliminodiesslgsäure

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Man stellt das Di-Natriumsalζ ausgehend von Amino-2-Butano1-1 und Natriumchloracetat nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise her.The di-sodium salt is made starting from amino-2-butano1-1 and sodium chloroacetate according to that described in Example 1 Procedure.

Das Reaktionsgemisch wird sodann zum Zwecke der Verdampfung des Wassers erhitzt. Der erhaltene Rückstand wird hierauf mit 5oo ml an wasserfreiem Äthylalkohol behandelt und hierdurch das in diesem Lösungsmittel unlösliche Mononatriumsal2 entfernt. Sodann wird der Alkohol abgedampft und der erhaltene Rückstand mit trockenem Äther behandelt, wodurch man das nicht umgesetzte Amin eliminiert»The reaction mixture is then for the purpose of evaporation of the Water heated. The residue obtained is then treated with 500 ml of anhydrous ethyl alcohol and this is what causes this in this Solvent-insoluble monosodium salt removed. Then will the alcohol is evaporated and the residue obtained is treated with dry ether, which eliminates the unreacted amine »

Die Umwandlung in die Säure geschieht sodann auf die folgende Weise:The conversion into the acid then takes place in the following way:

2og des Di-Natriumsalzes.werden in einem Liter an destilliertem Wasser aufgelöst; sodann läßt man die Lösung durch eine Kolonne laufen, die ein kg wasserstoffhaltig es kationischesliHarz enthält ("Amberlit" 1 R 12o sulfoniertes Polystyrol, Produkt der Firma Röhm und Haas); anschließend läßt man die Lösung durch eine Kolonne laufen, die ein anionisches Harz enthält, das funktioneile quarternäre Amoniumgruppen enthält (zum Beispiel das Harz Duolit A Io2-D). Hierauf wird das Eluat konzentriert,bis man ein viskoses Produkt erhalten hat, das man sodann mehrere Male in einer Mischung aus Wasser und Metijanol im Verhältnis 1/3 umkristallisiert. Schließlich erhält man auf diese Weise analytisch reine Säure.2og of the disodium salt are added to one liter of distilled Dissolved water; the solution is then passed through a column containing one kg of hydrogenated cationic resin ("Amberlit" 1 R 12o sulfonated polystyrene, product of the company Röhm and Haas); then the solution is passed through a column which contains an anionic resin that contains functional quaternary ammonium groups (for example the resin Duolit A Io2-D). The eluate is then concentrated until it becomes viscous Product has been obtained, which is then recrystallized several times in a mixture of water and methyl alcohol in a ratio of 1/3. In the end in this way, analytically pure acid is obtained.

Beispiel 3 Herstellung der Methoxy-3-PropyliminodiessigsäureExample 3 Preparation of methoxy-3-propyliminodiacetic acid

Es wird die Verfahrensweise des Beispiels 1 wiederholt mit der Abänderung, daß diesmal anstelle des Propanolamin-1,3 das Methoxy-3-Propylamin .eingesetzt wird.The procedure of Example 1 is repeated with the modification that this time, instead of the 1,3-propanolamine, the methoxy-3-propylamine .is used.

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Preparation of the dihydroxy ~ l _t 3-methyl-2.2-Propyllminodiessigsäure

Man gibt in einen Dreihalbskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einer Destilliervorrichtung und einem eintauchenden Thermometer ausgerüstet ist, 9¹1,5g (1 MoC) Monochloressigsäure, die in 75 rol destillierten Wassers aufgelöst ist, ein. Sodann wird der Kolbeninhalt in einem Eisbad abgekühlt und hierauf 4og (1 Moi') Natriumhydroxyd, das in 125 ml Wasser aufgelöst ist, hinzugegeben. Die Zugabegeschwindigkeit der Natriumhydroxydlösung wird derart eingestellt, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches den Wert von 3o°C nicht übersteigt. Nachdem das gesamte Natriumhydroxyd hinzugegeben ist, entfernt man das Kältebad und gibt 52,56g-(o,5 Mot) an Methyl-2-Amino-2-Propandyol-l,3, aufgelöst in 5oo ml Wasser, hinzu. Das vorher feste Amin geht innerhalb einer Stunde bei gleichzeitigem heftigen Rühren in Lösung. Die Dikondensation ist ein endothermischer und langsamer Vorgang. Ihr folgt eine Dünnschicht-Chromatographie·Man in a three-necked flask equipped with a mechanical stirrer, a distillation apparatus and a thermometer immersed, a is 9 ¹ 1.5 g (1 MoC) monochloroacetic acid, which is dissolved in 75 rol distilled water. The contents of the flask are then cooled in an ice bath and 4og (1 mol ') of sodium hydroxide dissolved in 125 ml of water is added. The rate of addition of the sodium hydroxide solution is adjusted so that the temperature of the reaction mixture does not exceed 30 ° C. After all the sodium hydroxide has been added, the cold bath is removed and 52.56 g- (0.5 mo) of methyl-2-amino-2-propanedyol-1,3, dissolved in 500 ml of water, are added. The previously solid amine dissolves within an hour with simultaneous vigorous stirring. The dicondensation is an endothermic and slow process. It is followed by a thin-layer chromatography

Nachdem die Kondensation beendet ist, entfernt man das Wasser in kleinen Anteilen unter reduziertem Druck; anschließend wird das feste nicht umgesetzte Amin durch Filtration entfernt.After the condensation has ended, the water is removed in small portions under reduced pressure; then it will solid unreacted amine removed by filtration.

Der schließlich erhaltene Niederschlag wird fünfmal mit 2oo ml an wasserfreiem Äthanol behandelt, welches das dihydroxylierte Amin und das Natrium-Dihydroxy-l,3-Methyl-2,2-Propyliminodiacetat auflöst.The precipitate finally obtained is five times with 2oo ml treated with anhydrous ethanol, which the dihydroxylated Dissolves amine and the sodium dihydroxy-1,3-methyl-2,2-propyliminodiacetate.

Das AmIn wird vom dihydroxylierten Natriumsalz durch Extraktion mit wasserfreiem Äther getränkt. Man erhält 79,2g an Natriumsalz d.h. die Ausbeute beträgt 6o%. The amine is soaked in the dihydroxylated sodium salt by extraction with anhydrous ether. 79.2 g of sodium salt are obtained, ie the yield is 60%.

Anschließend wird das Dinatriumsalz in das Bariumsalz übergeführt.The disodium salt is then converted into the barium salt.

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Hierzu löst man 79,2g des Dinatriumsalzes in einem !«•Liter-Zweihalskolben, der mit einem Rührer und einem Senkrechtkühler ausgestattet ist, in 2oo ml an destilliertem Wasser auf. Die Mischung wird sodann auf 6o°C erhitzt und eine siedende Lösung von 72,9g (o,3 Mol) Bariuradichlorid-Dihydrat hinzugegossen. Es findet sofort d„h. sehr leicht eine Ausfällung des gewünschten Produkts statt die durch Erhitzung auf.7o°C unter starkem Rühren innerhalb von 48 Stunden noch vervollständigt wird«To do this, dissolve 79.2 g of the disodium salt in a liter two-necked flask equipped with a stirrer and a vertical condenser is, in 2oo ml of distilled water. The mixture is then heated to 60 ° C. and a boiling solution of 72.9 g (0.3 mol) bariuric dichloride dihydrate poured in. It finds instant d "h. precipitation of the desired product very easily takes place which by heating to 70 ° C with vigorous stirring within 48 hours to be completed «

Nach Ablauf dieser Zeit wird der Niederschlag abfiltriert und gewaschen. Man erhält 57,8g an praktisch reinem Bariumsalz, dies entspricht einer Ausbeute von 535»·After this time, the precipitate is filtered off and washed. 57.8 g of practically pure barium salt are obtained, this corresponds to a yield of 535 »·

Das Analysenergebnis ist im Folgenden wiedergegeben!The analysis result is shown below!

Formel des Produkts: Analyse des Produkts:Formula of the product: Analysis of the product:

C₈ H₁₃ N O₆ Ba, 1/2 H₃O Ba NC ₈ H ₁₃ NO ₆ Ba, 1/2 H ₃ O Ba N

berechnet: 37,56? 3,83*calculated: 37.56? 3.83 *

gefunden: 37*535« 3,735«found: 37 * 535 «3.735«

Sodann wird das Bariumsalz dadurch zersetzt, daß man 3og Salz in einen 25o ml-Zweihalskolben eingibt, der mit einem kräftigen Rührer und einem Senkrecht kühler ausgestattet ist wobei sodann 15o ml an destilliertem Wasser hinzugegeben werden und das Ganze eine Stunde lang auf den Siedepunkt erhitzt wird. Hierauf gibt man innerhalb von 2 Stunden' 33,6 ml 5 N-Schwefelsäure hinzu. Das ausgefällte Bariumsulfat wird durch Filtration bei loo°C abgetrennt; anschließend wird das Flltrat mit siedendem Wasser gewaschen und die Filtrate vereinigt. Sodann konzentriert man die gesammelten Filtrate im Vakuum bis man eine sirupartige Flüssigkeit erhalten hat.The barium salt is then decomposed by adding 300 salts into a 250 ml two-necked flask with a strong Stirrer and a vertical cooler is equipped with then 150 ml of distilled water are added and the whole thing heated to boiling point for an hour. 33.6 ml of 5N sulfuric acid are then added over the course of 2 hours. That precipitated barium sulfate is separated off by filtration at 100 ° C .; the filtrate is then washed with boiling water and the filtrates are combined. The collected filtrates are then concentrated in vacuo until a syrupy liquid is obtained had received.

Aus diesem erhält man die Säure als Niederschlag, indem man in alkoholischem Milieu plötzlich die Themperatur absenkt also eine Abschreckung durchführt.The acid is obtained from this as a precipitate by suddenly lowering the temperature in an alcoholic medium, i.e. a Conducts deterrence.

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Claims

Patent claims

(1. j New N-substituted iminodiacetic acids, characterized in that that they correspond to the following general formula I:

CH₂ - Οζ CH ₂ - Οζ

±X± X \o~ CD\ o ~ CD

H CH ₂ - <X

^ OH

in which R is a hydroxyalkyl radical with the exception of hydroxyethyl and hydroxy-3-propyl, an alkoxyalkyl radical or a Dihydroxyalkyl radical, in which the hydroxyl radicals are linked to two non-adjacent carbon atoms, means.

2. Process for the preparation of the new N-substituted iminodiacetic acids of the general formula I of claim 1, characterized in that a primary Amine, which corresponds to the following general formula II:

R - NH ₂ (II)

in which R has the same meaning as indicated in claim 1, reacts with an alkaline halogen acetate and that in the second stage the alkaline di-metal salt obtained is converted into the free diminodiacetic acid.

3. The method according to claim 2, characterized in that the conversion of the alkaline di-metal salt into the corresponding free acid by means of ion exchange resins «and preferably after a first cleaning by means of of a barium salt has taken place.

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4 _S method according to claim 2, characterized in that the conversion of the alkaline di-metal salt into the corresponding free acid is carried out in the second stage in such a way that the alkaline di-metal salt is treated with hydrochloric acid for the purpose of forming the hydrochloride, that the chlorohydrate solution is then precipitated with 'etiianol' containing 5% ether, 'the precipitate formed is treated with lead oxide and finally the lead salt of the hydroxyated amino diacid is decomposed with the formation of the free acid',

5 «The method according to claim 2, characterized in that the conversion of the alkaline di-metal salt into the corresponding free pure acid is carried out by first preparing the barium salt and then the lead salt,

Process according to claim 2 or one of claims 3 - 5 _f, characterized in that the free hydroxylated amino acid obtained is purified by dissolving it in a cleaning solvent such as ethanol, which contains a small amount of water or ether .

7 «Process according to claim 2, characterized in that the condensation in the course of the first stage of the process, namely the reaction between the alkaline halogen acetate with the amine of the formula II according to claim 2, is carried out in the presence of an organic base whose pk _H value is about 7 and which cannot be alkylated even under the prevailing process conditions «

8. New chelating agents, characterized in that they consist essentially of compounds of the general formula I according to claim 1.

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9. New therapeutic products, particularly suitable for the treatment of kidney _diseases, characterized in that they contain at least one compound of the following general formula I as an active ingredient:

CH ₂

H CH ₂ - C /

OH

in which R is a hydroxyalkyl radical, an alkoxyalkyl radical, a Means polyhydroxy radical or a polyalkoxyalkyl radical.

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