DE2541639A1

DE2541639A1 - Antiinflammatory compsns. contg. pregnadienes and quinolines - having increased activity and tolerance over each when administered separately

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Publication number: DE2541639A1
Application number: DE19752541639
Authority: DE
Inventors: Leopold Grosjean
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1975-05-16
Filing date: 1975-09-18
Publication date: 1976-11-18

Abstract

Compsns contg. at least one corticosteroid having a 1,4-pregnadiene skeleton and at least one quinoline deriv. or their salts are antiinflammatory agents showing higher tolerance than when the two active ingredients are used separately. Suitable corticosteroids are e.g. prednisolone prednisone, methyl prednisone, triamcinolone, dexamethazone, paramethazone, betamethazone, prednylidene, beclomethazone and then 17 and 21-esters. Suitable quinolines have the formula (I): (where R1 is H, alkyl or halogen; R2 is opt. substd. carboxyl or opt. substd amino; R3 is H, alkyl or opt. substd. phenyl and R4 is H or phenyl) esp. 2-phenylquinoline-4-carboxylic acid, 7-chloro-4-(4-diethylamino-1-methylbutylamino)quinoline, 7-chloro-4-(4-ethyl(2-hydroxyethyl)amino -1-methylbutylamineo quinoline allyl 2-phenylquinoline-4-carboxylate and ethyl 6-methyl-2-phenylquinoline-4-carboxylate. Compsns may also cont. Li salts and S.

Description

Gegen Entzündung wirkende Zusammensetzungen, ihre Herstellung und ihre Anwendung Die Erfindung bezieht sich auf neue, gegen Entzündung wirkende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie auf ihr Herstellungsverfahren und ihre Anwendung.Anti-inflammatory compositions, their preparation and Their Application The invention relates to new anti-inflammatory pharmaceuticals Compositions as well as their manufacturing process and their application.

Gemäß der Erfindung sind die Zusammensetzungen dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil eine Mischung wenigstens eines Corticosteroids, das ein 1,4-Pregnadien-Kohlenstoffgertist enthält, und wenigstens eines Chinolinderivats oder eines seiner durch den Zusatz einer physiologisch annehmbaren Säure entstehenden Salze aufweisen.According to the invention, the compositions are characterized in that that they contain a mixture of at least one corticosteroid as an active ingredient, containing a 1,4-pregnadiene carbon device and at least one quinoline derivative or one of its resulting from the addition of a physiologically acceptable acid Have salts.

Vorzugsweise verwendet man als Corticosteroid: Prednisolon, Prednison, Methylprednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Paramethason, Betamethason, Prednyliden (prednyliddne), Beclomethason (beclomethazone) und ihre Derivate, insbesondere ihre 17- und 21-Ester, wie das P-N-Acetylglucosaminid des Prednisolon, das 21-tert-Butylacetat des Prednisolon, das 21-Diäthylaminoacetat des Prednisolon, das 21-Phosphat des Dinatriumprednisolon, das 21-Stearoylglycolat des Prednisolon, das 21-Succinat des Natriumprednisolon, das 21-m-Sulfobenzoat des Natriumprednisolon, das 21-Trimethylacetat des Prednisolon, das 17-Valerat des Prednisolon, das 21-Diäthylaminoacetat des Prednyliden, das 21-Acetat des Betamethason, das 17-Valerat des Betamethason und das 17, 21-Dipropionat des Beclomethason.The following corticosteroids are preferably used: prednisolone, prednisone, Methylprednisolone, triamcinolone, dexamethasone, paramethasone, betamethasone, prednylidene (prednyliddne), beclomethasone (beclomethazone) and their derivatives, especially theirs 17 and 21 esters, such as the P-N-acetylglucosaminide of prednisolone, the 21-tert-butyl acetate of prednisolone, the 21-diethylaminoacetate of prednisolone, the 21-phosphate of Disodium prednisolone, the 21-stearoyl glycolate of prednisolone, the 21-succinate of Sodium prednisolone, the 21-m-sulfobenzoate of sodium prednisolone, 21-trimethylacetate of prednisolone, the 17-valerate of prednisolone, the 21-diethylaminoacetate of prednylidene, the 21-acetate of betamethasone, the 17-valerate of betamethasone and the 17, 21-dipropionate of beclomethasone.

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung enthalten die Zusammensetzungen ein Lithiumsalz.Contained according to a particularly preferred embodiment of the invention the compositions are a lithium salt.

Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform enthalten die Zusammensetzungen Schwefel Die entzündungswidrige Wirkung des Corticosteroids, die auf einer Doppelbindung bei 4,5 und einer zusätzlichen Doppelbindung bei 1,2 beruht, ist bekannt und im einzelnen in der Literatur beschrieben worden. Diese entztündungswidrige Wirkung, zusammen mit einer antiallergischen Wirkung rechtfertigt die Anwendung dieser Hormone bei der Behandlung sehr unterschiedlicher Krankheiten: Alle akuten Formen rheumatischer Infektionen (akuter Gelenkrheumatismus, fortschreitende chronische Polyarthritis, akute Stöße bei sonst chronischem Rheumatismus); Kollagenosen (Lupus erythenatodes, Periarteriitis nodosa); Krankheiten der Haut, der Lunge und der Leber, deren Krankheitsbild an erster Stelle eine Mentzlndllche oder allergische Komponente zeigt.According to another preferred embodiment, the compositions contain Sulfur The anti-inflammatory effects of the corticosteroid based on a double bond is based at 4.5 and an additional double bond at 1.2 is known and im individual has been described in the literature. This anti-inflammatory effect, along with an antiallergic effect justifies the use of these hormones in the treatment of very different diseases: all acute forms of rheumatic Infections (acute rheumatoid arthritis, progressive rheumatoid arthritis, acute shocks in otherwise chronic rheumatism); Collagenoses (lupus erythenatodes, Periarteritis nodosa); Diseases of the skin, lungs and liver, their clinical picture in the first place shows a mental or allergic component.

Die erhöhte Plasia-Konzentration bei Corticosteroiden dieser Art, die fur den Erfolg der Behandlung erforderlich ist, kann allerdings une'rwu21schte Wirkungen hervorbringen, die mit anderen Eigenschaften dieser Hormone verbunden sind. Der Hauptnachteil bei der Anwendung dieser Corticosteroide in wirksamen, namlich erhShten Dosen (in der Größenordnung von 30 mg pro Tag bei akuten Anfällen) liegt in der Störung des Na/K-Gleichgewichts, die zu eine. Kaliumverlust und einer übermäßigen Natrium-Reabsorption frrrt mit der Folge einer Verminderung der Harnaussoheidung und der Ödembildung. Ein unvermutetes Auftreten von Infektionen oder ein RUckfall kann ebenfalls beobachtet werden. Schließlich scheint die Atrophie oder Aplasie der Nebennierenrinde beim Abbrechen des Eingebens als Folge der Verhinderung der Absonderung des ACTH beachtlich. Zur Begrenzung der Nachteile der Behandlung ist daher eine medizinische Sberwachung unabdingbar: Die Behandlung kann begleitet sein von Dlätvorschriften (Beschränkung des Natrium, Zugabe von Kalium und Proteinen) und therapeutischen Maßnahmen (schlaffördernde oder hypnotische Maßnahmen, Eingabe von Calciferol und Antibiotika, Erhöhung der Insulindosis bei Diabetikern) am Schluß der Behandlung wird ACTH eingegeben.The increased concentration of plasia with corticosteroids of this type, which is necessary for the success of the treatment, however, may be undesirable Produce effects associated with other properties of these hormones are. The main disadvantage in using these corticosteroids in effective, namely increased doses (of the order of 30 mg per day for acute attacks) in the disruption of the Na / K balance leading to a. Potassium loss and excessive Sodium reabsorption causes a reduction in urine excretion and edema formation. An unexpected occurrence of infections or a relapse can also be observed. Eventually the atrophy or aplasia appears the adrenal cortex when discontinuing entering as a result of preventing the Separation of the ACTH considerable. To limit the disadvantages of the treatment it is Medical monitoring is therefore essential: the treatment can be accompanied diet regulations (restriction of sodium, addition of potassium and proteins) and therapeutic measures (sleep-inducing or hypnotic Measures, input of calciferol and antibiotics, increasing the insulin dose ACTH is entered at the end of treatment for diabetics.

Die Gefahren ihrer Anwendung sind daher praktisch beseitigt bei der rheumatologischen Praxis unter Ausnutzung der Hydrotherapie sei es mit oder ohne Verbindung neuer Chemotherapien.The dangers of their use are therefore practically eliminated in the rheumatological practice taking advantage of hydrotherapy with or without Connection of new chemotherapies.

Auf der anderen Seite glauben zahlreiche Patienten, die schwer vom Rheuma befallen sind, einige von ihnen bis zur mehr oder weniger vollständigen Lähmung der Glieder, nach verschiedenen Behandlungen, einschließlich der Corticotherapie, eine verminderte Wirkung oder gar keine Wirkung des allein angewendeten Corticosteroid, das längere Zeit mit geringen Dosen gegeben wird, feststellen zu können. Des weiteren ist es in vielen Fällen, insbesondere bei Personen mit über zehnJähriger Behandlung, eine Tatsache, daß trotz der Verschreibung von Corticosteroiden und gleichzeitig anderer Medikamente keine Verbesserung, vornehmlich bezüglich der Bewegungsfähigkeit, eintritt.On the other hand, numerous patients believe it is difficult to die Affected by rheumatism, some of them to more or less complete paralysis of the limbs after various treatments, including corticotherapy, a reduced effect or no effect at all of the corticosteroid used alone, that is given for a long time with low doses, to be able to determine. Further in many cases, especially in people who have been treated for over ten years, a fact that despite the prescription of corticosteroids and at the same time other drugs no improvement, primarily with regard to mobility, entry.

Es scheint daher so, daß die Corticosteroide, für sich allein genommen, nur ein vermindertes therapeutisches Interesse haben, wie es die Aussagen der Kranken und der Fortfall dieser Produkte auf dem Gebiet der Rheumatologie bezeugen.It therefore appears that the corticosteroids, taken by themselves, only have a diminished therapeutic interest, as is the case with the testimony of the patient and testify to the discontinuation of these products in the field of rheumatology.

Nun wurde in überraschender und unvorhersehbarer Weise festgestellt, daß gemäß der Erfindung die Wirkung der Corticosteroide mit einem 1 , 4-Pregnadien-Kohlenstoffgerüst gegen Entzündungen w rd sehr beträchtlich verstärkt und die störenden Stoffwechselwirkungen wenigstens teilweise entfallen, wenn man eines oder mehrere dieser Corticosteroide mit gewissen Chinolin-Derivaten kombiniert.Now it has been found in a surprising and unpredictable way that according to the invention, the action of the corticosteroids with a 1,4-pregnadiene carbon structure against inflammation and the disruptive metabolic effects are very considerably reinforced at least partially omitted if one or more of these corticosteroids combined with certain quinoline derivatives.

Gemäß der vorliegenden Erfindung haben die am meisten interessierenden Chinolin-Derivate eine Zusammensetzung gemäß der allgemeinen Formel worin bedeutet R1 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-Radikal oder ein Halogenatom, R2 eine Jeweils substituierte oder nicht substituierte Carboxyl- oder Amino-Gruppe, R3 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-Radikal oder eine substituierte oder nicht substituierte Phenyl-Gruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-Radikal.According to the present invention, the most interesting quinoline derivatives have a composition according to the general formula wherein R1 is a hydrogen atom, an alkyl radical or a halogen atom, R2 is a substituted or unsubstituted carboxyl or amino group, R3 is a hydrogen atom, an alkyl radical or a substituted or unsubstituted phenyl group and R4 is a hydrogen atom or an alkyl radical.

Die Chinolin-Derivate, die ein ganz besonderes Interesse erwekken, sind diejenigen der Formel I, bei denen, wenn R1 ein Alkyl-Radikal ist, dieses linear oder verzweigt ist und 1 - 5 Kohlenstoffatome aufweist, wenn R2 eine substituierte Carboxyl-Gruppe ist, die Substituenten vom Alkyl-, Dialkyl- oder Allyl-Typ sind, wenn R2 eine substituierte Amino-Gruppe ist, die Substituenten vom Alkyl-, Dialkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl- oder Dialkylaminoalkyl-Typ sind, wenn R3 ein Alkyl-Radikal ist, dieses linear oder verzweigt ist und 1 - 5 Kohlenstoffatome aufweist, wenn R3 ein substituierter Phenyl-Kern ist, die Substituenten bei diesem Kern vom Alkyl-, Dialkyl-, Alkoxy-, Dialkoxy-, Halo-, Dihalo-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylamino-Typ sind, wenn R4 ein Alkyl-Radikal ist, dieses linear oder verzweigt ist und 1 - 5 Kohlenstoffatome aufweist.The quinoline derivatives, which are of particular interest, are those of the formula I in which, when R1 is an alkyl radical, it is linear or is branched and has 1-5 carbon atoms when R2 is a substituted one Is carboxyl group, the substituents are of the alkyl, dialkyl or allyl type, when R2 is a substituted amino group, the substituents from the alkyl, dialkyl, Are aminoalkyl, alkylaminoalkyl or dialkylaminoalkyl type when R3 is an alkyl radical is, this is linear or branched and has 1 - 5 carbon atoms, if R3 is a substituted phenyl nucleus, the substituents in this nucleus from the alkyl, Dialkyl, alkoxy, dialkoxy, halo, dihalo, amino, alkylamino or dialkylamino type if R4 is an alkyl radical, this is linear or branched and 1 - 5 Has carbon atoms.

Diese Chinolin-Derivate der Formel I sind in bekannter Weise zusammengesezt und besitzen in gleicher Weise eine entzUndungswidrige Wirkung. Als Harnausscheider über den Nierenweg ist Jedoch ihre entzündungshindernde Wirkung bei geringen Dosen gering und zeigt sich ihre Anwendung in starken Dosen als schädlich für die Leberzellen.These quinoline derivatives of the formula I are put together in a known manner and have an anti-inflammatory effect in the same way. As a urine separator However, their anti-inflammatory effect at low doses is via the kidney route low and their use in high doses proves to be harmful to the liver cells.

Man kann in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung auch Salze der Chinolin-Derivate der Formel I verwenden, nämlich Salze, die man durch den Zusatz von physiologisch annehmbaren Säuren erhält, beispielsweise Mineralsäuren, wie Chlor- und Bromwasserstoff, Schwefelsäure und Phosphorsäure, oder organische Säuren, wie Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure, Essigsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Benzoesäure und Adipinsäure.One can also use salts of the in the compositions according to the invention Use quinoline derivatives of the formula I, namely salts that can be obtained by adding obtained from physiologically acceptable acids, for example mineral acids, such as chlorine and hydrogen bromide, sulfuric acid and phosphoric acid, or organic acids such as Oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, acetic acid, Salicylic acid, citric acid, Benzoic acid and adipic acid.

Als besonders geeignete Chinolinderivate kann man nennen 2-Phenylchinolin-4-carboxyl-säure (Cinchojen), , 7-Chlor-4-(4-diäthylamino-1-methylbutylamino)-chinolin (Chloroquin), 7-Chlor-4[4-[äthyl (2-hydroxyäthyl) amino3 -1 -methylbutylamino3 -chinolin (Hydroxychloroquin), 2-Phenylchinolin-4-carboxylat des Allyl (Allyl-2-Phenylcinchoninat) und Äthylester der 6-Methyl-2-phenylchinolin-4-carboxyl-säure (Neocinchophen).Particularly suitable quinoline derivatives can be mentioned 2-phenylquinoline-4-carboxylic acid (Cinchojen),, 7-chloro-4- (4-diethylamino-1-methylbutylamino) -quinoline (chloroquine), 7-chloro-4 [4- [ethyl (2-hydroxyethyl) amino3 -1 -methylbutylamino3 -quinoline (hydroxychloroquine), Allyl 2-phenylquinoline-4-carboxylate (allyl-2-phenylcinchoninate) and ethyl ester of 6-methyl-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid (neocinchophen).

Wie schon erwähnt wurde, können die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung mit Vorteil ein Lithiumsalz und Schwefel enthalten.As already mentioned, the compositions according to the invention advantageously contain a lithium salt and sulfur.

Die Lithiumsalze sind während langer Zeiten einzig und allein als Lösungsmittel für Harnsäure betrachtet worden. Die heutige Therapeutik neigt, nachdem die Anwendung der Lithiumsalze in der Rheumatologie aufgrund ihrer Wirkungslösigkeit eingestellt worden ist, sich mit Interesse ihrer psychotropen Wirkung zu.The lithium salts are unique for long times Solvents for uric acid have been considered. Today's therapeutics tend to have the use of lithium salts in rheumatology due to their solvency has been set to look with interest to its psychotropic effects.

Die laufenden Untersuchungen gestatten es aber noch nicht, den Mechanismus dieser psychotropen Wirkungen zu erklären. Lithium ändert auch das Ionengleichgewicht im Bereich der distalen Tuben und vermehrt die Harnentleerung bei gleichzeitiger Ersparnis an Kalium. Allein angewendet ist es praktisch ohne Wirkung bei der Therapeutik gegen Rheuma. Die Lithiumsalze, die mit Vorzug verwendet werden, sind Lithiumbenzoat, -zitrat, -carbonat, -acethalsalicylat, -bromid, -Jodid, -chlorid, -salicylat und -mandelat.The ongoing investigations do not yet allow the mechanism to explain these psychotropic effects. Lithium also changes the ion balance in the area of the distal tubes and increases urination at the same time Saving of potassium. Used alone, it has practically no therapeutic effect against rheumatism. The lithium salts that are used with preference are lithium benzoate, citrate, carbonate, acethal salicylate, bromide, iodide, chloride, salicylate and -mandelate.

Seit sehr langer Zeit sind die warmen Wasserquellen, die Schwefel enthalten, fUr die Linderung der rheumatischen Krankheit verwendet worden; die Kranken badeten in diesen warmen Quellen oder tranken das Wasser. Diese primitive Thermal-Therapeutik wird noch in unseren Tagen neben anderen Medikationen (z. B.The warm water sources, the sulfur, have been there for a very long time have been used for the relief of rheumatic disease; the sick bathed in these warm springs or drank the water. This primitive thermal therapy is still used today alongside other medications (e.g.

Zarka-MaIn, Jordanie) angewendet. Die Thermen weichen jedoch nach und nach der Hydrotherapie und einer ausgearbeiteten Chemotherapie. Schwefel allein erweist sich Jedoch als sehr wenig aktiv. Man kann Schwefel in beliebiger Form verwenden, beispielsweise als sublimierten Schwefel, als gewaschenen sublimierten Schwefel oder als gefällten Schwefel.Zarka-MaIn, Jordanie). However, the thermal baths are giving way and after hydrotherapy and an elaborate chemotherapy. Sulfur alone However, turns out to be very little active. One can use sulfur in any Use form, for example as sublimed sulfur, as washed sublimed Sulfur or as precipitated sulfur.

Lithiumsalz und Schwefel sind in der Tat zwei Korrektive, welche die unerwünschten sekundäreffekte erheblich herabzusetzen gestatten, die bei der Vereinigung Corticosteroid-Chinolinderivat eventuell bei starken Dosen der aktiven Bestandteile entstehen können, und zwar bis zu ihrer vollständigen Aufhebung bei einer optimalen Verschreibung.Lithium salt and sulfur are, in fact, two correctives which the Allow undesirable secondary effects to be considerably reduced in the association Corticosteroid quinoline derivative possibly with high doses of the active ingredients can arise, up to their complete cancellation at an optimal one Prescription.

Gemäß der Erfindung wird die Mischung Corticosteroid-Chinolinderivat, vorzugsweise zusammen mit Schwefel und einem Lithiumsalz, bevorzugt in einer einheitlichen Dosis angewendet, die oral eingenommen werden kann. Ganz allgemein lassen sich die gegen Entzündung wirksamen Zusammensetzungen nach der Erfindung in der Form von Tabletten, Geleepillen (gelules), Pastillen ohne und mit einem oder mehreren Ueberzügen, Oblaten, Kapseln oder Dragees ohne und mit den Darm betreffendem ueberzug oder Pulver in Umschlagen darbieten und sie können übliche pharmazeutische Bindemittel enthalten. Die Formen der einheitlichen Dosen gestatten es, jeweils eine vorbestimmte Menge der aktiven Substanzen derart einzugeben, daß die Verschreibung der täglichen Dosis dieser Substanzen sehr einfach erfolgen kann. Zu diesem Zweck enthält Jede einheitliche Dosis vorzugsweise 250 mg bis 1 g und mit besonderem Vorteil 300 mg bis 650 mg der aktiven Bestandteile (Mischung Corticosteroid + Chinolinderivat), wobei die Gewichtsdosis des Chinolinderivats 10 bis 40 mal größer, vorzugsweise 15 bis 20 mal größer ist als die Gewichtsdosis des Corticosteroid.According to the invention, the mixture is corticosteroid-quinoline derivative, preferably together with sulfur and a lithium salt, preferably in a uniform Dose applied that can be taken orally. In general, the anti-inflammatory compositions according to the invention in the form of Tablets, gelules, lozenges with and without one or more coatings, Wafers, capsules or dragees without and with the intestinal coating or powder present in envelopes and they may contain conventional pharmaceutical binders. The shapes of the unitary doses allow a predetermined amount of each of the active substances to be entered in such a way that the prescription of the daily dose these substances can be done very easily. To this end, each contains uniform Dose preferably 250 mg to 1 g and with particular advantage 300 mg to 650 mg of the active ingredients (mixture of corticosteroid + quinoline derivative), with the weight dose of the quinoline derivative is 10 to 40 times larger, preferably 15 to 20 times larger than the weight dose of the corticosteroid.

Jede einheitliche Dose enthält ebenfalls vorzugsweise 50 bis 150 mg und mit besonderem Vorteil 80 bis 120 mg, Lithiumsalz sowie 50 bis t50 mg, und mit besonderem Vorteil 80 bis 120 mg, Schwefel.Each unit dose also preferably contains 50 to 150 mg and with particular advantage 80 to 120 mg, lithium salt and 50 to 50 mg, and with particular advantage 80 to 120 mg, sulfur.

Die Einnahmevorschrift liegt im Mittel bei 1 bis 3 einheitlichen Dosen pro Tag.The intake rule is on average 1 to 3 uniform doses per day.

Als Bindemittel kann man die allgemein bekannten Excipienten verwenden, insbesondere Magnesiumstearat, Lactose, Puderzucker, Stärke, Glucose, Polyvinylpyrrolidon, Calcium-polyvinylpyrrolidon-alginat, Natrium-laurylsulfat, Polyäthylenglycol, Polyvinylacetophtalat, Calciumphosphate, Stearinsäure, Sorbinsäure, Talk, Methylcellulose der Alkohole, Glycerin, Sorbitolsirup, gehärtete Fette, Pflanzenöle, Wachse, Vaseline, Gelatine, Gummiarabikum usw. Die Präparate können auch geeignete SUßmacher, Farbstoffe, Aromastoffe usw. enthalten.The generally known excipients can be used as binders, in particular magnesium stearate, lactose, powdered sugar, starch, glucose, polyvinylpyrrolidone, Calcium polyvinylpyrrolidone alginate, sodium lauryl sulfate, polyethylene glycol, polyvinyl acetophthalate, Calcium phosphates, stearic acid, sorbic acid, talc, methyl cellulose of alcohols, Glycerine, sorbitol syrup, hydrogenated fats, vegetable oils, waxes, petroleum jelly, gelatine, Gum arabic, etc. The preparations may also contain suitable sweeteners, colors, flavorings etc. included.

Man kann manchmal die Wirkung der aktiven Substanzen verbessern und ihre Dosierung begrenzen, wenn man in der Form von Kapseln Bindemittel mit Verzögerungseffekt derart beifügt, daß sich die Wirkung auf den menschlichen Organismus reguliert oder verlängert, beispielsweise Cellulose-Acetophtalat, Glycerylstearate und Ionenaustauschharze.One can sometimes improve the effect of the active substances and Limit their dosage when getting in the form of capsules binders with a delaying effect added in such a way that the effect on the human organism is regulated or extended, for example cellulose acetophthalate, glyceryl stearate and ion exchange resins.

Für die Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung mischt man einfach die aktiven Substanzen mit den Bindemitteln, wobei alle verwendeten Stoffe in der Form eines trocknen feinen Pulvers vorliegen. Allgemein geht man in folgender Weise vor: Man mischt das Corticosteroid und den Schwefel, man fügt das Lithiumsalz und das Chinolinderivat bei, man homogenisiert die Mischung und gibt ihr schließlich eine für die orale Einnahme geeignete Form gemäß den üblichen Verfahren.For the preparation of the pharmaceutical compositions of the invention you simply mix the active substances with the binders, all of which are used Substances are in the form of a dry fine powder. Generally one goes in the following way: you mix the corticosteroid and the sulfur, you add that Lithium salt and the quinoline derivative, the mixture is homogenized and added finally give her a form suitable for oral ingestion according to the usual procedures.

Nachstehend werden einige, keine Begrenzung darstellenden Beispiele zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen nach der Erfindung angegeben.Some non-limiting examples are given below indicated for the preparation of the pharmaceutical compositions according to the invention.

Beispiel 1 (Oblaten) Rezept pro Oblate für 10000 Prednisolon 7,5 mg 75 g Cinchophen 300 mg 3000 g Lithiumbenzoat 100 mg 1000 g Schwefel 100 mg 1000 g Magnesiumstearat 150 mg 1500 g Polyvinylpyrrolidon 30 mg 300 g Polyäthylenglycol 6000 2S,5 mg 225 g Füllgewicht 710 mg Die getrockneten Pulver werden innig gemischt, bis sie zum Füllen der ungesäuerten Oblaten verwendet werden.Example 1 (wafers) Prescription per wafer for 10,000 prednisolone 7.5 mg 75 g cinchophen 300 mg 3000 g lithium benzoate 100 mg 1000 g sulfur 100 mg 1000 g magnesium stearate 150 mg 1500 g polyvinylpyrrolidone 30 mg 300 g polyethylene glycol 6000 2S, 5 mg 225 g fill weight 710 mg The dried powders are intimately mixed, until they are used to fill the unleavened wafers.

Beispiel 2 (Pastillen) Rezept pro Pastille für 10000 Triamcinolon 10 mg 10 g Allyl-2-phenylcinchoninat 400 mg 4000 g Lithiummandelat 120 mg 1200 g Schwefel 80 mg 800 g Stärke 50 mg 500 g Lactose 50 mg 500 g Calcium-polyvinylpyrrolidon- 15 mg 150 g alginat Magnesiumstearat 50 mg 500 g Polyäthylenglycol 6000 15 mg 150 g Gewicht einer Pastille 790 mg Nach Mischung der verschiedenen Bestandteile werden die Pastillen in der gewünschten ungefähren Größe und Härte gepreßt.Example 2 (lozenges) Prescription per lozenge for 10,000 triamcinolone 10 mg 10 g allyl 2-phenylcinchoninate 400 mg 4000 g lithium almondate 120 mg 1200 g Sulfur 80 mg 800 g starch 50 mg 500 g lactose 50 mg 500 g calcium polyvinylpyrrolidone 15 mg 150 g alginate magnesium stearate 50 mg 500 g polyethylene glycol 6000 15 mg 150 g weight of a lozenge 790 mg after mixing the various ingredients pressed the lozenges in the desired approximate size and hardness.

Beispiel 3 (Kapseln) Rezept pro Kapsel für 10000 Betamethason-17-valerat 10 mg 10 g Hydroxychloroquin 350 mg 3500 g LithiumJodid 80 mg 800 g Schwefel 80 mg 800 g Polyvinylpyrrolidon 15 mg 150 g Magnesiumstearat 50 mg 500 g dihydriertes Dicalciumphosphat 50 mg 500 g Füllgewicht 635 mg Die getrockneten Pulver werden innig vermischt, bis sie zum Füllen der harten Gelatinekapseln verwendet werden.Example 3 (capsules) Prescription per capsule for 10,000 betamethasone-17-valerate 10 mg 10 g hydroxychloroquine 350 mg 3500 g lithium iodide 80 mg 800 g sulfur 80 800 mg polyvinylpyrrolidone 15 mg 150 g magnesium stearate 50 mg 500 g dihydrogenated Dicalcium phosphate 50 mg 500 g Fill weight 635 mg The dried powder will be intimately mixed until they are used to fill the hard gelatin capsules.

Wie schon erwähnt, haben die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung eine besonders bemerkenswerte und dauerhafte Wirkung gegen Entzündungen, die erheblich höher ist als diejenige der bis heute bekannten Zusammensetzungen, insbesondere solcher Stoffe, die sie bilden, isoliert genommen.As already mentioned, the compositions according to the invention a particularly remarkable and lasting effect against inflammation that is significant is higher than that of the compositions known to date, in particular such substances that they form taken in isolation.

Nachstehend sind einige klinische Resultate zusammengefaßt, die sich bei der Humanmedizin mit den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ergeben haben.Below are summarized some clinical results that have arisen in human medicine with the compositions of the present invention to have.

Herr B, 46 Jahre, leidet seit 18 Jahren an Gelenkrheumatismus.Mr B, 46 years old, has had rheumatoid arthritis for 18 years.

Seine Arbeit als Landwlrt ist stark gefährdet. Er wurde während mehr als 5 Jahren ohne wirksames Ergebnis einer Behandlung mit Prednisolon in Verbindung mit anderen entzündungshindernden Substanzen (Salicylderivate, Moviren) unterworfen. Die Behandlung rief einen Appetitverlust, gefolgt von einer allgemeinen Entkräftung und Arbeitsunfähigkeit, hervor. Nach dem Einnehmen der gemäß Formel I hergestellten Oblaten während 15 aufeinanderfolgenden Tagen mit Jeweils 3 Dosen pro Tag verschwanden die Schmerzen, die mit den anderen Therapien niemals gewichen waren, und erschienen nicht wieder. Nach drei Wochen erlangten die Glieder wieder ihre Beweglichkeit, der Appetit wurde wieder normal, der Stoffwechsel fand sein Gleichgewicht wieder und der Patient erhielt eine normale Lebhaftigkeit und Aktivität wieder. Diese Behandlung wurde während dreier weiterer Wochen fortgeführt; dann wurde die Dosis auf zwei bis eine Oblate pro Tag herabgesetzt. Der zufriedenstellende Zustand des Patienten blieb seitdem erhalten, wobei er im Mittel eine Oblate pro Tag (manchmal zwei, manchmal keine) einnahm.His work as a farmer is at great risk. He became during more than 5 years of age with no effective result from prednisolone-related treatment with other anti-inflammatory substances (salicylic derivatives, moviren). The treatment called loss of appetite followed by general exhaustion and incapacity for work. After ingesting the prepared according to formula I. Wafers disappeared for 15 consecutive days of 3 doses per day the pain that had never disappeared with the other therapies and appeared not again. After three weeks the Her limbs again Mobility, appetite returned to normal, and metabolism found its equilibrium again and the patient regained normal vivacity and activity. This treatment was continued for another three weeks; then became the Dose reduced to two to one wafer per day. The satisfactory state of the patient has been retained since then, with an average of one wafer per day (sometimes two, sometimes none).

Zahlreiche andere Patienten, die seit mehr als 10 Jahren unter rheumatischen Beschwerden litten, sind mit der neuen Medikation nach der Erfindung behandelt worden, wobei man absolut überraschende Ergebnisse erzielte, manchmal schon am ersten Tag der Behandlung, wobei die Patienten zuvor vergeblich durch verschiedene gängige Therapien behandelt worden waren.Numerous other patients who have been taking rheumatic for more than 10 years Suffered complaints, have been treated with the new medication according to the invention, achieving absolutely surprising results, sometimes on the first day of treatment, with the patient previously unsuccessful through various common Therapies had been treated.

Trotz ihrer hohen Wirksamkeit sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wenig toxisch. Sie haben einen sehr hohen therapeutischen Koeffizienten und sind sehr gut verträglich.Despite their high effectiveness, the compositions according to the invention are little toxic. They have a very high therapeutic coefficient and are very well tolerated.

Bei einer Verschreibung der Zusammensetzung von einer bis drei einheitlichen Dosen pro Tag wurden im allgemeinen die sekundären Wirkungen, die die aktiven Bestandteile für sich allein haben, nicht festgestellt, was zu einem großen Teil der Anwesenheit des Lithiumsalzes zuzuschreiben sein dürfte (Erhöhung der Harnausscheidung und Ionenwirkaamkeit auf das Gleichgewicht Na/K). Wirksame und gut verträgliche Behandlungen längerer Dauer sind daher zulässig.When prescribing the composition from one to three uniform Doses per day were generally the secondary effects of the active ingredients By themselves, did not notice what a large part of the presence due to the lithium salt (increase in urine excretion and ionic activity on the equilibrium Na / K). Effective and well-tolerated treatments for longer periods Duration are therefore permissible.

Bemerkenswert ist, daß die Mehrzahl der mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung behandelten Patienten eine klare Verbesserung ihrer psychischen Spannung feststellen, was offenbar auf die psychotropische Wirkung des Lithiumsalzes zurUckzuführen ist. Die Rolle des Lithium in der Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann also in einer zweifachen Pharmakodynamik gesehen werden; die antidepressive Wirkung zusätzlich zu der entztungshindernden Wirkung der Mischung Corticosteroid-Chinolinderivat und die diuretische Wirkung mit der Ersparnis an Kalium (indirekte Kalitherapie). Diese doppelte Wirkung des Lithium auf der Ebene der Nervenzentren und auf der Ebene der distalen Tuben offenbart sich in der Änderung des Ionenaustausches durch die Zellmembranen.It is noteworthy that the majority of those with the invention Composition treated patients a clear improvement in their mental health Determine tension, which is apparently due to the psychotropic effects of the lithium salt is to be returned. The role of lithium in the composition according to the invention can thus be seen in a twofold pharmacodynamics; the antidepressant Effect in addition to the anti-inflammatory effect of the corticosteroid-quinoline derivative mixture and the diuretic effect with the savings Potassium (indirect Potassium therapy). This dual action of lithium at the level of the nerve centers and at the level of the distal tubes it is revealed in the change in the ion exchange through the cell membranes.

Auf der anderen Seite ist experimentell festgestellt worden, daß die Mischung aus Chinolin-Lithiumsalz-Schwefel in der Abwesenheit von Corticosteroid unwirksam ist und daß die Mischung Corticosteroid-Lithiumsalz-Schwefel eine Wirksamkeit entfaltet, die ebenso schwach ist wie dieJenige des Corticosteroid allein.On the other hand, it has been found experimentally that the Mixture of quinoline-lithium salt-sulfur in the absence of corticosteroid is ineffective and that the corticosteroid-lithium salt-sulfur mixture is effective which is as weak as that of the corticosteroid alone.

Zusammengefaßt haben die durchgeführten Versuche ergeben, daß die Wirksamkeit des Corticosteroid mit einem 1,4-Pregnadien-Kohlenstoffgerüst gegen Entzündungen beträchtlich erhöht wird durch den Zusatz des Chinolinderivats, wie es vorstehend definiert wurde. Die neue Kombination Corticosteroid-Chinolinderivat zeichnet sich vor allem durch das sehr schnelle Auslösen der entztlndungshindernden Wirkung aus, durch einen spUrbar höheren Maximaleffekt sowie durch einen längeren Effekt als bei der Summe der Effekte der einzelnen Bestandteile.In summary, the tests carried out have shown that the Effectiveness of the corticosteroid with a 1,4-pregnadiene carbon skeleton against Inflammation is considerably increased by the addition of the quinoline derivative, such as it has been defined above. The new combination of a corticosteroid and a quinoline derivative is characterized above all by the very rapid triggering of the anti-inflammatory Effect from, through a noticeably higher maximum effect as well as a longer one Effect than the sum of the effects of the individual components.

Man muß daher schließen, daß das Chinolinderivat ein Zusammen wirken mit dem Corticosteroid sicherstellt. Die auf diese Weise erhöhte Wirksamkeit der Corticosteroide gestattet ihre therapeutische Anwendung bei geringen Dosen. Dies führt zu einem gewissen Fortschritt, wenn man die erhöhten Kosten der aktiven Grundstoffe und die normalerweise erforderliche Behandlungsdauer betrachtet. Auf der anderen Seite ist, wie bereits erwähnt, die Verträglichkeit der neuen Zusammensetzung Corticosteroid-Chinolinderivat außerordentlich gut im Vergleich zu derJenigen der für sich betrachteten Bestandteile; man stellt insbesondere eine sehr gute Magen- und Leber-Verträglichkeit fest.It must therefore be concluded that the quinoline derivative work together with the corticosteroid. The increased effectiveness of the Corticosteroids allow their therapeutic use at low doses. this leads to some progress when you consider the increased cost of the active ingredients and the duration of treatment normally required. On the other As already mentioned, the side is the tolerability of the new composition corticosteroid quinoline derivative extraordinarily good in comparison to that of the components considered individually; In particular, it is found to be very well tolerated by the stomach and liver.

Claims

oil Anti-inflammatory pharmaceutical composition, thereby characterized in that it is a mixture of at least one corticosteroid as the active ingredient, containing a 1,4-pregnadiene carbon skeleton, and at least one quinoline derivative or one of its resulting from the addition of a physiologically acceptable acid Has salts.

2. Composition according to claim 1, characterized in that the Corticosteroid is selected from the group formed by prednisolone, Prednisone, methylprednisolone, triamcinolone, dexamethasone, paramethasone, betamethasone, Prednyliden, beclomethasone and their derivatives, especially their 17 and 21 esters.

3. Composition according to claim 2, characterized in that the named derivatives are selected from the group which is formed by -N acetylglucose aminide des prednisolone, 21-tert-butyl acetate des prednisolone, 21-diethylaminoacetate des Prednisolone, 21-phosphate of disodium prednisolone, 21-stearoylglycolate of prednisolone, 21-succinate of sodium prednisolone, 21-m-sulfobensoate of sodium prednisolone, 21-trimethyl acetate of prednisolone, 17-valerate of prednisolone, 21-diethylaminoacetate of prednylidene, 21-acetate of betamethasone, 17-valerate of betamethasone and 17, 21-dipropionate of Beclomethasone.

4. Composition according to one of claims 1 to 3, characterized in that the quinoline derivative corresponds to the following general formula: where R1 is a hydrogen atom, an alkyl radical or a halogen atom, R2 is a substituted or unsubstituted carboxyl or amino group, R3 is a hydrogen atom, an alkyl radical or a substituted or unsubstituted phenyl group and R4 is a hydrogen atom or an alkyl Radical.

5. Composition according to claim 4, characterized in that in of the formula above, when R1 is an alkyl radical, this is linear or branched and has 1-5 carbon atoms when R2 is a substituted carboxyl group the substituents are of the alkyl, dialkyl or allyl type when R2 is a substituted one Amino group, the substituents from alkyl, dialkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl or Dialkylaminoalkyl types are, if R3 is an alkyl radical, this is linear or branched and has 1-5 carbon atoms when R3 is a substituted phenyl nucleus forms, the substituents of the nucleus of the alkyl, dialkyl, alkoxy, dialkoxy, halo, Are dihalo, amino, alkylamino or dialkylamino type when R4 is an alkyl radical is linear or branched and has 1 to 5 carbon atoms.

6. Composition according to claim 4 or 5, characterized in that that the quinoline derivative is selected from the group formed by 2-phenylquinoline-4-carboxylic acid, 7-chloro-4- (4-diethyl-amino-1-methylbutylamino) -quinoline, 7-chloro-4 [4-ethyl (2-hydroxyethyl) amino] -1-methylbutylamino 3 -quinoline, 2-phenylquinoline-4-carboxylate of allyl and ethyl ester of 6-methyl-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid.

7. Composition according to one of claims 1 to 6, characterized in that that it contains a lithium salt.

8. Composition according to one of claims 1 to 7, characterized in that that it contains sulfur.

9. Composition according to claim 7, characterized in that the Lithium salt is selected from the group formed by lithium benzoate, citrate, carbonate, acetyl salicylate, bromide, iodide, chloride, salicylate and -mandelate.

10. Composition according to one of claims 1 to 9, characterized in that that it is combined with one or more pharmacologically acceptable binders and is in the form of an orally ingestible unit dose.

11. Composition according to claim 10, characterized in that they are in the form of tablets, jelly pills, troches, wafers, capsules or dragees with or without a coating affecting the intestines, or as a powder in batches.

12. Composition according to claim 10, characterized in that it is in the form of a capsule with a delaying effect.

13. Composition according to one of claims 10 to 12, characterized in that that it has 250 mg to 1 g of the active ingredient per unit dose.

14. Composition according to claim 13, characterized in that it has 300 to 650 mg of the active ingredient per unit dose.

15. Composition according to claim 13 or 14, characterized in that that it contains an amount by weight of quinoline 5 derivative that is 10-40 times greater is than that of the corticosteroid.

16. Composition according to claim 15, characterized in that it contains a weight dose of the quinoline derivative 15 to 20 times greater than that of the corticosteroid.

17. Composition according to one of claims 10 to 16, characterized in that that it contains 50 to 150 mg of lithium salt.

18. Composition according to claim 17, characterized in that it contains 80 to 120 mg of the lithium salt.

19. Composition according to one of claims 10 to 18, characterized in that that it contains 50 to 150 mg of sulfur.

20. Composition according to claim 19, characterized in that it contains 80 to 120 mg of sulfur.

21. Process for the preparation of the pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 20, characterized in that at least one corticosteroid with a 1,4-pregnadiene carbon skeleton and at least one quinoline derivative in Presence of one or more pharmacologically acceptable binders mixed and that the mixture is then given a form suitable for oral ingestion will, e.g. B.

of tablets, jelly pills, lozenges, wafers, capsules, coated tablets, Powder in poultices or others, the single dose being the active ingredient this preparation in an amount of 250 mg to 1 g, preferably between 300 and 650 mg.

22. The method according to claim 21, characterized in that sulfur and corticosteroid are first added together and that a lithium salt is then added to the mixture thus obtained, the uniform doses of sulfur and lithium salt each containing between 50 and 150 mg, preferably between 80 and 120 mg .