DE2522081C2

DE2522081C2 -

Info

Publication number: DE2522081C2
Application number: DE2522081A
Authority: DE
Inventors: Rita Dr.Phil. Hoffmann; Joseph Dr.Rer.Nat. Veser; Wolfgang Dr.Med. 6800 Mannheim De Voemel
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1975-05-17
Filing date: 1975-05-17
Publication date: 1987-07-30
Also published as: SE7605551L; GB1530017A; BE841775A; IE43373L; FR2311551B1; IE43373B1; CA1068603A; DE2522081A1; FR2311551A1

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein pharmazeutisches Präparat mit antibiotischer Wirkung.The present invention relates to a pharmaceutical Antibiotic preparation.

Das Phosphonomycin zeigt eine nur mäßige chemotherapeutische Wirkung. Es bestand deshalb die Aufgabe darin, einen Weg zu finden, Phosphonomycin für eine voll wirksame Chemotherapie nutzbar zu machen.The phosphonomycin shows only a moderate chemotherapeutic Effect. So the task was to find a way find phosphonomycin for a fully effective chemotherapy make usable.

In der DE-OS 19 24 205 und der FR-OS 20 51 568 wird allgemein postuliert, daß Phosphonomycin mit anderen Antibiotica kombiniert angewendet werden kann, ohne einen Nachweis hierfür zu bringen.In DE-OS 19 24 205 and FR-OS 20 51 568 it is generally postulated that that phosphonomycin combines with other antibiotics can be applied without providing proof of this.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß eine Dosisreduktion erzielt werden und gegebenenfalls hierbei oder bei voller Dosis das Wirkungsspektrum auf gram-negative Problemkeime, wie Proteus-, Enterobacter- und Pseudomonas-Keime, ausgedehnt werden kann, wenn man Phosphonomycin mit Cefazolin oder Cefradin oder deren physiologisch verträglichen Salzen, gegebenenfalls unter Verwendung geeigneter Trägerstoffe, kombiniert. Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach gemäß Anspruchsformulierung gekennzeichnet. It has now surprisingly been found that dose reduction can be achieved and, if necessary, or at full dose, the spectrum of effects on gram-negative Problem germs, such as Proteus, Enterobacter and Pseudomonas germs, can be expanded by using phosphonomycin Cefazolin or Cefradin or their physiologically compatible Salts, optionally using suitable ones Carriers, combined. The subject of the present The invention is therefore characterized according to the formulation of the claim.

Dieser Befund ist insofern sehr überraschend, als bei den Kombinationsbeispielen ein deutlicher synergistischer Effekt auftritt, d. h. die Kombination wirksamer ist als die Summe der Einzelkomponenten. Wirkstoffe, wie Antibiotika, mit bekannter Aktivität können bekanntlich in sehr vielen Fällen nicht ohne Bedenken bzw. nicht immer mit Vorteil kombiniert werden, weil über die Art des Zusammenwirkens zweier oder mehrerer Antibiotika im voraus keine Aussage gemacht werden kann. Es ergibt sich oftmals sogar absoluter Antagonismus, wenn ein weiteres Chemotherapeutikum hinzutritt, so daß die Kombination absolut weniger wirksam sein kann als jede der Einzelkomponenten. Im vorliegenden Fall handelt es sich durchweg um Antibiotika, welche zu der Gruppe gehören, die die Zellwandsynthese hemmen. Es ist jedoch nicht geklärt, ob und inwieweit dieser Wirkmechanismus für die erfindungsgemäßen Eigenschaften eine Rolle spielt.This finding is very surprising in that the Combination examples a clear synergistic effect occurs, d. H. the combination is more effective than the sum of the individual components. Active ingredients, such as antibiotics, with known activity can be known in very many cases not combined without hesitation or not always with advantage be because of the way two work together or several antibiotics in advance no statement can be made. It is often even more absolute Antagonism if another chemotherapy drug is added, so the combination can be absolutely less effective than each of the individual components. In the present case it is consistently about antibiotics that belong to the group, that inhibit cell wall synthesis. However, it is not clear whether and to what extent this mechanism of action for the inventive Properties matter.

Das überadditive (synergistische) Verhalten der erfindungsgemäß wirksamen Kombinationen gegenüber gram-positiven und gram- negativen Mikroorganismen geht deutlich aus den Wirkungsdiagrammen, Fig. 1-4, hervor (MHK = minimale Hemmkonzentration).The superadditive (synergistic) behavior of the combinations effective according to the invention towards gram-positive and gram-negative microorganisms is clearly evident from the action diagrams, FIGS . 1-4 (MIC = minimum inhibitory concentration).

Die Kombinationsversuche wurden in Anlehnung an S. Loewe, Arzneimittel-Forschung 3, 285 (1953) und H. F. Zipf, Arzneimittel- Forschung 3, 398 (1953) durchgeführt. Hierzu wurde jeweils eine Verdünnungsreihe, die nur das Chemotherapeuticum A bzw. das Chemotherapeuticum B enthält, angesetzt. Diese im rechten Winkel aufgestellten beiden Verdünnungsreihen wurden zu einem Quadrat ergänzt, so daß jede Konzentration der einen Substanz mit jeder Konzentration der anderen in einem Röhrchen zusammentrifft. Die minimalen Hemmkonzentrationen sollen bei beiden Präparaten im Bereich der höheren Konzentrationen der Verdünnungsreihe liegen. The combination experiments were carried out based on S. Loewe, Arzneimittel-Forschung 3 , 285 (1953) and HF Zipf, Arzneimittel-Forschung 3 , 398 (1953). For this purpose, a series of dilutions, which only contains the chemotherapeutic A or the chemotherapeutic B, was prepared. These two dilution series, set up at right angles, were supplemented into a square, so that each concentration of one substance coincides with each concentration of the other in a tube. The minimum inhibitory concentrations in both preparations should be in the range of the higher concentrations of the dilution series.

Sie werden gleich 100% gesetzt und die übrigen Verdünnungsstufen werden in % der Wirkkonzentration ausgedrückt. Als Medium für das Reihenverdünnungsverfahren diente Standard-I- Nährbouillon (Merck), pH 6,5. Tropfbeimpft wurde mit der entsprechenden Verdünnung einer 20-stündigen Bouillonkultur. Nach 18-stündiger Bebrütung erfolgte die Ablesung des Trübungsgrades mit bloßem Auge.They are set to 100% and the other dilution levels are expressed in% of the active concentration. As Medium for the serial dilution process served standard I Nutrient broth (Merck), pH 6.5. Was dripped with the appropriate dilution of a 20-hour broth culture. After 18 hours of incubation, the Degree of opacity with the naked eye.

Weiterhin sind in Tabelle 1 die minimalen Hemmkonzentrationen der Einzelsubstanzen in der Kombination im Vergleich zu denjenigen der Einzelkomponenten zusammengestellt. Die in der Tabelle als "minimale Hemmkonzentration in Kombination" angeführten Werte sind in den entsprechenden graphischen Darstellungen jeweils mit einem Kreis um den Meßpunkt markiert. Es wurde aus den graphischen Darstellungen jeweils der Meßpunkt entnommen, der dem Scheitelpunkt der Kurve am nächsten lag. Table 1 also shows the minimum inhibitory concentrations of Individual substances in combination in comparison to those of the individual components. The in the table as "Minimum inhibitory concentration in combination" listed values are in the corresponding graphs marked with a circle around the measuring point. It was made out of graphical representations taken from the measuring point, the was closest to the vertex of the curve.

Tabelle 1 Table 1

Das erfindungsgemäße Zusammenwirken von Antibiotika ermöglicht somit grundsätzlich eine Dosisreduktion der Einzelkomponenten gegenüber der alleinigen Anwendung jeder der beiden Komponenten. Prinzipiell kann bei Verwendung voller Dosen das Wirkungsspektrum erweitert werden, es ist aber auch möglich, selbst bei geringer Verminderung der Dosen gleichzeitig eine Verbreiterung des Wirkungsspektrums zu erreichen. Damit ist die therapeutische Erfassung von Krankheitserregern gegeben, die durch jede Einzelkomponente nicht erfaßt werden.The interaction of antibiotics according to the invention enables therefore basically a dose reduction of the individual components compared to the sole use of each of the two components. In principle, this can be done when using full cans The spectrum of effects can be expanded, but it is also possible yourself a widening at the same time with a slight reduction in doses to achieve the spectrum of activity. So that's it therapeutic detection of pathogens given by each individual component cannot be recorded.

Die Wirkstoffe können in Form ihrer Salze eingesetzt werden, beispielsweise als Alkali- oder Ammoniumsalze. Als erfindungsgemäße Zubereitungen kommen alle üblichen oralen, parenteralen und rektalen Applikationsformen in Frage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Drag´es, Siruplösungen, Suspensionen, Tropfen, Suppositorien, Injektionslösungen, etc. Zu diesem Zweck vermischt man den Wirkstoff mit festen oder flüssigen Trägerstoffen und bringt sie anschließend in die gewünschte Form. Beispiele für feste Trägerstoffe sind Milchzucker, Mannit, Stärke, Talcum, Methylcellulose, Magnesiumstearat und Gelatine, denen man gewünschtenfalls Farbstoffe und Geschmacksstoffe zusetzt. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen, vorzugsweise isotonische wäßrige oder wäßrig/ alkoholische Lösungen, müssen steril und pyrogenfrei sein. Sie werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt.The active substances can be used in the form of their salts, for example as alkali or ammonium salts. As the invention Preparations come in all the usual oral, parenteral and rectal application forms into question, for example tablets, capsules, drag'es, syrup solutions, Suspensions, drops, suppositories, solutions for injection, etc. For this purpose, the active ingredient is mixed with solid or liquid carriers and then brings them in the desired shape. Examples of solid carriers are Milk sugar, mannitol, starch, talc, methyl cellulose, magnesium stearate and gelatin, which, if desired, dyes and Flavors added. Liquid carriers for injection solutions, preferably isotonic aqueous or aqueous / alcoholic solutions must be sterile and pyrogen-free. they are preferably filled into ampoules.

Erfindungsgemäße Präparate können beispielsweise verwendet werden bei Infektionskrankheiten der Atmungsorgane sowie der Harn- und Gallenwege.Preparations according to the invention can be used, for example for infectious diseases of the respiratory organs and urinary and biliary tract.

Je nach der eingesetzten Kombinationskomponente kann die eine oder andere Darreichungsform bevorzugt sein, z. B. die parenterale Form für Cefazolin. Es können aber auch die oralen und die parenteralen Applikationsformen verwendbar sein, wie etwa bei der Kombination mit Cefradin. Depending on the combination component used, one or other dosage form may be preferred, e.g. B. the parenteral form for cefazolin. But it can also oral and the parenteral application forms can be used such as when combined with cefradin.

Das Mischungsverhältnis des Phosphonomycins zur anderen Kombinationskomponente beträgt etwa 1 + 1 bis 10 + 1.The mixing ratio of the phosphonomycin to the other Combination component is about 1 + 1 to 10 + 1.

Die Tagesdosis besteht etwa aus drei Einzeldosen zu je 1 oder 2 galenischen Einheiten (z. B. Kapseln oder Ampullen).The daily dose consists of approximately three single doses of 1 each or 2 galenic units (e.g. capsules or ampoules).

Die Dosierungen der Kombinationen lassen sich über die üblichen Tagesdosen der Einzelkomponenten und die Mischungsverhältnisse ableiten. Unter der Dosisreduktion ist die bis auf ca. 25% reduzierte Tagesdosis zu verstehen. Dies ist z. B. aus folgenden Beispielen für orale bzw. parenterale Applikationsformen zu entnehmen.The doses of the combinations can be done via the usual daily doses of the individual components and the Derive mixing ratios. Under dose reduction the daily dose is reduced to approx. 25%. This is e.g. B. from the following examples of oral or parenteral forms of administration.

Combination phosphonomycin + cefradin (oral)

Mischungsverhältnis ca. 1 + 1 bis 5 + 1 (mittleres Mischungsverhältnis ca. 2,5 + 1).Mixing ratio approx. 1 + 1 to 5 + 1 (average mixing ratio 2.5 + 1).

Vorzuschlagende Dosierung je galenische Einheit (z. B. Kapsel): 325 + 130 mg (Normaldosis) bis 160 + 65 mg (reduzierte Dosis).Dosage to be proposed per galenic unit (e.g. capsule): 325 + 130 mg (normal dose) to 160 + 65 mg (reduced dose).

Tagesdosis: 3 Einzeldosen zu je 2 galenischen Einheiten für Normaldosierung, 3 Einzeldosen zu je 1 galenischen Einheit für reduzierte Dosierung.Daily dose: 3 single doses of 2 galenic units each for Normal dosage, 3 single doses of 1 galenic unit each for reduced dosage.

Combination phosphonomycin + cephazoline (IV)

Mischungsverhältnis ca. 1 + 1 bis 8 + 1 (mittleres Mischungsverhältnis ca. 4 + 1).Mixing ratio approx. 1 + 1 to 8 + 1 (average mixing ratio approx. 4 + 1).

Vorzuschlagende Dosierung je galenische Einheit (z. B. Ampulle): 2600 + 650 mg (Normaldosis) bis 650 + 160 mg (reduzierte Dosis).Suggested dosage per galenic unit (e.g. ampoule): 2600 + 650 mg (normal dose) to 650 + 160 mg (reduced dose).

Tagesdosis: 3 Einzeldosen zu je 1 galenischen Einheit sowohl für Normaldosierung als auch für reduzierte Dosierung.Daily dose: 3 single doses of 1 galenic unit each for normal dosage as well as for reduced dosage.

Claims

1. Pharmaceutical preparation consisting of phosphonomycin in combination with cefazolin or cefradin, as well as pharmacologically compatible carriers.

2. Pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized characterized in that the mixing ratio of the phosphonomycin to the cefalosporin component is 1 + 1 to 8 + 1.