DE2519258A1

DE2519258A1 - Appetite suppressant and antibacterial azepino-quinoxalines - e.g. 3-methyl 2,3,4,5- tetrahydro 1H-azepino (4,5-b) quinoxaline

Info

Publication number: DE2519258A1
Application number: DE19752519258
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dipl Chem Dr Grell; Gerhart Dipl Chem Dr Griss; Rudolf Dipl Chem Dr Hurnaus; Matyas Dr Leitold; Richard Dr Reichl; Robert Dipl Chem Dr Sauter
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1975-04-30
Filing date: 1975-04-30
Publication date: 1976-11-11

Abstract

Azepino-quinoxalines for formula (I): (where R1 is H, 1-6C alkyl opt. substd. by CN, COOH, CONH2, CONMe2, CONEt2, morpholino-carbonyl or 2-6C carbalkoxy, acetyl, benzoyl, allyl, benzyl, 2-7C carbalkoxy, carbamoyl or thiocarbamoyl opt. substd. by cyclohexyl or 1-4C alkyl, or (when at least one of R2-R5 is other than H) phenyl; each R2 (same or different) is H, Cl, Br, 1-5C acyloxy or (1-4C alkoxy) carbonyl; R3, R4 and R5 are H, Cl, CH3, OCH3 or NO2; and Y1 and Y2 are H or together form an additional bond), e.g. 3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-azepino/4, 5-b/quinoxaline, their 6- and or 11-N-oxides, and their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids (when R1 is COOH) bases are new cpds. (I), their N-oxides and salts have appetite suppressant and antibacterial activity. They have only slight effects on mobility, and some of the cpds. have little or no cardiovascular effect.

Description

Neue Chinoxaline Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Chinoxaline der allgemeinen Formel 1, in der R1 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl) rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der durch eine Cyano-, Carboxy-, Carbamid-, Dimethylaminocarbonyl-a Diathylaminotarbonyl-, Morpholinocarbonyl- oder Carbalkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Acetyl-, Benzoyl-, Allyl-, Benzylgruppe oder einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch einen Cyclohexylrest oder durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenatoffatomen substituierte Carbamid- oder Thiocarbamidgruppes eine Carbphenoxygruppe oder auch eine Phenylgruppe, falls mindestens einer der Reste R2 bis R5 nicht Wasseratoff bedeutet, die beiden Reste R2, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Acyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxycarbonyloxyrest, wobei der Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Chloratome, Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppen, 1 und Y2 Wasserstoffatome oder zusammen eine weitere Bindung bedeuten, deren 6- und/oder 11-N-Oxide und deren physiologisch vertägliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, falls der Rest R1 eine Carboxylgruppe enthält, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.New quinoxalines The present application relates to new quinoxalines of the general formula 1, in which R1 is a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl) radical with 1 to 6 carbon atoms, which can be substituted by a cyano, carboxy, carbamide, dimethylaminocarbonyl-a diethylaminotarbonyl, morpholinocarbonyl or carbalkoxy group with 2 to 6 carbon atoms, an acetyl, benzoyl, allyl, benzyl group or a carbalkoxy radical having 2 to 7 carbon atoms, a carbamide or thiocarbamide group optionally substituted by a cyclohexyl radical or by an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, a carbphenoxy group or a phenyl group, if at least one of the Rests R2 to R5 are not hydrogen, the two radicals R2, which can be the same or different, a hydrogen, chlorine or bromine atom, an acyloxy group with 1 to 5 carbon atoms or an alkoxycarbonyloxy radical, where the alkoxy radical can contain 1 to 4 carbon atoms, R3, R4 and R5, which can be the same or different, hydrogen atoms, Chl oratome, methyl, methoxy or nitro groups, 1 and Y2 represent hydrogen atoms or together represent a further bond, their 6- and / or 11-N-oxides and their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases, if the radical R1 is a Contains carboxyl group and processes for their preparation.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren N-Oxide und deren physiologisch verträglichen säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. Basen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine appetitzügelnde und antibakterielle Wirkung. Hierbei ist es besonders bemerkenswerft daß die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung nur eine geringe Wirkung auf die Motilität und einige dieser Verbindungen nur geringe oder gar keine cardiovaskuläre Wirkungen aufweisen, IDie neuen Verbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen: Umsetzung eines Diketons der allgemeinen Formel II, in der R1 wie eingags definiert ist. mit einem Phenylendiamin der allgemeinen Formel III, in der R3, R4 und R5 wie eingangs definiert sind.The compounds of the above general formula I, their N-oxides and their physiologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids or bases have valuable pharmacological properties, in particular an appetite-suppressing and antibacterial effect. It is particularly noteworthy that the compounds of the present application have only a slight effect on motility and some of these compounds have only slight or no cardiovascular effects. in which R1 is defined as in the entry. with a phenylenediamine of the general formula III, in which R3, R4 and R5 are as defined at the outset.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Essigsäureäthylester, Dimethylformamid, Methanol oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C durchgeführt, Besonders vorteilhaft wird hierbei ein Diketon der allgemeinen Formel II durch Oxidation eines Acyloins der allgemeinen Formel IIa, in der R1 wie eingangs definiert ist und X die Trimethylsilylgruppe oder das Natriumion darstellt, Kupfer-Il-salzen wie Kupfer-II-aoetat oder Brom in situ hergestel b) Umsetzung eines Hexahydroazepinos der allgemeinen Formel IV, in der R1 wie eingangs definiert ist und Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einem Phenylendiamin der allgemeinen Formel III, in der R3, R4 und R5 wie eingangs definiert sind, in Gegenwart eines Oxidationsmittels.The reaction is expediently carried out in a solvent such as methylene chloride, chloroform, ethyl acetate, dimethylformamide, methanol or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 1500C. A diketone of the general formula II is particularly advantageous here by oxidation of an acyloin of the general formula IIa, in which R1 is as defined at the outset and X represents the trimethylsilyl group or the sodium ion, copper (II) salts such as copper (II) acetate or bromine produced in situ b) reaction of a hexahydroazepino of the general formula IV, in which R1 is defined as above and Hal is a chlorine, bromine or iodine atom, with a phenylenediamine of the general formula III, in which R3, R4 and R5 are as defined at the outset, in the presence of an oxidizing agent.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie wie Triäthylamin oder Äthyldiisopropylamin in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Luftsauerstoff, Brom oder Wasserstoffperoxid bei Temperaturen zwischen 30 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt, c) Umßetzung eines Benzofuroxans der allgemeinen Formel V, in der R3, 4 und R5 wie eingangs detiniert sind, mit einem Hexahydroazepinon der allgemeinen Formel VI, in der R1 wie eingangs definiert ist, und gewünschtenfalls anschließend Reduktion des erhaltenen 6,11-Di-N-Oxids.The reaction is expediently carried out in a solvent such as benzene or toluene, if appropriate in the presence of a base such as triethylamine or ethyldiisopropylamine in the presence of an oxidizing agent such as atmospheric oxygen, bromine or hydrogen peroxide at temperatures between 30 and 150 ° C., but preferably at the boiling point of the solvent used , c) conversion of a benzofuroxan of the general formula V, in which R3, 4 and R5 are defined as above, with a hexahydroazepinone of the general formula VI, in which R1 is as defined at the outset, and, if desired, then reduction of the 6,11-di-N-oxide obtained.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Dimethylformamid oder Glykoldimethyläther vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. in Gegenwart einer alkoholischen Lösung von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder in Gegenwart von Ammoniakgas bzw. eines primären Amins wie Cyclohexyl- oder Butylamin, bei Temperaturen zwischen -200 und 60°C durchgeführt.The reaction is expediently carried out in a solvent such as methanol, Dimethylformamide or glycol dimethyl ether, preferably in the presence of a base, e.g. in the presence of an alcoholic solution of sodium or potassium hydroxide or in the presence of ammonia gas or a primary amine such as cyclohexylamine or butylamine, carried out at temperatures between -200 and 60 ° C.

Die Reduktion der so erhaltenen Di-N-oxide erfolgt zweckmäßigerweise mit einem Reduktionsmittel wie Natriumdithionit oder Natriumhydrogensulfit, mit Trialkylphosphiten oder Phosphortrihalogeniden in einem Lösungsmittel wie Xthanol, Wasser, Benzol oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.The reduction of the di-N-oxides thus obtained is expediently carried out with a reducing agent such as sodium dithionite or sodium hydrogen sulfite, with Trialkyl phosphites or phosphorus trihalides in a solvent such as ethanol, Water, benzene or chloroform at temperatures between 0 and 1500C, preferably but at the boiling point of the solvent used.

Erhält man nach dem Verfahren a, b oder c eine Verbindung der allgemeinen Formel I in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Alkylierung, zum Beispiel mittels Methyljodid, Dimethylsulfat, mittels einem Chlorameisensäureester oder einer Halogencarbonsäure oder deren Derivaten, mittels Acylierung, zum Beispiel mittels einem Säurehalogenid- oder anhydrid, mittels Vinylierung, zum Beispiel mittels Acrylnitril, oder mittels einem entsprechenden Isocyanat bzw. Isothiocyanat in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel t überge£Ghrt werden, in der R1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der durch eine Cyano-a Carboxyl, Oarbamid-, Dimethylaminocarbonyl-, Dithylaminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl- oder Carbalkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Acetyl-, Benzoyl, Allyl-, Benzol Carbphenoxygruppe oder einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch einen Cyclohexylrest oder durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Carbamid- oder Thiocarbamid-Rest bedeutet, und/oder erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 einen Alkyl- oder Benzylrest darstellt, so kann diese durch Umsetzung mit einem Chlorameisensäureester in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, in der R; einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Carbphenoxygruppe darstellt, und/oder erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, der durch eine Cyano-, Carbamid-, Dimethylaminocarbonyl-, DiEthylaminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-oder Carbalkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, so kann diese mittels Hydrolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, in der R1 einen durch eine Carboxylgruppe substituierten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, und/oder erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellte so kann diese mittels Hydrolyse und Decarboxylierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, in der R1 ein Wassßerstoffatom darstellt, und/oder erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 einen der eingangs erwähnten Acyl- oder Carbalkoxyreste darj stellt, so kann diese mittels eines Oxidationsmittels wie Wasserstoffperoxid oder Perbenzoesäure in das entsprechende 6-N-Oxid bzw.If one obtains a compound of the general one after the procedure a, b or c Formula I in which R1 represents a hydrogen atom, this can be achieved by means of alkylation, for example by means of methyl iodide, dimethyl sulfate, by means of a chloroformic acid ester or a halocarboxylic acid or its derivatives, by means of acylation, for example by means of an acid halide or anhydride, by means of vinylation, for example by means of Acrylonitrile, or by means of a corresponding isocyanate or isothiocyanate into one corresponding compound of the general formula can be transferred, in which R1 a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, the by a cyano-a carboxyl, carbamide, dimethylaminocarbonyl, dithylaminocarbonyl, Morpholinocarbonyl or carbalkoxy group substituted with 2 to 6 carbon atoms can be an acetyl, benzoyl, allyl, benzene carbphenoxy group or a carbalkoxy radical with 2 to 7 carbon atoms, one optionally by one Cyclohexyl radical or substituted by an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms Carbamide or thiocarbamide radical means, and / or a compound of the general formula I, in which R1 represents an alkyl or benzyl radical, so can this by reaction with a chloroformic acid ester in a compound of the general Formula I are converted in which R; a carbalkoxy radical having 2 to 7 carbon atoms or represents a carbphenoxy group, and / or one obtains a compound of the general Formula I, in which R1 is a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms represents, which is represented by a cyano, carbamide, dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, Morpholinocarbonyl or carbalkoxy group substituted with 2 to 6 carbon atoms is, it can be converted into a compound of the general formula I by means of hydrolysis be converted, in which R1 is a straight-chain substituted by a carboxyl group or is a branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, and / or is retained a compound of the general formula I in which R1 is a carbalkoxy radical 2 to 7 carbon atoms represented so this can by means of hydrolysis and decarboxylation be converted into a compound of the general formula I in which R1 is a hydrogen atom represents, and / or a compound of the general formula I is obtained in which R1 represents one of the acyl or carbalkoxy radicals mentioned at the outset, so can this by means of an oxidizing agent such as hydrogen peroxide or perbenzoic acid into the corresponding 6-N-oxide or

6,11-Di-N-oxid übergeführt werden, und/oder erhält man ein N-Oxid oder Di-N-Oxid der allgemeinen Formel I, so kann dieses mittels eines Reduktionsmittels in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel 1 übergeführt werden, und/oder erhält man ein N-Oxid oder Di-N-Oxid der allgemeinen Formel I, so kann dieses in Gegenwart eines reaktionsfähigen Säuren derivates in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, in der mindestens einer der Reste R2 die ent sprechende Acyloxy- oder Kohlensäureester-Gruppe darstellt, eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann anschließend gewünschtenfalls mittels Hydrolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, in der mindestens einer der Reste R2 die Hydroxylgruppe darstellt, oder mittels Pyrolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, in der Y1 und Y2 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung darstellen, und/oder erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R2 eine Hydroxylgruppe darstellt, so kann diese mit einem Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid in die entsprechende Halogenverbindung übergeführt werden.6,11-Di-N-oxide are converted, and / or an N-oxide is obtained or di-N-oxide of the general formula I, this can be done by means of a reducing agent be converted into a corresponding compound of general formula 1, and / or if an N-oxide or di-N-oxide of the general formula I is obtained, this can be in Presence of a reactive acid derivative in a corresponding compound of the general formula I are converted, in which at least one of the radicals R2 the ent represents speaking acyloxy or carbonic acid ester group, a compound of the general formula I obtained in this way can then, if desired be converted into a compound of the general formula I by means of hydrolysis, in which at least one of the radicals R2 represents the hydroxyl group, or by means of Pyrolysis can be converted into a compound of general formula I in which Y1 and Y2 together represent a further carbon-carbon bond, and / or a compound of the general formula I is obtained in which at least one of the R.sup.2 represents a hydroxyl group, this can be treated with a halogenating agent such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride in the corresponding Halogen compound are converted.

Die nachträgliche Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem reaktionsfähigen Säurederivat s.B, mit dessen Anhydrid oder Halogenid, oder mit der entsprechenden Säure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Thionylchlorid oder N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Benzol, Dioxan, Chloroform oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin, Pyridin oder Natriumkarbonat zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und OO 0C durchgeführt.The subsequent acylation is expediently with a reactive Acid derivative s.B, with its anhydride or halide, or with the corresponding Acid in the presence of a dehydrating agent such as thionyl chloride or N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide preferably in a solvent such as water, methanol, benzene, dioxane, chloroform or dimethylformamide, if appropriate in the presence of a base such as triethylamine or pyridine or sodium carbonate is expediently carried out at temperatures between 0 and 00C.

Die nachträgline Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der R1 einen Alkyl- oder Aralkylrest darstellt, mit einem Chlorameisensäureester wird zweckmäßigerweise in einem tösungsmittel wie Benzol, Methylenchlorid, Chlorotorm, Xthylenchlorid oder Tetrachloräthylen bei Temperaturen zwischen o und 1200C durchgeführt.The subsequent implementation of a compound of the general formula 1, in which R1 represents an alkyl or aralkyl radical, with a chloroformic acid ester is expediently in a solvent such as benzene, methylene chloride, Chlorotorm, Xethylene chloride or tetrachlorethylene carried out at temperatures between 0 and 1200C.

Die nachträgline Umlagerung eines erhaltenen N-Oxide oder di-N-Oxids wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Benzol, Dioxan oder Tetrahydrofuran in Gegenwart eines reaktionafähigen Säuren derivates wie Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid, Propionsäureanhydrid oder Chlorameisensäureäthylester und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder Triäthylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Die nachträgliche Abspaltung eines Acyl- oder Kohlensäureesterrestes wird zweckmäßigerweise; hydrolytisch in Gegenwart einer Base oder Säure durchgeführt.The subsequent rearrangement of an N-oxide or di-N-oxide obtained is optionally in a solvent such as benzene, dioxane or tetrahydrofuran in the presence of a reactive acid derivative such as acetic anhydride, acetyl chloride, Propionic anhydride or ethyl chloroformate and optionally in the presence one Base such as pyridine or triethylamine carried out at temperatures between 0 and 1500C. However, the reaction can also be carried out without a solvent. The subsequent Cleavage of an acyl or carbonic acid ester residue is expedient; hydrolytic carried out in the presence of a base or acid.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. Base überführen. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure und als Basen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Cyclohexylamin in Betracht.The resulting compounds of general formula I can be in their physiologically compatible salts with inorganic or organic acids or base transfer. Examples of acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid, phosphoric acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid and as bases sodium hydroxide, potassium hydroxide or cyclohexylamine into consideration.

-Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen erhält man nach bekanntes Verfahren. So erhält man beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel II durch Acyloinkondensation der entsprechenden Diester (siehe J. Amer. Chem. Soc. 76, 5708 (1954) und Synthesis, Seite 236 (1971)) und anschließenden Oxidation der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IIa. Die Benzofuroxan der allgemeinen Formel V erhält man beispielsweise nach den in Organic Synthesis 31, 14-16 (1951) und J. chem. Soc. 1963, 197 beschriebenen Methoden Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel VI sind teilweise literaturbekannt (A. K. Yokoo et al., Bull. chem. Soc.-The compounds used as starting materials are obtained according to the known Procedure. In this way, for example, the compounds of the general formula are obtained II by acyloin condensation of the corresponding diesters (see J. Amer. Chem. Soc. 76, 5708 (1954) and Synthesis, page 236 (1971)) and subsequent oxidation of the compound of the general formula IIa thus obtained. The Benzofuroxan's General Formula V is obtained, for example, according to the methods described in Organic Synthesis 31, 14-16 (1951) and J. chem. Soc. 1963, 197 described methods The used as starting materials Some compounds of the formula VI are known from the literature (A. K. Yokoo et al., Bull. Chem. Soc.

Japan B , 631 (1959). Die nicht beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel VI erhält man durch Dieckmannkondensation (Organic Reactions Vol. 15. 1-203) von N-substituierten /2-Athoxycarbonyläthyl]-4-aminobuttersäurereäthylestern, wobei als Konden-,sationsmittel vorzugsweise KaliumWtert.-butylat oder Natriumhydrid verwendet werden und anschließende Verseifung und Decarboxylierung der als Zwischenprodukte erhaltenen l-subStituierten Hexahydro-4H-azepinon-(4)-3 bzw. 5-carbonsäureäthylestergemische in ;GeenWart von Säuren. Die N-Acyl-hexahydroazepinon-4-derivate erhält man durch Acylierung des Hexahydroazepinon-4.Japan B, 631 (1959). The not described compounds of the general Formula VI is obtained by Dieckmann condensation (Organic Reactions Vol. 15. 1-203) of N-substituted / 2-ethoxycarbonylethyl] -4-aminobutyric acid ethyl esters, with Potassium tertiary butoxide or sodium hydride are preferably used as condensing agent and subsequent saponification and decarboxylation of the as intermediates obtained l-substituted hexahydro-4H-azepinone- (4) -3 or 5-carboxylic acid ethyl ester mixtures in; GeenWart of acids. The N-acyl-hexahydroazepinone-4-derivatives are obtained through Acylation of hexahydroazepinone-4.

Durch Halogenierung der N-substituierten Hexahydroazepinone-4 der allgemeinen Formel VI mit Halogenen wie Brom, Chlor und Jod in Eisessig oder Chloroform lassen sich die 5-Halogen-hexahydroazepinone-4 der allgemeinen Formel IV darstellen.By halogenation of the N-substituted hexahydroazepinones-4 of general formula VI with halogens such as bromine, chlorine and iodine in glacial acetic acid or chloroform the 5-halo-hexahydroazepinones-4 of the general formula IV can be represented.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren N-Oxide bzw. Di-N-Oxide und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. Basen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine appetitzügelnde und antibakterielle Wirkung. Hierbei ist es besonders bemerkenswert, daß die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung nur eine geringe Wirkung auf die mobilität und einige dieser Verbindungen nur geringe oder gar keine cardiovaskuläre Wirkungen aufweisen Zur pharmazeutischen Anwendung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I,in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Suppositorien) Lösungen oder Suspensionen gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt hierbei 1 bis 20 mg, vorzugsweise jedoch 1 bis 5 mg per os.As already mentioned at the beginning, the compounds have the general Formula I, their N-oxides or di-N-oxides and their physiologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids or bases valuable pharmacological Properties, in particular an appetite suppressant and antibacterial effect. It is particularly noteworthy that the compounds of the present application only a minor effect on mobility and some of these connections only minor or have no cardiovascular effects at all For pharmaceutical use the compounds of general formula I can be converted into the usual pharmaceutical Preparations such as tablets, coated tablets, suppositories) solutions or suspensions may be incorporated in combination with other active ingredients. the The single dose is 1 to 20 mg, but preferably 1 to 5 mg per os.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 3-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin-hydrochlorid 223,6 g (0,8 Mol) Benzylaminobispropionsäuremethylester werden langsam zu einem Gemisch aus 73,5 g (3,2 Grammatom) fein verteiltem Natrium und 404 ml (3,2 Mol) Trimethylchlorsilan in 1200 ml absolutem Xylol getropft. Nach Rühren über Nacht wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Den Einengungsrückstand löst man in 1500 ml Tetrachlorkohlenstoff und tropft bei 10-15 0C 28,8 ml (0,565 Mol) Brom, gelöst in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff, zu. Dann engt man ein, setzt 61 g (0,565 Mol) o-Phenylendiamin und 1 000 ml Eisessig zu und erhitzt 4 Stunden auf 100°C. Man saugt heiß ab, versetzt den Niederschlag mit 2n Natronlauge und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Trocknen des Chloroformextraktes wird eingeengt und in Essigester mit ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid gefällt.The following examples are intended to explain the invention in more detail: example 1 3-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline hydrochloride 223.6 g (0.8 Mol) methyl benzylaminobispropionate slowly becomes a mixture of 73.5 g (3.2 gram atoms) of finely divided sodium and 404 ml (3.2 moles) of trimethylchlorosilane dripped into 1200 ml of absolute xylene. After stirring overnight, it is filtered and the The filtrate was concentrated. The residue from the concentration is dissolved in 1500 ml of carbon tetrachloride and 28.8 ml (0.565 mol) of bromine, dissolved in 300 ml of carbon tetrachloride, are added dropwise at 10-15 ° C. to. The mixture is then concentrated, 61 g (0.565 mol) of o-phenylenediamine and 1,000 ml of glacial acetic acid are used and heated to 100 ° C for 4 hours. It is suctioned off hot, the precipitate is added with 2N sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. After drying the chloroform extract is concentrated and precipitated as the hydrochloride in ethyl acetate with ethereal hydrochloric acid.

Schmelzpupnkt: 238-241°C (Zers.), Ausbeute: 241,5 g (83 % der Theorie) Beispiel 2 8-chlor-3-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1Hazepino[4,5-b]chinoxalin 56,0 g (0,2 Mol) Anilinobispropionsäureäthylester werden bei 700C zur Dispersion von 18,4 g (0,8 Granirnatom) Natrium und 101 ml (0,8 Mol) Trimethylchlorsilan in 400 ml Xylol getropft. Nach 24 Stunden wird filtriert und eingeengt. 27,0 g (77,3 mMol) des öligen RAckßtandes werden in 350 ml Methanol 4 Stunden gekocht, dann mit 48 g Kupfer(II)acetat versetzt und eine Stunde nacherhitzt. Anschließend wird filtriert, eingeengt und der Rückstand mit Benzol ausgekocht. Die Benzolextrakte werden eingeengt, in 450 ml Athanol gelöst und mit 10>5 g (75 mMol) 4-Chlor-1,2-diaminobenzol 24 Stunden gekocht. Dann saugt man ab und kristallisiert aus Essigsäureäthylester um.Melting point: 238-241 ° C (decomp.), Yield: 241.5 g (83% of theory) Example 2 8-chloro-3-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1Hazepino [4,5-b] quinoxaline 56.0 g (0.2 mol) of anilinobispropionic acid ethyl ester are at 700C to the dispersion of 18.4 g (0.8 grain atom) of sodium and 101 ml (0.8 mol) of trimethylchlorosilane in 400 ml of xylene dripped. After 24 hours, it is filtered and concentrated. 27.0 g (77.3 mmol) of the oily The residue is boiled in 350 ml of methanol for 4 hours, then with 48 g of copper (II) acetate added and reheated for an hour. It is then filtered, concentrated and the residue is boiled with benzene. The benzene extracts are concentrated in 450 ml of ethanol and dissolved with 10> 5 g (75 mmol) of 4-chloro-1,2-diaminobenzene for 24 hours cooked. It is then filtered off with suction and recrystallized from ethyl acetate.

Schmelzpunkt: 170-172°C, Ausbeute: 3,6 g (16 % der Theorie) Beispiel 3 3-Benzyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin Hergestellt analog Beispiel 1 aus Benzylaminobispropionsäuremethylester und 1,2-Diamino-3-nitro-benzol.Melting point: 170-172 ° C., yield: 3.6 g (16% of theory) Example 3 3-Benzyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline Prepared analogously Example 1 from methyl benzylaminobispropionate and 1,2-diamino-3-nitro-benzene.

Schmelzpunkt: 133°C Ausbeute: 40 % der Theorie Beispiel 4 3-Benzyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin Hergestellt analog Beispiel 1 aus Benzylaminobispropionsäuremethylester und 1,2-Diamino-4-nitro-benzol.Melting point: 133 ° C. Yield: 40% of theory Example 4 3-Benzyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline Prepared analogously to Example 1 from methyl benzylaminobispropionate and 1,2-diamino-4-nitro-benzene.

Schmelzpupnkt: 145-147°C, Ausbeute: 52 % der Theorie Beispiel 5 3-Benzyl-8-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin Hergestellt analog Beispiel 1 aus Benzylaminobispropionsäuremethylester und 1,2-Diamino-4-methyl-benzol.Melting point: 145-147 ° C., yield: 52% of theory. Example 5 3-Benzyl-8-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline Prepared analogously to Example 1 from methyl benzylaminobispropionate and 1,2-diamino-4-methylbenzene.

Schmelzpunkt: 91-93 0C' Ausbeute: 57 % der Theorie Beispiel 6 3-Benzyl-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalinhydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 aus Benzylaminobispropionsäuremethylester und 1,2-Diamino-4-methoxy-benzol.Melting point: 91-93 ° C. Yield: 57% of theory example 6 3-Benzyl-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline hydrochloride Prepared analogously to Example 1 from methyl benzylaminobispropionate and 1,2-diamino-4-methoxy-benzene.

Schmelzpunkt; 215-2200C (Zers.), Ausbeute: 37 % der Theorie Beispiel 7 3-Benzyl-8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin Hergestellt analog Beispiel 1 aus Benzylaminobispropionsäuremethylester und 1,2-Diamino-4-chlor-benzol, Schmelzpunkt: 126-1270C, Ausbeute: 50 % der Theorie Beispiel 8 3-Benzyl-8,9-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxa lin Hergestellt analog Beispiel 1 aus Benzylaminobispropionsäuremethylester und 1,2-Diamino-4,5-dimethyl-benzol.Melting point; 215-2200C (decomp.), Yield: 37% of theory. Example 7 3-Benzyl-8-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline Prepared analogously Example 1 from methyl benzylaminobispropionate and 1,2-diamino-4-chlorobenzene, Melting point: 126-1270C, yield: 50% of theory. Example 8 3-Benzyl-8,9-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxa lin Prepared analogously to Example 1 from methyl benzylaminobispropionate and 1,2-diamino-4,5-dimethyl-benzene.

Schmelzlpunkt: 146-147°C, Ausbeute: 50 ß der Theorie Beispiel 9 3-(4-Bromphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin Hergestellt analog Beispiel 1 aus Anilinobispropionsäureäthylester und o-Phenylendiamin.Melting point: 146-147 ° C., yield: 50 β of theory Example 9 3- (4-bromophenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline Manufactured analogous to Example 1 from ethyl anilinobispropionate and o-phenylenediamine.

Schmelzpunkt: 187-189°C, Ausbeute: 10 % der Theorie Beispiel 10 3-Phenyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin Hergestellt analog Beispiel 2 aus Anilinobispropionsäureäthylester und 1,2-Diamino-4-nitrobenzol.Melting point: 187-189 ° C., yield: 10% of theory. Example 10 3-Phenyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline Prepared analogously to Example 2 from ethyl anilinobispropionate and 1,2-diamino-4-nitrobenzene.

Schmelzpunkt: 236-2380C, Ausbeute; 26 % der Theorie Beispiel 11 3-Phenyl-8,9-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin Hergestellt analog Beispiel 2 aus Anilinobispropionsäureäthylester und 1,2-Diamino-4,5-dimethyl-benzol.Melting point: 236-2380C, yield; 26% of theory. Example 11 3-Phenyl-8,9-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline Prepared analogously to Example 2 from ethyl anilinobispropionate and 1,2-diamino-4,5-dimethylbenzene.

Schmelzpupnkt: 179-181°C, Ausbeute: 22 % der Theorie Beispiel 12 [3-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin-8-yl]-carb ons äure-hydrob romid Hergestellt analog Beispiel 1 aus Benzylaminobispropionsäuremethylester und 3,4-Diamino-Danzossäure.Melting point: 179-181 ° C., yield: 22% of theory Example 12 [3-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxalin-8-yl] carb ons äure-hydrobromid Prepared analogously to Example 1 from benzylaminobispropionic acid methyl ester and 3,4-diamino-danzo acid.

Schmelzpunkt: 253-2550C (Zers.), Ausbeute: 40 % der Theorie Beispiel 13 [3-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin-8-yl]-carbonsäureäthylester 5,4 g (13,1 mMol) [3-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]-chinoxalin-8-yl]carbonsäure-hydrobromid werden in 50 ml absolutem Äthanol vorgelegt und tropfenweise mit 1,3 ml (18 mMol) Thionylchlorid versetzt. Nach dem Einengen wird alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und aus Isopropanol umkristallisiert.Melting point: 253-2550C (decomp.), Yield: 40% of theory example 13 [3-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxalin-8-yl] carboxylic acid ethyl ester 5.4 g (13.1 mmol) of [3-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] -quinoxalin-8-yl] carboxylic acid hydrobromide are placed in 50 ml of absolute ethanol and added dropwise with 1.3 ml (18 mmol) Thionyl chloride added. After concentration, it is made alkaline with chloroform extracted and recrystallized from isopropanol.

Schmelzpunkt: 110-111 0C, Ausbeute: 15 % der Theorie Beispiel 14 3-Äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin-hydrochlorid 3,0 g (10 mMol) 1-Äthyl-5-brom-hexahydro-azepinon-4-hydrobromid werden mit 2,2 g (20 mMol) o-Phenylendiamin und 2,6 g (20 mMol) Athyldiisopropylamin in 50 ml Benzol suspendiert und 6 Stunden am Rückfluß g*Xocht. Dabei wird gleichzeitig Lurt durch das Reaktionsgemisch gesaugt. Nach dem Einengen wird in Wasser aufgenommen und mit Essigester extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird eingeengt und aus Ethanol das Hydrochlorid gefällt Schmelzpunkt: 259-2610C (Zers.), Ausbeute: 350 mg (13,5 % der Theorie) Beispiel 15 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin-hydro chlorid 4,2 g (17,8 Mol) 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepino/4,5-b/chinoxalinhydrochlorid werden in 100 ml Äthanol gelöst und mit 4,6 g (35,7 mMol) Äthyldiisopropylamin und 2,5 g (17,8 mMol) Methyljodid 48 Stunden im Autoklaven auf 80-1000C erhitzt. Dann engt man ein, versetzt mit Natronlauge und extrahiert mit Chloroform.Melting point: 110-111 ° C., yield: 15% of theory. Example 14 3-Ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline hydrochloride 3.0 g (10 mmol) of 1-ethyl-5-bromo-hexahydro-azepinone-4-hydrobromide are added with 2.2 g (20 mmol) o-phenylenediamine and 2.6 g (20 mmol) ethyldiisopropylamine in 50 ml benzene suspended and refluxed for 6 hours g * Xocht. At the same time Lurt is through sucked the reaction mixture. After concentration, it is taken up in water and with Ethyl acetate extracted. After drying over magnesium sulfate, it is concentrated and The hydrochloride is precipitated from ethanol. Melting point: 259-2610C (decomp.), Yield: 350 mg (13.5% of theory) Example 15 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline-hydro chloride 4.2 g (17.8 moles) 2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino / 4,5-b / quinoxaline hydrochloride are dissolved in 100 ml of ethanol and with 4.6 g (35.7 mmol) of ethyldiisopropylamine and 2.5 g (17.8 mmol) of methyl iodide were heated to 80-1000C in an autoclave for 48 hours. then it is concentrated, sodium hydroxide solution is added and the mixture is extracted with chloroform.

Nach dem Trocknen des Extraktes mit Magnesiumsulfat wird eingeengt und an Kieselgel mit Chloroform/Methanol 9 : 1 chromatographiert. Anschließend wird in Äthanol mit äthanolischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt.After the extract has been dried with magnesium sulfate, it is concentrated and chromatographed on silica gel with chloroform / methanol 9: 1. Then will the hydrochloride is precipitated in ethanol with ethanolic hydrochloric acid.

Schmelzpunkt: 245 - 2480C (Zers.), Ausbeute: 0,9 g (20 % der Theorie) Beispiel 16 3-Äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepion[4,5-b]chinoxalin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 15 aus 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-azepino-[4,5-b]chinoxalin-hydrochlorid und Äthylbromid.Melting point: 245-2480C (decomp.), Yield: 0.9 g (20% of theory) Example 16 3-Ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepion [4,5-b] quinoxaline hydrochloride Prepared analogously to Example 15 from 2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino- [4,5-b] quinoxaline hydrochloride and ethyl bromide.

Schmelzpunkt: 260-2620C (Zers.), Ausbeute: 34 % der Theorie Beispiel 17 3-n-Propyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepion[4,5,-b]chinoxalin-hydro chlorid 1,96 (8,3 mMol) 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepion[4,5-b]chinoxalinhydrochlorid werden in 50 ml Äthanol mit 1,0 g (8,3 mMol) Propylbromid, 2,3 g (16,6 mt4ol) Kaliumcarbonat und 0,5 g Natriumjodid 72 Stunden am Rückfluß gekocht, Nach dem Einengen wird in Wasser aufgenommen und mit Chloroform eXtrahiert. Nach dem Trocknen des Extraktes wird eingeengt und aus Äthanol ais Hydrochlorid gefällt.Melting point: 260-2620C (decomp.), Yield: 34% of theory. Example 17 3-n-Propyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepion [4,5, -b] quinoxaline hydrochloride 1.96 (8.3 mmol) 2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepion [4,5-b] quinoxaline hydrochloride are in 50 ml of ethanol with 1.0 g (8.3 mmol) of propyl bromide, 2.3 g (16.6 mmol) of potassium carbonate and 0.5 g of sodium iodide refluxed for 72 hours. After concentration, in Water taken up and extracted with chloroform. After the extract has dried is concentrated and precipitated as hydrochloride from ethanol.

Schmelzpunkt: 239-241°C (Zers.), Ausbeute: 1,0 g (43 % der Theorie) Beispiel 18 3-n-Butyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 17 aus 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-azepino-[4,5-b]chinoxalin-hydrochlordi und n-Butylbromid.Melting point: 239-241 ° C (decomp.), Yield: 1.0 g (43% of theory) example 18 3-n-Butyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline hydrochloride Prepared analogously to Example 17 from 2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino- [4,5-b] quinoxaline hydrochloride and n-butyl bromide.

Schmelzpunkt: 228-231°C, Ausbeute; 63 % der Theorie Beispiel 19 3-Allyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 17 aus 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-azepino-[4,5-b]chinoxalin-hydrochlorid und Allylbromid.Melting point: 228-231 ° C, yield; 63% of theory. Example 19 3-Allyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline hydrochloride Prepared analogously to Example 17 from 2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino- [4,5-b] quinoxaline hydrochloride and allyl bromide.

Schmelzpunkt: 236-237°C (Zers.), Ausbeute: 44 % der Theorie Beispiel 20 3-[2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin-3-yl]propionsäureäthy lester-hydrochlorid 1,75 g (7,43 mMol) 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalinhydrochlorid und 0,96 g (7,43 mMol) Äthyldiisopropylamin werden in 15 mi Äthanol gelöst. Dann tropft man 0,8 ml (7,43 mMal) Acrylsäureäthylester zu. Nach 24 Stunden engt man ein, chromatographiert an Kieselgel mit Benzol/Aceton 1 : 1 und fällt aus Äthanol das Hydrochlorid.Melting point: 236-237 ° C. (decomp.), Yield: 44% of theory. Example 20 3- [2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxalin-3-yl] propionic acid ethyl ester hydrochloride 1.75 g (7.43 mmol) 2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline hydrochloride and 0.96 g (7.43 mmol) of ethyldiisopropylamine are dissolved in 15 ml of ethanol. Then drips to 0.8 ml (7.43 mmol) of ethyl acrylate. After 24 hours, it is concentrated and chromatographed on silica gel with benzene / acetone 1: 1 and the hydrochloride precipitates from ethanol.

Schmelzpunkt: 207-209°C (Zers.), Ausbeute: 950 mg(38% der Theorie) Beispiel 21 3-[2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin-3-yl]propio nitril-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 20 aus 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-azepino-[4,5-b]chinoxalin-hydrochlorid und Acrylnitril.Melting point: 207-209 ° C (decomp.), Yield: 950 mg (38% of theory) example 21 3- [2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxalin-3-yl] propio nitrile hydrochloride Prepared analogously to Example 20 from 2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino- [4,5-b] quinoxaline hydrochloride and acrylonitrile.

Schmelzpunkt: 225-229°C (Zers.), Ausbeute: 60 % der Theorie Beispiel 22 2-[2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin-3-yl]essigsäureäthylester-hydrochlorid 7>3 g (31 mMol) 2,3,4,5-Tetrhydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalinhydrochlorid und 3,8 g i31 mMol) Chloressigsäureäthylester werden unter Zusatz von 8,6 ml (62 mMol) Triäthylamin und 150 ml absolutem Benzol 3 Tage am RttckflU£ gekocht. Dann gibt man auf Wasser und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Trocknen des Extraktes und Einengen fällt man aus Äthanol das Hydrochlorid.Melting point: 225-229 ° C. (decomp.), Yield: 60% of theory. Example 22 2- [2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxalin-3-yl] -acetic acid ethyl ester hydrochloride 7> 3 g (31 mmol) 2,3,4,5-tetrhydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline hydrochloride and 3.8 g i31 mmol) of ethyl chloroacetate are added with the addition of 8.6 ml (62 mmol) Triethylamine and 150 ml of absolute benzene boiled on reflux for 3 days. Then there one on water and extracted with chloroform. After drying the extract and Concentration, the hydrochloride is precipitated from ethanol.

Schmelzpunkt: 192-193°C, Ausbeute: 6>8 g (68 % der Theorie) Beispiel 23 2-[2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin-3-yl]acetonitrilhydrochlorid liergestbllt analog Beispiel 22 aus 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-azepino-[4,5-b]chinoxalin-hydrochlorid und Chloracetonitril.Melting point: 192-193 ° C., yield: 6> 8 g (68% of theory) Example 23 2- [2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxalin-3-yl] acetonitrile hydrochloride Formed analogously to Example 22 from 2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino- [4,5-b] quinoxaline hydrochloride and chloroacetonitrile.

Schmelzpunkt: 310-315°C (Zers.), Ausbeute: 48 % der Theorie Beispiel 24 2-[2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepion[4,5-b]chinoxalin-3-yl]essigsäurehydrochlorid 10,2 g (31,8 mMol) 2-[2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin-3-yl]essigsäureäthylester-hydrochlorid werden in 250 ml 2n Salzsäure 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Man engt ein, verreibt mit Aceton, saugt ab und kristallisiert aus Methanol um.Melting point: 310-315 ° C. (decomp.), Yield: 48% of theory example 24 2- [2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepion [4,5-b] quinoxalin-3-yl] acetic acid hydrochloride 10.2 g (31.8 mmol) of 2- [2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxalin-3-yl] acetic acid ethyl ester hydrochloride are refluxed for 3 hours in 250 ml of 2N hydrochloric acid. One constricts, triturates with acetone, filtered off with suction and recrystallized from methanol.

Schmelzpunkt: 2720C (Zers.), Ausbeute: 9,0 g (97 % der Theorie) Beispiel 25 2-[2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin-3-yl]acetamid hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 17 aus 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepino-/4s5-bXchinoxalin-hydrochlOrid und Chloracetamid.Melting point: 2720C (decomp.), Yield: 9.0 g (97% of theory) Example 25 2- [2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxalin-3-yl] acetamide hydrochloride Prepared analogously to Example 17 from 2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino- / 4s5-bXquinoxaline hydrochloride and chloroacetamide.

Schmelzpunkt: 280°C (Zers.), Ausbeute: 77,5 % der Theorie Beispiel 26 2-[2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin-3-yl]essigsäuremorpholid ~ Hergestellt analog Beispiel 17 aus 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepino-[4,5-b]chinoxalin-hydrochlorid und Chloressigsäuremorpholid.Melting point: 280 ° C. (decomp.), Yield: 77.5% of theory, example 26 2- [2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxalin-3-yl] acetic acid morpholide ~ Prepared analogously to Example 17 from 2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino- [4,5-b] quinoxaline hydrochloride and chloroacetic acid morpholide.

Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Aceton als Laufmittel wird aus Aceton umkristallisiert.After column chromatography on silica gel with acetone as the mobile phase is recrystallized from acetone.

Schmelzpunkt: 187-189°C, Ausbeute: 32 % der Theorie Beispiel 27 2-[2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin-3-yl]essigsäure diäthylamid Hergestellt analog Beispiel 17 aus 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-azepino-/4,5-il/chinoxalin-hydrochlorid und ChloresSigsäurediäthylamid.Melting point: 187-189 ° C., yield: 32% of theory example 27 2- [2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxalin-3-yl] acetic acid diethylamide Prepared analogously to Example 17 from 2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino- / 4,5-il / quinoxaline hydrochloride and ChloresSigsäurediethylamid.

Aus Petroläther umkristallisiert.Recrystallized from petroleum ether.

Schmelzpunkt: 103-1040C> Ausbeute: 30 % der Theorie Beispiel 28 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäureäthylester 142,5 g (0,437 Mol) 3-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]-chinoxalin-hydrochlorid werden in 2 000 ml Chloroform unter Zusatz von 56,5 g (0,437 Mol) Xthyldiisopropylamin bei OOC tropfenweise mit einer Lösung von 43 ml (0,45 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 200 ml Chloroform versetzt. Nach 72 Stunden versetzt man mit Wasser, trocknet den Chloroformextrakt und engt ein.Melting point: 103-1040C> Yield: 30% of theory Example 28 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylic acid ethyl ester 142.5 g (0.437 Mol) 3-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] -quinoxaline hydrochloride in 2,000 ml of chloroform with the addition of 56.5 g (0.437 mol) of ethyldiisopropylamine at OOC dropwise with a solution of 43 ml (0.45 mol) of ethyl chloroformate added in 200 ml of chloroform. After 72 hours, water is added and the mixture is dried the chloroform extract and concentrated.

Schmelzpunkt: 1230C (aus Petroläther), Ausbeute: 94,0 g (80 % der Theorie) Beispiel 29 7-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalicarbonsäureäthylester Hergestellt analog Beispiel 28 aus 3-Benzyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin und Chlorameisensäureäthylester.Melting point: 1230C (from petroleum ether), yield: 94.0 g (80% of the Theory) Example 29 7-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxalicarboxylic acid ethyl ester Prepared analogously to Example 28 from 3-benzyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline and ethyl chloroformate.

Schmelzpunkt: 163°C, usbeuce: 70 % der Theorie Beispiel 30 8-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäure-äthylester Hergestellt analog Beispiel 28 aus 3-Benzyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin und Chlorameisensäureäthylester.Melting point: 163 ° C, usbeuce: 70% of theory example 30 Ethyl 8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylate Prepared analogously to Example 28 from 3-benzyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline and ethyl chloroformate.

Schmelzpunkt: 132°C, Ausbeute: 47 % der Theorie Beispiel 31 8-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbon säure-äthylester Hergestellt analog Beispiel 28 aus 3-Benzyl-8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin und Chlorameisensäureäthylester.Melting point: 132 ° C., yield: 47% of theory. Example 31 8-Chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carbon ethyl acid ester Prepared analogously to Example 28 from 3-benzyl-8-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline and ethyl chloroformate.

Schmelzpunkt: 144-145°C, Ausbeute:- 72 % der Theorie Beispiel 32 8-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäureäthy lest er Hergestellt analog Beispiel 28 aus 3-Benzyl-8-methoxy-S,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin und Chlorameisensäureäthylester.Melting point: 144-145 ° C., yield: - 72% of theory. Example 32 8-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylic acid ethy It reads Prepared analogously to Example 28 from 3-benzyl-8-methoxy-S, 3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline and ethyl chloroformate.

Sahmelzpunkt: 140-1420C, Ausbeute: 67 % der Theorie Beispiel 33 8-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbon säure-ätyhlester Hergestellt analog Beispiel 28 aus 3-Benzyl-8-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepin0/4,5-b7chinoxalin und Chlorameisensäureäthylester.Cream melting point: 140-1420C, yield: 67% of theory example 33 8-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxalinecarboxylic acid ethyl ester Prepared analogously to Example 28 from 3-benzyl-8-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepin0 / 4,5-b7quinoxaline and ethyl chloroformate.

Schmelzpunkt: 141-143°C, Ausbeute: 47 % der Theorie Beispiel 34 8,9-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäureäthylester Hergestellt analog Beispiel 28 aus 3-Benzyl-8,9-dimethyl-2,3,4,5- 4>5-tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin und Chlorameisensäureäthylester.Melting point: 141-143 ° C., yield: 47% of theory. Example 34 8,9-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylic acid ethyl ester Prepared analogously to Example 28 from 3-benzyl-8,9-dimethyl-2,3,4,5-4> 5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline and ethyl chloroformate.

Schmelzpunkt: 160-161°C Ausbeute: 74,2 % der Theorie Beispiel 35 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäurephenyl-Hergestellt analog Beispiel 28 aus 3-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin-hydrochlorid und Chlorameisensäurephenylester.Melting point: 160-161 ° C. Yield: 74.2% of theory Example 35 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylic acid phenyl-manufactured analogously to Example 28 from 3-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline hydrochloride and phenyl chloroformate.

Schmelzpunkt: 184-186°C, Ausbeute: 72 % der Theorie Beispiel 36 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäurecyclo hexylester 2,5 g (10,6 mMol) 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalinhydrochlorid und 2,75 g (21,2 mMol) Äthyldiisopropylamin werden in 50 ml Benzol tropfenweise mit 1,7 g (10,6 mMol) Chlorameisensäurecyclohexylester versetzt. Nach 24 Stunden wird mit verdünnter Salzsäure versetzt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen und Einengen des Extraktes wird aus Petroläther umkristallisiert.Melting point: 184-186 ° C., yield: 72% of theory example 36 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylic acid cyclohexyl ester 2.5 g (10.6 mmol) 2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline hydrochloride and 2.75 g (21.2 mmol) of ethyldiisopropylamine are added dropwise to 50 ml of benzene with 1.7 g (10.6 mmol) of cyclohexyl chloroformate were added. After 24 hours it will be with mixed with dilute hydrochloric acid and extracted with chloroform. After drying and concentration of the extract is recrystallized from petroleum ether.

Schmelzpunkt: 118-120°C, Ausbeute: 1,6 g (47 % der Theorie) Beispiel 37 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäure-nbutylester Hergestellt analog Beispiel 36 aus 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepino-[4,5-b]chinoxalin-hydrochlorid und Chlorameisensäure-n-butylester Schmelzpunkt: 86-87°C, Ausbeute: 61,5 % der Theorie Beispiel 38 3-Benzoyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin Elergestellt analog Beispiel 36 aus 2,3,4,5~Tetrahydro-lH-azepino-[4,5-b]chinoxalin-hydrochlorid und Benzoylchlorid Schmelzpunkt: 186-188 0C> Ausbeute: 88 % der Theorie Beispiel 39 3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin Hergestellt analog Beispiel 36 aus 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-azepino-L4,5-b/chinoxalin-hydrochlorid und Acetylchlorid.Melting point: 118-120 ° C., yield: 1.6 g (47% of theory) Example 37 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylic acid n-butyl ester analogously to Example 36 from 2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino- [4,5-b] quinoxaline hydrochloride and n-butyl chloroformate. Melting point: 86-87 ° C., yield: 61.5% of theory Example 38 3-Benzoyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline analogously to Example 36 from 2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino- [4,5-b] quinoxaline hydrochloride and benzoyl chloride Melting point: 186-188 ° C.> Yield: 88% of theory example 39 3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline Prepared analogously to example 36 from 2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino-L4,5-b / quinoxaline hydrochloride and acetyl chloride.

Schmelzpunkt: 179-180°C, Ausbeute: 62 % der Theorie Beispiel 40 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsöurecyclohexylamid 1,05 g (5,27 mMol) 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin werden in 50 ml Benzol mit 0,75 g (6>0 mMol) Cyclohexylisocyanat tropfenweise versetzt. Nach 24 Stunden wird abgesaugt und mit Benzol gewaschen.Melting point: 179-180 ° C., yield: 62% of theory. Example 40 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylic acid cyclohexylamide 1.05 g (5.27 mmol) of 2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline are in 50 ml 0.75 g (6> 0 mmol) of cyclohexyl isocyanate were added dropwise to benzene. To It is filtered off with suction and washed with benzene for 24 hours.

Schmelzpunkt: 180-181°C, Ausbeute: 1,2 g (70 % der Theorie) Beispiel 41 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäure-npropylamid Hergestellt analog Beispiel 40 aus 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-azepino-5-bJchinoxalin und n-Propylisocyanat.Melting point: 180-181 ° C., yield: 1.2 g (70% of theory) Example 41 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxalinecarboxylic acid n-propylamide analogously to Example 40 from 2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino-5-b-quinoxaline and n-propyl isocyanate.

Schmelzpunkt: 185-186°C, Ausbeute: 46 % der Theorie Beispiel 42 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalinthiocarbonyläthylamid Hergestellt analog Beispiel 40 aus 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepino-[4,5-b]chinoxalin und Äthylisothiocyanat.Melting point: 185-186 ° C., yield: 46% of theory example 42 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxalinthiocarbonylethylamide Prepared analogously to Example 40 from 2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino- [4,5-b] quinoxaline and ethyl isothiocyanate.

Schmelzpunkt: 220-223°C, Ausbeute: 38,5 % der Theorie Beispiel 43 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin-hydrochlorid 17 g (62,7 mMol) 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäureäthylester werden mit einer Lösung von 70 g Kaliumhydroxid in 800 ml Äthanol versetzt. Man engt ein und erhitzt den trockenen Rückstand 3 Stunden auf 1000C im Vakuum. Dann wird mit Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wird wieder alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Naah dem Einengen des Chloroformextraktes wird aus Äthanol das Hydrochlorid gefällt.Melting point: 220-223 ° C., yield: 38.5% of theory in example 43 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline hydrochloride 17 g (62.7 mmol) 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5 -b] ethyl quinoxaline carboxylate a solution of 70 g of potassium hydroxide in 800 ml of ethanol is added. Man concentrated and heated the dry residue for 3 hours at 1000C in vacuo. then is acidified with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The aqueous phase is made alkaline again and extracted with chloroform. Naah the constriction of the chloroform extract, the hydrochloride is precipitated from ethanol.

Schmelzpunkt: 316°C (Zers.), Ausbeute: 12,4 g (84 % der Theorie) Beispiel 44 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin-hydrochlorid 10 g (31,3 mMol) 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-4-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäurephenylester werden mit 100 ml konzentrierter Salzsäure 24 Stunden gekocht. Dann stellt man alkalisch und extrahiert mit Chloroform Nach dem Einengen an man aus Äthanol als Hydrcchlorid.Melting point: 316 ° C. (decomposition), yield: 12.4 g (84% of theory). Example 44 2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline hydrochloride 10 g (31.3 mmol) 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-4-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylic acid phenyl ester are mixed with 100 ml concentrated hydrochloric acid boiled for 24 hours. Then you make alkaline and extracted with chloroform After concentration to one from ethanol as hydrochloride.

Schmelzpunkt: 314°C (Zers.), Ausbeute: 3,9 g (53 % der Theorie) Beispiel 45 8,9-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalinhydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 43 aus 8,9-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepin[4,5-v]chinoxalincarbonsäureäthylester.Melting point: 314 ° C. (decomp.), Yield: 3.9 g (53% of theory) Example 45 8,9-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline hydrochloride analogously to Example 43 from 8,9-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepine [4,5-v] quinoxaline carboxylic acid ethyl ester.

Schmelzpunkt: 340-345°C (Zers.), Ausbeute: 67 % der Theorie Beispiel 46 8-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin-hydro chlorid Hergestellt analog Beispiel 43 aus 8-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäureäthylester Schmelzpunkt: 2960c (Zers.), Ausbeute: 66 % der Theorie Beispiel 47 8-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin-hydro chlorid Hergestellt analog Beispiel 43 aus 8-Chlor-2,3,X,5-tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäureäthylester.Melting point: 340-345 ° C. (decomp.), Yield: 67% of theory. Example 46 8-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline hydrochloride Prepared analogously to Example 43 from 8-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylic acid ethyl ester Melting point: 2960c (decomp.), Yield: 66% of theory Example 47 8-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline-hydro chloride Prepared analogously to Example 43 from 8-chloro-2,3, X, 5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylic acid ethyl ester.

Schmelzpunkt: 297-2990C (Ser Ausbeute: 72 % der Theorie Beispiel 48 8-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[4,5-b]chinoxalin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 43 aus 8-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydrolH-3-azepino/4,5-bSchinoxalincarbonsäureäthylester.Melting point: 297-2990C (Ser yield: 72% of theory example 48 8-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline hydrochloride Prepared analogously to Example 43 from 8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydrolH-3-azepino / 4,5-b-quinoxaline carboxylic acid ethyl ester.

Schmelzpunkt: 276-278°C (Zers.), Ausbeute: 39 % der Theorie Beispiel 49 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäureäthylester-6-oxid 27,1 g (100 mMol) 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chin-,oxalincarbonsäureäthylester und 11 g (100 mMol) 30%iges Wasserstoffperoxid werden in 500 ml Essigsäure 24 Stunden bei 500C gerührt. Dann engt man ein, versetzt mit Natronlauge und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Einengen des Chloroformextraktes wird mit Aceton verrieben und abgesaugt.Melting point: 276-278 ° C. (decomp.), Yield: 39% of theory. Example 49 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylic acid ethyl ester 6-oxide 27.1 g (100 mmol) of 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quin-, oxaline-carboxylic acid ethyl ester and 11 g (100 mmol) of 30% strength hydrogen peroxide are in 500 ml of acetic acid for 24 hours stirred at 500C. Then it is concentrated, sodium hydroxide solution is added and the mixture is extracted with Chloroform. After the chloroform extract has been concentrated, it is triturated with acetone and sucked off.

Schmelzpunkt: 122°C, Ausbeute: 11,1 g (38,7 % der Theorie) BeispielE50 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäureäthylester-6,11-dioxid 20 g (74 mMol) 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäureäthylester und 40 ml (364 mMol) 30%iges Wasserstoffperoxid werden in 400 ml Eisessig 20 Stunden bei 5000 gerührt.Melting point: 122 ° C, yield: 11.1 g (38.7% of theory) Example E50 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylic acid ethyl ester-6,11-dioxide 20 g (74 mmol) of ethyl 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylate and 40 ml (364 mmol) of 30% hydrogen peroxide are in 400 ml of glacial acetic acid for 20 hours stirred at 5000.

Dann engt man ein, versetzt mit Natronlauge und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Einengen des Chlorotormextraktes verreibt man mit Äther/Petroläther und saugt ab.It is then concentrated, sodium hydroxide solution is added and the mixture is extracted with chloroform. After concentrating the chlorotor extract, rub with ether / petroleum ether and sucks.

Schmelzpunkt: 159-160°C, Ausbeute: 18>7 g (84 % der Theorie) Beispiel 51 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäureäthylester-6,11-dioxid Zu 3>12g (22,8 mMol) Benzofuroxan und 8,0 g (43,2 mMol) N-Äthoxycarbonyl-hexahydro-azepinon-(4) werden bei 600C 1,7 g n-Butylamin getropft. Nach 5 Stunden versetzt man mit 2n Salzsäure und extrahiert mit Chloroform. Nach Einengen des Extraktes wird mit Essigester/Methanol 15:1 an Kieselgel chromatographiert.Melting point: 159-160 ° C., yield: 18> 7 g (84% of theory) Example 51 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylic acid ethyl ester-6,11-dioxide For 3> 12g (22.8 mmol) benzofuroxan and 8.0 g (43.2 mmol) N-ethoxycarbonyl-hexahydro-azepinone- (4) 1.7 g of n-butylamine are added dropwise at 60.degree. After 5 hours, 2N hydrochloric acid is added and extracted with chloroform. After concentrating the extract with ethyl acetate / methanol 15: 1 chromatographed on silica gel.

Ausbeute: 345 mg (5 % der Theorie) Schmelzpunkt: 159-161 0C.Yield: 345 mg (5% of theory). Melting point: 159-161 ° C.

beispiel 52 1(S,R)-Acetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäureäthylester 3,15 g (11 mMol) 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäureäthylester-6-oxid werden in 40 ml Acetanhydrid 45 Minuten am Rückfluß gekocht. Dann engt man ein, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Essigester. Nach dem Trocknen und Einengen des Extraktes wird mit Äther verrieben und abgesaugt.Example 52 1 (S, R) -Acetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylic acid ethyl ester 3.15 g (11 mmoles) of 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylic acid ethyl ester 6-oxide are refluxed for 45 minutes in 40 ml of acetic anhydride. Then one constricts mixed with water and extracted with ethyl acetate. After drying and concentrating the extract is rubbed with ether and sucked off.

Schmelzpunkt: 95-97°C, Ausbeute: 1,5 g (41,5 % der Theorie) beispiel 53 1(S,R) 5(S,R)-Diacetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]-ninoxalincarbonsäureäth lester Hergestellt analog Beispiel 52 aus 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-3-azepino L4,5-4lchinoxalincarbonsäureäthylester-6,11-dioxid und Acetanhydrid. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel mit Toluol/Aceton 9:1 werden zwei Diastereomere erhalten, die nach Verreiben mit Petroläther kristallieren.Melting point: 95-97 ° C., yield: 1.5 g (41.5% of theory) for example 53 1 (S, R) 5 (S, R) -Diacetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] -ninoxaline carboxylic acid eth lester Prepared analogously to Example 52 from 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino L4,5-4lquinoxaline carboxylic acid ethyl ester-6,11-dioxide and acetic anhydride. According to column chromatography Purification on silica gel with toluene / acetone 9: 1 gives two diastereomers, which crystallize after trituration with petroleum ether.

53a) Schmelzpunkt: 144-146°C, RF-Wert: 0,5 Ausbeute: 11 % der Theorie 53b) Schmelzpunkt: 144-146°C, RF-Wert: 0,4 Ausbeute: 17 % der Theorie Beispiel 54 1(S,R)-Äthoxycarbonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b] chinoxalincarbonsäureäthylester 8 g (27,9 mMol) 2,3,4s5-Tetrahydro-lH-3-azepino/4,5-b/chinoxalincarbonsäureGthylester-6-oxid werden in 35 ml Chlorameisensäureäthylester gelöst. Unter Rückfluß tropft man 20 ml Äthyldiisopropylamin zu. Nach weiteren 5 Stunden bei 950C engt man ein, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Der Extrakt wird getrocknet, eingeengt und an Kieselgel mit Toluol/Essigester 1:1 als Laufmittel chromatographiert.53a) Melting point: 144-146 ° C, RF value: 0.5 Yield: 11% of theory 53b) Melting point: 144-146 ° C., RF value: 0.4 Yield: 17% of theory, Example 54 1 (S, R) -ethoxycarbonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylic acid ethyl ester 8 g (27.9 mmol) 2,3,4s5-tetrahydro-1H-3-azepino / 4,5-b / quinoxaline carboxylic acid ethyl ester-6-oxide are dissolved in 35 ml of ethyl chloroformate. 20 are added dropwise under reflux ml of ethyldiisopropylamine. After a further 5 hours at 950 ° C., the mixture is concentrated with water and extracted with chloroform. The extract is dried and concentrated and chromatographed on silica gel with toluene / ethyl acetate 1: 1 as the mobile phase.

Man erhält 8,2 g (82 % der Theorie) eines gelblichen zähen als m/e = 359 Beispiel 55 1(S,R)-Äthoxycarbonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]-chinoxalincarbonsäureäthylester-6-oxid Hergestellt analog Beispiel 54 aus 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino-[4,5-b]chinoxalincarbonsäureäthylester-6,11-dioxid und Chlorameisensäureäthylester in Toluol als Lösungsmittel.8.2 g (82% of theory) of a yellowish viscous as m / e are obtained = 359 Example 55 1 (S, R) -ethoxycarbonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] -quinoxaline-carboxylic acid ethyl ester-6-oxide Prepared analogously to Example 54 from 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino- [4,5-b] quinoxaline-carboxylic acid ethyl ester-6,11-dioxide and ethyl chloroformate in toluene as solvent.

Schmelzpunkt: 104°C, Ausbeute: 72,5 % der Theorie Beispiel 56 1(S,R), 5(S,R)-BisEthoxyearbonyloxy-2,3 3 4,5-tetrahydro-lH-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäureäthylester Hergestellt analog Beispiel 54 aus 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-3-azepino[4,5-]chinoxalincarbonsäureäthylester-6,11-dioxid und Chlorameisensäureäthylester.Melting point: 104 ° C., yield: 72.5% of theory example 56 1 (S, R), 5 (S, R) -Bisethoxyearbonyloxy-2,3 3 4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylic acid ethyl ester Prepared analogously to Example 54 from 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-] quinoxaline carboxylic acid ethyl ester-6,11-dioxide and ethyl chloroformate.

Schmelzpunkt: 103°C, Ausbeute: 44 % der Theorie Beispiel 57 1(S,R)-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäureäthylester 11,0 g (30,6 mMol) 1(S,R)-Äthoxycarbonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäureäthylester oder 10,1 g (30,6 mMol) 1(S,R)-Acetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]-chinoxalincarbonsäureäthylester und 1,7 g (30,6 mMol) Kaliumhydroxid werden in 200 ml 50%igem Äthanol 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, Dann saugt man vom gebildeten Niederschlag ab und kristallisiert aua Äther/Petroläther um.Melting point: 103 ° C., yield: 44% of theory. Example 57 1 (S, R) -hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylic acid ethyl ester 11.0 g (30.6 mmol) of ethyl 1 (S, R) -ethoxycarbonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylate or 10.1 g (30.6 mmol) of 1 (S, R) -acetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] -quinoxaline carboxylic acid ethyl ester and 1.7 g (30.6 mmol) of potassium hydroxide are in 200 ml of 50% ethanol for 6 hours stirred at room temperature, then filtered off with suction from the precipitate formed and crystallized ouch ether / petroleum ether around.

Schmelzpunkt: 113°C, Ausbeute: 6,3 g (72,4 % der Theorie) beispiel 58 1(S,R)-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäureäthyleter-6-oxid hergestellt analog Beispiel 57 aus 1(S,R)-Äthoxycarbonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäureäthylester ester-6-oxid.Melting point: 113 ° C., yield: 6.3 g (72.4% of theory) for example 58 1 (S, R) -Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylic acid ethyl ether-6-oxide prepared analogously to Example 57 from 1 (S, R) -ethoxycarbonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylic acid ethyl ester ester-6-oxide.

Schmelzpunkt: 143-145°C, Ausbeute: 88 % der Theorie.Melting point: 143-145 ° C., yield: 88% of theory.

Beispiel 59 1(S,R). 5(S,R)-Dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b] chinoxalincarbonsäureäthylester ~ ~ ~ Hergestellt analog Beispiel 57 aus 1(S,R), 5(S,R)-Bisäthoxycarbonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbon säureäthylester oder 1(S,R), 5(S,R)-Bisacetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-azepino/%,5-b/chinoxalincarbonsSureäthylester.Example 59 1 (S, R). 5 (S, R) -dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] ethyl quinoxaline carboxylate ~ ~ ~ Prepared analogously to Example 57 from 1 (S, R), 5 (S, R) -Bisethoxycarbonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carbon ethyl acid ester or 1 (S, R), 5 (S, R) -bisacetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino /%, 5-b / quinoxaline carboxylic acid ethyl ester.

Schmelzpunkt: 132-133°C, Ausbeute: 40 % der Theorie Beispiel 60 1(S,R)-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäureäthylester 2,9 g (10mMol) 1(S,R)-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino-[4,5-b]chinoxalincarbonsäureäthylester und 0,45 ml (5,2 mMol) Phosphortrichlorid werden in 50 ml Chloroform 24 Stunden gerührt.Melting point: 132-133 ° C., yield: 40% of theory Example 60 1 (S, R) -chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylic acid ethyl ester 2.9 g (10 mmol) of ethyl 1 (S, R) -hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino- [4,5-b] quinoxaline carboxylate and 0.45 ml (5.2 mmol) of phosphorus trichloride are added to 50 ml of chloroform for 24 hours touched.

;Dann wird mit Eiswasser hydrolysierts mit Chloroform extrahiert und eingeengt. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Toluol/ Aceton 5:1 als Fließmittel wird mit Äther verrieben und abgesaugt.; Then it is hydrolyzed with ice water and extracted with chloroform constricted. After column chromatography on silica gel with toluene / acetone 5: 1 as the mobile phase is rubbed with ether and sucked off.

Schmelzpunkt: 115 - 117°C, Ausbeute: 0,95 g (31 % der Theorie) Beispiel 61 1(S,R)-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäureäthylester-6-oxid Hergestellt analog Beispiel 60 aus l(S,R)-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäureäthylester-6-oxid und Thionylchlorid.Melting point: 115-117 ° C., yield: 0.95 g (31% of theory) Example 61 1 (S, R) -chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylic acid ethyl ester-6-oxide Manufactured analogously to Example 60 from l (S, R) -hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] ethyl quinoxaline carboxylate 6-oxide and thionyl chloride.

Schmelzpunkt: 144-1450C> Ausbeute: 33 % der Theorie Beispiel 62 1,2-Dihydro-3-azepino[4,5b-]chinoxalincarbonsäureäthylester 8 g (27>9 mMol) 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäureäthylester-6-oxid werden in 50 ml Acetanhydrid 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man engt ein und chromatographiert an Kieselgel mit Toluol/Aceton 4:1.Melting point: 144-1450C> Yield: 33% of theory Example 62 1,2-Dihydro-3-azepino [4,5b-] quinoxaline carboxylic acid ethyl ester 8 g (27> 9 mmol) 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylic acid ethyl ester-6- oxide are refluxed for 3 hours in 50 ml of acetic anhydride. It is concentrated and chromatographed on silica gel with toluene / acetone 4: 1.

Schmelzpunkt: 13400, Ausbeute: 0,4 g (6 % der Theorie) Beispiel 63 1(S,R)-Acetoxy-1,2-dihydro-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäureäthylester Hergestellt analog Beispiel 52 aus 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäureäthylester-6,11-dioxid und Acetanhydrid.Melting point: 13400, yield: 0.4 g (6% of theory) Example 63 1 (S, R) -Acetoxy-1,2-dihydro-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylic acid ethyl ester analogously to Example 52 from 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylic acid ethyl ester-6,11-dioxide and acetic anhydride.

Schmelzpunkt: 129°C, Ausbeute: 5 % der Theorie Beispiel 64 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäureäthylester 1 g (3,48 mMol) 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäureäthylester-6-oxid werden in 60 ml 60%igem Äthanol vorgelegt. In der Siedehitze tropft man eine Lösung von 0,9 g (5,16 mMol) Natriumdithionit in 5 ml Wasser zu. Anschließend wird noch 5 Stunden weitererhitzt. Dann engt man ein, versetzt mit Wasser und saugt ab.Melting point: 129 ° C., yield: 5% of theory. Example 64 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylic acid ethyl ester 1 g (3.48 mmol) of 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylic acid ethyl ester 6-oxide are presented in 60 ml of 60% ethanol. A solution is added dropwise at the boiling point of 0.9 g (5.16 mmol) of sodium dithionite in 5 ml of water. Then it will be Heated for another 5 hours. Then it is concentrated, mixed with water and suctioned off.

Ausbeute: 0,45 g (48 % der Theorie), Schmelzpunkt: 124 - 1250C Beispiel 65 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalin-carbonsäureäthylester-6-oxid Hergestellt analog Beispiel 64 aus 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-3-azepino-/4,5-b/chinoxalincarbonsSureSthylester-6,11-dioxid und Natriumdithionit.Yield: 0.45 g (48% of theory), melting point: 124-1250C Example 65 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline-carboxylic acid ethyl ester-6-oxide Prepared analogously to Example 64 from 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino- / 4,5-b / quinoxaline-carboxylic acid ethyl ester-6,11-dioxide and sodium dithionite.

Ausbeute: 79 % der Theorie Schmelzpunkt: 118-1200C.Yield: 79% of theory. Melting point: 118-1200C.

Beispiel A Tabletten mit 5 mg 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäureäthylester 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 5,0 mg Milchzucker 60,0 mg Maisstärke 50,0 mg Lösliche Stärke 4,5 mg Magnesiumsterarat 0,5 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: Wirkstoff, Milchzucker und Maisstärke werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke gleichmäßig befeuchtet. Die auf 1,5 mm gesiebte Masse wird im Umlufttrockenschrank bei 500C getrocknet und nach Siebung durch 1,0 mm-Maschenweite mit Magnesiumstearat vermischt. Aus der Mischung werden 7 mm-Tabletten (biplan, beidseitig facettiert mit 1 Teilkerbe) gepreßt.Example A Tablets containing 5 mg of ethyl 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylate 1 tablet contains: active substance 5.0 mg lactose 60.0 mg corn starch 50.0 mg soluble Starch 4.5 mg Magnesium sterarate 0.5 mg 120.0 mg Manufacturing process: active ingredient, Milk sugar and corn starch are mixed and mixed with an aqueous solution of the soluble Starch evenly moistened. The mass, sieved to 1.5 mm, is placed in a circulating air drying cabinet dried at 500C and after sieving through 1.0 mm mesh size with magnesium stearate mixed. The mixture is made into 7 mm tablets (biplane, faceted on both sides with 1 partial notch) pressed.

Beispiel B Dragees mit 2,5 mg 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäureäthylester 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 2,5 mg Milchzucker 40,0 mg Maisstärke 34>2 mg Lösliche Stärke 3,0 mg Magnesiumstearat 0,3 mg 80,0 mg Herstellung: analog Beispiel A.Example B Dragees with 2.5 mg of 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylic acid ethyl ester 1 tablet core contains: active ingredient 2.5 mg lactose 40.0 mg corn starch 34> 2 mg Soluble starch 3.0 mg Magnesium stearate 0.3 mg 80.0 mg Manufacturing: analogous to example A.

Kerndaten: 6 mm , bikonvex Dragierung: Die Kerne werden auf übliche Weise mit einer zuckerhaltigen Dragiersuspension auf 90 mg Endgewicht dragiert.Core data: 6 mm, biconvex coating: The cores are on the usual Coated way with a sugar-containing coating suspension to 90 mg final weight.

Beispiel C Suppositorien mit 10 mg 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]-chinoxalincarbonsäureäthylester 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol H 19 und W 4s) 1 690,0 mg 1 700,0 mg Herstellungsverfahren: Die Zäpfchenmasse wird geschmolzen, Bei 380C wird die gemahlene Wirkaubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 380C abgekühlt und in vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.Example C Suppositories containing 10 mg of ethyl 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] -quinoxaline carboxylate 1 suppository contains: active substance 10.0 mg suppository mass (e.g. Witepsol H 19 and W 4s) 1 690.0 mg 1 700.0 mg Manufacturing process: The suppository mass is melted, At 380C the ground active substance is homogeneously dispersed in the melt. It is cooled to 380C and poured into pre-cooled suppository molds.

Zäpfchengewicht: 1,7 g Beispiel D Saft mit 2 mg 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]chinoxalincarbonsäureäthylester 100 ml Saft enthalten: Wirksubstanz 0,04 g Carboxymethylcellulose 0,1 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,01 g Rohrzucker - 10,0 g Glycerin 5,0 g Glycerin 5,0 g Sorbitlösung 70 % 20,0 g Aroma 0,3 g Wasser dest. ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: Dest. Wasser wird auf 700C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und gelöst. Nach Zugabe und Lösung des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird zur Entlüftung des Saftes unter Rühren evakuiert. Suppository weight: 1.7 g of Example D juice with 2 mg of ethyl 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylate 100 ml of juice contain: Active substance 0.04 g carboxymethyl cellulose 0.1 g p-hydroxybenzoic acid methyl ester 0.05 g p-hydroxybenzoic acid methyl ester 0.01 g cane sugar - 10.0 g glycerol 5.0 g Glycerin 5.0 g sorbitol solution 70% 20.0 g flavor 0.3 g distilled water. ad 100.0 ml Manufacturing process: Distilled water is heated to 700C. P-hydroxybenzoic acid methyl ester is added with stirring and propyl esters as well as glycerine and carboxymethyl cellulose dissolved. It gets to room temperature cooled and the active ingredient added and dissolved with stirring. After adding and dissolving the sugar, the sorbitol solution, and the flavor is taken to deaerate the juice Stirring evacuated.

5 ml Saft enthalten 2 mg Substanz pro 5 ml beispiel E Depot-Tabletten mit 10 mg 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino[4,5-b]-chinoxalincarb onsäureäthylester e Tablette enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Carboxymethylcellulose 160,0 mg Stearinsäure 10,0 mg Polyvinylacetat 20,0 mg 200,0 mg Flüchtiger Bestandteil: Aceton 100,0 mg Herstellungsverfahren ;;irksubßtanz, Carboxymethylcellulose und Stearinsäure werden gemischt und mit der Lösung von Polyvinylacetat in 100 ml Aceton gut durchgeknetet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gegeben und im Umlufttrockenschrank mit Frischluftzufuhr bei 500C getrocknet. Die trockene Masse wird nochmals durch ein 1,5 mm-Sieb gegeben. 5 ml of juice contain 2 mg of substance per 5 ml of example E depot tablets with 10 mg of ethyl 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] -quinoxaline carbonate e tablet contains: active substance 10.0 mg carboxymethyl cellulose 160.0 mg stearic acid 10.0 mg polyvinyl acetate 20.0 mg 200.0 mg Volatile Ingredient: Acetone 100.0 mg Manufacturing process ;; be carboxymethyl cellulose and stearic acid mixed and mixed with the solution of polyvinyl acetate in 100 ml of acetone Well kneaded. The moist mass is passed through a sieve with a mesh size of 1.5 mm and dried in a circulating air drying cabinet with fresh air supply at 500C. The dry one The mass is passed through a 1.5 mm sieve again.

Aus diesem Granulat werden bei hohem Preßdruck Dragéekerne zu 200 mg, mit einem Durchmesser von 9 mm und einem Wölbungsradius von 8 mm, gepreßt.With high pressure, this granulate turns into 200 tablet cores mg, with a diameter of 9 mm and a radius of curvature of 8 mm, pressed.

Diese Dragéekerne können nach bekanntem Verfahren mit einer zuckerhaltigen Dragéehülle versehen werden.These dragee cores can be mixed with a sugary one by a known method Dragé casing to be provided.

Die Wirkstofffreigabe erfolgt innerhalb ca. 6 Stunden.The active ingredient is released within approx. 6 hours.

Claims

1. New quinoxalines of the general formula I, in which R1 is a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, which can be substituted by a cyano, carboxy, carbamide, dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, morpholinocarbonyl or carbalkoxy group with 2 to 6 carbon atoms, an acetyl -, Benzene, allyl, benzyl group or a carbalkoxy group with 2 to 7 carbon atoms, a carbamide or thiocarbamide group optionally substituted by a cyclohexyl group or by an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, a carbphenoxy group or a phenyl group, if at least one of the radicals R2 to R5 is not hydrogen, the two radicals R2, which can be the same or different, a hydrogen, chlorine or bromine atom, an acyloxy group with 1 to 5 carbon atoms or an alkoxyearbonyloxy radical, where the alkoxy radical can contain 1 to 4 carbon atoms, R3> R4 and HS, which can be the same or different, hydrogen atomsj chlorato me, methyl, methoxy or nitro groups, Y1 and Y2 denote hydrogen atoms or together a further bond, their 6- and / or 11-N-oxides and their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases, if the radical R1 is a Contains carboxyl group.

2. New quinoxalines of the above general formula I, in which R1 is a Hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, by a carboxy or carbamide group or a carbalkoxy group with 2 to 4 carbon atoms can be substituted, a carbalkoxy radical with 2 to 7 carbon atoms or the benzyl group, R2 a hydrogen atom, R3, R4 and R5 which are the same or different can be hydrogen atoms, chlorine atoms or methyl groups, Y1 and Y2 hydrogen atoms mean their 6- and / or 11-N-oxides and their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases, if the radical R1 is a carboxyl group contains.

3. 3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino / 4,5-b / quinoxaline and its Acid addition salts.

4. 2-t2t3a4s5-tetrahydro-1H-azepinot4,5-b-quinoxalin-3-yl / acetamide and its acid addition salts.

5. 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylic acid, ethyl ester, its 6-N-oxide, its 6,11-di-N-oxide and its acid addition salts.

6. 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-azepino [4,5-b] quinoxaline carboxylic acid butyl ester, its 6-N-oxide, its 6,11-di-N-oxide and its acid addition salts.

7. 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline and its acid addition salts.

8. 8,9-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [4,5-b] quinoxaline and its acid addition salts.

9. Medicaments containing at least one compound of the above general formula I in addition to optionally one or more inert carriers or diluents.

10. Process for the preparation of new quinoxalines of the general formula I, in which R 1 is a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, which can be substituted by a cyano, carboxy-carbamide, dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, morpholinocarbonyl or carbalkoxy group with 2 to 6 carbon atoms, an acetyl -, Benzoyl-> allyl, benzyl or a carbalkoxy group with 2 to 7 carbon atoms, a carbamide or thiocarbamide group optionally substituted by a cyclohexyl radical or by an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, a carbphenoxy group or a phenyl group, if at least one of the radicals R2 to R5 are not hydrogen, the two radicals H, which can be the same or different, a hydrogen, chlorine or bromine atom, an acyloxy group with 1 to 5 carbon atoms or an alkoxyorbonyloxy radical, where the alkoxy radical can contain 1 to 4 carbon atoms, R3, R4 and R5, which can be the same or different, hydrogen atoms, chlorate ome, methyl, methoxy or nitro groups, 1 and Y2 denote hydrogen atoms or together a further bond, as well as of their 6- and / or 11-N-oxides and their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases, if the remainder R1 contains a carboxyl group, characterized in that a) a diketone of the general formula II, in which R1 is defined as above, with a phenylenediamine of the general formula III, in which R3 ″ R4 and R are as defined at the outset, is reacted or b) a hexahydroazepinone of the general formula IV, in which R1 is defined as above and Hal is a chlorine, bromine or iodine atom, with a phenylenediamine of the general formula III, in which R3, R4 and R5 are as defined at the outset, is reacted in the presence of an oxidizing agent or c) a benzofuroxan of the general formula V, in which R3, R4 and R5 are defined as above, with a hexahydroazepinone of the general formula VI, in which R1 is as defined at the outset, is reacted and, if desired, the 6,11-di-N-oxide thus obtained is reduced and, if desired, a compound of the general formula I in which R1 represents a hydrogen atom by process a, b or c , is obtained, this is converted into a corresponding compound of the general formula I by means of alkylation, by reaction with a chloroformic acid ester, by means of acylation, by means of vinylation, by reaction with a corresponding isocyanate or isothiocyanate, in which R1 is a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, which can be substituted by a cyano, carboxy, carbamide, dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, morpholinocarbonyl or carbalkoxy group with 2 to 6 carbon atoms, an acetyl, benzoyl, allyl, benzyl, carbphenoxy group or a Carbalkoxy radical with 2 to 7 carbon atoms, one optionally by a cyclohexyl radical or by ei denotes an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms substituted carbamide or thiocarbamide radical, and / or a compound of the general formula I in which RX represents an alkyl or benzyl radical is converted by means of a chloroformic acid ester into a compound of the general formula I in which R1 represents a carbalkoxy radical with 2 to 7 carbon atoms or a carbphenoxy group, and / or a compound of the general formula I obtained in which R1 represents a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, which is replaced by a cyano, carbamide, dimethylamocarbonyl , DiAthylaminouarbònyl, morpholinocarbonyl or carbalkoxy group is substituted with 2 to 6 carbon atoms, this is converted by hydrolysis into a compound of the general formula I in which R1 is a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms substituted by a carboxyl group, and / or a connection received ung of the general formula I, in which R1 represents a carbalkoxy radical with 2 to 7 carbon atoms, this is converted by means of hydrolysis and decarboxylation into a compound of the general formula I in which R1 represents a hydrogen atom, and / or a compound of the general formula I obtained , in which R1 represents one of the acyl or carbalkoxy radicals mentioned at the outset, this is converted into the corresponding 6-N-oxide or 6,11-di-N-oxide by means of an oxidizing agent, and / or a 6-N-oxide obtained or 6,11Di-N-oxide of the general formula I, this is converted into a corresponding compound of the general formula I by means of a reducing agent, and / or a 6-N-oxide or 6,11-di-N-oxide of the general formula obtained I, this is converted by means of a reactive acid derivative into a corresponding compound of the general formula I in which at least one of the radicals R2 represents the corresponding acyloxy or carbonic acid ester group, and a compound of general formula I obtained in this way, if desired, subsequently by hydrolysis into a compound of general formula 1 in which at least one of the radicals R2 represents the hydroxyl group, or by means of pyrolysis into a compound of general formula I in which Y1 and Y2 together contain a further carbon -Carbon bond is converted, and / or a compound of the general formula I obtained in which at least one of the radicals R2 is a hydroxyl group, this is converted into the corresponding halogen compound by means of a halogenating agent, and / or a compound of the general formula I obtained , is then, if desired, converted into their physiologically compatible salts with inorganic or organic acids or bases, if R1 contains a carboxyl group

11. The method according to claim 10> characterized in that the reaction is carried out in a solvent.

12. The method according to claim 10a and 11, characterized in that the reaction is carried out at temperatures between 0 and 150 ° C.

13. The method according to claim 10a, 11 and 12, characterized in that the starting compound of the formula II in the reaction mixture in situ by oxidation of a compound of the general formula IIa, in which R1 is as defined at the outset and X represents the trimethylsilyl group or the sodium ion.

14. The method according to claim lOb and 11, characterized in that the reaction is carried out at temperatures between 30 and 1500C.

15. The method according to claim lOb, 11 and 14, characterized in that that to implement atmospheric oxygen, bromine or hydrogen peroxide as the oxidizing agent is used.

16. The method according to claim 10c and 1t, characterized in that the reaction is carried out at temperatures between -20 and 600C.

17. The method according to claim 10c, 11 and 16, characterized in that that the reaction is carried out in the presence of a base.

18. The method according to claim 17, characterized in that a alcoholic solution of sodium or potassium hydroxide, ammonia gas, cyclohexylamine or butylamine is used as the base.