DE2515075C2 - Erythromycin derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds - Google Patents

Erythromycin derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds

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DE2515075C2 DE2515075A DE2515075A DE2515075C2 DE 2515075 C2 DE2515075 C2 DE 2515075C2 DE 2515075 A DE2515075 A DE 2515075A DE 2515075 A DE2515075 A DE 2515075A DE 2515075 C2 DE2515075 C2 DE 2515075C2
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Uwe Dr. 7951 Ummendorf Lechner
Roland Dipl.-Chem. Dr. Maier
Wolfgang Dipl.-Chem. Dr. 7951 Laupertshausen Reuter
Bernd Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Wetzel
Eberhard Dipl.-Chem. Dr. Woitun
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Description

OH
CH3 OCH3 OH
CH 3 OCH 3

i k ihre physiologisch verträglichen Säureaddiiionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, Verfahren zui k their physiologically compatible acid addition salts with inorganic or organic acids, process too

|| ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.|| their preparation and medicinal products containing these compounds.

I;; 25 In der obigen allgemeinen Formel I bedeutetI ;; 25 In the above general formula I means

ρ R die Hydroxygruppe, eine Phenylalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, eine Alkoxy-ρ R is the hydroxy group, a phenylalkoxy group with 1 to 3 carbon atoms in the alkylene part, an alkoxy group

Nj gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkoxy-, Alkoxyalkoxy-, Dialkylaminoalkoxy- oderNj group with 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyalkoxy, alkoxyalkoxy, dialkylaminoalkoxy or

g Alkoxycarbonylalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomeng alkoxycarbonylalkoxy group having 1 to 4 carbon atoms in the alkylene part and 1 to 3 carbon atoms

?4 im Alkylteil, des weiteren? 4 in the alkyl part, furthermore

p 30 eine Amidogruppe der allgemeinen Formel -NH-CO-R2, in der R2 eine geradkettige oder verzweigtep 30 is an amido group of the general formula -NH-CO-R 2 , in which R 2 is a straight-chain or branched one

;; Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alky-;; Alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, a phenylalkyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl

V- lenteil, eine Phenoxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, eine PhenylalkylengruppcV-part, a phenoxyalkyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkylene part, a phenylalkylene group

\ mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkenylenteil, eine Phenylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe oder durch \ with 2 to 4 carbon atoms in the alkenylene part, a phenyl group through a hydroxyl group or through

ft eine bis drei Methoxygruppen substituiert sein kann, oder eine Pyridyl-, Furyl- oder Thienylgruppe darstellt,ft can be substituted by one to three methoxy groups, or represents a pyridyl, furyl or thienyl group,

J;--.'. 35 R kann aber auch eine Sulfonamidogruppe der allgemeinen Formel -NH-SO2-R1 bedeuten, in der R3 eineJ; -. '. 35 R can also mean a sulfonamido group of the general formula -NH-SO 2 -R 1 , in which R 3 is a

f~ Aikyigruppe mit i bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt. f ~ Aikyigruppe with 1 to 4 carbon atoms represents.

ν Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich wie folgt herstellen:ν The compounds of the general formula I can be prepared as follows:

a) Durch Umsetzung von Erythromycylamin der Formel II
CH3 a) By reacting erythromycylamine of the formula II
CH 3

H2NH 2 N

N(CHj)2 N (CHj) 2

(Π)(Π)

al) mit Aldehyden der allgemeinen Formel III
Oal) with aldehydes of the general formula III
O

R-CH2-CR-CH 2 -C

in der R wie oben angegeben definiert ist, oderin which R is defined as indicated above, or

(IH)(IH)

a2) mit deren Acetaten der allgemeinen Formel IV
OR4 a2) with their acetates of the general formula IV
OR 4

R-CH2-CHR-CH 2 -CH

OR5 OR 5

(IV) 5(IV) 5

in der R wie oben angegeben definiert ist und R4 und R5 die weiter unten beschriebenen Bedeutungen besitzen.in which R is defined as indicated above and R 4 and R 5 have the meanings described below.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 00C und 150°C durchgeführt. Als Lösungs- oder Suspensionsmittel kommen vorzugsweise polare Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid sowie Gemische dieser Lösungsmittel in Betracht.The reaction is preferably carried out in a solvent or suspension medium at temperatures between 0.degree. C. and 150.degree. Preferred solvents or suspending agents are polar solvents such as water, alcohols, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and mixtures of these solvents.

Es ist für die Durchführung der Reaktion vorteilhaft, wenn der Aldehyd der allgemeinen Formel III in situ aus den Acetalen der allgemeinen Formel IV freigesetzt wird. Es kommen insbesondere Acetale der allgemeinen Formel IV in Frage, in der R die obengenannten Bedeutungen besitzt, R4 und R', die gleich Quer voneinander verschieden scm können, A'kyigruppci· bedeuten, webe: R und R' auch zusammen mit dem dazwischenliegenden RestIt is advantageous for carrying out the reaction if the aldehyde of the general formula III is released in situ from the acetals of the general formula IV. Particularly suitable are acetals of the general formula IV, in which R has the meanings given above, R 4 and R ', which can be different from one another across the same, A'kyigruppci · mean, weave: R and R' also together with the intervening rest

Χ / CΧ / C

ΟΟ

ein cyclisches 5- bis 7gliedriges Acetal bilden können.can form a cyclic 5- to 7-membered acetal.

Zur Freisetzung der Aldehyde der allgemeinen Formel III aus Acetalen der allgemeinen Formel IV sind saure Katalysatoren, insbesondere saure Ionenaustauscher besonders geeignet.To release the aldehydes of the general formula III from acetals of the general formula IV Acid catalysts, especially acidic ion exchangers, are particularly suitable.

b) Durch katalytische Hydrierung und gleichzeitige Decarboxylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel V,b) By catalytic hydrogenation and simultaneous decarboxylation of compounds of the general Formula V,

CH3 O HHCH 3 O HH

Il I IIl I I

RjO-C — C = C-NRjO-C-C = C-N

* hoCH3 * ho CH3

ν \—ο—v^ν \ —ο — v ^

CHjCHj

CH3-CHCH 3 -CH

OH
CH3 OCH3 OH
CH 3 OCH 3

in derin the

R wie oben definiert ist und R8 einen durch Hydrierung abspaltbaren Rest, beispielsweise den Benzyl-, Benzhydryl- oder Trityirest bedeutetR is as defined above and R 8 denotes a radical which can be split off by hydrogenation, for example the benzyl, benzhydryl or trityire radical

Die Hydrierung und gleichzeitige Decarboxylierung wird vorteilhafterweise unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 0° C und 1500C, vorzugsweise aber bei Raumtemperatur durchgeführt Als Lösungsmittel kommen vorzugsweise polare organische Lösungsmittel wie Alkohole, Ester, Dioxan in Betracht. Als Katalysatoren für die Hydrierung sind insbesondere Edelmetalle, zum Beispiel feinverteiltes Palladium oder Platin, geeignet.The hydrogenation and simultaneous decarboxylation is advantageously carried out using an organic solvent at temperatures between 0 ° C and 150 0 C, but preferably carried out at room temperature as the solvent preferably polar organic solvents such as alcohols, esters, dioxane considered. Noble metals, for example finely divided palladium or platinum, are particularly suitable as catalysts for the hydrogenation.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich gewünschte nfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Laurylschwefelsäure in Frage.If desired, the compounds of the general formula I can be physiologically tolerated Convert acid addition salts with inorganic or organic acids. The acids come, for example Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, laurylsulfuric acid in Question.

Die Ausgangsverbindung Erythromycylamin der Formel II ist literaturbekannt Ihre Herstellung ist beispielsweise in J. med. Chem. 17,105-107 (1974) beschrieben. Aldehyde und Acetale der allgemeinen Formeln III und IV sind ebenfalls literaturbekannt oder lassen sich in Anlehnung an literaturbekannte Methoden herstellen. The starting compound erythromycylamine of the formula II is known from the literature. Its preparation is, for example in J. med. Chem. 17, 105-107 (1974). Aldehydes and acetals of the general formula III and IV are also known from the literature or can be prepared on the basis of methods known from the literature.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V lassen sich durch Umsetzung von Erythromycylamin der Formel II mit ungesättigten Estern der allgemeinen Formel VIThe starting compounds of the general formula V can be obtained by reacting erythromycylamine of the formula II with unsaturated esters of the general formula VI

O HO H

11 / 11 /

R'—O — C — C = C (VI)R'-O-C-C = C (VI)

R R6 RR 6

ίο in derίο in the

R und R8 wie oben definiert sind und R6 die Hydroxy-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe bedeutet, gewinnen. Die Umsetzung erfolgt in einem organischen Suspensions- oder Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 00C und 1500C, vorzugsweise zwischen 200C und 1200C. Als Lösungs- und Suspensionsmittel dienen Alkohole wie Äthanol, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Gemische dieser Lösungsmittel.R and R 8 are as defined above and R 6 denotes the hydroxy, alkoxy or dialkylamino group, win. The reaction takes place in an organic suspension or solvent at temperatures between 0 ° C. and 150 ° C., preferably between 20 ° C. and 120 ° C. Alcohols such as ethanol, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or mixtures of these solvents are used as solvents and suspending agents .

Die ungesättigten Ester der allgemeinen Formel VI, in der R6 die Hydroxygruppe bedeutet, können durch Kondensation von Essigsäureestern der allgemeinen Formel VIIThe unsaturated esters of the general formula VI, in which R 6 denotes the hydroxyl group, can be obtained by condensation of acetic acid esters of the general formula VII

R-CH2-C-OR1 (VU)R-CH 2 -C-OR 1 (VU)

in derin the

R und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Ameisensäureestern in Gegenwart basischer Kondensationsmittel gewonnen werden.
Als basische Kondensationsmittel eignen sich Alkalimetalle, Alkalihydride oder -alkoholate.R and R 8 have the meanings given above, are obtained with formic acid esters in the presence of basic condensing agents.
Alkali metals, alkali hydrides or alkali alcoholates are suitable as basic condensing agents.

Die so erhaltenen Enole lassen sich gegebenenfalls durch Alkylierungsmittel, z. B. Diazomethan, bzw. durch Umsetzung mit Dialkylaminen in Verbindungen der allgemeinen Formel VI überführen, in der R6 die Alkoxygruppe bzw. eine Dialkylaminogruppe bedeutet.The enols obtained in this way can optionally be replaced by alkylating agents, e.g. B. diazomethane, or by reaction with dialkylamines in compounds of the general formula VI in which R 6 denotes the alkoxy group or a dialkylamino group.

Die Erythromycinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Ligenschaften; sie sind insbesondere wirksam gegen gram-positive und gram-negative Bakterien.The erythromycin derivatives of the general formula I and their salts have valuable pharmacological properties Ligatures; they are particularly effective against gram-positive and gram-negative bacteria.

Es wurden beispielsweise die in-vitroAktivitäten einiger Substanzen gemäß vorliegender Erfindung und die entsprechenden Aktivitäten des vorbekannten Kondensationsproduktes von Erythromycylamin mitFor example, the in vitro activities of some substances according to the present invention and the corresponding activities of the previously known condensation product of erythromycylamine with

Acetaldehyd (J. Med.Chem. 17(1974], 105-106) = XAcetaldehyde (1974 J. Med. Chem. 17: 105-106) = X

Phenylacetaldehyd (J. Med. Chem. 17 [1974], 105-106) = YPhenylacetaldehyde (J. Med. Chem. 17 [1974] 105-106) = Y

sowie die Werte fijr das Erythromycinand the values for erythromycin

bestimmt und die MIC-Werte (minimale Hemmwerte) miteinander verglichen.
Es zeigte sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine signifikant bessere Wirkung gegen gram-negative Bakterien neben einer teilweise besseren Wirkung gegenüber gram-positiven Keimen aufweisen. Durch die Verwendung der erfindungsgemäß substituierten Acetaldehyde gelang es, das Wirkungsspektrum der Kondensationsprodukte so zu erweitern, daß diese neuen Kondensationsprodukte im Gegensatz zu Erythromycin und den vorbekannten Erythromycylamin-Kondensationsprodukten als echte Breitspektrum-Antibiotika angesehen werden können. Hinsichtlich der Verträglichkeit bzw. Toxizität bestehen zwischen den vorbekannten und den erfindungsgemäßen Verbindungen keine Unterschiede.determined and the MIC values (minimum inhibitory values) compared with one another.
It was found that the compounds according to the invention have a significantly better action against gram-negative bacteria in addition to a partially better action against gram-positive germs. By using the acetaldehydes substituted according to the invention it was possible to expand the spectrum of activity of the condensation products so that these new condensation products, in contrast to erythromycin and the previously known erythromycylamine condensation products, can be regarded as real broad-spectrum antibiotics. With regard to compatibility or toxicity, there are no differences between the previously known and the compounds according to the invention.

Durchführung der VersucheCarrying out the experiments

Für die Untersuchungen wurde die Methode des Reihenverdünnungstestes im Mikrotitersystem angewandt. Die Prüfung der Substanzen auf Bakteriostase erfolgte in flüssigem Medium. Es wurde die Bakteriostasewirkung bei folgenden Konzentrationen untersucht: 80; 40; 20; 10; 5; 2,5; 1,25; 0,6 und 0,3 μg/ml. Als Nährmedium diente eine Bouillon aus 5 g Pepton, 3 g Fleischextrakt, aufgefüllt mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 1000 ml; pH-Wert 6,7. Das Alter der Primärkulturen betrug 24 Stunden. Die Einstellung der Keimsuspension erfolgte am Photometer (nach »Eppendorf«) (Reagenzglas-Durchmesser 14 mm, Filter 546 nm) anhand der Trübung einer Bariumsulfat-Vergleichssuspension, die durch eine Bariumsulfat-Aufschwemmung erzeugt wurde, welche durch die Zugabe von 3,0 ml l%ige Bariumchloridlösung in97 ml l%ige Schwefelsäure entstand. Nach Einstellung wurden Streptococcus Aronson im Verhältnis 1:150 und die übrigen Testkeime im Verhältnis 1 :1500 mit einer Kochsalzlösung weiter verdünnt.The method of the serial dilution test in the microtiter system was used for the investigations. The substances were tested for bacteriostasis in a liquid medium. It became the bacteriostatic effect examined at the following concentrations: 80; 40; 20; 10; 5; 2.5; 1.25; 0.6 and 0.3 µg / ml. As a nutrient medium served a bouillon of 5 g peptone, 3 g meat extract, made up to a volume of with distilled water 1000 ml; pH 6.7. The age of the primary cultures was 24 hours. The setting of the germ suspension was carried out on the photometer (according to "Eppendorf") (test tube diameter 14 mm, filter 546 nm) on the basis of the turbidity a barium sulphate reference suspension produced by a barium sulphate suspension, which was created by adding 3.0 ml of 1% barium chloride solution in 97 ml of 1% sulfuric acid. To Streptococcus Aronson was set in a ratio of 1: 150 and the other test germs in a ratio 1: 1500 further diluted with a saline solution.

16 mg der jeweiligen Substanz wurden in 10-mI-Meßkolben eingewogen und mit dem Lösungsmittel bis zur Marke aufgefüllt. Die weitere Verdünnungsreihe wurde mit destilliertem Wasser oder dem jeweiligen Lösungsmittel hergestellt.16 mg of the respective substance were weighed into 10 ml volumetric flasks and mixed with the solvent up to Brand replenished. The further dilution series was carried out with distilled water or the respective solvent manufactured.

Die Vertiefungen der Mikrotiterplatten wurden mit 0,2 ml Nährmedium, 0,01 ml der entsprechenden Substanzverdünnung und mit einem Tropfen Keimsuspension beschickt und 18 bis 20 Stunden bei 3 7° C bebrütet.The wells of the microtiter plates were diluted with 0.2 ml of nutrient medium and 0.01 ml of the corresponding substance and loaded with a drop of germ suspension and incubated for 18 to 20 hours at 37 ° C.

Eine Lösungsmittelkontrolle wurde stets mitgeführt.A solvent control was always carried out.

Die Ablesung wurde makroskopisch vorgenommen, wobei die jeweilige Grenzkonzentration (= niedrigste und bakteriostatisch wirksame Konzentration) ermittelt wurde.The reading was taken macroscopically, with the respective limit concentration (= lowest and bacteriostatically effective concentration) was determined.

Als Testorganismen wurden benutzt:The test organisms used were:

I Staphylococcus aureus SG 511I Staphylococcus aureus SG 511 ATCC 9637ATCC 9637 im Vergleich zu Erythromycin und den Vergleichssubstanzen X und Y (H. Massey et al)compared to erythromycin and the comparison substances X and Y (H. Massey et al) Aktivität MIC ^g/ml)Activity MIC ^ g / ml) E. coliE. coli Ps. aerug.Ps. Aerug. I Streptococcus AronsonI Streptococcus Aronson Pseudomonas aeruginosa Hbg.Pseudomonas aeruginosa Hbg. Sc. AronsonSc. Aronson ATCC 9637ATCC 9637 Hbg.Hbg. : Escherichia CoIi: Escherichia CoIi AntibakterielkAntibacterialk Staph. aureusStaph. aureus 1010 2020th SG 511SG 511 0,080.08 55 2020th 0,080.08 1010 4040 0,020.02 1010 4040 0,310.31 0,080.08 1010 2020th 0,310.31 0,080.08 2020th 4040 0,310.31 0,080.08 2020th 2020th 0,080.08 0,310.31 1010 2020th 0,310.31 0,020.02 1010 2020th 0,310.31 0,310.31 1010 2020th i In der nachfolgenden Tabelle sind die ermittelten minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) der erfindungsge-i The following table shows the determined minimum inhibitory concentrations (MIC) of the invention 0,310.31 0,080.08 1010 4040 j mäßen Verbindungenj moderate connections 0,080.08 0,310.31 1010 2020th ! aufgeführt.! listed.
S-ViS-Vi
f.f. 0,080.08 1,251.25 1010 4040 SiSi
ffi Tabelleffi table
%% 0,310.31 0,080.08 2020th 1010 (7 (7
PP. 0,310.31 0,310.31 1010 2020th II. 0,310.31 0,310.31 II. 0,080.08 PP.
Sä SubstanzSä substance 1,251.25 >80> 80 >80> 80 j§ Beispiel Nr.j§ example no. 5,05.0 1,251.25 8080 8080 ii) L ii) L 0,310.31 8080 8080 1 J1 y 1,251.25 I 2b I 2b 5,05.0 f 3b f 3b 1,251.25 I 3aI 3a 1,251.25 lala 3c3c 3d3d 2e2e 2g2g 2n2n 2i2i 2121 2m2m 2p2p VergleichsComparison substanzensubstances XX YY ErythromycinErythromycin

Die akute Toxizität der in der vorstehenden Tabelle genannten Verbindungen und von Erythromycin wurde an der Maus bestimmt.The acute toxicity of the compounds listed in the table above and of erythromycin was increased the mouse determined.

Nach subcutaner Applikation von 500 und 1000 mg/kg sowie nach oraler Applikation von 1000 und mg/kg traten innerhalb der Beobachtungszeit von 14 Tagen keine Todesfälle auf.After subcutaneous administration of 500 and 1000 mg / kg and after oral administration of 1000 and mg / kg, there were no deaths within the observation period of 14 days.

Für sämtliche Substanzen ist demnach an der Maus dieFor all substances, the mouse is therefore the

LD50 subcutan LD50 oralLD 50 subcutaneous LD 50 oral

> 1000 mg/kg >2000 mg/kg> 1000 mg / kg> 2000 mg / kg

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.The following examples are intended to explain the invention in more detail. Beispiele zur Herstellung der AusgangsprodukteExamples for the production of the starting products

Beispiel A N-Q-Methoxy^-carbobenzy.Oxy^vinyl-erythromycylaminExample A. N-Q-Methoxy ^ -carbobenzy.Oxy ^ vinyl-erythromycylamine

1,2 g (0,0062 Mol) 2-Methoxy-3-hydroxyacrylsäurebenzylester und 3,6 g (0,005 Mol) Erythromycylamin wurden in 20 ml Dioxan zwei Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Ansatz wurde mit 100 ml Äther verdünnt, zweimal mit je 25 ml 1-n-Natronlauge und einmal mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat ge-1.2 g (0.0062 mol) of 2-methoxy-3-hydroxyacrylic acid benzyl ester and 3.6 g (0.005 mol) of erythromycylamine were allowed to stand in 20 ml of dioxane for two hours at room temperature. The approach was with 100 ml of ether diluted, washed twice with 25 ml of 1N sodium hydroxide solution each time and once with water, treated with magnesium sulfate

6060

trocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (AIu- ; ■ mininmoxid basisch, Chloroform/Methanol 49 :1). Man erhielt 3 g eines farblosen amorphen Pulvers vomdries and the solvent evaporates. The residue was purified by column chromatography (AIu- ; ■ mininmoxid basic, chloroform / methanol 49: 1). 3 g of a colorless amorphous powder were obtained

jrü Schmelzpunkt 179°C.jr melting point 179 ° C.

ή Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:ή In the same way, the following compounds were obtained:

P 5P 5

! ■' a) N-[2-(2-DimethyIamino)-äthoxy-2-carbobenzyloxy]-vinyl-erythromycylamin! A) N- [2- (2-Dimethylamino) ethoxy-2-carbobenzyloxy] vinyl erythromycylamine

' aus 2-(2-Dimethylamino->äthoxy-3-hydroxyacrylsäurebenzylester und Erythromycylamin.'from 2- (2-dimethylamino-> ethoxy-3-hydroxyacrylic acid benzyl ester and erythromycylamine.

£ 10 F.: 100-1050C.£ 10 F .: 100-105 0 C.

b) N-[2-(N'-o-Methoxybenzoyl)-amino-2-carbobenzyloxy]-vinyl-erythromycylaminb) N- [2- (N'-o-methoxybenzoyl) amino-2-carbobenzyloxy] vinyl erythromycylamine

15 aus 2-[N-(o-Methoxy)-benzoyl]-amino-3-hydroxy-acrylsäurebenzylester und Erythromycylamin.15 from 2- [N- (o-methoxy) -benzoyl] -amino-3-hydroxy-acrylic acid benzyl ester and erythromycylamine.

• F.: 140-1440C.• F .: 140-144 0 C.

c) N-[?-(N'-Acetyl)-amino-2-carbobenzyloxy]-vinyl-erythromycylaminc) N - [? - (N'-acetyl) -amino-2-carbobenzyloxy] -vinyl-erythromycylamine

j 20j 20

ι aus 2-(N-Acetyl)-amino-3-hydroxyacrylsäurebenzylester und Erythromycylaminι from 2- (N-acetyl) -amino-3-hydroxyacrylic acid benzyl ester and erythromycylamine

Γ F.: 125-131°C.Γ F .: 125-131 ° C.

25 Beispiele25 examples

2-Methoxy-2-hydroxy-acrylsäurebenzylester2-methoxy-2-hydroxy-acrylic acid benzyl ester

Zu 1,15 g (0,05 Mol) Nauiumstaub in 50 ml absolutem Toluol wurde unter heftigem Rühren ein Gemisch ausA mixture was added to 1.15 g (0.05 mol) of nauium dust in 50 ml of absolute toluene with vigorous stirring

so 8,4 g (0,05 Mol) Methoxyessigsäurebenzylester und 7,5 g (0,055 Mol) Ameisensäurebenzylester in 10 ml ab- so 8.4 g (0.05 mol) of benzyl methoxyacetate and 7.5 g (0.055 mol) of benzyl formate in 10 ml of

■ solutem Toluol bei Raumtemperatur in 1,5 Stunden zugetropft. Die klare Lösung wurde mit 80 ml Äther ver-■ solid toluene was added dropwise at room temperature in 1.5 hours. The clear solution was mixed with 80 ml of ether

f dünnt und die organische Phase mit 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wurde bei pH 5 und 7 mit f thin and the organic phase extracted with 100 ml of water. The aqueous phase was at pH 5 and 7 with

' 3mal 30 ml Äther extrahiert und die Extrakte bei pH 5 verworfen. Aus dem Extrakt bei pH 7 wurden 1,2 g eines'3 times 30 ml of ether extracted and the extracts at pH 5 discarded. From the extract at pH 7, 1.2 g became one

ι farblosen Öls erhalten.ι obtained colorless oil.

35 Rf: 0,3 (Silicagel, Chloroform/Methanol = 40 :1).35 Rf: 0.3 (silica gel, chloroform / methanol = 40: 1).

Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen dargestellt:In the same way, the following connections have been made:

a) 2-(2-Dimethylamino)-äthoxy-3-hydroxyacrylsäurebenzylestera) 2- (2-Dimethylamino) ethoxy-3-hydroxyacrylic acid benzyl ester

4040

' aus 2-Dimethylaminoäthoxyessigester und Ameisensäurebenzylester, braunes Öl.'from 2-Dimethylaminoäthoxyessigester and formic acid benzyl ester, brown oil.

b) 2-(o-Methoxybenzoyl)-amino-3-hydroxyacrylsäurebenzyiesterb) 2- (o-Methoxybenzoyl) -amino-3-hydroxyacrylic acid benzyiester

4545

aus o-Methylbenzoylaminoessigsäurebenzylester und Ameisensäurebenzylester.
F.: 67-69°C.from o-methylbenzoylaminoacetic acid benzyl ester and formic acid benzyl ester.
F .: 67-69 ° C.

50 c) 2-Acetylamino-3-hydroxyacrylsäurebenzylester50 c) 2-Acetylamino-3-hydroxyacrylic acid benzyl ester

aus Acetylaminoessigsäurebenzylester und Ameisensäurebenzylester.
Öl. Rf: 0,2 (Silicagel, Chloroform/Methanol = 13 :1).from acetylaminoacetic acid benzyl ester and formic acid benzyl ester.
Oil. Rf: 0.2 (silica gel, chloroform / methanol = 13: 1).

5555

Beispiele zur Herstellung der Endprodukte Beispiel 1Examples for the production of the end products Example 1

-* 60- * 60

e 9-Deoxo-ll-deoxy-9,ll-[imino[2-(2-methoxy)ethyliden]oxy]-(9S)-erythromycin e 9-Deoxo-ll-deoxy-9, ll- [imino [2- (2-methoxy) ethylidene] oxy] - (9S) -erythromycin

1 g N-(2-Methoxy-2-carbobenzyloxy)-vinyl-erythromycylamin wurden in einem Gemisch aus 15 ml tert.-1 g of N- (2-methoxy-2-carbobenzyloxy) -vinyl-erythromycylamine were in a mixture of 15 ml of tert.

' Butanol und 3 ml Essigester in Gegenwart von 0,5 g 20%iger Palladiumkohle drei Stunden in einer Schüttelente'Butanol and 3 ml of ethyl acetate in the presence of 0.5 g of 20% palladium carbon for three hours in a shaking duck

65 hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abfiitriert und das Filirat eingedampft. Der Rückstand wurde in65 hydrogenated. The catalyst was then filtered off and the filtrate was evaporated. The residue was in

{,,' Äther aufgenommen, filtriert und das Filtrat mit Petroläther versetzt. Man erhielt 600 mg eines weißen Pulvers{,, 'Ether taken up, filtered and the filtrate mixed with petroleum ether. 600 mg of a white powder were obtained

\'t (85% der Theorie) vom Schmelzpunkt 191°C. \ ' t (85% of theory) from the melting point 191 ° C.

C40H74N2O1, (791,05)C 40 H 74 N 2 O 1 , (791.05)

Ber.: C 60,73, H 9,43, N 3,54, §Ber .: C 60.73, H 9.43, N 3.54, §

Gef.: C 60,70, H 9,43, N 3,61.Found: C 60.70, H 9.43, N 3.61.

Das aus der freien Baie erhaltene Hydrochloric! zersetzt sich ab 193°C, das Laurylsulfat besitzt einen Schmelz- 5 punkt von 132°C. Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:The hydrochloric obtained from the free bay! decomposes above 193 ° C, the lauryl sulfate has a melting point 5 point of 132 ° C. In the same way the following compounds were obtained:

λ) 9-Deoxo-ll-deoxy-9,lHiminoP-{2-methylaniinoäthoxy)-ethyliden]oxyH9S)-erythromycin io λ) 9-Deoxo-II-deoxy-9, lHiminoP- {2-methylaniinoethoxy) -ethylidene] oxyH9S) -erythromycin io

aus N-{2-{2-Dimethylamino)äthoxy-2-carbobenzoyloxy]-vinyl-erythromycylamin. F.: 160-1650C.from N- {2- {2-dimethylamino) ethoxy-2-carbobenzoyloxy] vinyl erythromycylamine. F .: 160-165 0 C.

1515th

b) 9-Deoxo-ll-deoxy-9,ll-[imino{2-((o-methoxybenzoyI)aniino)-ethyliden]oxy]-(9S)-erythroniycinb) 9-Deoxo-ll-deoxy-9, ll- [imino {2 - ((o-methoxybenzoyl) aniino) -ethylidene] oxy] - (9S) -erythroniycin

aus N-P-iN'-o-MethoxybenzoyOamino-carbobenzyloxyJ-vinyl-eiythromycylaniin. F.: 148-1500C.from NP-iN'-o-MethoxybenzoyOamino-carbobenzyloxyJ-vinyl-eiythromycylaniin. F .: 148-150 0 C.

2020th

c) 9-Deoxo-ll-deoxy-9,ll-[imino[2-{acetylamino)-ethyliden]-oxyH9S)-erythroniycinc) 9-Deoxo-ll-deoxy-9, ll- [imino [2- (acetylamino) ethylidene] -oxyH9S) -erythroniycin

aus n-P-iN'-AcetyOamino-carbobenzyloxyJ-vinyl-erythromycylamin.from n-P-iN'-AcetyOamino-carbobenzyloxyJ-vinyl-erythromycylamine.

F.: 143-147°C. 25F. 143-147 ° C. 25th

Beispiel 2Example 2

3030th

9-Deoxc-ll-deoxy-9,ll-iimino[2-(2-hydroxy)ethyliden]oxyJ-(9S)-erythrornycin9-Deoxc-ll-deoxy-9, ll-iimino [2- (2-hydroxy) ethylidene] oxyJ- (9S) -erythrornycin

42 g Erythromycylamin und 4,2 g Glykolaldehyd wurden in 600 ml absolutem Äthanol 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Nach Verdampfen des Äthanols wurde der Rückstand in 500 ml heißem Acetonitril aufgenommen. Beim Erkalten schieden sich 35 g farblose Kristalle ab, die bei 800C im Vakuum getrocknet wur- 35 den.42 g of erythromycylamine and 4.2 g of glycolaldehyde were stirred in 600 ml of absolute ethanol for 24 hours at room temperature. After evaporation of the ethanol, the residue was taken up in 500 ml of hot acetonitrile. On cooling, 35 g of colorless crystals separated out, the dried wur- at 80 0 C in vacuum to 35.

F.:210-215°C(Zers.).F.:210-215 ° C (decomp.).

Q9H72N2O13 (777,0)Q 9 H 72 N 2 O 13 (777.0)

Ber.: C 60,30, H 9,35, N 3,61, 40Calculated: C 60.30, H 9.35, N 3.61, 40

Gef.: C 60,00, H 9,32, N 3,58.Found: C 60.00, H 9.32, N 3.58.

Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I dargestellt:The following compounds of general formula I were prepared in the same way:

4545

5050

5555

6060

6565

RR. Schmelzpunkt, ° CMelting point, ° C a)a) n-Butoxyn-butoxy 92-9692-96 b)b) BenzyloxyBenzyloxy 96-10096-100 c)c) N-(Benzoyl)-aminoN- (benzoyl) amino 148-153148-153 d)d) N-(o-Methoxybenzoyl>aminoN- (o-methoxybenzoyl> amino 148-150148-150 e)e) N-(PhenyIacetyl>aminoN- (phenylacetyl> amino 132-138132-138 00 N-(Caproyl)-aminoN- (caproyl) amino 132-135132-135 g)G) N-(2-Phenoxyacetyl)-aminoN- (2-phenoxyacetyl) amino 122-125122-125 h)H) 2-N-(o,o'-Dimethoxybenzoyl)-amino2-N- (o, o'-dimethoxybenzoyl) amino 150-155150-155 i)i) 2-N-(m,m',p-Trimethoxybenzoyl)-amino2-N- (m, m ', p-trimethoxybenzoyl) amino 159-162159-162 k)k) 2-N-(p-Methoxybenzoyl)-amino2-N- (p-methoxybenzoyl) amino 148-152148-152 DD. N-(2-Thienoyl)-aminoN- (2-thienoyl) amino 150-152150-152 m)m) N-(Nicotinoyl)-aminoN- (nicotinoyl) amino 152-154152-154 n)n) N-(Cinnamoyl)-aminoN- (cinnamoyl) amino 155-159155-159 o)O) N-(o-Hydroxybenzoyl)-aminoN- (o-hydroxybenzoyl) amino 203-206203-206 P)P) N-(Methylsulfonyl)aminoN- (methylsulfonyl) amino 130-135130-135

Beispiel3
9-Deoxo-ll-deoxy-9,ll-[imino[2-(2-methoxy)ethyliden]oxy]-(9S)-erythromycinExample3
9-Deoxo-ll-deoxy-9, ll- [imino [2- (2-methoxy) ethylidene] oxy] - (9S) -erythromycin

S 2,3 g (0,03 MoI) Erythromycylamin und 1,2 g (0,01 Mol) Methoxyacetaldehyddimethylacetal wurden in 20 ml Dioxan und 2 ml Wasser mit 12 g Dowex SO W bei Raumtemperatur gerührt Nach 6 Stunden wurde der Ionenaustauscher abfiltriert und mit Dioxan gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Aluminiumoxid basisch, Aktivitätsstufe 3, Chloroform/Methanol = 40 :1). Die Fraktion mit Rf = 0,6 wurde eingedampft und durch Behandeln mit Äther/Petroläther zur Kristallisation 10 gebracht. Man erhielt 0,8 g (33% der Theorie) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 191°C.S 2.3 g (0.03 mol) of erythromycylamine and 1.2 g (0.01 mol) of methoxyacetaldehyde dimethyl acetal were in 20 ml Dioxane and 2 ml of water were stirred with 12 g of Dowex SO W at room temperature. After 6 hours, the ion exchanger became filtered off and washed with dioxane. The filtrate was evaporated and the residue was column chromatographed purified (aluminum oxide basic, activity level 3, chloroform / methanol = 40: 1). the Fraction with Rf = 0.6 was evaporated and treated with ether / petroleum ether for crystallization 10 brought. 0.8 g (33% of theory) of colorless crystals with a melting point of 191 ° C. were obtained.

C40H74N2O1J (791,05)
Ben: C 60,73, H 9,43, N 3,54,C 40 H 74 N 2 O 1 J (791.05)
Ben: C 60.73, H 9.43, N 3.54,

Gef.: C 60,63, H 9,48, N 3,60.Found: C 60.63, H 9.48, N 3.60.

Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen dargestellt: a) 9-Deoxo-ll-deoxy-9,ll-[imino[2-((2-methoxy>äthoxy)-ethyliden]oxyH9S>erythromycinThe following compounds were prepared in the same way: a) 9-Deoxo-ll-deoxy-9, ll- [imino [2 - ((2-methoxy> ethoxy) -ethylidene] oxyH9S> erythromycin

20 g20 g

aus (2-Methoxy)-äthoxyacetaldehyddiäthylacetal und Erythromycylamin. ■from (2-methoxy) ethoxyacetaldehyde diethylacetal and erythromycylamine. ■

F.: 95-1000C.F .: 95-100 0 C.

25 b) (9-Deoxo-ll-deoxy-9,ll-[imino[2-((2-hydroxy)-äthoxy)-ethyliden]oxy]-(9S)-erythromycin25 b) (9-Deoxo-II-deoxy-9, II- [imino [2 - ((2-hydroxy) ethoxy) ethylidene] oxy] - (9S) -erythromycin

aus (2-Kydroxy)-äthoxyacetaldehyddiäthylacetal und Erythromycylamin. F.: 95-98°C.from (2-kydroxy) ethoxyacetaldehyde diethyl acetal and erythromycylamine. F .: 95-98 ° C.

c) (9-Deoxo-ll-deoxy-9,ll-[imino[2-((2-carbäthoxy)-methoxy>ethyliden]oxy]-(9S>erythromycinc) (9-Deoxo-ll-deoxy-9, ll- [imino [2 - ((2-carbethoxy) methoxy> ethylidene] oxy] - (9S> erythromycin

aus (Carbäthoxy^methoxyacetaldehyddiäthylacetal und Erythromycylamin. F.: 105-1100C.from (carbethoxy ^ methoxyacetaldehyde diethylacetal and erythromycylamine. F .: 105-110 0 C.

d) (9-Deoxo-ll-deoxy-9,ll-[imino[2-(N-acetyl-amino)-ethyliden]oxyM9S>erythromycind) (9-Deoxo-ll-deoxy-9, ll- [imino [2- (N-acetyl-amino) -ethylidene] oxyM9S> erythromycin

aus N-iAcetyl^aminoacetaldehyddimethylacetal und Erythromycylamin. 40 F.: 143-147°C.from N-iAcetyl ^ aminoacetaldehyde dimethylacetal and erythromycylamine. 40 F .: 143-147 ° C.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, zum Beispiel in Lösungen, Suppositorien, Tabletten, einarbeiten. Die Einzel-45 dosis beträgt für Erwachsene bei peroraler Applikation 50 bis 500 mg, die bevorzugte Einzeldosis 100 bis 250 mg, die Tagesdosis 0,5 bis 4 g, die bevorzugte Tagesdosis 1 bis 2 g. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungen verdeutlichen:The compounds of the general formula I can be converted into the customary pharmaceuticals in a manner known per se Incorporate preparation forms, for example into solutions, suppositories, tablets. The single 45 dose for adults for oral administration is 50 to 500 mg, the preferred single dose is 100 to 250 mg, the daily dose 0.5 to 4 g, the preferred daily dose 1 to 2 g. The following examples are intended to illustrate the manufacture of some pharmaceutical preparations:

Beispiel I
Tabletten mit 100 mg 9-Deoxo-ll-deoxy-9,ll-[imino[2-(2-methoxy)ethyliden]oxy]-(9S)-erythromycinExample I.
Tablets containing 100 mg of 9-deoxo-ll-deoxy-9, ll- [imino [2- (2-methoxy) ethylidene] oxy] - (9S) -erythromycin

55 Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:55 Composition:
1 tablet contains:

Wirkstoff 100,0 mgActive ingredient 100.0 mg

Milchzucker 63,0 mgMilk sugar 63.0 mg

60 Kartoffelstärke 50,0 mg60 potato starch 50.0 mg

Polyvinylpyrrolidon 5,0 mgPolyvinylpyrrolidone 5.0 mg

Magnesiumstearat 2,0 mgMagnesium stearate 2.0 mg

220,0 mg220.0 mg

Zusammensetzung:Composition: 100,0 mg100.0 mg 1 Dragee enthält:1 dragee contains: 30,0 mg30.0 mg WirkstoffActive ingredient 30,0 mg30.0 mg MilchzuckerMilk sugar 3,0 mg3.0 mg MaisstärkeCornstarch 6,0 mg6.0 mg Gelatinegelatin 1,0 mg1.0 mg Cellulose, mikrokristallinCellulose, microcrystalline MagnesiumstearatMagnesium stearate

Herstellungsverfahrenproduction method

Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit einer 10%igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat ge- s mischt und zu Tabletten verpreßt.The mixture of the active ingredient with lactose and potato starch is made with a 10% aqueous Solution of the polyvinylpyrrolidone moistened, granulated through a sieve with a mesh size of 1.5 mm, dried at 45 ° C. and rubbed through the above sieve again. The granules obtained in this way are mixed with magnesium stearate mixed and compressed into tablets.

Tablettengewicht: 220 mgTablet weight: 220 mg Stempel: 9 mm flach, Teilkerbe.Stamp: 9 mm flat, partial notch.

Beispiel II Dragees mit 100 mg 9-Deoxo-ll-deoxy-9,ll-[iniino[2-(2-niethoxy)ethyliden]oxyH9S)-erythromycinExample II Dragees with 100 mg of 9-deoxo-ll-deoxy-9, ll- [iniino [2- (2-niethoxy) ethylidene] oxyH9S) -erythromycin

2020th

170,0 mg 25 170.0 mg 25

Herstellungsverfahrenproduction method

Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 12%igen wäßrigen Lösung der }0 Gelatine befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenwdte 1,0 ,um gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Cellulose und Magnesiumstearat gemischt und zu D.-ageekernen verpreßt.The mixture of the active ingredient with lactose and corn starch is moistened with a 12% aqueous solution of} 0 gelatin, granulated through a sieve with a mesh size of 1.5 mm, dried at 45 ° C. and again through a sieve with a mesh size of 1.0 μm rubbed. The granulate obtained in this way is mixed with cellulose and magnesium stearate and pressed to give D.age kernels.

Kerngewicht: 170 mg 35 Core weight: 170 mg 35 Stempel: 7 mm, gewölbt.Stamp: 7 mm, domed.

Die so erhaltenen Drageekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die;-·? wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.The tablet cores obtained in this way are coated by a known method with a shell which; - ·? consists essentially of sugar and talc. The finished coated tablets are polished with the help of beeswax.

4040

Drageegewicht: 210 mg.Dragee weight: 210 mg. Beispiel IIIExample III

4545

Schüttelmixtur mit l%9-Deoxo-ll-deoxy-9,ll-[imino[2-(2-hydroxy)ethyliden]oxyH9S)-erythromycinShaking mixture with 1% 9-Deoxo-II-deoxy-9, II- [imino [2- (2-hydroxy) ethylidene] oxyH9S) -erythromycin

100,0 g100.0 g

6060

Herstellungsverfahrenproduction method

Die Substanzen der dispersen Phase werden zusammengeschmolzen, auf 700C gebracht und anschließend in Wasser der gleichen Temperatur einemulgiert. Man kühlt auf 40° C ab und suspendiert mit Hilfe eines Eintauch- 65 homogenisators die feingemahlene Wirksubstanz. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt.The substances of the disperse phase are melted together, brought to 70 0 C, and then emulsified in water at the same temperature. It is cooled to 40 ° C. and the finely ground active substance is suspended with the aid of an immersion homogenizer. It is then cooled to room temperature.

1111th

Zusammensetzung:Composition: 1,0 g1.0 g WirkstoffActive ingredient 1,0 g1.0 g Sorbitanmonopalmiiat (Span 40)Sorbitan monopalmiate (Span 40) 2,0 g2.0 g Cremophor O (Fa. BASF)Cremophor O (BASF) 2,0 g2.0 g Cetylstearylalkohol (Lanette O)Cetostearyl alcohol (Lanette O) 1,0 g1.0 g Walratspermaceti 5,0 g5.0 g ÖlsäuredecylesterOleic acid decyl ester 1,0 g1.0 g ParaftinölParaftin oil 87,0 g87.0 g Dest. WasserDistilled water

Beispiel IVExample IV

f - Dragees mit 50 mg 9-Deoxo-U-deoxy-9,ll-[imino[2-(2-hydroxy)ethyliden]oxy]-(9S>erythromycinf - Dragees with 50 mg of 9-deoxo-U-deoxy-9, ll- [imino [2- (2-hydroxy) ethylidene] oxy] - (9S> erythromycin

Zusammensetzung:Composition: 50,0 mg50.0 mg 1 Drageekern enthält:1 dragee contains: 25,0 mg25.0 mg WirkstoffActive ingredient 32,0 mg32.0 mg PapaverinPapaverine 3,0 mg3.0 mg MaisstärkeCornstarch 9,0 mg9.0 mg Gelatinegelatin 1,0 mg1.0 mg Cellulose, mikrokristallinCellulose, microcrystalline MagnesiumstearatMagnesium stearate

15 120,0 mg 15 120.0 mg

Herstellungsverfahrenproduction method

Die Mischung der Wirksubstanzen mit Maisstärke wird mit einer 12%igen wäßrigen Lösung der Gelatine befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und i*jchmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Cellulose und Ma^nesiumslcarat gemischt und zu Drageekernen verpreist.The mixture of the active ingredients with corn starch is made with a 12% aqueous solution of gelatin moistened, granulated through a sieve with a mesh size of 1.5 mm, dried at 45 ° C and once through a Grated sieve with a mesh size of 1.0 mm. The granules obtained in this way are mixed with cellulose and magnesium carate mixed and priced into tablet cores.

Kerngewicht: 120 mgCore weight: 120 mg

Stempel: 7 mm, gewölbt.Stamp: 7 mm, domed.

Die so erhaltenen Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.The tablet cores obtained in this way are coated by known processes with a casing which essentially consists of sugar and talc. The finished coated tablets are polished with the help of beeswax.

Drageegewicht: 160 mg.Dragee weight: 160 mg.

1212th

Claims (7)

2525th 3030th 4040 4545 5050 5555 6060 Patentansprüche: 1. Erythromycinderivati; der allgemeinen Formel IPatent claims: 1. Erythromycin derivatives; of the general formula I. in derin the R die Hydroxygruppe, eine Phenylalkoxygruppe mit 1 bis 3 KohlenstofTatomen im Alkylenteil, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkoxy-, Alkoxyalkoxy-, Dialkylaminoalkoxy- oder Alkoxycarbonylalkoxygruppe mit 1 bis 4 KohlenstofTatomen im Alkylenteil und i bis 3 KohlenstofTatomen im Alkylteil,R is the hydroxy group, a phenylalkoxy group with 1 to 3 carbon atoms in the alkylene part, an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyalkoxy, alkoxyalkoxy, dialkylaminoalkoxy or Alkoxycarbonylalkoxy group with 1 to 4 carbon atoms in the alkylene part and 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, eine Amidogruppe der allgemeinen Formel -NH-CO-R2, in der R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis S KohlenstofTatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 KohlenstofTatomen im Alkylenteil, eine Phenoxyalkylgruppe mit 1 bis 3 KohlenstofTatomen im Alkylenteil, eine Phenylalkylengruppe mit 2 bis 4 KohlenstofTatomen im Alkenylenteil, eine Phenylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe oder durch eine bis drei Methoxygruppen substituiert sein kann, oder eine Pyridyl-, Furyl- oder Thienylgruppe bedeutet,an amido group of the general formula -NH-CO-R 2 , in which R 2 is a straight-chain or branched alkyl group with 1 to S carbon atoms, a phenylalkyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkylene part, a phenoxyalkyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkylene part, a phenylalkylene group with 2 to 4 carbon atoms in the alkenylene part, a phenyl group which can be substituted by a hydroxyl group or by one to three methoxy groups, or a pyridyl, furyl or thienyl group, oder in der R eine Sulfonamidogruppe der allgemeinen Formel -NH-SO2-R3 bedeutet, in der R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 KohlenstofTatomen darstellt, und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.or in which R is a sulfonamido group of the general formula -NH-SO 2 -R 3 , in which R 3 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and their pharmacologically acceptable acid addition salts. 2. Erythromycinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Hydroxy-, Phenoxy-, o-Methoxybenzoylamino-, o-Toluylamino- oder N-Acetylaminogruppe bedeutet und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.2. Erythromycin derivatives of the general formula I according to claim 1, characterized in that R denotes a hydroxy, phenoxy, o-methoxybenzoylamino, o-toluylamino or N-acetylamino group and their pharmacologically acceptable acid addition salts. 3. 9-Deoxo-ll-deoxy-9,ll-[imino[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyliden]oxy]-(9S)-erythromycin und dessen Säureadditionssalze.3. 9-Deoxo-ll-deoxy-9, ll- [imino [2- (2-methoxy-ethoxy) -ethylidene] oxy] - (9S) -erythromycin and its Acid addition salts. 4. P-Deoxo-ll-deoxy^.lHiminoß-^-methoxyJethylidenloxyl-^SVerythromycin und dessen Säureadditionssalze.4. P-Deoxo-II-deoxy ^ .lHiminoß - ^ - methoxyJethylidenloxyl- ^ SVerythromycin and its acid addition salts. 5. Verfahren zur Herstellung der Erythromycinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch I und von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man5. Process for the preparation of the erythromycin derivatives of the general formula I according to Claim I and of their salts with inorganic or organic acids, characterized in that one a) Erythromycylamin der Formel II CH3 a) Erythromycylamine of the formula II CH 3 H2NH 2 N N(CHj)2 N (CHj) 2 CH3 CH3 CH 3 CH 3 X CH3 OCH3 X CH 3 OCH 3 al) mit Aldehyden der allgemeinen Formel III Oal) with aldehydes of the general formula III O R-CH2—CR-CH 2 -C in der R wie oben angegeben definiert ist, oder a2) in Gegenwart saurer Katalysatoren mit deren Acetale η der allgemeinen Formel IVin which R is defined as indicated above, or a2) in the presence of acidic catalysts with their acetals η of the general formula IV OR4 OR 4 K-CH1-C^K-CH 1 -C ^ OR5 OR 5 in der R wie oben definiert ist und R4 und R5, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylpnjppen bedeuten, wobei R4 und R5 auch zusammen mit dem dazwischenliegenden Restin which R is as defined above and R 4 and R 5 , which may be the same or different from one another, denote alkyl groups, where R 4 and R 5 also together with the radical in between O—O- einen cyclischen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden können, bei Temperaturen zwischen 00C und 1500C umsetzt odercan form a cyclic 5- to 7-membered ring, reacts at temperatures between 0 0 C and 150 0 C or b) ein Erythromycinderivat der allgemeinen Formel V,b) an erythromycin derivative of the general formula V, CH3 CH 3 O HH.O HH.
ti ti 7 ti ti 7 Ί OH
I^ CH3 Ί OH
I ^ CH 3 CHjCHj CHj CHjCHj CHj
\ / \ /
NN
HO IHO I (( Il II/
R,O —C —C = C-N—<
R CH3-J
HO 7 Il II /
R, O —C — C = CN— <
R CH 3 -J
HO 7 II. C XC X s OH s OH
OCH3 OCH 3 HO ΥHO Υ
ν Iν I yy ><> <
CH3 CH 3 CH3 Cir CH 3 Cir CH3XCH 3 X \—° \ - ° CH3-CH2ACH 3 -CH 2 A II.
OO
(HD 5(HD 5 1010 1515th 2020th 2525th 3030th 3535 4040 4545 5050 (V)(V) in derin the R wie oben definiert ist und R8 einen durch Hydrieren abspaltbaren Rest bedeutet, zwischen 0 undR is as defined above and R 8 is a radical which can be split off by hydrogenation, between 0 and 1500C hydriert und gleichzeitig decarboxyüert,150 0 C hydrogenated and at the same time decarboxylated, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Säureadditionssalze über-and, if desired, the compound of the formula I obtained is converted into its acid addition salts rührt.stirs. 6. Verfahren nach Anspruch 5b, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung mit einem Edelmetallkatalysator in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels erfolgt.6. The method according to claim 5b, characterized in that the hydrogenation is carried out with a noble metal catalyst in the presence of an organic solvent. 7. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren Wirkstoffen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 neben den üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.7. Medicines, characterized by a content of one or more active ingredients of the general Formula I according to claim 1 in addition to the usual carriers and / or auxiliaries.
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