DE2507685A1

DE2507685A1 - 1,2-Diaryl-ethylenes - with uricosuric, hypouricaemic and hypolipaemic activity

Info

Publication number: DE2507685A1
Application number: DE19752507685
Authority: DE
Inventors: Wilhelm Dipl Chem Dr Bartmann; Josef Dr Musil; Hermann Dipl Chem Dr Teufel
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1975-02-22
Filing date: 1975-02-22
Publication date: 1976-09-09

Abstract

are of formula (I); (where X is CN or -CH.NOH; Ar is phenyl substd. by one or two alkyl and/or alkoxy and/or halogen; or Ar is phenyl when Ar' is substd. phenyl; Ar' is phenyl substd. by one or two alkyl and/or alkoxy and/or halogen; or Ar' is phenyl when Ar is substd. phenyl; and hal is Cl or Br) (I) are used as uricosuric, hypouricaemic and hypolipaemic agents.

Description

Pharmakologisch wirksame Derivate des 1,2-Diaryläthylens und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft urikosurisch und hyperurikämisch wirksame Derivate des 1,2-Diaryl-äthylens der Formel I in der X eine -CN oder CH=NOH-Gruppe Ar und Ar' Phenyl oder durch ein oder zwei niedere Alkyl und/oder niedere Alkoxygruppen undjodcr Halogenatome substituiertes Phenyl, wobei Ar und Ar' gleich oder verschieden sind, Hal Chlor oder Brom bedeutet.Pharmacologically active derivatives of 1,2-diarylethylene and process for their preparation The invention relates to uricosuric and hyperuricemic derivatives of 1,2-diarylethylene of the formula I in which X is a -CN or CH = NOH group Ar and Ar 'is phenyl or phenyl substituted by one or two lower alkyl and / or lower alkoxy groups and iodocr halogen atoms, where Ar and Ar' are identical or different, Hal is chlorine or bromine.

Unter niederem Alkyl bzw. niederem Alkoxy wird ein solches mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette verstanden. Ein Teil der Verbindungen der Formel I z.B. solche, in denen Ar und Ar' Phenyl bedeuten, sind bekannt ( Issei Iwai et al.Lower alkyl or lower alkoxy is one with 1 to Understood 6 carbon atoms in a straight or branched chain. Part of the connections of the formula I, for example, those in which Ar and Ar 'denote phenyl are known (Issei Iwai et al.

Chem. Pharm. Bull. 12, 1446 (1964), Z. Arnold et al. Cal. Czechoslov.Chem. Pharm. Bull. 12, 1446 (1964), Z. Arnold et al. Cal. Czechoslov.

Chem. Cornrn. 26, 3059 (1961 ).Chem. Cornrn. 26, 3059 (1961).

Eine Wirkung auf den Purinstoffwechsel ist für diese Verbindungen noch nicht beschrieben worden.There is an effect on purine metabolism for these compounds has not yet been described.

Es wurde nun gefunden, daß sowohl die bekannten als auch die neuen Verbindungen auf deti Purinstoffwechsel wirken und daher als Arzneimittel insbesondere zur Behandlung von Purinstoffwechselförderung Verwendung finden können.It has now been found that both the known and the new Compounds act on deti purine metabolism and therefore as drugs in particular can be used to treat purine metabolism promotion.

Gegenstand der Erfindung sind daher pharmazeutische Präparate, bestehend aus einer bzw. enthaltend eine Verbindung der Formel I, Verbindungen der Formel I a) in der X eine CH=NOH-Gruppe bedeutet Ar ein durch ein oder zwei niedere Alkyl und/oder niedere Alkoxygruppen und/oder Halogenatome substituiertes Phenyl oder, falls Ar' substituiertes Phenyl ist, auch unsubstituiertes Phenyl bedeutet, Ar' ein durch ein oder zwei niedere Alkyl u:id/oder niedere Qlkoxygruppen und/oder Halogenatome substituiertes Phenyl oder, falls Ar substituiertes Phenyl ist, auch unsubstituiertes Phenyl bedeutet, Hal Chlor oder Brom bedeutet, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia) sowie die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Purinstoffwechselstörungen.The invention therefore relates to pharmaceutical preparations consisting of or containing a compound of the formula I, compounds of the formula I a) in which X is a CH = NOH group, Ar denotes phenyl substituted by one or two lower alkyl and / or lower alkoxy groups and / or halogen atoms or, if Ar 'is substituted phenyl, also unsubstituted phenyl, Ar' denotes one by one or two lower alkyl u: id / or lower alkoxy groups and / or halogen atoms substituted phenyl or, if Ar is substituted phenyl, also unsubstituted phenyl, Hal denotes chlorine or bromine, processes for the preparation of compounds of the formula Ia) and the use of compounds of the formula I for the treatment of purine metabolism disorders.

Das Verfahren zur Herstellung der Oxime Ia) ist dadurch gekennzeichnet, daß man die 2,3-Diaryl-3-halogen-acrylaldehyde II mit Hydroxylamin umsetzt.The process for the preparation of the oximes Ia) is characterized in that the 2,3-diaryl-3-halo-acrylic aldehydes II Reacts with hydroxylamine.

Die Umsetzung erfolgt nach an sich für die Herstellung von Oximen bekannten Methoden. Sie wird vorzugsweise in Gegenwart von LOsungsmitteln durchgeführt. Hierzu sind organische, mit Wasser mischbare Lösungsmittel wie Alkohole, Dioxan usw. oder auch tert. organische Basen wie z.B. Pyridin gut geeignet.The implementation takes place according to itself for the production of oximes known methods. It is preferably carried out in the presence of solvents. These include organic, water-miscible solvents such as alcohols and dioxane etc. or also tert. organic bases such as pyridine are well suited.

Die als Ausgangsmaterial benötigten 2,3-Diaryl-3-halogenacrylaldehyde II können auf einfache und bekannte Weise durch Umsetzung der entsprechenden Desoxybenzoine dargestellt werden (cf. M Weissenfels, H. Schurig, G. Hühsam, Z. Chem. 6, 471 (1966), vgl. auch DOS 2 160 236).The 2,3-diaryl-3-haloacrylaldehydes required as starting material II can be carried out in a simple and known manner by reacting the corresponding deoxybenzoins (cf. M Weissenfels, H. Schurig, G. Hühsam, Z. Chem. 6, 471 (1966), see also DOS 2 160 236).

Verbindungen der Formel I, worin X eine CN-Gruppe bedeutet, erhält man dadurch, daß man a. 2,3-Diaryl-3-halogen-acrylaldehyde der allgemeinen Formel II in Aldiminderivate der Formel III worin Ar, Ar' und Halogen die obige Bedeutung haben und Y eine Hydroxygruppe, ein als Abgangsgruppe geeignetes funktionelles Derivat einer Hydroxygruppe, ein Halogenatom, ein Wasserstoffatom oder eine Dialkylaminogruppe bedeutet, überführt und diese anschließend in die Nitrile der Formel I umwandelt, oder b. an entsprechende 1,2-Diarylacetylene Halogencyane addiert.Compounds of the formula I in which X is a CN group are obtained by a. 2,3-Diaryl-3-halo-acrylic aldehydes of the general formula II in aldimine derivatives of the formula III wherein Ar, Ar 'and halogen are as defined above and Y is a hydroxyl group, a functional derivative of a hydroxyl group suitable as a leaving group, a halogen atom, a hydrogen atom or a dialkylamino group, and then converts these into the nitriles of the formula I, or b. added to corresponding 1,2-diarylacetylenes cyanogen halides.

Als Aldiminzwischenstufen der allgemeinen Formel III kommen beispielsweise in Betracht: Oxime und ihre Derivate Oxime können durch direkte Dehydratisierung beispielsweise mit Mineralsäuren, mit Natriumformiat in Ameisensaure oder mit Natriumacetat in Eisessig in die entsprechenden Nitrile überführt werden.As aldimine intermediates of the general formula III, for example Consideration: Oximes and their derivatives Oximes can be obtained by direct dehydration for example with mineral acids, with sodium formate in formic acid or with sodium acetate be converted into the corresponding nitriles in glacial acetic acid.

Bei empfindlichen Oximen ist es vorteilhaft, die Hydroxylgruppe des Oxims vor der Eliminierung in eine bessere leaving group zu berühren; es können beispielsweise die folgenden Methoden angewandt werden: Umsetzung mit Alkyl- oder Arylsulfonsäurechloriden oder mit Thionylchlorid, mit Carbonsurechloriden oder -anhydriden, mit N,N'-Dialkyl-carbodiimiden usw. In vielen Fällen erübrigt sich die Isolierung der so erhaltenen Oximderivate III; die Eliminierung erfolgt häufig spontan. Auf diesem Wege gewonnene Oxim-O-alkyl-oder Arylsulfonate lassen sich unter sehr milden Bedingungen, z.B.In the case of sensitive oximes, it is advantageous to use the hydroxyl group of the Touching oxims prior to elimination in a better leaving group; it can For example, the following methods are used: reaction with alkyl or Aryl sulfonic acid chlorides or with thionyl chloride, with carboxylic acid chlorides or anhydrides, with N, N'-dialkyl-carbodiimides, etc. In many cases, isolation is unnecessary of the oxime derivatives III thus obtained; the elimination is often spontaneous. on Oxime-O-alkyl or aryl sulfonates obtained in this way can be used under very mild conditions Conditions, e.g.

mit Aluminiumoxid in organischen Lösungsmitteln wie Chloroform oder Methylenchlorid in die entsprechenden Nitrile überführen.with alumina in organic solvents such as chloroform or Convert methylene chloride into the corresponding nitriles.

N-Chloraldimine, die aus den Aldehyden III mit wäßriger Chloramin-Lösung erhalten werden und nach HCl-Abspaltung die Nitrile I ergeben.N-chloraldimines obtained from aldehydes III with aqueous chloramine solution are obtained and give the nitriles I after elimination of HCl.

Aldimine, die durch Umsetzung der Aldehyde mit Ammoniak zugänglich sind und oxidativ, z.B. mit 02/CuCl2, Pb(OAc34 o.ä. in die Nitrile I umgewandelt werden können.Aldimines, which are accessible by reacting the aldehydes with ammonia and oxidatively, e.g. with 02 / CuCl2, Pb (OAc34 or similar) converted into the nitriles I. can be.

N,N-Dialkylhydrazone, die aus den Aldehyden mit N,N-Diallcylhydrazinen gewonnen werden und entweder oxidativ (z.B. mit Wasserstoffperoxid) oder durch alkylische Spaltung der entsprechenden Methyliodide in die Nitrile der allgemeinen Formel I überführt werden können.N, N-Dialkylhydrazones, obtained from the aldehydes with N, N-Dialkylhydrazines and either oxidatively (e.g. with hydrogen peroxide) or by alkylic Cleavage of the corresponding methyl iodides into the nitriles of general formula I. can be transferred.

Die Umsetzung nach Verfahren B.wird vorzugsweise mit Chlorcyan oder Bromcyan in Tetrachloräthan in Gegenwart der entsprechenden Aluminiumhalogenide, vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen durchgeführt (vgl. auch Issei Jwai et al. Chem. Pharm. Bull. 12, 1466 ff. (1964)).The reaction according to process B. is preferably carried out with cyanogen chloride or Cyanogen bromide in tetrachloroethane in the presence of the corresponding aluminum halides, preferably carried out at elevated temperatures (cf. also Issei Jwai et al. Chem. Pharm. Bull. 12, 1466 ff. (1964)).

1,2-Diarylacetylene können beispielsweise aus Kupferphenyl-acetyliden und Aryljodiden nach dem von R. D. Stephens et al. im J. Org.1,2-Diarylacetylenes can be obtained, for example, from copper phenyl acetylidene and aryl iodides according to the method described by R. D. Stephens et al. in J. Org.

Chem, 28, 3313 (1963) beschriebenen Verfahren dargestellt werden.Chem, 28, 3313 (1963).

Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel 1, deren Arylgruppen durch Alkoxy, Brom oder Chlor substituierte Phenylreste darstellen.Those compounds of the formula 1, their aryl groups, are particularly preferred represent phenyl radicals substituted by alkoxy, bromine or chlorine.

Die Verbindungen der Formel I haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie starke hypourikämische und urikosurische Wirkung auf. Diese Wirkung war in den verwendeten Modellsituationen an männlichen Wistar-Ratten unabhangig von weiteren pharmakologischen Wirkungen wie östrogene Wirkung, Wirkung auf die Natrium-Kalium-Retention oder Ausscheidung und Wirkung auf den Lipidstoffwechsel. Aus diesem Grunde ist es möglich, die erwähnten Substanzen nach der üblichen toxikologischen und klinischen Prüfung als therapeutische Mittel für verschiedene Purinstoffwechselstörungen, insbesondere der primMren und sekundären Gicht zu verwendon.The compounds of the formula I have valuable pharmacological properties. In particular, they have strong hypouricemic and uricosuric effects. These The effect was independent in the model situations used on male Wistar rats of other pharmacological effects such as estrogenic effects, effects on the Sodium-potassium retention or excretion and effect on lipid metabolism. For this reason it is possible to use the substances mentioned according to the usual toxicological and clinical testing as therapeutic agents for various purine metabolic disorders, especially useful in primary and secondary gout.

Die Übersicht der möglichen Indikationen, bei denen dIe Substanzen verwendet werden können, ist in der Tabelle 1 wiedergegeben (Tabelle 1).The overview of the possible indications for which the substances can be used is shown in Table 1 (Table 1).

Neben der in der Tabelle 1 dargestellten Einwirkung auf die Senkung der Serum-Harnsäure und die Stabilisierung der gestörten Harnsäure-Ausscheidung im Urin können Substanzen mit den erwähnten Eigenschaften auch zur Normalisierung der StoffwechselsLörungen.In addition to the effect on the subsidence shown in Table 1 the serum uric acid and the stabilization of the disturbed uric acid excretion In the urine, substances with the properties mentioned can also help normalize metabolic disorders.

hauptsächlich der Störungen des Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsels verwendet werden. Nachdem bei den oben erwähnten Substanzen eine hYpo-urikämische und urikosurische Wirkung nachgewiesen wurde, kennen sie per Analogia zu anderen bekannten Pharmaka al mögliche therapeutische Mittel zur Beeinflussung der Störungen des Nuklei säure-Stoffwechsel und zur Potenzierung der antimetabolischen Wirkung (6-mercaptopurin) von Nutzen sein.mainly the disorders of the carbohydrate and lipid metabolism be used. After a hypo-uricemic and uricosuric effect has been proven, know them by analogy to others known pharmaceuticals as possible therapeutic agents for influencing the disorders of the nucleic acid metabolism and to potentiate the antimetabolic effect (6-mercaptopurine) may be of use.

Die angeführten Erkrankungen treten in der Häufigkeit von 2 % bei- der männlichen Bevölkerung und 0,2 bis 0,7 % der weiblichen Bevölkerung der zivilisierten Länder auf. Der Trend der Erkrankungshäufigkeit weist eine steigende Tendenz auf. Die Therapie der Hyperurikämien muß nicht nur als eine notwendige Beeinflussung der genuinen pathophysiologischen Störung, sondern auch als eine Beeinflussung des Risikofaktors der Arteriosklerose betrachtet werden.The diseases listed occur with a frequency of 2%. of the male population and 0.2 to 0.7% of the female population of the civilized Countries on. The trend in the incidence of the disease shows an increasing tendency. The therapy of the hyperuricemia must not only as a necessary influence the genuine pathophysiological disorder, but also as an influence on the Atherosclerosis risk factor.

Die urikosurische und hypourikämische Wirkung wurde experimentell am Modell der Oxonat-Ratte beobachtet (jeweils an 8 Versuchstieren).The uricosuric and hypouricemic effects became experimental observed on the model of the oxonate rat (in each case on 8 test animals).

Bei dieser experimentellen Versuchs ordnung wird die Urikaseaktivn'-tät der Rattenleber durch die Applikation von Kalium-Oxonat gehemmt und dadurch eine gicht ähnliche Purinstoffwechselstörung eingeleitet. Die Wirkung wurde in zwei Versuchsanordnungen geprüft.In this experimental test order, the Urikaseaktivn'-ity the rat liver is inhibited by the application of potassium oxonate and thereby a gout-like purine metabolism disorder initiated. The effect was demonstrated in two experimental designs checked.

1. Die Beeinflussung der experimentell eingeleiteten, gichtähnlichen Purinstoffwechselstörung wurde in einem 3-Tage-Zyklus untersucht. Die Ratten bekamen 18 Stunden vor dem 1. Versuchstag die 0,5 %ige Kalium-Oxonatlösung zum Trinken ad libitum. Am 1.1. The influence of the experimentally initiated, gout-like Purine metabolism disorder was investigated on a 3-day cycle. The rats got 18 hours before the 1st day of the experiment the 0.5% potassium oxonate solution for drinking ad libitum. On the 1st

und 2. Versuchstag wurden den Tieren die zu untersuchenden Substanzen per Schlundsonde in den Magen appliziert. Die Urinproben wurden am 1., 2. und 3. Versuchstag, die Blutprobe auf den Harnsauregehalt am 3. Versuchstag untersucht. Zusätzlich wurde die Creatinin-Xonzentration, Natrium-, Kalium- und Chlorid-Konzentration in den Urin-und Serumproben bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 wiedergegeben.On the 2nd and 2nd day of the experiment, the animals were given the substances to be examined applied into the stomach by gavage. The urine samples were taken on the 1st, 2nd and 3rd Test day, the blood sample is examined for uric acid content on the 3rd day of the test. In addition, the creatinine concentration, sodium, potassium and chloride concentration determined in the urine and serum samples. The results are shown in Table 2.

2. Die Beeinflussung der experimentell eingeleiteten, ähnlichen Störung des Purinstoffwechsels wurde in einem 24-Stunden-Versuch untersucht. In dieser Versuchsanordnung bekommen die Tiere nach 18-stündigem Wasser- und Futterentzug die Substanzen per Schlundsonde in den Magen. Nach 8 Stunden bekommen sie zusätzlich 5 ml/ 100 g/KG Wasser in den Magen per Schlundsonde, Nach 24 Stunden wurden die Urinproben entnommen, die Tiere in der Athernarkose getötet und Blut und Urin auf dieselben Parameter, wie in 1.2. The influencing of the experimentally initiated, similar disturbance the purine metabolism was investigated in a 24-hour experiment. In this experimental set-up the animals get the substances after 18 hours of water and feed deprivation Gavage into the stomach. After 8 hours you will receive an additional 5 ml / 100 g / body weight Water in the stomach by gavage, after 24 hours the urine samples were taken, the animals were killed under anesthesia and the blood and urine were tested for the same parameters, as in 1.

analysiert. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in der Tabelle 3 wiedergegeben.analyzed. The results of this investigation are in the table 3 reproduced.

Die Verbindungen der Formel I können entweder allein oder mit pharmakologisch annehmbaren Trägern vermischt, angewandt werden.The compounds of formula I can be used either alone or with pharmacological acceptable carriers mixed.

Dabei wird eine orale Anwendungsform bevorzugt: Zu diesem Zweck werden die aktiven Verbindungen per se oder mit an sich bekannten Substanzen vermischt und durch an sich bekannte Methoden in geengnete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen oder wäßrige oder ölige Lösungen.Oral use is preferred: For this purpose, be the active compounds per se or mixed with substances known per se and brought into suitable dosage forms by methods known per se, such as Tablets, hard capsules, aqueous or oily suspensions or aqueous or oily Solutions.

Als inerte Träger können z.B. Magnesiumcarbonat, Milchzucker oder Maisstärke unter Zusatz anderer Stoffe wie z.B. Magnesiumstearat verwendet werden.As inert carriers, e.g. magnesium carbonate, milk sugar or Corn starch can be used with the addition of other substances such as magnesium stearate.

Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen besonders pflanzliche und tierische öle in Betracht, wie z.B. Sonnenblumenöl oder Lebertran.Vegetable ones are particularly useful as oily carriers or solvents and animal oils such as sunflower oil or cod liver oil.

Aus den experimentellen, pharmakologischen Untersuchungen kann man die Einzeldosis in der Größenordnung von 0,2 bis 1 mg/kg alstherapeutisch wirksam betrachten. Eine Dosierungseinheit enthält beispielsweise 1 bis 200 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg. Die Verabreichung erfolgt ein- bis mehrmals täglich, Bine besonden Anwendung der Verbindungen der Formel I liegt in der Kombination mit anderen therapeutisch wirksamen Verbindungen. Die Kombination mit blutdrucksenkenden, diuretisch-> antidiabetisch-, cardiovaskulär-, geriatrisch- und pyschopharmakologisch wirkenden Verbindungen sind von besonderer Wichtigkeit.From the experimental, pharmacological investigations one can the single dose of the order of 0.2 to 1 mg / kg is therapeutically effective regard. A dosage unit contains, for example, 1 to 200 mg, preferably 10 to 100 mg. It is administered one to several times a day, specialize in Bine Use of the compounds of the formula I in combination with others is therapeutic effective compounds. The combination with antihypertensive, diuretic-> antidiabetic, cardiovascular, geriatric and pyschopharmacological acting Connections are of particular importance.

T a b e l l e 1 Hyperurikämie:Ursachen 1. Erhöhte Harnsäure de-novo-Synthese: a. Hyperproduktions-Gicht b. Lesh-Nyhan-Syndrom c. Lymphoproliferative-Erkrankungen d. Zytostatische Therapie e. Glykogen-speicherkrankheit (Typ I) f. Sichel-Zell-Anämie 2. Nierenerkrankungen: a. Senkung der Filtrationsrate, Senkung der tubulären Sekretion oder Kombination von beidem i. Nierenversagen ii. renale Gicht iii. Bleinephropathie b. kompetitive senkundäre Senkung der Harnsäure-Ausscheidung i. organische Säuren, Thiazide, Paraaminohippursäure niedrige Dosierungen der Urikosurica ii. Laktaterhöhung (Laktacidose oder nach Alkoholzufuhr) iii. Ketoacidose (diabetische) iv. Glykogenspeicherkrankheit (Typ II) 3. Folgen anderer Stoffwechselstörungen: a. Diabetes b. Eronarkrankheit c. Hypertonie Tabe/lle 2 Prüfung auf urikosurische Wirkung Verbindung aus Beispiel 13 1. 2. 3.Tag Harnsäure-Ausscheidung Urin mg/24 Stunden x + .SD x + SD % x + SD Kontrollgruppe Oxonat 5.99#2.5 100 4.73+4.1 100 2.55+1.0 100 0.3 mg/Kg 7.12+3.0 118 °12.04#7.1 2511 o9.50+5.6 372 3.0 mg/Kg 8.88+4.8 148 9.53+4.9 201 7.69+7.4 301 Probenecid +) 50 mg/kg 6.31+2.6 105 10.8+6.6 229 8.9+3.6 349 Tabelle 3 Prüfung auf urikosurische und hypourikämische Wirkung Verbindung aus Beispiel 10 24 Stunden Versuch Harnsäure-Ausscheidung Serum-Harnsäure mg/24 Stunden mg/% x + SD % x + SD Kontrollgruppe Oxonat 5.86+1.5 100 2.06+0.28 100 0.3 mg/Kg o9.13+2.1 155 2.01+1.0 97 3.0 mg/Kg °10.48#3.1 178 1.68#0.43 81 Verbindung aus Beispiel 6 Kontrollgruppe Oxonat 6.37+2.2 100 4.37+0.9 100 0.3 mg/Kg 5.56+2.0 87 3.05+0.2 69 3.0 ,g/Kg 6.o5+3.6 94 o2.g+o.6 66 Allopurinol ++) 50 mg/Kg 6,74#3.0 105 3.77+0.3 86 o = Stat. signifikant p<0.05 (Duncan-Test) +) =p-(N,N-Di-n-propyl-sulfamoyl)-benzoesäure ++) = 1H-Pyrazolo/3.4-d/-pyrimidin-4-ol Beispiele 1. 2,3-Bis(4-methoxyphenyl)-3-chlor-acrylaldoxim 30,2 g 2,3-Bis (4-methoxyphenyl)-3-chlor-acrylaldehyd (0,1 M) werden in 250 ml Pyridin gelöst und zusammen mit 30 g Hydroxylamin-hydrochlorid eine halbe Stunde lang auf dem Dampfbad erwärmt. Anschließend wird die Lösung-eingedampft; der zurückbleibende Festkörper wird mit Äthanol ausgekocht, abgesaugt und getrocknet. Das so erhaltene 2,3-Bis (4-methoxyphenyl)-3-chlor-acrylaldoxim hat einen Fp.: 207 bis 2080C (Zers.) Nach demselben Verfahren wurden hergestellt: 2. 2-Phenyl-3-(4-bromphenyl)-3-chlor-acrylaldoxim Afp. : 217 bis 2180C (Zers.) 3. 2-Phenyl-3-p-tolyl-3-chlor-acrylaldoxim Afp. : 212 bis 2130C (Zers.) 4. 2-Phenyl-3-(4-methoxyphenyl)-3-chlor-acrylaldoxim Afp. : 211 bis 2120C (Zers.) 5. 2-(p-Methoxyphenyl)-3-p-tolyl-3-chlor-acrylaldoxim Fp.: 222 bis 2230C (Zers.) 6. 2-(p-Methoxyphenyl)-3-phenyl-3-chlor-acrylaldoxim Afp. : 216 bis 2170C (Zers.) 7. 2-(Phenyl-3-(p-äthoxyphenyl)-3-chlor-acrylaldoxim Fp.: 219 bis 2200C (Zers.) 8. 2-Phenyl-3-(p-n-butoxyphenyl)-3-chlor-acrylaldoxim Fp.: 158 bis 15900 (Zers.) 9. 2,3-Diphenyl-3-chlor-acrylaldoxim Fp.: 210 bis 2110C (Zers.) 10. 2.3-Diphenyl-3-brom-acrylaldoxim Fp.: 205 bis 206°C (Zers.) 11. 2,3-Bis(4-methoxyphenyl)-3-brom-acrylaldoxim Fp.: 176 bis 1780C (Zers.) 12. 2-Phenyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-chlor-acrylaldoxim Fp.: 174 bis 175°C (Zers.) 13. 2,3-Bis(4-methoxyphenyl)-3-chlor-acrylnitril 1,0 g 2,3-Bis(4-methoxyphenyl)-3-chlor-acrylaldoxim (3,14 mM) werden in 25 ml Acetanhydrid zwei Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser, saugt den ausgefallenen kristallinen Festkörper ab und kristallisiert aus Methanol um, Fp.: 140 bis 1420C 14. 2-Phenyl-3-(4-bromphenyl)3-chlor-acrylnitril Man suspendiert 2 g 2-Phenyl-3-(4-bromphenyl)-3-chloracrylaldoxim (5,9 mM) in 50 ml THF, kühlt auf 0°C ab und fügt nacheinander 5 ml 2 n Natronlauge und 1,14 g p-Toluolsulfochlorid hinzu. Man rührt noch eine Stunde bei 10 0C und dampft dann bei Raumtemperatur ein. Der feste Rückstand wird mit wenig Methylenchlorid aufgenommen und auf eine Säule mit basischem Aluminiumoxid in n-Hexan aufgetragen. Man eluiert zunächst mit Petroläther und dann mit Methylenchlorid. Man erhält auf diese Weise reines 2-Phenyl-3-(4-bromphenyl)-3-chloracrylnitril vom Fp.: 128 bis 1300C.T a b e l l e 1 Hyperuricemia: Causes 1. Increased uric acid de novo synthesis: a. Hyperproductive gout b. Lesh-Nyhan Syndrome c. Lymphoproliferative Diseases d. Cytostatic therapy e. Glycogen Storage Disease (Type I) f. Sickle Cell Anemia 2. Kidney diseases: a. Lowering the filtration rate, lowering the tubular secretion or a combination of both i. Kidney failure ii. renal gout iii. Lead ephropathy b. competitive secondary reduction in uric acid excretion i. organic acids, Thiazides, paraaminohippuric acid low doses of uricosuric acid ii. Lactate increase (Lactic acidosis or after alcohol intake) iii. Ketoacidosis (diabetic) iv. Glycogen storage disease (Type II) 3. Consequences of other metabolic disorders: a. Diabetes b. Eronary disease c. hypertension Table 2 test for uricosuric effect compound from Example 13 1st 2nd 3rd day uric acid excretion Urine mg / 24 hours x + .SD x + SD% x + SD control group oxonate 5.99 # 2.5 100 4.73 + 4.1 100 2.55 + 1.0 100 0.3 mg / kg 7.12 + 3.0 118 ° 12.04 # 7.1 2511 o9.50 + 5.6 372 3.0 mg / Kg 8.88 + 4.8 148 9.53 + 4.9 201 7.69 + 7.4 301 probenecid +) 50 mg / kg 6.31 + 2.6 105 10.8 + 6.6 229 8.9 + 3.6 349 Table 3 test for uricosuric and hypouricemic action, compound from Example 10 24 hours Uric acid excretion experiment Serum uric acid mg / 24 hours mg /% x + SD% x + SD Control group oxonate 5.86 + 1.5 100 2.06 + 0.28 100 0.3 mg / kg o9.13 + 2.1 155 2.01 + 1.0 97 3.0 mg / kg ° 10.48 # 3.1 178 1.68 # 0.43 81 compound from example 6 control group Oxonate 6.37 + 2.2 100 4.37 + 0.9 100 0.3 mg / Kg 5.56 + 2.0 87 3.05 + 0.2 69 3.0, g / Kg 6.o5 + 3.6 94 o2.g + o.6 66 Allopurinol ++) 50 mg / Kg 6.74 # 3.0 105 3.77 + 0.3 86 o = Stat. significant p <0.05 (Duncan's test) +) = p- (N, N-di-n-propyl-sulfamoyl) -benzoic acid ++) = 1H-pyrazolo / 3.4-d / -pyrimidin-4-ol Examples 1. 2,3-Bis (4-methoxyphenyl) -3-chloro-acrylaldoxime 30.2 g of 2,3-bis (4-methoxyphenyl) -3-chloro-acrylaldehyde (0.1 M) are dissolved in 250 ml of pyridine and combined with 30 g of hydroxylamine hydrochloride Heated on the steam bath for half an hour. The solution is then evaporated; the remaining solid is boiled with ethanol, filtered off with suction and dried. The 2,3-bis (4-methoxyphenyl) -3-chloro-acrylaldoxime obtained in this way has a melting point of 207 up to 2080C (dec.) The following were prepared using the same process: 2. 2-phenyl-3- (4-bromophenyl) -3-chloro-acrylic aldoxime Afp. : 217 to 2180C (dec.) 3. 2-Phenyl-3-p-tolyl-3-chloro-acrylaldoxime Afp. : 212 to 2130C (decomp.) 4. 2-Phenyl-3- (4-methoxyphenyl) -3-chloro-acrylaldoxime Afp. : 211 to 2120C (decomp.) 5. 2- (p-Methoxyphenyl) -3-p-tolyl-3-chloro-acrylaldoxime m.p .: 222 to 2230C (decomp.) 6. 2- (p-Methoxyphenyl) -3-phenyl-3-chloro-acrylaldoxime Afp. : 216 to 2170C (decomp.) 7. 2- (Phenyl-3- (p-ethoxyphenyl) -3-chloro-acrylaldoxime m.p .: 219 to 2200C (decomp.) 8. 2-Phenyl-3- (p-n-butoxyphenyl) -3-chloro-acrylaldoxime m.p .: 158 to 15900 (decomp.) 9. 2,3-Diphenyl-3-chloro-acrylaldoxime m.p .: 210 to 2110C (decomp.) 10.2.3-Diphenyl-3-bromo-acrylic aldoxime m.p .: 205 to 206 ° C (dec.) 11. 2,3-Bis (4-methoxyphenyl) -3-bromo-acrylaldoxime m.p .: 176 to 1780C (dec.) 12. 2-Phenyl-3- (3,4-dimethoxyphenyl) -3-chloro-acrylaldoxime M.p .: 174-175 ° C (dec.) 13. 2,3-bis (4-methoxyphenyl) -3-chloro-acrylonitrile 1.0 g of 2,3-bis (4-methoxyphenyl) -3-chloro-acrylaldoxime (3.14 mM) are dissolved in 25 ml of acetic anhydride refluxed for two hours. After cooling, it is poured into water and sucked the precipitated crystalline solid and recrystallized from methanol, Mp .: 140 to 1420C 14. 2-Phenyl-3- (4-bromophenyl) 3-chloro-acrylonitrile One suspended 2 g of 2-phenyl-3- (4-bromophenyl) -3-chloroacrylaldoxime (5.9 mM) in 50 ml of THF, cools up 0 ° C and add successively 5 ml of 2N sodium hydroxide solution and 1.14 g of p-toluenesulfonyl chloride added. The mixture is stirred for a further hour at 10 ° C. and then evaporated at room temperature. The solid residue is taken up with a little methylene chloride and transferred to a column applied with basic aluminum oxide in n-hexane. It is first eluted with petroleum ether and then with methylene chloride. Pure 2-phenyl-3- (4-bromophenyl) -3-chloroacrylonitrile is obtained in this way of m.p .: 128 to 1300C.

In analoger Weise erhält man: 15. 2-Phenyl-3- p-tolyl-3-chlor-acry.lnitril Fp.: 108 bis 1090C 16. 2-Phenyl-3-(4-methoxyphenyl)-3-chlor-acrylnitril Fp.: 99 bis 1000C.The following is obtained in an analogous manner: 15. 2-Phenyl-3-p-tolyl-3-chloro-acrylonitrile M.p .: 108-1090C 16. 2-Phenyl-3- (4-methoxyphenyl) -3-chloro-acrylonitrile M.p .: 99 up to 1000C.

17. 50 mg 2,3-Diphenyl-3-brom-acrylaldoxim werden zusammen mit 25 bis 30 Gew.-% Lactose als Trägermaterial, 10 bis 15 Gew.-% Stärke als Sprengmittel und 1 bis 5 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon als Granulationsmittel vermischt und zu einer Tablette verpreßt.17. 50 mg of 2,3-diphenyl-3-bromo-acrylic aldoxime together with 25 up to 30% by weight of lactose as a carrier material, 10 to 15% by weight of starch as a disintegrant and 1 to 5% by weight of polyvinylpyrrolidone as a granulating agent and mixed into one Compressed tablet.

Claims

I drug consisting of or containing a 1,2-diarylethylene derivative of the formula I. in which X is a -CN or CH = NOH group Ar and Ar 'phenyl or phenyl substituted by one or two lower alkyl and / or lower alkoxy groups and / or halogen atoms, Ar and Ar' being identical or different, Hal chlorine or bromine means.

2. Use of compounds of the formula given in claim 1 1 for the treatment of purine metabolism disorders.

3. Process for the production of medicaments according to claim 1, characterized that one brings a compound of the formula I into a suitable dosage form.

4. 1,2-Diaryl-ethylene derivatives of the formula I a) in which X is a CH = NOH group, Ar denotes a phenyl substituted by one or two lower alkyl and / or lower alkoxy groups and / or halogen atoms or, if Art is substituted phenyl, also unsubstituted phenyl, Ar 'denotes a by one or two lower ones Alkyl and / or lower alkoxy groups and / or halogen atoms are substituted phenyl or, if Ar is substituted phenyl, also unsubstituted phenyl, Hal is chlorine or bromine.

5. Process for the preparation of 1,2-diaryl-ethylene derivatives of the formula I a) given in claim 4, characterized in that 2,3-diaryl-3-halo-acrylaldehyde of the formula II wherein, Hal, Ar, Ar 'and X have the meaning given in claim 4, reacts with hydroxyamine.