DE2460360A1 - 3-Fluoro-2,3-dihydro 1H-1,4-benzo-diazepin-2-one derivs - prepd. e.g. by fluorinating 3-unsubstd. cpds. - Google Patents

3-Fluoro-2,3-dihydro 1H-1,4-benzo-diazepin-2-one derivs - prepd. e.g. by fluorinating 3-unsubstd. cpds.

Info

Publication number
DE2460360A1
DE2460360A1 DE19742460360 DE2460360A DE2460360A1 DE 2460360 A1 DE2460360 A1 DE 2460360A1 DE 19742460360 DE19742460360 DE 19742460360 DE 2460360 A DE2460360 A DE 2460360A DE 2460360 A1 DE2460360 A1 DE 2460360A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
fluoro
dihydro
benzodiazepin
chloro
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19742460360
Other languages
German (de)
Inventor
Giuliano Prof Dr Dolce
Dieter Dr Marx
Helmut Dr Mueller-Calgan
Eike Dr Poetsch
Wighard Dr Strehlow
Juergen Dr Uhl
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE19742460360 priority Critical patent/DE2460360A1/en
Priority to US05/639,163 priority patent/US4232016A/en
Priority to FR7537935A priority patent/FR2294708A1/en
Priority to IL48665A priority patent/IL48665A/en
Priority to AU87600/75A priority patent/AU8760075A/en
Priority to BE7000746A priority patent/BE836768A/en
Priority to CS758626A priority patent/CS188984B2/en
Priority to DD190285A priority patent/DD122382A5/xx
Priority to CA242,041A priority patent/CA1100960A/en
Priority to LU74049A priority patent/LU74049A1/xx
Priority to SE7514344A priority patent/SE7514344L/en
Priority to GB51893/75A priority patent/GB1480559A/en
Priority to ZA757881A priority patent/ZA757881B/en
Priority to IE2767/75A priority patent/IE42383B1/en
Priority to AT968875A priority patent/AT353794B/en
Priority to NL7514861A priority patent/NL7514861A/en
Priority to DK583775A priority patent/DK583775A/en
Priority to ES443692A priority patent/ES443692A1/en
Priority to JP50152699A priority patent/JPS5188985A/en
Priority to CH1654475A priority patent/CH617193A5/de
Publication of DE2460360A1 publication Critical patent/DE2460360A1/en
Priority to CS774421A priority patent/CS188998B2/en
Priority to CS774422A priority patent/CS188999B2/en
Priority to AT18379A priority patent/AT353801B/en
Priority to AT18479A priority patent/AT353802B/en
Priority to IT7948446A priority patent/IT7948446A0/en
Priority to CH930679A priority patent/CH620685A5/de
Priority to CH930579A priority patent/CH618433A5/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms

Abstract

derivs. of formula (I): (where R1 is H, 1-4C alkyl, fluorinated 1-4C alkyl or 4-8C cycloalkyl; R2 is phenyl, halophenyl or pyridyl; and R3 is Cl, Br or NO2), 3.g. 3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one and their physiologically innocuous acid addition salts are new cpds. (I) are well tolerated cpds. with effects on the central nervous system. In particular, they are central depressants, showing muscle relaxant, anticonvulsant and anxiolytic activity. (I) are less sensitive to solvolysis and more stable than the known 3-chloro cpds. (I) are also useful as intermediates. Thus, acidic, hydrolysis yields the corresponding 3-hydroxy cpds.

Description

3-Fluorbenzodiazepine und Vorfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue 3-Fluor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel I worin R¹ H, Alkyl oder fluoriertes Alkyl mit jeweils 1 - 4 C-Atomen oder Cycioalkylalkyl mit 4 - 8 C-Atomen Phenyl, Halogenphenyl oder Pyridyl und R3 Cl, Br oder NO2 bedeuten, und deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.3-Fluorobenzodiazepines and ancestors for their preparation The invention relates to new 3-fluoro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-ones of the general formula I wherein R¹ is H, alkyl or fluorinated alkyl each having 1-4 carbon atoms or cycloalkylalkyl having 4-8 carbon atoms is phenyl, halophenyl or pyridyl and R3 is Cl, Br or NO2, and their physiologically acceptable acid addition salts.

Ähnliche Verbindungen, die in der 3-Stellung nicht durch ein Fluoratom substituiert sind, sind bekannt. z.B. das 1-Methyl-5-phenyl-7-"chlor-2,3-dihydro-1H-1,4 benæodiazepin-2-on (Diazepam) und das 3-Chlordiazepam.Similar compounds that are in the 3-position do not have a fluorine atom are substituted are known. e.g. 1-methyl-5-phenyl-7- "chloro-2,3-dihydro-1H-1,4 benæodiazepin-2-one (diazepam) and 3-chlordiazepam.

DeX Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde gelöst durch die Bereitstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.DeX invention was based on the task of finding new compounds that can be used to manufacture drugs. This task was solved by providing the compounds of formula I and their physiological harmless acid addition salts.

Es wurde gefunden, daß diese Substanzen bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere Wirkungen auf das zentrale Nervensystem. Vor allem zeigen sie zentral depressive Wirkungen. Im einzelnen treten insbesondere muskelrelaxierende, antikonvulsive und anxiolytische Wirkungen auf. Die muskelrelaxierende Wirkung läßt sich z.B.It has been found that these substances are well tolerated have valuable pharmacological properties, in particular effects on the central nervous system. Above all, they show central depressive effects. In detail muscle relaxant, anticonvulsant and anxiolytic effects occur in particular on. The muscle relaxing effect can e.g.

nachweisen an Ratten im Muskelrelaxations-Paartest /Methode vgl.detection on rats in the muscle relaxation pair test / method cf.

B. Müller-Calgan et al., beschrieben in H.P. Zippel (Ed.), Memory and Transfer of Information, Plenum Press (New York -London), Seiten 97 - 100 (1973)7 unter Verwendung eines Versuchsplans von A. Ribbentrop und W. Schaumann /Arzneimittelforschung, Band 15, Seiten 863 - 868 (1965)7. Die antikonvulsive Wirkung läßt sich z.B. gegenüber krampfauslösenden und tödlichen Pentylentetrazol-Dosen an Ratten zeigen. Weiter treten narkosepotenzierende Eigenschaften auf, die z.B. an Mäusen oder Ratten in Anlehnung an die Methode von Janssen et al. (Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, Band 1, 1959, Seiten 281-297) nachgewiesen werden können, sowie auch narkoseverlängernde Wirkungen. Weiterhin wirken die Substanzen auf Spontanaktivität und Drohverhalten von Rhesusaffen tranquillierend /Methode vgl. H. Müller-Calgan, Activ. nerv. sup. (Praha), Band 16, Seiten 62-64 (1974)7.B. Muller-Calgan et al., Described in H.P. Zippel (Ed.), Memory and Transfer of Information, Plenum Press (New York-London), pp. 97-100 (1973) 7 using a test plan by A. Ribbentrop and W. Schaumann / Arzneimittelforschung, Volume 15, pages 863-868 (1965) 7. The anticonvulsant effect can e.g. show convulsive and fatal pentylenetetrazole doses in rats. Further anesthesia-potentiating properties appear, e.g. in mice or rats in Based on the method of Janssen et al. (Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, Volume 1, 1959, pages 281-297) can be detected, as well as narcosis-prolonging effects. Furthermore, the substances act on spontaneous activity and threatening behavior of rhesus monkeys tranquilling / method see H. Müller-Calgan, Active. nerve. sup. (Praha), Volume 16, Pages 62-64 (1974) 7.

Die Substanzen zeichnen sich ferner im Vergleich zu den analogen bekannten 3-Chlor-verbindungen wie 3-Chlordiazepam durch geringere Solvoiyse-Empfindlichkeit und erhöhte Stabilität gegenüber Feuchtigkeit aus.The substances also stand out in comparison to the analogous known ones 3-chlorine compounds such as 3-chlordiazepam due to lower solvoiyse sensitivity and increased stability against moisture.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden. Beispielsweise können sie durch saure Hydrolyse in die entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen umgewandelt werden, die ihrerseits wertvolle pharmakologische, z, B.The compounds of the formula I and their physiologically harmless ones Acid addition salts can therefore be used as drugs and also as intermediates used in the manufacture of other drugs. For example, they can converted into the corresponding 3-hydroxy compounds by acid hydrolysis, which in turn are valuable pharmacological, e.g.

tranquillierende Eigenschaften haben, wie z.B. das 3-Hydroxy-diazepam (Temazepam).have tranquillising properties, such as 3-hydroxy-diazepam (Temazepam).

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel 1 sowie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.The invention relates to compounds of the formula 1 and their physiologically harmless acid addition salts.

In der Formel I bedeutet der Rest R1 Vorzugsweise H oder Methyl, ferner Aethyl. 2,2, 2-Trifluoräthyl oder Cyclopropylmethyl. Er kann aber auch für andere Alkyl-, fluorierte Alkyl- oder Cycloalkylgruppen stehen Alkyl bedeutet vorzugsweise Methyl oder Methyl, er auch n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl. Die Alkylgruppen können einfach oder mehrfach, vorzugsweise bis zu 5-fach, insbesondere bis zu 3-fach fluoriert sein, Beispiele für fluoriertes Allyl sind Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1- oder 2-Fl.uoräthyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Difluoräthyl, 1,1,2-, 1,2,2-, oder 2,2,2-Trifluoräthyl, 1,1,2,2- oder 1,2,2,2,-Tetrafluoräthyl, Pentafluoräthyl, 3,3,3-Trifluorpropyl. 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl, Heptafluorpropyl, 4,4,4-Trifluorbutyl oder Nona-fluorbutyl, Beispiele für Cycioalkylalkylgruppen sind Cyclopropylmethyl, 2-Cyclopropyläthyl, Cyclobutylmethly, 2-Cyclobutyläthyl, Cyclopentylmethyl, 2-Cyclopentyläthyl, Cyclohexylmethyl oder 2-Cyclohexyläthyl, Der -est R2 bedeutet vorzugsweise Phenyl, aber auch Halogenphenyl oder Pyridyl. Halogenphenyl ist vorzugsweise Fluorphenyl oder Chlorphenyl, aber auch Bromphenyl oder Jodphenyl. Das Halogenatom steht vorzugsweise in o-S tellung, es kann aber auch in m- oder p-Stellung stehen, Dementsprechend ist Halogenphenyl vorzugsweise o-Fluorphenyl oder o-Chlorphenyl, ferner m-Fluorphenyl, p-Fluor phenyl, m-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Jodphenyl, Pyridyl ist vorzugsweise 2-Pyridyl, es kann aber auch 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl sein, Der Rest R3 ist vorzugsweise Cl, in zweiter Linie NO2, aber- auch Br.In the formula I, the radical R1 preferably denotes H or methyl, furthermore Ethyl. 2,2,2-trifluoroethyl or cyclopropylmethyl. But it can also be used for others Alkyl, fluorinated alkyl or cycloalkyl groups are preferably alkyl Methyl or methyl, he also n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl. The alkyl groups can be single or multiple, preferably up to 5-fold, in particular up to 3-fold fluorinated, examples of fluorinated allyl are fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1- or 2-fluoroethyl, 1,1-, 1,2- or 2,2-difluoroethyl, 1,1,2-, 1,2,2- or 2,2,2-trifluoroethyl, 1,1,2,2- or 1,2,2,2-tetrafluoroethyl, Pentafluoroethyl, 3,3,3-trifluoropropyl. 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl, heptafluoropropyl, 4,4,4-trifluorobutyl or nona-fluorobutyl, examples of cycloalkylalkyl groups Cyclopropylmethyl, 2-cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, 2-cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, 2-cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl or 2-cyclohexylethyl, Of the -est R2 is preferably phenyl, but also halophenyl or pyridyl. Halophenyl is preferably fluorophenyl or chlorophenyl, but also bromophenyl or iodophenyl. The halogen atom is preferably in the o-position, but it can also be in the m or p-position, accordingly halophenyl is preferably o-fluorophenyl or o-chlorophenyl, also m-fluorophenyl, p-fluorophenyl, m-chlorophenyl, p-chlorophenyl, o-, m- or p-bromophenyl, o-, m- or p-iodophenyl, pyridyl is preferably 2-pyridyl, but it can also be 3-pyridyl or 4-pyridyl, the radical R3 is preferably Cl, in the second line NO2, but also Br.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten nedutung hat. Einige dieser bevorzugten Gruppen von \'erbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ik ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in Ia R¹ H, Methyl, Aethyl, 2,2,2-Trifluoräthyl oder Cyclopropylmethyl bedeutet; 2 in Ib R2 Phenyl, o-Fluorphenyl, o-Chlorphenyl oder 2-Pyridyl bedeutet; in Ic R3 Cl oder N02 bedeutet; in Id M H, ethyl, Aethyl, 2,2,2-Trifluoräthyl oder Cyclopropylmethyl und R2 Phenyl, o-Fluorphenyl, o-Chlorphenyl oder 2-Pyridyl bedeuten; in Ie R¹ H, Methyl oder ethyl und R² Phenyl, o-Fluorphenyl, o-Chlorphenyl oder 2-Pyridyl bedeuten; in II R1 II oder Methyl und R² Phenyl, o-Fluorphenyl, o-Chlorphenyl oder 2-Pyridyl bedeuten; in Ig R¹ oder Methyl, R2 Phenyl, o-Fluorphenyl oder o-Chlorphenyl und R³ Cl oder NO2 bedeuten; in Ih R1 II oder Methyl und R² Phenyl oder o-Chlorphenyl bedeuten; in Ii R¹ H und R² Phenyl, o-Fluorphenyl, o-Chlorphenyl oder 2-Pyridyl bedeuten in Ij R lt oder Methyl, R2 Phenyl oder o-Chlorphenyl und R³ Cl oder NO2 bedeuten; in Ik R¹ oder Methyl, R2 Phenyl oder o-Chlorphenyl und R3 Cl bedeuten.Accordingly, the invention particularly relates to those Compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned is one of the has the preferred idea given above. Some of these favorite groups of \ 'connections can be expressed by the following sub-formulas Ia to Ik, which correspond to the formula I and in which the radicals unspecified in the of formula I have given meaning, but in Ia R¹ H, methyl, ethyl, Is 2,2,2-trifluoroethyl or cyclopropylmethyl; 2 in Ib R2 phenyl, o-fluorophenyl, is o-chlorophenyl or 2-pyridyl; in Ic R3 is Cl or NO2; in Id M H, ethyl, ethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or cyclopropylmethyl and R2 phenyl, o-fluorophenyl, mean o-chlorophenyl or 2-pyridyl; in Ie R¹ is H, methyl or ethyl and R² is phenyl, o-fluorophenyl, o-chlorophenyl or 2-pyridyl; in II R1 II or methyl and R² is phenyl, o-fluorophenyl, o-chlorophenyl or 2-pyridyl; in Ig R¹ or methyl, R2 phenyl, o-fluorophenyl or o-chlorophenyl and R³ Cl or Mean NO2; in Ih R1 is II or methyl and R² is phenyl or o-chlorophenyl; in Ii R¹ is H and R² is phenyl, o-fluorophenyl, o-chlorophenyl or 2-pyridyl in Ij R lt or methyl, R2 signifies phenyl or o-chlorophenyl and R³ signifies Cl or NO2; in Ik denotes R1 or methyl, R2 denotes phenyl or o-chlorophenyl and R3 denotes Cl.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 und ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin X H, M, OH, verestertes OH, Hal oder M Na, K, Li, MgHal oder T1F2 und Ilal Cl, Br oder J bedeutet und Rl, R2 und R³ die angegebene Bedeutung haben oder ein 4-N-Oxid einer Verbindung der Formel II (X = H) mit einem Fluorierungsmittel behandelt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III worin X1 OH, Alkoxy mit 1 - 4 C-htomen, Cl oder Br bedeutet und R1 und R3 die angegebene Bedeutung haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV R2 -M IV worin R und M die angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V worin Y² H oder OH bedeutet und Rt, R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben mit einem Oxydationsmittel behandelt oder daß man ein N-Oxid der allgemeinen Formel VI worin Rl, R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben mit einem Reduktionsmittel behandelt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII worin X3 OH, funktionell abgewandeltes OH oder R5-SO2-, X4 H oder C³ und X4 zusammen -CH2-CHR4-O-, R4 H oder A.The invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the formula 1 and their physiologically acceptable acid addition salts, characterized in that a compound of the general formula II where X is H, M, OH, esterified OH, Hal or M Na, K, Li, MgHal or T1F2 and Ilal is Cl, Br or J and Rl, R2 and R³ have the meaning given or a 4-N-oxide of a compound of Formula II (X = H) treated with a fluorinating agent or that a compound of the general formula III wherein X1 is OH, alkoxy having 1-4 carbon atoms, Cl or Br and R1 and R3 have the meaning given with a compound of the general formula IV R2 -M IV where R and M have the meaning given, or that one is reacted Compound of the general formula V wherein Y² is H or OH and Rt, R2 and R3 have the meaning given treated with an oxidizing agent or that an N-oxide of the general formula VI in which Rl, R2 and R3 have the meaning given treated with a reducing agent or that a compound of the general formula VII where X3 OH, functionally modified OH or R5-SO2-, X4 H or C³ and X4 together -CH2-CHR4-O-, R4 H or A.

R5 eine Alkyl- oder Arylgruppe mit bis zu 10 C-Atomen, die durch 1-3 Halogenatome substituiert sein kann, und A Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten und Rl, R² und R3 die angegebene Bedeutung haben mit einem X³X4-abspaltenden Mittel behandelt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII worin Q -CF(COOH)-, -CF(COO-tert.-C4H9)- oder -CH(O-CO-F) bedeutet und R¹, R² und R³ die angegebene Bedeutung haben thermolysiert oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX R²-L IX worin worin eine Gruppe E H, die andere Gruppe E X5 X5 OH, verestertes 011 oder Hal und AN# ein Anion einer .starken Säure bedeuten und R¹, R , R³ und A die angegebene Bedeutung haben cyclisierb oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel X worin R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben mit einem Halogenierungs- oder Nitrierungsmittel behandelt und daß man gegebenenfalls in eine erhaltene Verbindung der Formel I (R1 = H) durch Behandeln mit einem alkylierenden Mittel eine Alkyl-, fluorierte Alkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe einführt und/oder eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze umwandelt.R5 is an alkyl or aryl group with up to 10 carbon atoms, which can be substituted by 1-3 halogen atoms, and A is alkyl with 1-4 carbon atoms and Rl, R² and R3 have the meaning given with an X³X4-splitting off one Agent treated or that a compound of the general formula VIII wherein Q is -CF (COOH) -, -CF (COO-tert.-C4H9) - or -CH (O-CO-F) and R¹, R² and R³ have the meanings given, or that a compound of the general formula is thermolysed IX R²-L IX wherein wherein one group EH, the other group E X5 X5 OH, esterified 011 or Hal and AN # denote an anion of a strong acid and R¹, R, R³ and A have the meaning given cyclisierb or that a compound of the general formula X. in which R1 and R2 have the meaning given treated with a halogenating or nitrating agent and that optionally an alkyl, fluorinated alkyl or cycloalkylalkyl group is introduced into a compound of the formula I (R1 = H) obtained by treatment with an alkylating agent and / or a base of the formula I obtained is converted into one of its physiologically acceptable acid addition salts by treatment with an acid.

In den Verbindungen der Formel II bedeutet der Rest X vorzugsweise II, Cl,oder ßr; er kann jedoch auch M, OH, verestertes OH, J oder NH2 bedeuten. M ist vorzugsweise K oder Li, aber auch Na, MgCl, MgBr, MgJ oder RlF2.In the compounds of the formula II, the radical X is preferably II, Cl, or ßr; however, it can also mean M, OH, esterified OH, J or NH2. M is preferably K or Li, but also Na, MgCl, MgBr, MgI or RlF2.

Falls der Rest X eine veresterte OH-Gruppe bedeutet, so handelt ei sich vorzugsweise um eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe wie Alkylsulfonyloxy mit vorzugsweise 1 - 6 C-Atomen, z.B. Methansulfonyloxy oder Hexan sulfonyloxy, oder Arylsulfonyloxy mit vorzugsweise 6-10 C-Atomen wie Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy oder 1- oder 2-Naphthalinswulfonyloxy, Weitere geeignete veresterte OH-Gruppe sind z.B. Trifluormethylsulfonyloxy, Trichlormethansulfonyloxy, p-Nitrobenzolsulofnyloxy oder auch z.B. Trifluoracetoxy.If the radical X is an esterified OH group, then it acts is preferably a reactive esterified OH group such as alkylsulfonyloxy with preferably 1 - 6 carbon atoms, e.g. methanesulfonyloxy or hexanesulfonyloxy, or arylsulfonyloxy with preferably 6-10 carbon atoms such as benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy or 1- or 2-naphthalenesulfonyloxy, Further suitable esterified OH groups are e.g., trifluoromethylsulfonyloxy, trichloromethanesulfonyloxy, p-nitrobenzenesulofnyloxy or also, for example, trifluoroacetoxy.

In den Verbindungen der Formel III bedeutet der Rest X1 vorzugsweise Cl, Br oder Alkoxy, insbesondere Methoxy oder Aethoxv. Er kann jedoch auch Propoxy, Isoptopoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy oder Hydroxy bedeuten In den Verbindungen der Formel V bedeutet der Rest X2 vorzugsweise H. In den Verbindungen der Formel VII steht der Rest X³ vorzugsqweise für OH oder R5-SO2, worin R5 vorzugsweise Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen wie Methyl oder Äthyl, Aryl mit 6 - 10 C-Atomen wie Phenyl oder p-Tolyl oder halogeniertes Alkyl wie CF3 oder CCl3 bedeutet. Falls X3 eine funktionell abgewandelte OH-Gruppe ist, so steht dieser Rest insbesondere für Alkanoyloxy mit 1 - 6 C-Atomen wie Acetoxy, oder für Carbamoyloxy, Alkyl- oder Dialkyl-carbamoyloxy, worin die Alkylgruppen jeweis 1 - 4 C-Atome besitzen. Der Rest X4 ist vorzugsweise H, R4 ist vorzugsweise H oder CH3.In the compounds of the formula III, the radical X1 is preferably Cl, Br or alkoxy, especially methoxy or ethoxy. However, it can also use propoxy, Is isoptopoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy or hydroxy In the compounds of the formula V, the radical X2 preferably denotes H. In the compounds of the formula VII, the radical X³ preferably represents OH or R5-SO2, in which R5 is preferably Alkyl with 1 - 6 carbon atoms such as methyl or ethyl, aryl with 6 - 10 carbon atoms such as phenyl or p-tolyl or halogenated alkyl such as CF3 or CCl3. If X3 is a is a functionally modified OH group, this radical stands in particular for alkanoyloxy with 1 - 6 carbon atoms such as acetoxy, or for carbamoyloxy, alkyl or dialkyl carbamoyloxy, in which the alkyl groups each have 1 to 4 carbon atoms. The remainder X4 is preferred H, R4 is preferably H or CH3.

Falls X3 und X4 zusammen -CH2 -CHR4 -0- bedeuten, so sind sie dementsprechend vorzugsweise zusammen -CH2-CH2-O oder -CH2-CH(CH3)-O.If X3 and X4 together mean -CH2 -CHR4 -0-, they are accordingly preferably together -CH2-CH2-O or -CH2-CH (CH3) -O.

Ganz allgemein bedeutet der Rest Ä vorzugsweise Methyl oder Äthyl, ferner auch n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl.In general, the remainder Ä preferably denotes methyl or ethyl, also n-propyl, isopropyl, n-butyl, Isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.

Falls in den Verbindungen der Formel IX die beiden Gruppen vorkommen und die am N-Atom stehende Gruppe E H bedeutet, dann ist die am C-Atom stehende Gruppe E vorzugsweise Hal, insbesondere Br, oder reaktionsfähig verestertes OH (wie oben angegeben). Falls die am C-Atom stehende Gruppe E H bedeutet, dann ist die am N-Atom stehende Gruppe E vorzugsweise OlI oder reaktionrsfähig verestertes OH (wie oben angegeben), z,I3 Arylsulfonyloxy Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt im Übrigen nach an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z*fl. in den Standard-Werken wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter den für die genannten Umsetzungen bekannten und geeigneten Reaktionsbedingungen, Die Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, daß man sie aus dem Reaktiensgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.If both groups occur in the compounds of the formula IX and the group E on the N atom is H, then the one on the C atom Group E preferably Hal, especially Br, or reactive esterified OH (such as mentioned above). If the group E on the C atom is H, then that is Group E on the N atom, preferably oil or reactive esterified OH (as stated above), z, I3 Arylsulfonyloxy The preparation of the compounds of Moreover, formula I is carried out according to methods known per se, such as those in the literature (z * fl. in the standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) are described, namely under the ones mentioned for Conversions known and suitable reaction conditions, the starting materials for If desired, the preparation of the compounds of the formula I can also be formed in situ in such a way that they are not isolated from the reaction mixture, but rather immediately further converts to the compounds of formula I.

Die Ausgangsstoffe der Formeln II bis X sind teilweise bekannt. Sofern sie nicht bekannt sind, lassen sie sich jedoch nach an sich bekannten Methoden aus bekannten Ausgangsstoffen herstellen. Beispielsweise können die fluorsubstituierten Ausgangsstoffe der Formel III und V bis X aus entsprechenden nicht fluorierten Verbindungen durch Einführung oder Austausch des Fluoratoms hergestellt werden, z.B. nach den unten für die Fluorierung der Verbindungen der Formel II beschriebenen Methoden, Die Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise durch Einführung eines Fluoratoms in die Verbindungen der Formel II erhältlich, die ihrerseits in der Regel bekannt sind.Some of the starting materials of the formulas II to X are known. Provided they are not known, but they can be omitted according to methods known per se produce known starting materials. For example, the fluorine-substituted Starting materials of the formula III and V to X from corresponding non-fluorinated compounds by introducing or replacing the fluorine atom, e.g. after the methods described below for the fluorination of the compounds of formula II, the Compounds of formula I are preferably by introducing a fluorine atom in the compounds of the formula II obtainable, which for their part are generally known.

Als Fluorierungsmittel eignen sich beispielsweise Fluorwasserstoffsaure, insbesondere in Form ihres Komplexes mit Pyridin, sowie deren Salze, beispielsweise NaF, KF, NH4F, AgF, AgF2, CoF3, HgF2, Hg2F2, T1F, anorganische Fluoride wie SbF3, SbF5, ClO3F, SF5OF, organische Fluorverbindungen wie CF3OF, CF2(OF)2, (CF3)30F, F-COOA (insbesondere F-COOC2H5), weiterhin Tetrafluorphosphorane wie Äthyl-oder Phenyltetrafluorphosphoran, 2-Chlor-1,1,2-trifluortriäthylamin, Cyanurfluorid, N-Fluor-amide wie CH3-CO-NF-CH3.Examples of suitable fluorinating agents are hydrofluoric acid, especially in the form of their complex with pyridine, as well as their salts, for example NaF, KF, NH4F, AgF, AgF2, CoF3, HgF2, Hg2F2, T1F, inorganic fluorides such as SbF3, SbF5, ClO3F, SF5OF, organic fluorine compounds such as CF3OF, CF2 (OF) 2, (CF3) 30F, F-COOA (especially F-COOC2H5), furthermore tetrafluorophosphoranes such as ethyl or Phenyltetrafluorophosphorane, 2-chloro-1,1,2-trifluorotriethylamine, cyanuric fluoride, N-fluoro-amide like CH3-CO-NF-CH3.

Dabei kann die Fluorierung elektrophil (z.B. mit Perchlorylfluorid und Trifluormethylhypofiuorit), radikalisch (z.B.The fluorination can be electrophilic (e.g. with perchloryl fluoride and trifluoromethyl hypofluorite), radical (e.g.

mit Trifluormethylpofluorit unter Einwirkung von Licht) oder nucleophil (z.B. mit HF, deren Salzen oder anorganischen Fluoriden) erfolgen. Man kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels arbeiten; es ist möglich, einen überschuß des Fluorierungsmittels als Lösungsmittel zu henutzen. Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Benzol oder Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trifluorchlormethan, Fluortrichlormethan, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan oder Diglyme, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO), Amide wie Dimethylformamid (DMF) oder Phosphorsäure-hexamethyltriamid (HMPT), Nitrile wie Acetonitril, Amine wie Triäthylamin oder Pyridin. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa -100 und +170°, vorzugsweise zwischen -80 und +150°, je nach der angewendeten Methode.with trifluoromethyl propluorite under the action of light) or nucleophilic (e.g. with HF, its salts or inorganic fluorides). You can be in the present or in the absence of an additional inert solvent; it is possible, to use an excess of the fluorinating agent as a solvent. As inert Solvents are, for example, hydrocarbons such as hexane, benzene or Toluene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, Trifluorochloromethane, fluorotrichloromethane, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane or diglyme, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO), amides such as dimethylformamide (DMF) or phosphoric acid hexamethyltriamide (HMPT), nitriles such as acetonitrile, amines such as triethylamine or pyridine. The reaction temperatures are between about -100 and + 170 °, preferably between -80 and + 150 °, depending on the method used.

Eine bevorzugte Fluorierungsmethode besteht darin, daß man in einer Halogenverbindung der Formel II (X = Hal) das Halogenatom durch Fluor ersetzt, beispielsweise durch Einwirkung von HF, deren Salzen, insbesondere Silberfluorid, oder anorganischen Fluoriden wie SbF3 oder SbF5, oder Tetraäthylammoniumfluorid. Für diese Variante der Fluorierung sind Acetonitril oder Pyridin die bevorzugten Lösungsmittel; man arbeitet zweckmäßig bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 150°, insbesondere bei Reumtemperatur. Die Reaktivität des Fluoridions im Kaliumfluorid wird durch Zugabe katalytischer Menge eines "Kronenäthers", z.B. von 1 ,4,7,lO,13,16-Hexaoxacyclooctadecan erhöht. In manchen Fällen kann der Zusatz von Phasentransfer-Katalysator-en wie Hexadecyl- tributylphosphoniumbromid vorteilhaft sein. Eine elektrophile Fluorierung geling-t zweckmäßig in der Weise, daß man die Ausgangsverbindung II (X H) H) zunächst in ein entsprechendes filcuallderivat (II, X = M) überführt, beispielsweise durch Einwirkung einer lithiumorganischen Verbindung wie n-Butyllithium oder einer starken Base wie Kalium-tert.-butylat.A preferred fluorination method is that in a Halogen compound of formula II (X = Hal) replaced the halogen atom by fluorine, for example by the action of HF, its salts, in particular silver fluoride, or inorganic Fluorides such as SbF3 or SbF5, or tetraethylammonium fluoride. For this variant For fluorination, acetonitrile or pyridine are the preferred solvents; man works expediently at temperatures between about 0 and 150 °, in particular at Room temperature. The reactivity of the fluoride ion in the potassium fluoride is increased by adding catalytic amount of a "crown ether", e.g. of 1, 4.7, 10, 13,16-hexaoxacyclooctadecane elevated. In some cases, the addition of phase transfer catalysts such as Hexadecyl tributylphosphonium bromide be advantageous. An electrophilic fluorination It is expedient to succeed in such a way that the starting compound II (X H) H) is first obtained converted into a corresponding filcuallderivat (II, X = M), for example by Exposure to an organolithium compound such as n-butyllithium or a strong one Base such as potassium tert-butoxide.

Anschließend kann man unter milden Bedingungen mit Perchlorylfluorid oder Trifluormethylhypofluorit umsetzen.Then you can under mild conditions with perchloryl fluoride or convert trifluoromethyl hypofluorite.

Mit CF3OF gelingt auch eine Fotofluorierung von II (X =H) in flüssigem HF oder in fluorierten Lösungsmitteln wie CFC1 vorteilhaft bei tiefen Temperaturen um 800.Photofluorination of II (X = H) in liquid is also possible with CF3OF HF or in fluorinated solvents such as CFC1, advantageous at low temperatures around 800.

In Aminoverbindungen der Formel II (X = NH2) läßt sich die Aminogruppe durch ein Fluoratom ersetzen, indem man diese Verbindungen in Gegenwart von HF, z.B. im System HF/Pyridin, mit Salzen oder Estern der salpetrigen Säure umsetzt, zweckmäßig bei Temperaturen zwischen etwa -100 und 200.The amino group can be used in amino compounds of the formula II (X = NH2) replace with a fluorine atom by treating these compounds in the presence of HF, e.g. in the HF / pyridine system, reacts with salts or esters of nitrous acid, expediently at temperatures between about -100 and 200.

Eine weitere Variante der Fluorierung besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel II (X = H) mit Tl(CF3C00)3 metalliert, das erhaltene Produkt (II X = Tl(CF3C00)2) mit einem Fluorfd wie KF zu II (X = TlF2) umsetzt und dieses Produkt mit BF3-Ätherat behandelt.Another variant of fluorination is that one Compound of the formula II (X = H) with Tl (CF3C00) 3 metalated, the product obtained (II X = Tl (CF3C00) 2) with a fluorine such as KF to II (X = TlF2) and this Product treated with BF3 etherate.

Weiterhin ist es möglich, durch Elektrolyse in flüssigem HF ein Fluoratom in eine Verbindung der Formel II (X = H) einzuführen, vorteilhaft in Gegenwart eines anorganischen Fluorid wie SbF3, insbesondere bei Stromdichten zwischen.It is also possible to use a fluorine atom by electrolysis in liquid HF to be introduced into a compound of the formula II (X = H), advantageously in the presence of a inorganic fluoride such as SbF3, especially with current densities between.

0,01 und 0,03 A/cm2 und Spannungen zwischen 4 und 8 V.0.01 and 0.03 A / cm2 and voltages between 4 and 8 V.

An Stelle der Verbindungen der Formel II können auch 1-R1 -5-R -7-R 3-2,3-dihydro-1H-benzodiazepin-2-on-4-N-oxide /4-N-Oxide von Verbindungen der Formel II (X = H)] fluoriert werden, vorzugsweise in Gegenwart eines Sauerstoff-Acceptors wie SbF3 oder SbCl3. Dabei wird das O-Atom in 4-Stellung entfernt, vermutlich über einen cyclischen Mechanismus, und ein F-Atom in 3-Stellung eingeführt.Instead of the compounds of the formula II, 1-R1 -5-R -7-R 3-2,3-dihydro-1H-benzodiazepin-2-one-4-N-oxides / 4-N-oxides of compounds of the formula II (X = H)] are fluorinated, preferably in the presence of an oxygen acceptor like SbF3 or SbCl3. The O atom in the 4-position is removed, presumably via a cyclic mechanism, and an F atom is introduced in the 3-position.

Die Verbindungen der Formel I sind weiterhin erhältlich durch Umsetzung der Benzodiazepinone der Formel III mit Organometallverbindungen der Formel IV. Die Verbindungen III sind neu, sie können aber nach den vorstehend angegebenen Fluorierungsmethoden leicht aus entsprechenden Substanzen erhalten werden, die in 3-Stellung anstelle des Fluoratoms einen Substituenten X besitzen.Die Verbindungen der Formel IV (z.B. Phenyllithium, Phenylmagnesiumchlorid, -bromid oder -jodid, o-, m- oder p-Fluorphenylmagnesiumchlorid, -bromid oder -jodid, Pyridyllithium) sind bekannt. Die Umsetzung gelingt zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise desjenigen Lösungsmittels, in dem die Organometallverbindung IV vor der Reaktion hergestellt wurde, z.B. eines Äthers wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Di-n-butyläther, THF oder Dioxan, falls erwünscht im Gemisch mit Kohlenwasserstoffen wie Petroläther oder Hexan. Die Reaktionstemperaturen liegen zweckmäßig zwischen etwa -20 und +1000, vorzugsweise zwischen 30 und 800.. Nach der Reaktion wird das Produkt in üblicher Weise hydrolysiert, z.B. mit Ammoniumchloridlösung.The compounds of the formula I can also be obtained by reaction of the benzodiazepinones of the formula III with organometallic compounds of the formula IV. The compounds III are new, but they can be carried out using the fluorination methods given above can easily be obtained from corresponding substances that are in the 3-position of the fluorine atom have a substituent X. The compounds of formula IV (e.g. phenyllithium, phenylmagnesium chloride, bromide or iodide, o-, m- or p-fluorophenyl magnesium chloride, bromide or iodide, pyridyllithium) are known. The reaction is expediently successful in the presence of an inert solvent, preferably that solvent in which the organometallic compound IV is present the reaction was produced, e.g. an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, Di-n-butyl ether, THF or dioxane, if desired in a mixture with hydrocarbons like petroleum ether or hexane. The reaction temperatures are expediently between about -20 and +1000, preferably between 30 and 800 .. After the reaction, this will be Product hydrolyzed in the usual way, e.g. with ammonium chloride solution.

Die Verbindungen der Formel I sind weiterhin erhältlich durch Oxydation der Benzodiazepine der Formel V. Auch diese Ausgangsstoffe sind neu, können aber durch Fluorierung der entsprechenden Verbindungen, die anstelle eines Fluoratoms den Rest X tragen, erhalten werden. Geeignete Oxydationsmittel sind für die Benzodiazepine V (X² = H) in erster Linie Kaliumpermanganat, ferner Selendioxid, für die 2-Hydroxy-benzodiazepine (V, X2 = OH) Chromtrioxid, Chromate oder Dichromate. In der Regel arbeitet man in den für derartige Oxydationen üblichen Lösungsmitteln, beispielsweise in Ketonen wie Aceton, Basen wie Pyridin oder entsprechenden Gemischen bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 120, vorzugsweise-zwischen 20 und 1000. - Umgekehrt können die Verbindungen der Formel I durch Reduktion entsprechender 4-N-Oxide der Formel VI erhalten werden. Als Reduktionsmittel eignen sich z.B. So112, PCl3 oder andere Phosphor(III)-verbindungen wie Trialkylphosphite, Triarylphosphite oder Triarylphosphine wie Triphenylphosphin.The compounds of the formula I can also be obtained by oxidation of the benzodiazepines of the formula V. These starting materials are also new, but can by fluorination of the corresponding compounds instead of a fluorine atom carry the remainder X can be obtained. Suitable oxidizing agents are for the benzodiazepines V (X² = H) primarily potassium permanganate, also selenium dioxide, for the 2-hydroxy-benzodiazepines (V, X2 = OH) Chromium trioxide, chromates or dichromates. Usually you work in the solvents customary for such oxidations, for example in ketones such as acetone, bases such as pyridine or corresponding mixtures at temperatures between about 0 and 120, preferably-between 20 and 1000. - Vice versa can the compounds of formula I by reducing the corresponding 4-N-oxides of Formula VI can be obtained. Suitable reducing agents are e.g. So112, PCl3 or other phosphorus (III) compounds such as trialkyl phosphites, triaryl phosphites or triaryl phosphines like triphenylphosphine.

Auch Behandlung der Oxide mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators ist möglich. Als Lösungsmittel verwendet man bei der Reduktion die üblichen, beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Äther wie THF oder Dioxan, oder auch einen Überschuß des Reduktionsmittels selbst.Also treatment of the oxides with hydrogen in the presence of a noble metal catalyst is possible. The usual solvents are used in the reduction, for example Hydrocarbons such as benzene, ethers such as THF or dioxane, or an excess of the reducing agent itself.

Die Temperaturen bei der Reduktion liegen vorzugsweise zwischen 0 und 120, insbesondere zwischen 60 und 1100.The temperatures during the reduction are preferably between 0 and 120, especially between 60 and 1100.

Die Verbindungen der Formel I können weiterhin hergestellt werden, indem man aus einer Verbindung der Formel VII ein Molekül X³X4 abspaltet. Die abzuspaltende Verbindung kann demnach Wasser, ein Alkohol, eine Säure oder ein 34 Alkylenoxid wie Äthylenoxid sein. Als X3X4-abspaltende Mittel eignen sich daher insbesondere (falls X³X4 = H2 0) Dehydratisierungsmittel wie POCl3 oder andere anorganische Säurechloride, Carbodiimide wie Dicyclohexylcarbodlimid; 34 (falls X X eine Säure ist) Basen, z.B. Alkoholate wie K-tert.-butylat, Metallhydride wie NaH, tertiäre Amine wie Triäthylamin; (falls X³X4 ein Alkylenoxid bedeutet) das System Carbonsäureanhydrid/Carbonsäuresalz wie Acetanhydrid/ Natriumacetat. Die Eliminierung gelingt in Abwesenheit oder in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels, z.B.The compounds of the formula I can also be prepared by splitting off a molecule X³X4 from a compound of formula VII. The one to be split off Accordingly, the compound can be water, an alcohol, an acid or an alkylene oxide like ethylene oxide. Agents that split off X3X4 are therefore particularly suitable (if X³X4 = H2 0) dehydrating agents such as POCl3 or other inorganic acid chlorides, Carbodiimides such as dicyclohexylcarbodlimide; 34 (if X X is an acid) bases, e.g. Alcoholates such as potassium tert-butoxide, metal hydrides such as NaH, tertiary amines such as triethylamine; (if X³X4 is an alkylene oxide) the system carboxylic acid anhydride / carboxylic acid salt such as acetic anhydride / sodium acetate. The elimination succeeds in the absence or in Presence of an additional inert solvent, e.g.

eines halogenierten Kohlenwasserstoffs wie Methylenchlorid oder eines Amids wie DMF bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 1500.a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride or one Amides such as DMF at temperatures between about 0 and 1500.

Ferner können die Verbindungen der Formel I durch Thermolyse der Verbindungen der Formel VIII erhalten werden. Bei diesen handelt es sich um Substanzen, die der Formel I entsprechen, die jedoch entweder zusätzlich in 3-Stellung eine Carbonsäure-oder Carbonsäureester-Gruppe tragen oder anstelle des Fluoratoms eine -O-CO-Gruppe besitzen. Die Thermolyse gelingt bei Temperaturen zwischen etwa 40 und 180°, vorzugsweise zwischen 60 und 1500, in Abwesenheit oder Gegenwart eines zusätzlichen inerten, zweckmäßig hochsiedenden Lösungsmittels, beispielsweise einer Base wie Pyridin, eines Amids wie DMF oder eines Sulfoxids wie DMSO und/oder in Gegenwart eines Katalysators, z.B. eines Metalloxids wie Cu0 oder einer starken Säure wie p-Toluolsulfonsäure. . Bei der Thermolyse wird CO2 und, falls Q -CF(COO-tert.-C4H9) bedeutet, auch Isobutylen abgespalten.Furthermore, the compounds of the formula I can by thermolysis of the compounds of formula VIII can be obtained. These are substances that the Formula I correspond, but either additionally a carboxylic acid or in the 3-position Carboxylic acid ester group or have an -O-CO group instead of the fluorine atom. The thermolysis succeeds at temperatures between about 40 and 180 °, preferably between 60 and 1500, in the absence or presence of an additional inert, expedient high-boiling solvent, for example a base such as pyridine, an amide such as DMF or a sulfoxide such as DMSO and / or in the presence of a catalyst, e.g. a metal oxide such as Cu0 or a strong acid such as p-toluenesulfonic acid. . During thermolysis, CO2 and, if Q means -CF (COO-tert.-C4H9), also isobutylene cleaved.

Die gewünschten 3-Fiuorbenzodiazepinone sind ferner durch Cyclisierung der Verbindungen der Formel IX erhältlich.The desired 3-fluorobenzodiazepinones are also cyclized of the compounds of the formula IX available.

Bei diesen handelt es sich im einzelnen um die Verbindungen der nachstehenden Formeln IXa - IXd: Für die Cyclisierung sind IXa und IXc bevorzugt.These are specifically the compounds of the following formulas IXa - IXd: IXa and IXc are preferred for the cyclization.

Die Ausgangsstoffe der Formel IX sind neu. Verbindungen der Formel IXa können zum Beispiel hergestellt werden durch Acylierung entsprechender Aminoderivate der Formel 2-(NHR1)-5-R³-C6H3-CR²=N-E mit Säurehalogeniden der Formel .E-CHF-CO-Hal. Die Aminoketone der Formel IXb sind zum Beispiel erhältlich durch Acylierung von Aminoketonen der Formel 2-NUR1 -5-R3-C 6H3-CO-R2 mit a-Brom-afluoracetylbromid und anschließende Umsetzung mit Ammoniak oder einem Ammoniak abgebenden Reagenz wie Hexamethylentetraamin oder durch Reduktion entsprechender Azidoketone oder durch Solvolyse entsprechender Verbindungen mit geschützter primärer Aminogruppe, z.B. entsprechender Phthalimidoketone; die Verbindungen der Formel IXb werden besonders vorteilhaft in situ hergestellt. Reaktion von Ketonen der Formel 2-NHR1-5-R³C6H5-CO-R² mit a-Hal-a-fluor-orthoessigsäuretrialkylestern und anschließende Umlagerung des gebildeten Produkts unter Einwirkung von flüssigem Ammoniak führt zu den Verbindungen IXc. Die Verbindungen IXd werden zweckmäßig in situ hergestellt durch Umsetzung eines Amids der Formel p-R³-C6H4-NR1-CO-CHFHal mit einem Nitril der Formel R2-CN in Gegenwart einer Lewis-Säure wie SnCl4.The starting materials of Formula IX are new. Compounds of the formula IXa can be prepared, for example, by acylation of corresponding amino derivatives of the formula 2- (NHR1) -5-R³-C6H3-CR² = N-E with acid halides of the formula .E-CHF-CO-Hal. The amino ketones of the formula IXb are obtainable, for example, by acylation of Aminoketones of the formula 2-NUR1 -5-R3-C 6H3-CO-R2 with a-bromo-afluoroacetyl bromide and subsequent reaction with ammonia or an ammonia-releasing reagent such as Hexamethylenetetraamine or by reducing corresponding azido ketones or by Solvolysis of corresponding compounds with a protected primary amino group, e.g. corresponding phthalimidoketones; the compounds of formula IXb become special advantageously produced in situ. Reaction of ketones of the formula 2-NHR1-5-R³C6H5-CO-R² with a-Hal-a-fluoro-orthoessigsäuretrialkylestern and subsequent rearrangement of the Product formed under the action of liquid ammonia leads to the compounds IXc. The compounds IXd are expediently prepared in situ by reaction of an amide of the formula p-R³-C6H4-NR1-CO-CHFHal with a nitrile of the formula R2-CN in the presence of a Lewis acid such as SnCl4.

Bei der Cyclisierung der Verbindungen der Formel IX kann Wasser, ein Alkohol oder eine Säure abgespaltet werden.In the cyclization of the compounds of the formula IX, water can be used Alcohol or an acid can be split off.

Dementsprechend erfolgt die Cyclisierung vorteilhaft in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels oder einer Base, mitunter jedoch auch bereits durch Erhitzen in Abwesenheit oder Gegenwart eines inerten Lösungsmittels. Als Dehydratisierungsmittel eignen sich beispielsweise anorganische oder organische Säurehalogenide wie p-Toluolsulfochlorid oder POCl3, ferner Carbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimid, als Basen sind z.B. Alkalimetallhydroxide wie NaOH, tertiäre Amine wie Pyridin, Triäthylamin, 1,5-Diazabicyclo-/4,3,O7non-5-en und ähnliche bistertiäre bicyclische Basen, weiterhin 2-Methylimidazol oder Essigsäure geeignet.Accordingly, the cyclization is advantageously carried out in the presence a dehydrating agent or a base, but sometimes already through Heating in the absence or presence of an inert solvent. As a dehydrating agent inorganic or organic acid halides such as p-toluenesulfochloride are suitable, for example or POCl3, furthermore carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide, as bases are e.g. Alkali metal hydroxides such as NaOH, tertiary amines such as pyridine, triethylamine, 1,5-diazabicyclo- / 4,3, O7non-5-en and similar bistertiary bicyclic bases, furthermore 2-methylimidazole or acetic acid suitable.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol, Butanol, Äther wie Diäthyläther oder THF, Amide wie DDB, Sulfoxide wie DMSO, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Chloroform oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol. Auch ein Überschuß des Cyclisierungsmittels kann als Lösungsmittel dienen, z.B.Suitable inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, Ethanol, butanol, ethers such as diethyl ether or THF, amides such as DDB, sulfoxides such as DMSO, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform or hydrocarbons like benzene or toluene. An excess of the cyclizing agent can also be used as a solvent serve, e.g.

Pyridin.Pyridine.

Die Cyclisierung wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen etwa -50 und +150° vorgenommen.The cyclization is expediently at temperatures between about -50 and + 150 °.

Schließlich sind die Verbindungen der Formel I durch Halogenierung oder Nitrierung von Benzodiazepinonen der Formel X erhältlich, die aus den entsprechenden Verbindungen, die in 3-Stellung anstelle des Fluoratoms einen Substituenten X tragen, leicht erhältlich sind. Chlorierung oder Bromierung dieser Substanzen erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Einwirkung von Chlor, Brom, anorganischen Chloriden oder Bromiden wie Sulfurylchlorid, wobei inerte Lösungsmittel wie halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. CCl4) oder Nitrobenzoyl und/oder Katalysatoren wie Eisenspäne oder Lewis-Säuren wie AlCl3 oder FeCl3 zugegen sein können. Die Halogenierung gelingt in Temperaturbereich zwischen etwa 0 und 100, vorzugsweise zwischen 20 und 800. Wegen der Säureempfindlichkeit der Endprodukte ist es zweckmäßig, auf die Entfernung des entstehenden Halogenwasserstoffes besondere Sorgfalt zu verwenden.Finally, the compounds of formula I are halogenated or nitration of benzodiazepinones of the formula X obtained from the corresponding Compounds which have a substituent X in the 3-position instead of the fluorine atom, are readily available. Chlorination or bromination of these substances takes place in the usual way, e.g. by the action of chlorine, bromine, inorganic chlorides or Bromides such as sulfuryl chloride, with inert solvents such as halogenated hydrocarbons (e.g. CCl4) or nitrobenzoyl and / or catalysts such as iron filings or Lewis acids such as AlCl3 or FeCl3 can be present. The halogenation succeeds in the temperature range between about 0 and 100, preferably between 20 and 800. Because of the acid sensitivity of the end products, it is advisable to remove them to use the hydrogen halide produced with particular care.

Eine Nitrierung von Verbindungen der Formel X gelingt zweckmäßig mit Derivaten der Salpetersäure, z.B. Acylnitraten wie Acetyl- oder Benzoylnitrat, die auch in situ gebildet werden können, z.B. aus Acetanhydrid oder Benzoylchlorid und Schwermetallnitraten, ferner sind Metallnitrate (z.B. in Gegenwart von Lewis-Säuren), Alkylnitrate, Nitrylhalogenide wie NO2F, NO2Cl, N02Br, aber auch NO2AsF6 oder N02SbF6 sowie Stickoxide wie N203 oder N2C4, z.B.A nitration of compounds of the formula X is advantageously possible with Derivatives of nitric acid, e.g. acyl nitrates such as acetyl or benzoyl nitrate, the can also be formed in situ, e.g. from acetic anhydride or benzoyl chloride and Heavy metal nitrates, furthermore metal nitrates (e.g. in the presence of Lewis acids), Alkyl nitrates, nitryl halides such as NO2F, NO2Cl, N02Br, but also NO2AsF6 or N02SbF6 as well as nitrogen oxides such as N203 or N2C4, e.g.

auch in Form ihrer Komplexe mit Lewis-Säuren wie BF3 oder AlCl3 geeignet. Als Lösungsmittel für die Nitrierung eignen sich beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie CCl4, Nitrile wie Acetonitril, Nitroalkane wie Nitromethan oder Sulfolan.also suitable in the form of their complexes with Lewis acids such as BF3 or AlCl3. Halogenated hydrocarbons, for example, are suitable as solvents for the nitration such as CCl4, nitriles such as acetonitrile, nitroalkanes such as nitromethane or sulfolane.

Gewünschtenfalls kann man in eine erhaltene Verbindung der Formel I (R = Hj mittels bekannter Alkylierungsmethoden einen anderen Rest R1 einführen. Als Alkylierungsmittel eignen sich beispielsweise die entsprechenden Halogenide der Formel R1-Hal wie Methylchlorid, -bromid oder -jodid, Äthylchlorid, -bromid oder -jodid, 2,2,2-Trifluoräthylchlorid, -bromid oder -jodid oder Cyclopropylmethylchlorid, -bromid oder -jodid, sowie die entsprechenden Sulfate oder Sulfonate wie Dimethylsulfat oder p-Toluolsulfonsäuremethylester. Man setzt zweckmäßig eine Base hinzu, beispielsweise ein Alkalimetallalkoholat wie Natriummethylat oder -äthylat, Kalium-tert.-butylat, ein Alkalimetallhydrid wie Natrium-oder Lithiumhydrid, ein Alkalimetallhydroxid wie Natrium-oder Kaliumhydroxid, ein Alkalimetallamid wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumamid oder eine Organometallverbindung wie Butyl- oder Phenyllithium oder Phenylmagnesiumbromid.If desired, a compound of the formula obtained can be converted into I (R = Hj introduce another radical R1 using known alkylation methods. The corresponding halides are, for example, suitable as alkylating agents of the formula R1-Hal such as methyl chloride, bromide or iodide, ethyl chloride or bromide or iodide, 2,2,2-trifluoroethyl chloride, bromide or iodide or cyclopropylmethyl chloride, bromide or iodide, and the corresponding sulfates or sulfonates such as dimethyl sulfate or methyl p-toluenesulfonate. It is expedient to add a base, for example an alkali metal alcoholate such as sodium methylate or ethylate, potassium tert-butylate, an alkali metal hydride such as sodium or Lithium hydride, an alkali metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide, an alkali metal amide such as lithium, or sodium Potassium amide or an organometallic compound such as butyl or phenyllithium or phenyl magnesium bromide.

Als Lösungsmittel für die Alkylierung eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther wie- Diäthyläther, Diglyme-oder THF, Amide wie DMF, HMPT, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon. Die ALkylierung gelingt zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 0 und 100, vorzugsweise zwischen 20 und 800 Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern.- So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpezersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder- Brpmwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Äthansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinmono- und -disulfonsäuren.Hydrocarbons, for example, are suitable as solvents for the alkylation such as benzene, toluene or xylene, ethers such as diethyl ether, diglyme or THF, amides such as DMF, HMPT, dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone. The alkylation succeeds expediently at temperatures between 0 and 100, preferably between 20 and 800 A base of the formula I can be converted into the associated with an acid in the customary manner Acid addition salts are transferred. Such acids are used for this conversion in question, which provide physiologically harmless salts - so can inorganic Acids can be used, e.g. sulfuric acid, nitrous acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, Sulfamic acid, also organic acids, especially aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carbon or Sulfonic acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, Malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, Malic acid, benzoic acid, salicylic acid, 2-phenylpropionic acid, citric acid, gluconic acid, Ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or ethanesulphonic acid, ethane disulphonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids.

Die freien Basen der Formel 1können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen, wie Natrium-oder Kaliumhydroxid; Natrium- oder Kaliumcarbonat, in Freiheit gesetzt werden.The free bases of Formula 1 can, if desired, from their salts by treatment with strong bases, such as sodium or potassium hydroxide; Sodium or Potassium carbonate, to be set free.

Die Verbindungen der Formel I besitzen ein Asymmetriezentrum. Sie können daher bei ihrer Synthese als Racemate oder, falls optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden, auch in optisch aktiver Form erhalten werden. Erhaltene Racemate können, falls erwünscht, nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem Racemat durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B.The compounds of the formula I have a center of asymmetry. she can therefore be used in their synthesis as racemates or, if optically active starting materials are used, can also be obtained in optically active form. Preserved Racemates can, if desired, mechanically or chemically by methods known per se separated into their optical antipodes. Preferably from the racemate formed by reaction with an optically active separating agent diastereomers. as Release agents are suitable e.g.

optisch aktive Trägermaterialien für die Chromatographie, z.B. Polyester, Polyamide, modifizierte Cellulosen, oder optisch aktive Säuren, wie Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Diacetylweinsäure, Camphersulfonsäuren, Mandelsäure, Äpfelsäure oder Milchsäure.optically active carrier materials for chromatography, e.g. polyester, Polyamides, modified celluloses, or optically active acids such as tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, Diacetyltartaric acid, camphorsulphonic acids, mandelic acid, malic acid or lactic acid.

Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die enterale, buccale oder parenterale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk. Für die enterale Applikation eignen sich Tablet-ten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Diese Zubereitungen können sterilisiert und/oder mit Hilfsstoffen wie Konservierungs-, Stabilisierungs-und/oder Netzmitteln, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffen versetzt sein. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten.The new compounds of the formula I and their physiologically harmless ones Acid addition salts can be mixed with solid, liquid and / or semi-liquid Pharmaceutical carriers used as pharmaceuticals in human or veterinary medicine will. Organic or inorganic substances can be used as carrier substances, which are suitable for enteral, buccal or parenteral administration and which do not react with the new compounds, such as water, vegetable Oils, polyethylene glycols, gelatine, lactose, starch, magnesium stearate, talc. For tablets, coated tablets, capsules, syrups and juices are suitable for enteral application or suppositories. Solutions, preferably, are used in particular for parenteral administration oily or aqueous solutions, as well as suspensions, emulsions or implants. These preparations can be sterilized and / or with auxiliaries such as preservatives, Stabilizing and / or wetting agents, salts for influencing the osmotic pressure, Buffer substances, color, flavor and / or Flavorings added be. If desired, they can also contain one or more other active ingredients.

Die erfindungsgemäßen Substanzen werden vorzugsweise in-Dosierungen zwischen etwa 0,1 und 50 mg, insbesondere zwischen 1 und 20 mg pro Dosierungseinheit verabreicht.The substances according to the invention are preferably in-doses between about 0.1 and 50 mg, in particular between 1 and 20 mg per dosage unit administered.

Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,002 und 1 mg/kg Körpergewicht. Die orale Applikation ist bevorzugt.The daily dosage is preferably between about 0.002 and 1 mg / kg body weight. Oral application is preferred.

Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel 1 ist zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet.Each of the compounds of the formula mentioned in the following examples 1 is particularly suitable for the production of pharmaceutical preparations.

In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert mit Methylenchlorid, Chloroform oder Diäthyläther, trennt ab, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.In the examples below, "customary work-up" means: Man if necessary, add water, extract with methylene chloride, chloroform or diethyl ether, separated off, dried over sodium sulfate, filtered, evaporated and purifies the residue by chromatography on silica gel and / or by crystallization.

Beispiel 1 Man versetzt ein Gemisch von 0,1 Mol n-Butyllithium in 20 ml Hexan unter Stickstoff mit 20 ml Benzol und tropft bei 0° 10 g Diisopropylamin hinzu. Anschließend fügt man eine Lösung von 28,5 g 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Diazepam) in 800 ml Benzol hinzu.Example 1 A mixture of 0.1 mol of n-butyllithium in 20 ml of hexane under nitrogen with 20 ml of benzene and 10 g of diisopropylamine are added dropwise at 0 ° added. A solution of 28.5 g of 1-methyl-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one is then added (Diazepam) in 800 ml of benzene.

Nach 1-stündigem Rühren bei etwa 200 dampft man ein, nimmt in 300 ml THF auf und tropft eine Lösung von 22 g ClO3F in 60 ml THF hinzu. Nach 2-stündigem Rühren wird eingedampft und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 1-Methyl-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (3-Fluordiazepam), F. 152 - 1540.After stirring for 1 hour at about 200, evaporate, take in 300 ml of THF and a solution of 22 g of ClO3F in 60 ml of THF is added dropwise. After 2 hours Stirring is evaporated and worked up as usual. 1-Methyl-3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one is obtained (3-fluordiazepam), F. 152-1540.

Beispiele 2 bis 13 Analog Beispiel 1 erhält man aus den entsprechenden Verbindungen der Formel II (X = 2. 1-Methyl-3-fluor-5-o-fluorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 3. 1-Methyl-3-fluor-5-m-fluorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1 H- 1 , 4-benzodiazepin-2-on 4. 1-Methyl-3-fluor-5-p-fluoxphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 5. 2-Methyl-3-fluor-5-o-chlorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 6. 1-Methyl-3-fluor-5-m-chlorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodìazepin-2-on 7. i-Methyl-3-fluor-5-p-chlorphenyl-7-chlor , 3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 8. 1-Methyl-3-fluor-5-o-brompVenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 9. 1-Methyl-3-fluor-5-m-hromphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 10. 1SMethyl-3wfluor-5-p-bromphenyl-7-chlor-2t3-dihydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 11. 1-Methyl-3-fluor-5- (2-pyridyl) -7-chlor-2, 3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 12. 1-Methyl-3-fluor-5-(3-pyridyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 13. 1-Methyl-3-fluor-5-(4-pyridyl)-7-chlor-2,3-dihydroiH-i,4-benzodiazepin-2-on.Examples 2 to 13 Analogously to Example 1, one obtains from the corresponding Compounds of the formula II (X = 2. 1-methyl-3-fluoro-5-o-fluorophenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1 , 4-benzodiazepin-2-one 3. 1-methyl-3-fluoro-5-m-fluorophenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin-2-one 4. 1-methyl-3-fluoro-5-p-fluoxphenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 5. 2-Methyl-3-fluoro-5-o-chlorophenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 6th 1-methyl-3-fluoro-5-m-chlorophenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 7. i-Methyl-3-fluoro-5-p-chlorophenyl-7-chloro, 3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 8. 1-Methyl-3-fluoro-5-o-bromopovenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 9. 1-Methyl-3-fluoro-5-m -hromophenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 10. 1S-methyl-3wfluoro-5-p-bromophenyl-7-chloro-2t3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 11. 1-methyl-3-fluoro-5- (2-pyridyl) -7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 12. 1-Methyl-3-fluoro-5- (3-pyridyl) -7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 13. 1-Methyl-3-fluoro-5- (4-pyridyl) -7-chloro-2,3-dihydroiH-1,4-benzodiazepin-2-one.

Beispiel 14 Man löst 28,5 g Diazepam in 200 ml DMF und trägt 12 g K-tert.-Butylat bei 0° unter Rühren ein. Nach 15-minütigem Rühren kühlt man auf -40° ab und leitet mit Hilfe von Stickstoff als Trägergas CF30F bis zur Sättigung ein. Nach einstündigem Rühren bei -400 läßt man auf 200 kommen, leitet 20 Minuten lang einen Stickstoffstrom durch die Lösung, rührt in Eiswasser ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152-154°.Example 14 28.5 g of diazepam are dissolved in 200 ml of DMF and 12 g are carried K-tert-butoxide at 0 ° with stirring. After stirring for 15 minutes, the mixture is cooled -40 ° and conducts CF30F to saturation with the aid of nitrogen as a carrier gas a. After stirring for one hour at -400, the mixture is allowed to come to 200 and passed for 20 minutes long a stream of nitrogen through the solution, stir in ice water, work like usual on and receives 3-fluoro-diazepam, m.p. 152-154 °.

Beispiel 15 Man löst 2,85 g Diazepam in 200 ml CFCl3 und bestrahlt unter Rühren bei -80° mit UV-Licht, wobei innerhalb einer Stunde 1,1 g CF30F eingeleitet werden. Man dampft mit Hilfe eines Stickstoffstromes ein, reinigt das zurückbleibende öl chromatographisch und erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152 -154°.Example 15 2.85 g of diazepam are dissolved in 200 ml of CFCl3 and irradiated while stirring at -80 ° with UV light, 1.1 g of CF30F being introduced within one hour will. It is evaporated with the aid of a stream of nitrogen, and what remains is purified oil chromatographically and receives 3-fluoro-diazepam, mp 152-154 °.

Beispie 16 Man trägt 3,7 g 1-(2,2,2-Trifluoräthyl)-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-N-oxid in 10 ml Fluorameisensäureäthylester ein, erwärmt unter Rühren 20 Minuten auf 700, dampft ein und erhält 1-(2,2,2-Trifluoräthyl)-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.Example 16 3.7 g of 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-N- oxide in 10 ml of ethyl fluoroformate, heated with stirring to 700 for 20 minutes, evaporates and gives 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one.

Beispiele 17 bis 27 Analog Beispiel 16 erhält man aus den entsprechenden 4-N-Oxiden: 17. 1-(2,2#2-Trifluoräthyl)^3-fluor-5-o-fluorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 18. 1-(2,2,2-Trifluoräthyl)-3-fluor-5-o-chlorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 19. 1-(2,2,2-Trifluoräthyl)--3-fluor-5-(2-pyridyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 20. 1-(2,2,2-Trifluoräthyl)-3-fluor-5-phenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 21. 1-(2,2,2,-Trifluoräthyl)-3-fluor-5-o-fluorphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1-1,4-benzodiazepin-2-on 22. 1-(2,2,2,-Trifluoräthyl)-3-fluor-5-o-fluorphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 23. 1-(2,2,2-Trifluoräthyl)-3-fluor-5-(2-pyridyl)-7-brom-2,3-dihydro-1-1,4-benzodiazepin-2-on 24. 1-(2,2,2-Trifluoräthyl)-3-fluor-5-pheny1-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 25. 1-(2,2,2-Trif]uoräthyl)-3-fluor-5-o-fluorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 26. 1-(2,2,2,-Trifluoräthyl)-3-fluor-5-o-fluorphenyl-7-nitro-2, 3-dihydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 27. t-(2,2,2-Trifluoräthyl)-3-fluor-5-(2-pyridyl)-7-nitro-2 ,3-dihydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on.Examples 17 to 27 Analogously to Example 16, one obtains from the corresponding 4-N-oxides: 17. 1- (2,2 # 2-trifluoroethyl) ^ 3-fluoro-5-o-fluorophenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine-2- on 18. 1- (2,2,2-Trifluoroethyl) -3-fluoro-5-o-chlorophenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 19. 1- (2,2,2-Trifluoroethyl) -3-fluoro-5- (2-pyridyl) -7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 20. 1- (2,2,2-Trifluoroethyl) -3-fluoro-5-phenyl-7-bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 21. 1- (2,2,2, -trifluoroethyl) -3-fluoro-5-o-fluorophenyl-7-bromo-2,3-dihydro-1-1,4-benzodiazepin-2-one 22. 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -3-fluoro-5-o-fluorophenyl-7-bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 23. 1- (2,2,2-Trifluoroethyl) -3-fluoro-5- (2-pyridyl) -7-bromo-2,3-dihydro-1-1,4-benzodiazepin-2-one 24. 1- (2,2,2-Trifluoroethyl) -3-fluoro-5-pheny1-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 25. 1- (2,2,2-Trif] uoroethyl) -3-fluoro-5-o-fluorophenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 26th 1- (2,2,2, -trifluoroethyl) -3-fluoro-5-o-fluorophenyl-7-nitro-2, 3-dihydro-1H-1, 4-benzodiazepin-2-one 27. t- (2,2,2-Trifluoroethyl) -3-fluoro-5- (2-pyridyl) -7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one.

Beispiel 28 a) Ein Gemisch von 2,87 g 5-Phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-N-oxid, 10 ml wasserfreiem HF und 0,1 a SbCl5 wird bei 3 bis 50 24 Stunden gerührt. Man dampft ein, rührt in eiskalte Sodalösung ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 235° (Zersetzung).Example 28 a) A mixture of 2.87 g of 5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-N-oxide, 10 ml of anhydrous HF and 0.1 a SbCl5 is stirred at 3 to 50 for 24 hours. Man evaporates, stirs into ice-cold soda solution, works up as usual and maintains 3-Fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one, mp 235 ° (decomposition).

b) Zu einer Lösung von 2,89 g 3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on in 35 ml DMF werden bei 20° 0,6 g Natriummethylat zugegeben. Man rührt 30 Minuten bei 600, kühlt auf 300 ab, tropft eine Lösung von 1,9 g CH3J in 10 ml DMF hinzu und rührt über Nacht. Man gießt auf Eis, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-Fluordiazepam,, F. 152 - 154°.b) To a solution of 2.89 g of 3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one in 35 ml of DMF, 0.6 g of sodium methylate are added at 20 °. The mixture is stirred for 30 minutes at 600, cools to 300, a solution of 1.9 g of CH3I in 10 ml of DMF is added dropwise and stir overnight. It is poured onto ice, worked up as usual, and 3-fluorodiazepam is obtained. 152-154 °.

c) Man trägt unter Rühren 0,64 g Natriummethylat in eine Lösung von 3,23 g 3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2ron in 100 ml Toluol ein. Nach dem Abdestillieren von 15 ml Toluol wird auf 600 gekühlt und unter Rühren 1 ml Dimethylsulfat zugegeben. Man rührt noch 1 Stunde bei 60°, filtriert heiß, versetzt mit Cyclohexan und-erhält beim Abkühlen 3-Fluor-diazepam, F. 152 - 1540.c) With stirring, 0.64 g of sodium methylate is added to a solution of 3.23 g of 3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine-2ron in 100 ml Toluene. After distilling off 15 ml of toluene, the mixture is cooled to 600 and below Stirring 1 ml of dimethyl sulfate added. The mixture is stirred for a further 1 hour at 60 °, filtered hot, mixed with cyclohexane and-obtained on cooling 3-fluoro-diazepam, F. 152 - 1540.

d) Bei 10 - 150 tropft man unter Stickstoff eine Phenyllithium-Lösung (erhalten aus 0,23 g Lithium und 2,7 g Brombenzol in 20 ml Äther) zu einer Lösung von 2,89 g 3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on in 100 ml THF. Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff tropft man 1,9 g CH3J zu und rührt 6 Stunden bei 200. Man dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152 - 1540.d) At 10-150, a phenyllithium solution is added dropwise under nitrogen (obtained from 0.23 g of lithium and 2.7 g of bromobenzene in 20 ml of ether) to form a solution of 2.89 g of 3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one in 100 ml THF. While stirring and passing in nitrogen, 1.9 g of CH3I are added dropwise and the mixture is stirred 6 hours at 200. It is evaporated, worked up as usual and 3-fluoro-diazepam is obtained, F. 152-1540.

Beispiele 29 bis 40 Analog Beispiel 28 erhält man aus den entsprechenden 4-N-Oxiden: 29. 5-o-Fluorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 30. 5-m-Fluorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 31. 5-p-Fluorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 32. 5-o-Chlorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 33. 5-m-Chlorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 34. 5-p-Chlorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2-on 35. 5-o-Bromphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 36. 5-m-Bromphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 37. 5-p-Brompheynl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 38. 5-(2-Pyridyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 39. 5-(3-Pyridyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 40. 5-(4-Pyridyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.Examples 29 to 40 Analogously to example 28 are obtained from the corresponding 4-N-oxides: 29. 5-o-fluorophenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 30. 5-m-Fluorophenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 31. 5-p-Fluorophenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4 -benzodiazepin-2-one 32. 5-o-Chlorophenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 33. 5-m-Chlorophenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1 , 4-benzodiazepin-2-one 34. 5-p-Chlorophenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 35. 5-o-Bromophenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1 , 4-benzodiazepin-2-one 36. 5-m-bromophenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 37. 5-p-Bromopheynl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 38. 5- (2-pyridyl) -7-chloro-2,3-dihydro-1H -1 , 4-benzodiazepin-2-one 39. 5- (3-pyridyl) -7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 40. 5- (4-pyridyl) -7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one.

Beispiel 41 Man erwärmt 3,36 g 1-Methyl-5-o-chlorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-N-oxid [erhältlich aus 2-(α-Jod-N-methyl-acetamido)-2',5-dichlor-benzophenon-oxim und Pyridin/ mit 3 ml Acetanhydrid und 7 g SbF3 eine Stunde auf 1300. Nach dem Abkühlen nimmt man in wenig DMF auf, rührt in eine eiskalte Lösung von Kaliumnatriumtartrat in verdünnter Natronlauge ein und arbeitet mit Chloroform wie üblich auf. Man erhält 1-Methyl-3-fiuor-5-o-chlorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-kenzodiazepin-2-on.Example 41 3.36 g of 1-methyl-5-o-chlorophenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one-4-N-oxide are heated [available from 2- (α-iodine-N-methyl-acetamido) -2 ', 5-dichloro-benzophenone-oxime and pyridine / with 3 ml acetic anhydride and 7 g SbF3 one hour to 1300. After cooling taken up in a little DMF, stirred into an ice-cold solution of potassium sodium tartrate in dilute sodium hydroxide solution and works with chloroform as usual. You get 1-methyl-3-fluor-5-o-chlorophenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-kenzodiazepin-2-one.

Beispiel 42 Zu einem Gemisch aus 35 g HF und 15 ml Pyridin gibt man zunächst 1,2 g KF, dann 2,9 g 3-Hydroxy-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on und rührt noch 1 Stunde.Example 42 To a mixture of 35 g of HF and 15 ml of pyridine are added first 1.2 g of KF, then 2.9 g of 3-hydroxy-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one and stir for another hour.

Nach der üblichen Aufarbeitung mit Sodalösung/Äthylacetat erhält man 3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 235° (Zersetzung).After the usual work-up with soda solution / ethyl acetate, one obtains 3-Fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one, mp 235 ° (decomposition).

Beispiel 43 Man löst 5,4 g 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan in 50 ml trockenem Acetonitril und gibt unter Rühren 1,4 g wasserfreies KF zu. Nach 3p Minuten werden 4,95 g 1-Cyclopropylmethyl-3-p-toluolsulfonyloxy-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on (erhältlich durch Tosylierung der 3-Hydroxyverbindung) in 50 ml trockenem Acetonitril zugegeben. Man rührt weitere 2 Stunden, arbeitet wie üblich auf und erhält 1-Cyclopropylmethyl-3-Fluor-5-phenyl-7-chlor 2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.Example 43 5.4 g of 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadecane are dissolved in 50 ml of dry acetonitrile and add 1.4 g of anhydrous KF with stirring. To 4.95 g of 1-cyclopropylmethyl-3-p-toluenesulfonyloxy-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1 , 4-benzodiazepin-2-one (obtainable by tosylation of the 3-hydroxy compound) added in 50 ml of dry acetonitrile. The mixture is stirred for a further 2 hours and works as usual and receives 1-cyclopropylmethyl-3-fluoro-5-phenyl-7-chloro 2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one.

Beispiele 44 bis 54 Analog Beispiel 43 erhält man aus den entsprechenden Verbindungen der Formel II (X = p-Toluolsulfonyloxy): 44. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluor-5-o-fluorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 45. l-Cyciopropylmethyl-3-fluor-5-o-chlorphe ,-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 46. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluor-5-(2-pyridyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 47. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluor-5-phenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1 , 4-benzodiazepin-2-on 48. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluor-5-o-fluorphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2 on 49. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluor-5-o-chlorphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 50. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluor-5-(2-pyridyl)-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 51. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluor-5-phenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 52. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluor-5-o-fluorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 53. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluor-5-o-chlorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1 H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 54. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluor-5-(2-pyridyl)-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.Examples 44 to 54 Analogously to example 43 are obtained from the corresponding Compounds of Formula II (X = p-toluenesulfonyloxy): 44. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluoro-5-o-fluorophenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1 , 4-benzodiazepin-2-one 45. l-Cyciopropylmethyl-3-fluoro-5-o-chlorophe, -dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 46. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluoro-5- (2-pyridyl) -7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 47. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluoro-5-phenyl-7-bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 48. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluoro-5-o-fluorophenyl-7-bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine-2 one 49. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluoro-5-o-chlorophenyl-7-bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 50. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluoro-5- (2-pyridyl) -7-bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 51. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluoro-5-phenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 52. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluoro-5-o-fluorophenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 53. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluoro-5-o-chlorophenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin-2-one 54. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluoro-5- (2-pyridyl) -7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one.

Beispiel 55 Zu einer Suspension von 13,7 g AgF in 700 ml Acetonitril tropft man unter Rühren eine Lösung von 31,9 g 3-Chlordiazepam (oder 36,4 g 3-Bromdiazepam), in 160 ml Acetonitril, wobei AgCl (oder AgBr) ausfällt. Nach 3-stündigem Rühren bei 20° wird über ein Kieselgurfilter abgesaugt, das Filtrat eingedampft und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-Fluordiazepam, F. 152 - 1540.Example 55 To a suspension of 13.7 g of AgF in 700 ml of acetonitrile a solution of 31.9 g of 3-chlordiazepam (or 36.4 g of 3-bromodiazepam) is added dropwise with stirring, in 160 ml of acetonitrile, whereby AgCl (or AgBr) precipitates. After stirring for 3 hours at 20 ° is suction filtered through a kieselguhr filter, the filtrate is evaporated and how usually worked up. 3-fluorodiazepam, m.p. 152-1540, is obtained.

Beispiele 56 bis 70 Analog Beispiel 55 erhält man aus den entsprechenden 3-Chlor-Verbindungen mit AgF: 56. 1-Äthyl-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 57. 1-n-Propyl-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1 4-benzodiazepin-2-on 58. 1-Isopropyl-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 59. 1-n-Butyl-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 60. 1-Isobutyl-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 61. 1-sek.-Butyl-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 62. 1-tert.-Buty1-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-9,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 63. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 64. -1-(2-Cyclopropyläthyl)-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 65. 1-Cyclobutylmethyl-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 66. 1- 1-(2-Cyclobutyläthyl)-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 67. 1-Cyclopentylmethyl-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 68. 1-(2-Cyclopentyläthyl)-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1 H-1 , 4-benzodiazepin-2-on 69. 1-Cyclohexylmethyl-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 70. 1-(2-Cyclohexyläthyl)-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4»benzodiazepin-2-on Beispiel 71 Eine Lösung von 3,17 g 3-Chlor-nitrazepam (oder 4,09 g 3-Jod-nitrazepam) in 200ml Acetonitril wird mit 1,5 g AgF versetzt und 3 Stunden gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-Fluor-nitrazepam, F. 2180 (Zersetzung).Examples 56 to 70 Analogously to Example 55 are obtained from the corresponding 3-chloro compounds with AgF: 56. 1-ethyl-3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 57. 1-n-Propyl-3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1 4-benzodiazepin-2-one 58. 1-Isopropyl-3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 59. 1-n-Butyl-3-fluoro-5-phenyl-7 -chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 60. 1-Isobutyl-3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 61. 1-sec-Butyl-3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 62. 1-tert-Buty1-3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-9,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 63. 1-Cyclopropylmethyl-3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 64. -1- (2-Cyclopropylethyl) -3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 65. 1-cyclobutylmethyl-3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 66. 1- 1- (2-cyclobutylethyl) -3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 67. 1-Cyclopentylmethyl-3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 68. 1- (2-Cyclopentylethyl) -3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazepin-2-one 69. 1-Cyclohexylmethyl-3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 70. 1- (2-Cyclohexylethyl) -3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4 »benzodiazepin-2-one Example 71 A solution of 3.17 g of 3-chloro-nitrazepam (or 4.09 g of 3-iodine-nitrazepam) in 200 ml of acetonitrile, 1.5 g of AgF are added and the mixture is stirred for 3 hours. According to the usual Working up gives 3-fluoro-nitrazepam, F. 2180 (decomposition).

Beispiele 72 bis 96 Analog Beispiel 71 erhält man aus den entsprechenden 3-Chlorverhindungen: 72. 3-Fluor-5-o-fluorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 73. 3-Fluor-5-m-fluorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 74. 3-Fluor-5-p-fluorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 75. 3-Fluor-5-o-chlorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 76. 3-Fluor-5-m-chlorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 77. 3-Fluor-5-p-chlorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 78. 3-Fluor-5-o-bromphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 79. 3-Fluor-5-bromphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 80. 3-Fluor-5-p-bromphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on 81. 3-Fluor-5-(2-pyridyl)-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2-on 82. 3-Fluor-5-(3-pyridyl)-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 83. 3-Fluor-5-(4-pyridyl)-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 84. 1-Methyl-3-fiuor-5-phenyl-7-nitro-2 r3-dihydro-1H-1 4-benzodiazepin-2-on 85. 1-Methyl-3-fluor-5-o-fluorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 86. 1-Methyl-3-fluor-5-m-fluorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 87. 1-Methyl-3-fluor-5-p-fluorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 88. 1-Methyl-3-fluor-5-o-chlorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 89. 1-Methyl-3-fluor-5-m-chlorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1 , 4-benzodiazepin-2-on 90. 1-Methyl-3-fluor-5-p-chlorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 91. 1-Methyl-3-fluor-5-o-bromphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 92. 1-Methyl-3-fluor-5-m-bromphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 93. 1-Methyl-3-fluor-5-p-bromphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1 , 4-benzodiazepin-2-on 94. 1-Methyl-3-fluor-5-(2-pyridyl)-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.Examples 72 to 96 Analogously to Example 71, one obtains from the corresponding 3-chlorine compounds: 72. 3-fluoro-5-o-fluorophenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 73. 3-Fluoro-5-m-fluorophenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 74. 3-Fluoro-5-p-fluorophenyl-7-nitro-2 , 3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 75. 3-Fluoro-5-o-chlorophenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 76. 3-fluoro-5-m-chlorophenyl-7-nitro-2 , 3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 77. 3-Fluoro-5-p-chlorophenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 78. 3-fluoro-5-o-bromophenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 79. 3-fluoro-5-bromophenyl-7-nitro-2,3-dihydro -1H-1,4-benzodiazepin-2-one 80. 3-Fluoro-5-p-bromophenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 81. 3-Fluoro-5- (2-pyridyl) -7-nitro -2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine- 2-one 82. 3-Fluoro-5- (3-pyridyl) -7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 83. 3-Fluoro-5- (4-pyridyl) -7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 84. 1-Methyl-3-fluoro-5-phenyl-7-nitro -2 r3-dihydro-1H-1 4-benzodiazepin-2-one 85.1-methyl-3-fluoro-5-o-fluorophenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine-2- on 86. 1-Methyl-3-fluoro-5-m-fluorophenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 87. 1-Methyl-3-fluoro-5-p-fluorophenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 88. 1-Methyl-3-fluoro-5-o-chlorophenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 89. 1-Methyl-3-fluoro-5-m-chlorophenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 90. 1-methyl-3-fluoro-5-p-chlorophenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 91. 1-Methyl-3-fluoro-5-o-bromophenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 92. 1-Methyl-3-fluoro-5-m-bromophenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 93. 1-Methyl-3-fluoro-5-p-bromophenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 94. 1-Methyl-3-fluoro-5- (2-pyridyl) -7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one.

95. 1-Methyl-3-fluor-5-(3-pyridyl)-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 96. 1-Methyl-3-fluor-5- (4-pyridyl) -7-nitro-2'3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.95. 1-Methyl-3-fluoro-5- (3-pyridyl) -7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 96. 1-Methyl-3-fluoro-5- (4-pyridyl) -7-nitro-2'3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one.

Beispiele 97 bis 122 Analog Beispiel 71 erhält man aus den entsprechenden 3,7-Dibromverbindungen: 97. 3-Fluor-5-phenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 98. 3-Fluor-5-o-fluorphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 99. 3-Fluor-5-m-fluorphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 100. 3-Fluor-5-p-fluorphenyl-7-brom-2,3-dihyd benzodiazepin-2-on 101. 3-Fluor-5-o-chlorphenyl-7-brom-2,3-dihydro.1H-1,4-benzodiazepin-2-on 102. 3-Fluor-5-m-chlorphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 103. 3-Fluor-5-p-chlorphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 104. 3-Fluor-5-o-bromphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 105. 3-Fluor-5-m-bromphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 106. 3-Fluor"5-p-bromphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 107. 3-Fluor-5-(2-pyridyl)-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 108. 3-Fluor-5-(3-pyridyl)-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 109. 3-Fluor-5-(4-pyridyl)-7-brom-2,3-dihydro.1H-1,4-benzodiazepin-2-on 110. 1-Methyl-3-fluor-5-phenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 111. 1-Methyl-3-fluor-5-o-fluorphenyl-7-brom-2'3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 112. 1-Methyl-3-fluor-5-m-fluorphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 113. 1-Methyl-3-fluor-5-p-fluorphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 114. 1-Methyl-3-fluor-5-o-chlorphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 115. 1-Methyl-3-fluor-5-m-chlorphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 116. 1-Methyl-3-fluor-5-p-chlorphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 117. 1-Methyl-3-fluor-5-o-bromphenyl-7-brom-2 3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 118. 1-Methyl-3-fluor-5-m-bromphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 115. 1-Methyl-3-fluor-5-p-bromphenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 120. 1-Methyl-3-fluor-5- (2-pyridyl)-7-brom-2'3-dihydro-1H 1,4-benzodiazepin-2-on 121. 1-Methyl-3-fluor-5-(3-pyridyl)-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 122. 1-Methyl-3-fluor-5-(4-pyridyl)-7-brom-2,3-dihydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on Beispiel 123 Man löst 3,42 g 3,7-Dichlor-5-o-chlorphenyl-2,3-dihydrolH-1 ,4-benzodiazepin-3-on in 50 ml wasserfreiem HF und versetzt mit 0,5 g SbC1 Nach eintägigem Kochen unter Rühren wird wie üblich mit Sodalösung und Methylenchlorid aufgearbeitet. Man erhält 3-Fluor-5-o-chlorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 220° (Zersetzung). Examples 97 to 122 Analogously to Example 71 are obtained from the corresponding 3,7-Dibromo Compounds: 97. 3-Fluoro-5-phenyl-7-bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 98. 3-fluoro-5-o-fluorophenyl-7-bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 99. 3-fluoro-5-m-fluorophenyl-7-bromo-2 , 3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 100.3-Fluoro-5-p-fluorophenyl-7-bromo-2,3-dihydric benzodiazepin-2-one 101.3-Fluoro-5-o-chlorophenyl-7-bromo-2,3-dihydro.1H- 1,4-benzodiazepin-2-one 102. 3-Fluoro-5-m-chlorophenyl-7-bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 103. 3-Fluoro-5-p-chlorophenyl-7-bromo-2 , 3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 104. 3-Fluoro-5-o-bromophenyl-7-bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 105. 3-Fluoro-5-m-bromophenyl-7-bromo-2 , 3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 106. 3-fluoro "5-p-bromophenyl-7-bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 107. 3-Fluoro-5- (2-pyridyl) -7-bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 108. 3-Fluoro-5- (3-pyridyl) -7-bromo -2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 109. 3-Fluoro-5- (4-pyridyl) -7-bromo-2,3-dihydro.1H-1,4-benzodiazepin-2-one 110. 1-Methyl-3-fluoro-5-phenyl-7 -bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 111. 1-Methyl-3-fluoro-5-o-fluorophenyl-7-bromo-2'3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 112. 1-Methyl-3-fluoro-5-m-fluorophenyl-7-bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 113. 1-Methyl-3-fluoro-5-p-fluorophenyl-7-bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 114. 1-Methyl-3-fluoro-5-o-chlorophenyl-7-bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 115. 1-methyl-3-fluoro-5-m -chlorophenyl-7-bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 116. 1-methyl-3-fluoro-5-p-chlorophenyl-7-bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 117. 1-Methyl-3-fluoro-5-o-bromophenyl-7-bromo-2 3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 118. 1-Methyl-3-fluoro-5-m-bromophenyl-7-bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 115. 1-methyl-3-fluoro-5-p-bromophenyl-7-bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 120. 1-Methyl-3-fluoro-5- (2-pyridyl) -7-bromo-2'3-dihydro-1H 1,4-benzodiazepin-2-one 121. 1-Methyl-3-fluoro-5- (3-pyridyl) -7-bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one 122. 1-Methyl-3-fluoro-5- (4-pyridyl) -7-bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one example 123 Dissolve 3.42 g of 3,7-dichloro-5-o-chlorophenyl-2,3-dihydrolH-1,4-benzodiazepin-3-one in 50 ml of anhydrous HF and mixed with 0.5 g of SbC1 Stirring is worked up as usual with soda solution and methylene chloride. You get 3-fluoro-5-o-chlorophenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one, mp 220 ° (decomposition).

Beispiel 124 Ein Gemisch von 3,42 g 3,7-Dichlor-5-o-chlorphenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, 7,2 g SbF3 und 0,5 g SbF5 wird 1,5 Stunden bis zum Schmelzen erhitzt. Nach dem Abkühlen arbeitet man analog Beispiel 11 auf und erhält 3-Fluor-5-o-chlorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 220° (Zersetzung).Example 124 A mixture of 3.42 g of 3,7-dichloro-5-o-chlorophenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one, 7.2 g of SbF3 and 0.5 g of SbF5 are heated for 1.5 hours until they melt. After cooling down working up analogously to Example 11 and obtaining 3-fluoro-5-o-chlorophenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one, 220 ° F. (decomposition).

Beispiel 125 Zu einer Suspension von 2,85 g Diazepam in 50 ml CCl4 gibt man bei 200 unter Rühren 2,2 g N-Bromsuccinimid. Man kocht eine Stunde, gibt weitere 1,1 g N-Bromsuccinimid hinzu und erhitzt nochmals 30 Minuten. Man konzentriert das Gemisch, filtriert das gebildete Succinimid ab, dampft ein, versetzt mit 50 ml Acetonitril und trägt in die erhaltene Lösung, die 3-Brom-diazepam enthält, 3,9 g AgF ein. Nach 3-stündigem Rühren bei 200 und Stehen über Nacht wird über Aktivkohle abgesaugt, eingedampft und mit Natriumbicarbonatlösung/Sthylacetat wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152 - 1540.Example 125 To a suspension of 2.85 g of diazepam in 50 ml of CCl4 2.2 g of N-bromosuccinimide are added at 200 with stirring. You cook for an hour, there a further 1.1 g of N-bromosuccinimide are added and the mixture is heated again for 30 minutes. One concentrates the mixture, the succinimide formed is filtered off, evaporated, 50 added ml of acetonitrile and contributes 3.9 to the solution obtained, which contains 3-bromo-diazepam g AgF a. After stirring for 3 hours at 200 and standing overnight, it is poured over activated charcoal suctioned off, evaporated and worked up with sodium bicarbonate solution / stylacetate as usual. 3-fluorodiazepam is obtained, mp 152-1540.

Beispiel 126 Man löst 3 g 3-Amino-diazepam in einem Gemisch aus 140 g HF und 60 ml absolutem Pyridin bei 200 und fügt 1 ,05 g NaNO2 hinzu. Nach 1-stündigem Rühren wird mit Eiswasser und Methylenchlorid wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152 - 1540.Example 126 3 g of 3-aminodiazepam are dissolved in a mixture of 140 g HF and 60 ml absolute pyridine at 200 and add 1.05 g NaNO2. After 1 hour Stirring is worked up as usual with ice water and methylene chloride. You get 3-Fluoro-diazepam, F. 152-1540.

Beispiel 127 Man löst 3- g 3-Amino-diazepam in 30 mi Fluorwasserstoff und tropft bei 0° unter Rühren die äquivalente Menge Isoamylnitrit hinzu. Nach weiterem 2-stündigem Rühren gießt man bei 0° in Sodalösung, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152 - 1540.Example 127 3 g of 3-aminodiazepam are dissolved in 30 ml of hydrogen fluoride and the equivalent amount of isoamyl nitrite is added dropwise at 0 ° with stirring. After further Stirring for 2 hours, it is poured into soda solution at 0 °, worked up as usual and obtained 3-Fluoro-diazepam, F. 152-1540.

Beispiel 128 Man versetzt eine Lösung von 2,85 g Diazepam in 50 ml Acetonitril mit einer Lösung von 5,5 g Tl(CF3COO)3 in 100 ml Acetonitril im Dunkeln bei 200 und rührt 20 Stunden bei 200. Man konzentriert die Lösung, filtriert das ausgefallene Benzodiazepin-2-on-3-yl-thallium-bis-(trifluoracetat) ab, wäscht es mehrmals mit Äther und löst es in möglichst wenig Acetonitril.Example 128 A solution of 2.85 g of diazepam in 50 ml is added Acetonitrile with a solution of 5.5 g of Tl (CF3COO) 3 in 100 ml of acetonitrile in the dark at 200 and stir for 20 hours at 200. The solution is concentrated, the filtered precipitated benzodiazepin-2-on-3-yl-thallium-bis- (trifluoroacetate) washes it off several times with ether and dissolve it in as little acetonitrile as possible.

Die Lösung wird mit 1,2 g KF unter Rühren bei 40° versetzt.1.2 g of KF are added to the solution while stirring at 40 °.

Nach weiterem 5-stündigem Rühren dampft man ein, suspendiert das erhaltene Benzodiazepin-2-on-3-yl-thallium-difluorid in 100 ml THF, gibt 1 ml BF3-Ätherat hinzu, rührt 2 Stunden bei 0 20 , arbeitet wie üblich auf und erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152 - 1540.After stirring for a further 5 hours, the mixture is evaporated and what is obtained is suspended Benzodiazepin-2-on-3-yl-thallium-difluorid in 100 ml THF, gives 1 ml BF3 etherate added, stirred for 2 hours at 0-20, worked up as usual and received 3-fluoro-diazepam, F. 152-1540.

Beispiel 129 Man löst 2,85 g Diazepam in 100 ml wasserfreiem HF und elektrolysiert mit einem Gleichstrom von 50 A und einer Spannung von 5,2 V bei 5°. Das Reaktionsgemisch wird in eiskalte Sodalösung gegossen und wie üblich aufgearbeitet.Example 129 Dissolve 2.85 g of diazepam in 100 ml of anhydrous HF and electrolyzed with a direct current of 50 A and a voltage of 5.2 V at 5 °. The reaction mixture is poured into ice-cold soda solution and worked up as usual.

Man erhält 3-Fluor-diazepam, !F. 152 - 1540.3-Fluoro-diazepam is obtained,! F. 152-1540.

Beispiel 130 Man bereitet eine Phenylmagnesiumbromid-Lösung aus 7,85 g Brombenzol und 1,25 g Mg in 100 ml THF und tropft unter Rühren etwa 20° eine Lösung von 2,61 g 1-Methyl-3-fluor-5 ,7-dichlor-2,3-dihydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on (erhältlich durch Anlagerung von HF an 1-Methyl-2,5-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion zum 3-Fluorderivat und Umsetzung mit PCl5) in 150 ml THF hinzu. Nach 2-stündigem Kochen unter Rühren kühlt man ab, verdünnt mit 100 ml Äther und zersetzt mit Ammoniumchloridlösung. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-Fluor-diazepam, F. 152 - 154°.Example 130 A phenyl magnesium bromide solution is prepared from 7.85 g of bromobenzene and 1.25 g of Mg in 100 ml of THF and a solution is added dropwise with stirring at about 20 ° of 2.61 g of 1-methyl-3-fluoro-5, 7-dichloro-2,3-dihydro-1H-1, 4-benzodiazepin-2-one (obtainable by adding HF to 1-methyl-2,5-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine-2,5-dione to the 3-fluoro derivative and reaction with PCl5) in 150 ml of THF. After 2 hours Boil with stirring, cool down, dilute with 100 ml of ether and decompose with ammonium chloride solution. Customary work-up gives 3-fluoro-diazepam, melting point 152 ° -154 °.

Beispiel 131 Zu einer Lösung von 1,25 g Phenyllithium in 30 ml Di-nbutyläther gibt man unter N2 bei 1300 eine Lösung von 2,71 g 1-Methyl-3-fluor-5-äthoxy-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on in 20 ml Di-n-butyläther. Man kocht 6 Stunden, kühlt ab, arbeitet mit NH4Cl-Lösung/CHCl3 wie üblich auf und erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152 - 1540.Example 131 To a solution of 1.25 g of phenyllithium in 30 ml of di-n-butyl ether a solution of 2.71 g of 1-methyl-3-fluoro-5-ethoxy-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one is added under N2 at 1300 in 20 ml of di-n-butyl ether. It is boiled for 6 hours, cooled, and works with NH4Cl solution / CHCl3 as usual and receives 3-fluoro-diazepam, F. 152 - 1540.

Beispiel 132 Man löst 3,57 g 1-(2,2,2-Trifluoräthyl)-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin (erhältlich aus der entsprechenden 3-Hydroxyverbindung mit SOC12, dann AgF) in einem Gemisch aus 35 ml Aceton und 20 ml Pyridin und versetzt portionsweise mit 1,35 g KMn04. Dabei kocht man das Gemisch nach jeder Zugabe kurz auf, bis der violette Farbton verschwunden ist. Anschließend erhitzt man noch 1 Stunde auf 1000, gibt NaHSO3-Lösung zur Zersetzung des überschüssigen Oxydationsmittels hinzu, arbeitet wie üblich auf und erhält 1-(2,2,2-Trifluoräthyl)-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.Example 132 3.57 g of 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine are dissolved (obtainable from the corresponding 3-hydroxy compound with SOC12, then AgF) in one Mixture of 35 ml of acetone and 20 ml of pyridine and added 1.35 g in portions KMn04. After each addition, the mixture is briefly boiled until it is purple Hue has disappeared. The mixture is then heated to 1000 for a further hour Add NaHSO3 solution to decompose the excess oxidizing agent, works as usual and receives 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one.

Beispiel 133 Man tropft eine Lösung von 2,91 g 2-Hydroxy-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2 , 3-dihydro-1H-1 , 4-benzodiazepin /erhältlich aus 2-Amino-5-chlor-benzophenon-N-(2,2-diäthoxy-1-fluoräthyl)-imin und HF7 in 250 ml absolutem Pyridin zu einer Lösung von 2 g Cr03 in 15 ml absolutem Pyridin. Nach einstündigem Rühren bei etwa 200 wird in Eiswasser eingerührt und mit Äthylacetat wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 235° (Zersetzung).Example 133 A solution of 2.91 g of 2-hydroxy-3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2 is added dropwise , 3-dihydro-1H-1, 4-benzodiazepine / obtainable from 2-amino-5-chlorobenzophenone-N- (2,2-diethoxy-1-fluoroethyl) imine and HF7 in 250 ml of absolute pyridine to a solution of 2 g of Cr03 in 15 ml of absolute Pyridine. After stirring for one hour at about 200, it is stirred into ice water and worked up with ethyl acetate as usual. 3-Fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one is obtained, F. 235 ° (decomposition).

Beispiel 134 Man kocht 3,19 g 3-Fluor-diazepam-N-oxid /erhältlich aus 2-(a-Fluor-a-jod-N-methyl-acetamido) -5-chlor-benzophenon-oxim und Pyridin7 mit einem Gemisch aus 40 ml absolutem Benzol und 20 ml SOCl2 30 Minuten lang und entfernt anschließend das überschüssige SOC12 durch mehrmaliges Abdestillieren unter Zugabe von Benzol. Der Rückstand wird in DMF aufgenommen und bei 00 in Sodalösung eingerührt. Man saugt ab, wäscht mit Sodalösung, Wasser, Isopropanol und Äther und erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152 - 1540.Example 134 3.19 g of 3-fluoro-diazepam-N-oxide / obtainable are boiled from 2- (a-fluoro-a-iodo-N-methyl-acetamido) -5-chloro-benzophenone-oxime and pyridine 7 with a mixture of 40 ml of absolute benzene and 20 ml of SOCl2 for 30 minutes and then removes the excess SOC12 by distilling it off several times Encore of benzene. The residue is taken up in DMF and at 00 stirred into soda solution. It is filtered off with suction, washed with soda solution, water, isopropanol and ether and receives 3-fluoro-diazepam, F. 152 - 1540.

Beispiel 135 Man kocht 3,19 g 3-Fluor-diazepam-N-oxid mit 16 ml Triäthylphosphit in 100 ml Dioxan 2 Stunden, dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152 - 1540.Example 135 3.19 g of 3-fluoro-diazepam-N-oxide are boiled with 16 ml of triethyl phosphite in 100 ml of dioxane for 2 hours, evaporated, works up as usual and receives 3-fluorodiazepam, F. 152-1540.

Beispiel 136 Eine Lösung von 4,55 g 3-Fluor-4-p-toluolsulfonyl-5-phenyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (erhältlich aus 4-p-Toluolsulfonyl-5-phenyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on und CF3OF) in 50 ml DMF wird bei 5° mit 2,35 g sublimiertem Kalium-tert.-butylat versetzt. Nach 1-stündigem Rühren läßt man die Temperatur auf 20° kommen und rührt weitere 48 Stunden. Man gießt auf Eis, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-Fluor-5-phenyl-7-nitro-2 ,3-dihydro-1H-1 , 4-benzodiazepin-2-on.Example 136 A solution of 4.55 g of 3-fluoro-4-p-toluenesulfonyl-5-phenyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one (obtainable from 4-p-toluenesulfonyl-5-phenyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one and CF3OF) in 50 ml of DMF is sublimed at 5 ° with 2.35 g of potassium tert-butoxide offset. After stirring for 1 hour, the temperature is allowed to come to 20 ° and the mixture is stirred another 48 hours. It is poured onto ice, worked up as usual, and 3-fluoro-5-phenyl-7-nitro-2 is obtained , 3-dihydro-1H-1, 4-benzodiazepin-2-one.

Beispiel 137 Eine Lösung von 3,19 g 1-Methyl-3-fluor-4-hydroxy-5-phenyl 7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-on /erhältlich aus N-/2-(a-Fluor-a-jod-N-methylacetamido)-5-chlorbenzhydryl7-hydroxylamin und 1,5-Diazabicyclo g ,3,07nonen-(5t7 in 100 ml CH2Cl2 wird mit 4,5 ml POCl3 versetzt und 3 Stunden bei 20° gerührt. Man dampft ein, einfernt überschüssiges POCl3 mit Benzol, nimmt den Rückstand in DMF auf und rührt bei Oo in Sodalösung ein. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert. Man erhält 1-Methyl-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 152 - 154°.Example 137 A solution of 3.19 g of 1-methyl-3-fluoro-4-hydroxy-5-phenyl 7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one / obtainable from N- / 2- (a-fluoro-a-iodo-N-methylacetamido) -5-chlorobenzhydryl7 hydroxylamine and 1,5-diazabicyclo g, 3.07nonen- (5t7 in 100 ml CH2Cl2 are mixed with 4.5 ml POCl3 and stirred for 3 hours at 20 °. It is evaporated, and excess POCl3 is removed Benzene, the residue is taken up in DMF and stirred at Oo in soda solution a. The precipitate obtained is filtered off. 1-Methyl-3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one is obtained, 152-154 °.

Beispiel 138 Man kocht 3,47 g 5-Fluor-7-methyl-10-chlor-11b-phenyl-2,3,5,6,7,1 1b-hexahydro-oxazolo/3,2-d7-1 4-benzodiazepin-6-on /erhältlich aus 2- 2-(α-Brom-α-fluor-N-methyl-acetamido)-5-chlor-benzophenon und 2-Aminoäthanol/ und 1 g Natriumacetat mit 10 ml Acetanhydrid 2 Stunden, kühlt ab, gießt auf Eis, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-Fluordiazepam, F. 152 - 1540.Example 138 3.47 g of 5-fluoro-7-methyl-10-chloro-11b-phenyl-2,3,5,6,7,1 are boiled 1b-hexahydro-oxazolo / 3,2-d7-1 4-benzodiazepin-6-one / obtainable from 2- 2- (α-bromo-α-fluoro-N-methyl-acetamido) -5-chlorobenzophenone and 2-aminoethanol / and 1 g of sodium acetate with 10 ml of acetic anhydride for 2 hours, cools off, pour on ice, work up as usual and get 3-fluorodiazepam, F. 152 - 1540.

Beispiel 139 Man kocht 3,7 g 3-Fluor-5-o-chlorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on-3-carbonsäure (erhältlich aus 5-o-Chlorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on-3-carbonsäure und CF3OF) in 50 ml Pyridin unter Zusatz von 0,5 g CuO 1 Stunde. Danach kühlt man ab, gießt auf Eis, filtriert und erhält 3-Fluor-5-o-chlorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 211° (Zersetzung).Example 139 3.7 g of 3-fluoro-5-o-chlorophenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one-3-carboxylic acid are boiled (obtainable from 5-o-chlorophenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one-3-carboxylic acid and CF3OF) in 50 ml of pyridine with the addition of 0.5 g of CuO for 1 hour. Then you cool down from, poured onto ice, filtered and obtained 3-fluoro-5-o-chlorophenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one, Mp 211 ° (decomposition).

Beispiel 140 Ein Gemisch von 4,03 g 3-Fluor-diazepam-3-carbonsäure-tert.-butylester und 100 mg p-Toluolsulfonsäure wird 20 Minuten auf 140 - 1450 erwärmt. Man kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152 - 1540.Example 140 A mixture of 4.03 g of 3-fluoro-diazepam-3-carboxylic acid tert-butyl ester and 100 mg p-toluenesulfonic acid is heated to 140-1450 for 20 minutes. One cools off, works up as usual and receives 3-fluoro-diazepam, F. 152 - 1540.

Beispiel 141 Man erwärmt 3,3 g 3-Fluorcarbonyloxy-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (erhältlich aus der 3-Hydroxy-verbindung mit FCOOCH3) mit 20 ml Pyridin 20 Minuten lang auf 600. Danach wird in Eiswasser gegossen und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 235° (Zersetzung).Example 141 3.3 g of 3-fluorocarbonyloxy-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one are heated (obtainable from the 3-hydroxy compound with FCOOCH3) with 20 ml of pyridine for 20 minutes long to 600. It is then poured into ice water and worked up as usual. Man receives 3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one, mp 235 ° (decomposition).

Beispiel 142 Man gibt 2,1 g p-Toluolsulfochlorid zu einer Lösung von 3,21 g 2- (N-Methyl-fluoracetamido) -5-chlor-benzophenon-oxim (erhältlich aus 2-Methylamino-5-chlor-benzophenon-oxim und Fluoracetylchlorid) in 30 ml Pyridin und erwärmt 1 Stunde auf 80°. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-Fluor-diazepam, F. 152 - 154°.Example 142 2.1 g of p-toluenesulphonyl chloride are added to a solution of 3.21 g of 2- (N-methyl-fluoroacetamido) -5-chloro-benzophenone-oxime (obtainable from 2-methylamino-5-chloro-benzophenone-oxime and fluoroacetyl chloride) in 30 ml of pyridine and heated to 80 ° for 1 hour. According to the usual Working up gives 3-fluoro-diazepam, melting point 152 ° -154 °.

Beispiel 143 Man versetzt eine Lösung von 4,75 g 0-p-Toluolsulfonyl-2-(N-methyl-fluoracetSmido)-5-chlor-benzophenon-oxim in 20 ml DMSO mit 1,25 g 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en und rührt bei 5 - 100 eine Stunde lang. Man gießt auf Eis, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152 -154°.Example 143 A solution of 4.75 g of 0-p-toluenesulfonyl-2- (N-methyl-fluoroacetSmido) -5-chlorobenzophenone-oxime is added in 20 ml of DMSO with 1.25 g of 1,5-diazabicyclo [4,3,0] non-5-en and stir at 5-100 a For hours. It is poured onto ice, worked up as usual and 3-fluoro-diazepam is obtained, 152-154 °.

Beispiel 144 Man versetzt unter Rühren bei 0 - 5 eine Lösung von 2,45 g 2-Methylamino-5-chlor-benzophenon-imin in 25 ml Benzol mit 25 ml 0,5 n Natronlauge. Darauf wird eine Lösung von 2,5 g a-Fluor-a-bromacetylbromid in 5 ml Benzol hinzugegeben, 15 Minuten kräftig gerührt, 11,5 ml 1n Natronlauge zugesetzt und weitere 2 Stunden gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-Fluor-diazepam, F. 152 - 1540 Beispiel 145 Man kocht 4,97 g 2-(2-a-Brom-a-fluoracetamido-5-brombenzoyl)-pyridin-hydrobromid /erhältlich aus 2- (2-Amino-5-brombenzoyl-pyridin und a-Brom-a-fluoracetylbromidl und 3,12 g Hexamethylentetramin in 75 ml Methanol 10 Stunden.Example 144 A solution of 2.45 is added with stirring at 0-5 g of 2-methylamino-5-chlorobenzophenone-imine in 25 ml of benzene with 25 ml of 0.5N sodium hydroxide solution. A solution of 2.5 g of a-fluoro-a-bromoacetyl bromide in 5 ml of benzene is then added, Stirred vigorously for 15 minutes, added 11.5 ml of 1N sodium hydroxide solution and stirred for a further 2 hours. Customary work-up gives 3-fluoro-diazepam, F. 152-1540 Example 145 4.97 g of 2- (2-α-bromo-α-fluoroacetamido-5-bromobenzoyl) pyridine hydrobromide are boiled / obtainable from 2- (2-amino-5-bromobenzoyl-pyridine and a-bromo-a-fluoroacetylbromidl and 3.12 g of hexamethylenetetramine in 75 ml of methanol for 10 hours.

Dabei entsteht intermediär 2-(2-a-Amino-a-fluoracetamido-5-brom-benzoyl)-pyridin. Man dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-Fluor-5-(2-pyridyl)-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.This produces 2- (2-a-amino-a-fluoroacetamido-5-bromo-benzoyl) pyridine as an intermediate. It is evaporated, worked up as usual, and 3-fluoro-5- (2-pyridyl) -7-bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one is obtained.

Beispiel 146 In eine siedende Lösung von 1,48 g Hexamethylentetramin in 30 ml Äthanol leitet man NH3 ein und fügt innerhalb von 2 Stunden 3,83 g 2-(«-Brom-«-fluoracetamido)-5-nitro-2'-fluorbenzophenon (erhältlich aus 2-Amino-5-nitro-2'-fluorbenzophenon und a-Brom-a-fluoracetylbromid) hinzu. Danach wird noch 3 Stunden gekocht, eingedampft, das erhaltene 2- (a-Amino-a-fluoracetamido) -5-nitro-2 -fluorbenzophenon mit 15 ml Toluol und 20 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 1 Stunde gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-Fluor-5-o-fluorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.Example 146 Into a boiling solution of 1.48 g of hexamethylenetetramine NH3 is introduced into 30 ml of ethanol and 3.83 g of 2 - («- bromine -« - fluoroacetamido) -5-nitro-2'-fluorobenzophenone are added over the course of 2 hours (available from 2-amino-5-nitro-2'-fluorobenzophenone and a-bromo-a-fluoroacetyl bromide) added. Then it is boiled for 3 hours, evaporated, the 2- (a-amino-a-fluoroacetamido) -5-nitro-2-fluorobenzophenone mixed with 15 ml of toluene and 20 mg of p-toluenesulfonic acid and cooked for 1 hour. Customary work-up gives 3-fluoro-5-o-fluorophenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one.

Beispiel 147 Eine Lösung von 3,40 g 2-(a-Chlor-«-fluor-N-methylacetamido)-5-chlor-benzophenon (erhältlich aus 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon und a-Chlor-a-fluoracetylchlorid) und 3,4 g Hexamethylentetramin in 50 ml Äthanol wird 10 Stunden gekocht und eingedampft. Man arbeitet wie üblich mit Wasser und Benzol auf und erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152 - 1540.Example 147 A solution of 3.40 g of 2- (α-chloro - «- fluoro-N-methylacetamido) -5-chloro-benzophenone (available from 2-methylamino-5-chlorobenzophenone and a-chloro-a-fluoroacetyl chloride) and 3.4 g Hexamethylenetetramine in 50 ml of ethanol is 10 hours cooked and evaporated. You work up as usual with water and benzene and get 3-Fluoro-diazepam, F. 152-1540.

Beispiel 148 Man kocht 3,65 g 2-(a-Brom-a-fluor-N-methylacetamido)-5-chlor-benzophenon (erhältlich aus 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon und a-Brom-a-fluoracetylbromid) und 3,5 g Dinitrosopentamethylentetramin in 70 ml Äthanol 9 Stunden, dampft ein, arbeitet mit Äther und Wasser wie üblich auf und erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152 - 1540.Example 148 3.65 g of 2- (a-bromo-a-fluoro-N-methylacetamido) -5-chlorobenzophenone are boiled (available from 2-methylamino-5-chlorobenzophenone and a-bromo-a-fluoroacetyl bromide) and 3.5 g of dinitrosopentamethylenetetramine in 70 ml of ethanol 9 hours, evaporated, works with ether and water as usual and receives 3-fluoro-diazepam, F. 152 - 1540.

Beispiel 149 Eine Lösung von 3,71 g 2-(a-Brom-a-fluor-acetamido)-5-chlor-benzophenon (erhältlich aus 2-Amino-5-chlor-benzophenon und u-Brom-a-fluoracetylbromid) in 100 ml Äther und 60 ml 13 %igem methanolischem NH3 wird 18 Stunden bei 200 stehengelassen und eingedampft. Nach üblicher Aufarbeitung mit Wasser/Methylenchlorid erhält man 3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2 ,3-dihydro-1H-1 , 4-benzodiazepin-2-on.Example 149 A solution of 3.71 g of 2- (a-bromo-a-fluoro-acetamido) -5-chloro-benzophenone (available from 2-amino-5-chloro-benzophenone and u-bromo-a-fluoroacetyl bromide) in 100 ml of ether and 60 ml of 13% methanolic NH3 are left to stand at 200 for 18 hours and evaporated. Customary work-up with water / methylene chloride is obtained 3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2, 3-dihydro-1H-1, 4-benzodiazepin-2-one.

Beispiel 150 In eine Lösung von 3,26 g 2-(a-Chlor-a-fluor-acetamido)-5-chlor-benzophenon (erhältlich aus 2-Amino-5-chlor-benzophenon und a-Chlor-«-fluoracetylchlorid) in 15 ml DMSO wird bei 500 eine Stunde lang NH3 eingeleitet. Nach 16-stündigem Rühren dampft man ein, versetzt mit 35 ml Chloroform und 35 ml 13 %iger HNO3 und filtriert das erhaltene Salz ab.Example 150 In a solution of 3.26 g of 2- (α-chloro-α-fluoro-acetamido) -5-chloro-benzophenone (available from 2-amino-5-chloro-benzophenone and a-chloro - «- fluoroacetyl chloride) in 15 ml of DMSO is passed in at 500 NH3 for one hour. After stirring for 16 hours it is evaporated, mixed with 35 ml of chloroform and 35 ml of 13% HNO3 and filtered the salt obtained.

Das Produkt wird in Äthanol suspendiert und mit Ammoniak neutralisiert. Verdünnung mit Wasser gibt 3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1 4-benzodiazepin-2-on, F. 2350 (Zersetzung).The product is suspended in ethanol and neutralized with ammonia. Dilution with water gives 3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1 4-benzodiazepin-2-one, F. 2350 (decomposition).

Beispiel 151 Eine Lösung von 3,26 g 2-(a-Chlor-a-fluoracetamido)-5-chlorbenzophenon in 35 ml DMF wird bei -30° mit 15 ml flüssigem NH3 versetzt und 5 Stunden bei -30° gehalten.Example 151 A solution of 3.26 g of 2- (α-chloro-α-fluoroacetamido) -5-chlorobenzophenone in 35 ml of DMF, 15 ml of liquid NH3 are added at -30 ° and the mixture at -30 ° for 5 hours held.

Man dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 235° (Zersetzung).It is evaporated, worked up as usual and 3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one is obtained, F. 235 ° (decomposition).

Beispiel 152 Eine Lösung von 3,85 g 2-(α-Brom-α-Fluor-N-methyl-acetamido)-5-chlor-benzophenon in 50 ml Methylenchlorid wird mit 50 ml flüssigen NH3 versetzt und anschließend 5 Stunden gerührt, wobei der Ammoniak durch einen Trockeneiskühler am Rückfluß gehalten wird. Man dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152 - 154°.Example 152 A solution of 3.85 g of 2- (α-bromo-α-fluoro-N-methyl-acetamido) -5-chloro-benzophenone 50 ml of liquid NH3 are added in 50 ml of methylene chloride and then Stirred for 5 hours, the ammonia being refluxed by a dry ice condenser will. It is evaporated, worked up as usual and 3-fluoro-diazepam, F. 152 - 154 °.

Beispiel 153 Eine Lösung von 3,07 g 2-(a-Amino-a-fluoracetamido)-5-chlor benzophenon /erhältlich aus 2-(a-Brom-a-fluoracetamido)-5-chlor-benzophenon und flüssigem NH /in 35 ml Pyridin 3-wird 2 Stunden gekocht und eingedampft. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 235° (Zersetzung).Example 153 A solution of 3.07 g of 2- (α-amino-α-fluoroacetamido) -5-chloro benzophenone / available from 2- (a-bromo-a-fluoroacetamido) -5-chloro-benzophenone and liquid NH / in 35 ml of pyridine 3-is boiled for 2 hours and evaporated. According to the usual Working up gives 3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one, F. 235 ° (decomposition).

Beispiel 154 Ein Gemisch aus 4-,37 g 2-(arFluor-a-phthalimido-acetamido)-5-chlorbenzophenon /erhältlich aus 2- (a-Chlor-a-fluoracetamido)-5-chlorbenzophenon und Phthalimid-Kalium7 1,5 g Hydrazinhydrat und 70 ml Methanol wird 2 Stunden gekocht, eingedampft und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 235° (Zersetzung).Example 154 A mixture of 4-, 37 g of 2- (arFluoro-a-phthalimido-acetamido) -5-chlorobenzophenone / available from 2- (a-chloro-a-fluoroacetamido) -5-chlorobenzophenone and phthalimide potassium7 1.5 g of hydrazine hydrate and 70 ml of methanol is boiled for 2 hours, evaporated and worked up as usual. 3-Fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one is obtained, F. 235 ° (decomposition).

Beispiel 155 Unter Rühren gibt man eine Lösung von 3,13 g Hydrazinhydrat in 100 ml Äthanol zu einer Suspension von 34,7 g 2-(a-Azido-α-fluor-N-methyl-acetamido)-5-chlor-benzophenon [erhältlich aus 2- (a-Chlor-a-fluor-N-methyl-acetamido) -5-chlor-benzophenon und NaN3] und 2 g 5 %iger Palladium-Kohle in 300 ml Äthanol bei 20°. Man rührt eine weitere Stunde bei 40°, wobei Stickstoff entweicht, filtriert ab, dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152 - 154°.Example 155 A solution of 3.13 g of hydrazine hydrate is added with stirring in 100 ml of ethanol to a suspension of 34.7 g of 2- (a-azido-α-fluoro-N-methyl-acetamido) -5-chlorobenzophenone [available from 2- (a-chloro-a-fluoro-N-methyl-acetamido) -5-chloro-benzophenone and NaN3] and 2 g of 5% palladium-carbon in 300 ml of ethanol at 20 °. One stirs one another hour at 40 °, with nitrogen escaping, filtered off, evaporated, works as usual and receives 3-fluoro-diazepam, mp 152 - 154 °.

Beispiel 156 In eine Lösung von 3,33 g 2-(cx-Azido-a-fluor-acetamido)-5-chlorbenzophenon in 100 ml Äthylacetat wird in Gegenwart von 0,3 g 5 %iger Palladium-Kohle 4 Stunden Wasserstoff eingeleitet. Nach Absaugen des Katalysators, Eindampfen und üblicher Aufarbeitung erhält man 3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzGdiazepin-2-on, F. 2350 (Zersetzung).Example 156 In a solution of 3.33 g of 2- (cx-azido-a-fluoro-acetamido) -5-chlorobenzophenone in 100 ml of ethyl acetate is in the presence of 0.3 g of 5% palladium-carbon for 4 hours Hydrogen initiated. After suctioning off the catalyst, evaporation and the usual Working up gives 3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzGdiazepin-2-one, F. 2350 (decomposition).

Beispiel 157 Man erhitzt 3,45 g α-Fluor-α-(2-amin-5-nitrobenzhydryliden amino)-essigsäureäthylester /erhältlich durch Umsetzung von 2-Amino-5-nitro-benzophenon mit a -Fluor-oi -brom-orthoessigsäuretriäthylester zu 2-(1-Äthoxy-2-fluor-2-bromäthylidenamino)-5-nitrobenzophenon und Umlagerung mit flüssigem NHä in CH2Cl2 mit 2,5 g 2-Methylimidazol 45 Minuten auf 140 , kühlt ab, arbeitet mit Wasser/Äthylacetat wie üblich auf und erhält 3-Fluor-5-phenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 2180 (Zersetzung).Example 157 3.45 g of α-fluoro-α- (2-amine-5-nitrobenzhydrylidene) are heated amino) ethyl acetate / obtainable by reacting 2-amino-5-nitro-benzophenone with a -fluoro-oi -bromo-orthoacetic acid triethyl ester to give 2- (1-ethoxy-2-fluoro-2-bromoethylideneamino) -5-nitrobenzophenone and rearrangement with liquid NH3 in CH2Cl2 with 2.5 g of 2-methylimidazole for 45 minutes to 140, cools, works with water / ethyl acetate as usual and receives 3-fluoro-5-phenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one, F. 2180 (decomposition).

Beispiel 158 Man kocht ein Gemisch von 3,28 g N-Methyl-p-chlor-a-fluora-jod-acetanilid (erhältlich durch Reaktion von p-Chlor-N-methylanilin mit a-Chlor-a-fluoracetylchlorid und nachfolgende Umsetzung mit NaJ), 0,,8 g Benzonitril und 3 ml SnCl4 2 stunden Anschließend arbeitet man mit verdünnter Natronlauge/Methylenchlorid wie üblich auf und erhält 3-Fluordiazepam, F. 152 - 154°.Example 158 A mixture of 3.28 g of N-methyl-p-chloro-a-fluoro-iodo-acetanilide is boiled (obtainable by reacting p-chloro-N-methylaniline with a-chloro-a-fluoroacetyl chloride and subsequent reaction with NaI), 0.8 g of benzonitrile and 3 ml of SnCl4 for 2 hours Then work with dilute sodium hydroxide solution / methylene chloride as usual and receives 3-fluorodiazepam, m.p. 152 - 154 °.

Beispiel 159 Zu einer Lösung von 1 g Chlor in 25 ml-trockenem Nitrobenzol gibt man bei 100 0,15 g wasserfreies FeCl3 und 2,53 g 3-Fluor-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,A-benzodiazepin-2-on (erhältlich aus 3-Chlor-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on und AgF). Das Gemisch wird im Dunkeln 30 Stunden bei 200 gerührt und wie üblich aufgearbeitet.Example 159 To a solution of 1 g of chlorine in 25 ml of dry nitrobenzene at 100, 0.15 g of anhydrous FeCl3 and 2.53 g of 3-fluoro-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1, A-benzodiazepin-2-one are added (available from 3-chloro-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one and AgF). The mixture is stirred in the dark for 30 hours at 200 and worked up as usual.

Man erhält 3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 235° (Zersetzung).3-Fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one is obtained, F. 235 ° (decomposition).

Beispiel 160 In eine Lösung von 2,53 g 3-Fluor-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on in 25 ml Nitrobenzol wird die berechnete Menge Chlor eingeleitet. Anschließend wird der gebildete Chlorwasserstoff zunächst mit Luft, dann unter vermindertem Druck entfernt. Man dampft ein, arbeitet wie üblich mit Sodalösung/Methylenchlorid auf und erhält 3-Fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 2350 (Zersetzung).Example 160 In a solution of 2.53 g of 3-fluoro-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one the calculated amount of chlorine is passed in 25 ml of nitrobenzene. Then will the hydrogen chloride formed first with air, then under reduced pressure removed. It is evaporated and worked up as usual with soda solution / methylene chloride and obtains 3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one, m.p. 2350 (Decomposition).

Beispiel 161 Man kocht 2,67 g 1-Methyl-3-fluor-5-phenyl-2,3-dihydro-1IS-1,4-benzodiazepin-2-on (erhältlich aus der entsprechenden 3-Chlorverbindung und AgF) eine Stunde mit 10 ml frisch destilliertem S02Cl2, fügt ein Gemisch von 6 g S02C12, 0,1 g S2Cl2 und 0,1 g AlCl3 hinzu. Nach einer Stunde dampft man ein, entfernt den Rest SO 2Cl2 durch mehrfaches Destillieren mit Benzol und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152 - 1540.Example 161 2.67 g of 1-methyl-3-fluoro-5-phenyl-2,3-dihydro-1IS-1,4-benzodiazepin-2-one are boiled (obtainable from the corresponding 3-chloro compound and AgF) one hour at 10 ml of freshly distilled S02Cl2, add a mixture of 6 g S02C12, 0.1 g S2Cl2 and 0.1 g AlCl3 added. After one hour it is evaporated and the remainder of the SO 2Cl2 is removed multiple distillation with benzene and works up as usual. 3-fluorodiazepam is obtained, F. 152-1540.

Beispiel 162 Man tropft innerhalb 4 Stunden unter Rühren 1,6 g Brom in 10 ml CCl4 zu einer siedenden Lösung von 2,53 g 1-Methyl-3-fluor-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on in 100 ml CCl4, kocht noch zwei Stunden, entfernt das gebildete HBr mit N2, dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 1-Methyl-3-fluor-5-phenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-i,4-benzodiazepin-2-on.Example 162 1.6 g of bromine are added dropwise with stirring over the course of 4 hours in 10 ml of CCl4 to a boiling solution of 2.53 g of 1-methyl-3-fluoro-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one in 100 ml CCl4, boil for another two hours, remove the HBr formed with N2, evaporate a, works up as usual and receives 1-methyl-3-fluoro-5-phenyl-7-bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one.

Beispiel 163 Zu einer Lösung von 2,67 g 1-Methyl-3-fluor-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on in 70 ml CCl4 und 20 ml Acetonitril tropft man bei 100 unter Rühren 1,2 g Acetylnitrat. Man rührt noch 1 Stunde bei 100 und 3 Stunden bei 200, gießt in einskalte Sodalösung, arbeitet wie üblich auf und erhält 1-Methyl-3-fluor-5-phenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.Example 163 To a solution of 2.67 g of 1-methyl-3-fluoro-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one In 70 ml of CCl4 and 20 ml of acetonitrile, 1.2 g of acetyl nitrate are added dropwise at 100 with stirring. The mixture is stirred for 1 hour at 100 and 3 hours at 200, poured into a cold soda solution, works up as usual and receives 1-methyl-3-fluoro-5-phenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one.

Beispiel 164 Eine Lösung von 0,8 g NO2F- in 13 ml Sulfolan wird bei 5 - 100 mit BF3 gesättigt. Diese Lösung wird unter Rühren zu einer Lösung von 3,03 g 1-Methyl-3-fluor-5-ochlorphenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (erhältlich aus der entsprechenden 3-Chlorverbindung und AgF) in 15 ml Sulfolan bei 10 - 15° zugetropft. Man rührt noch 1 Stunde bei 15 - 25°, arbeitet wie üblich auf und erhält 1-Methyl-3-fluor-5-o-chlorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.Example 164 A solution of 0.8 g of NO2F- in 13 ml of sulfolane is used in 5-100 saturated with BF3. This solution becomes a solution of 3.03 with stirring g of 1-methyl-3-fluoro-5-ochlorophenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one (available from the corresponding 3-chloro compound and AgF) in 15 ml of sulfolane at 10-15 ° added dropwise. The mixture is stirred for 1 hour at 15-25 °, worked up as usual and obtained 1-methyl-3-fluoro-5-o-chlorophenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one.

Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, die Verbindungen der Formel I oder ihre Säureadditionssalze enthalten: Beispiel A: Tabletten Ein Gemisch von 1 kg 3-Fluor-diazepam, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.The following examples relate to pharmaceutical preparations, the compounds of formula I or their acid addition salts contain: Example A: Tablets A mixture of 1 kg 3-fluorodiazepam, 4 kg lactose, 1.2 kg potato starch, 0.2 kg talc and 0.1 kg magnesium stearate is compressed into tablets in the usual way, such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.

Beispiel B: Dragees Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.Example B: Dragees Analogously to Example A, tablets are pressed which then in the usual way with a coating of sucrose, potato starch, Talc, tragacanth and dye are coated.

Beispiel C: Kapseln 5 kg 3-FLuordiazepam werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 5 mg des Wirkstoffs enthält.Example C: Capsules 5 kg of 3-fluordiazepam are made in the usual way filled in hard gelatin capsules so that each capsule contains 5 mg of the active ingredient.

Analog sind Tabletten, Dragees und Kapseln erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze enthalten.Similarly, tablets, coated tablets and capsules are available that have one or several of the other active ingredients of the formula I and / or their physiologically harmless Contain acid addition salts.

Claims (1)

Patentansprüche:Patent claims: ½ 1. (3eFluQrbenzodiazepine der allgemeinen Formel I worin R1 II, Alkyl oder fluoriertes Alkyl mit jeweils 1 - 4 C-Atomen oder Cycloalkylalkyl mit 4 - 8 C-Atomen, R2 Phenyl, Halogenphenyl oder Pyridyl und R3 Cl, Br oder NO2 bedeuten, und deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.½ 1. (3eFluQrbenzodiazepine of the general formula I wherein R1 is II, alkyl or fluorinated alkyl with 1-4 carbon atoms or cycloalkylalkyl with 4-8 carbon atoms, R2 is phenyl, halophenyl or pyridyl and R3 is Cl, Br or NO2, and their physiologically acceptable acid addition salts. 2a) 3-Fluor-5-pheynl-7chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.2a) 3-Fluoro-5-pheynl-7chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one. b) 1-Methyl-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.b) 1-Methyl-3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one. c) 1-(2,2,2-Trifluoräthyl)-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-,4-benzodiazepin-2-on. c) 1- (2,2,2-Trifluoroethyl) -3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-, 4-benzodiazepin-2-one. d) 1 -Cyclopropylmethyl-3-fluor-5-phenyl-7-chlor-2 3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.d) 1-Cyclopropylmethyl-3-fluoro-5-phenyl-7-chloro-2 3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one. e) 3-Fluor-5-o-chlorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on. e) 3-Fluoro-5-o-chlorophenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one. f) 1-Methyl-3-fluor-5-o-chlorphenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on. f) 1-Methyl-3-fluoro-5-o-chlorophenyl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one. g) 3-Fluor-5-(2-pyridyl)-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.g) 3-Fluoro-5- (2-pyridyl) -7-bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one. h) 1-Methyl-5-(2-pyridyl)-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on. h) 1-methyl-5- (2-pyridyl) -7-bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one. i) 3-Fluor-5-phenyl-7-nitro-2 3-dihydro-1 H-1 4-benzodiazepin-2-on.i) 3-Fluoro-5-phenyl-7-nitro-2 3-dihydro-1 H-1 4-benzodiazepin-2-one. k) 3-Fluor-5-o-fluorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.k) 3-Fluoro-5-o-fluorophenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one. 1) 1-Methyl-3-fluor-5-o-fluorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.1) 1-Methyl-3-fluoro-5-o-fluorophenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one. m) 3-Fluor-5-o-chlorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.m) 3-fluoro-5-o-chlorophenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one. n) 1-Methyl-3-fluor-5-o-chlorphenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1 , 4-benzodiazepin-2-on.n) 1-methyl-3-fluoro-5-o-chlorophenyl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one. 3. Verfahren zur Herstellung von 3-F1uorbenzodiazepinen der allgemeinen Formel I worin R1 H, Alkyl oder fluoriertes Alkyl mit jeweils 1 - 4 C-Atomen oder Cycloalkylalkyl mit 4 - 8 C-Atomen, R2 Phenyl, Ualogenphenyl oder Pyridyl und R3 Cl, Br oder NO2 bedeuten, und von deren physiologisch unbedenklichen Säure additionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin X H, M, OH, verestertes OH, Hal oder NH2, M Na, K, Li, MgHal oder TLF2 und Hal Cl, Br oder J bedeutet und R1 R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben oder ein 4-N-Oxid einer Verbindung der Formel II (X = H) mit einem Fluorierungsmittel behandelt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III worin Xt OH, Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen, Cl oder Br bedeutet und R1 und R3 die angegebene Bedeutung haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV R²-M IV worin R2 und M die angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V worin Y² H oder OH bedeutet und R1, R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben mit einem Oxydationsmittel behandelt oder daß man ein N-Oxid der allgemeinen Formel VI worin R1. R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben mit einem Reduktionsmittel behandelt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII worin X3 OH, funktionell abgewandeltes OH oder R5-SO2-, X4 H oder X³ und X4 zusammen -CH2-CHR4-O-, R4 H oder A, R5 eine Alkyl- oder Arylgruppe mit bis zu 10 C-Atornen, die durch 1-3 Halogenatome substituiert sein kann, und A Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten und R1, R² und R3 die angegebene Bedeutung haben mit einem X³X4-abspaltenden Mittel behandelt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII worin Q -CF(COOH)-, -CF(COO-tert.-C4H9)- oder -CH(O-CO-F) bedeutet und Rl, R² und R3 die angegebene Bedeutung haben thermolysiert oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX R²-L IX worin eine Gruppe E II, die andere Gruppe E X5, X5 OH, verestertes OH oder Hal und An 6 ein Anion einer starken Säure bedeuten und R1, R², R³ und A die angegebene Bedeutung haben cyclisiert oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel X worin R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben mit einem Halogenietungs- oder Nitrierungsmittel behandelt und daß man gegebenenfalls in eine erhaltene Verbindung der Formel I (R1 = 11) durch Behandeln mit einem alkylierenden Mittel eine Alkyl-, fluorierte Alkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe elnführt und/oder eine erhaltene Base der Formel 1 durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze umwandelt, 4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbfiüssigen Hilfs- oder Trägerstoff und gegebenenfalls zusammen mit einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.3. Process for the preparation of 3-fluorobenzodiazepines of the general formula I. where R1 is H, alkyl or fluorinated alkyl each having 1 - 4 carbon atoms or cycloalkylalkyl having 4 - 8 carbon atoms, R2 denotes phenyl, ualogenphenyl or pyridyl and R3 denotes Cl, Br or NO2, and addition salts of their physiologically harmless acids, thereby characterized in that a compound of the general formula II where X is H, M, OH, esterified OH, Hal or NH2, M Na, K, Li, MgHal or TLF2 and Hal is Cl, Br or J and R1, R2 and R3 have the meaning given or a 4-N-oxide of a compound of the formula II (X = H) treated with a fluorinating agent or that a compound of the general formula III in which Xt is OH, alkoxy having 1-4 carbon atoms, Cl or Br and R1 and R3 have the meaning given with a compound of the general formula IV R²-M IV where R2 and M have the meaning given, or that one is reacted Compound of the general formula V in which Y² is H or OH and R1, R2 and R3 have the meaning given treated with an oxidizing agent or that an N-oxide of the general formula VI where R1. R2 and R3 have the meaning given treated with a reducing agent or that a compound of the general formula VII wherein X3 OH, functionally modified OH or R5-SO2-, X4 H or X³ and X4 together -CH2-CHR4-O-, R4 H or A, R5 is an alkyl or aryl group with up to 10 carbon atoms, which are represented by 1 -3 halogen atoms can be substituted, and A is alkyl with 1 - 4 carbon atoms and R1, R² and R3 have the meaning given with an X³X4-splitting agent or treating a compound of the general formula VIII wherein Q is -CF (COOH) -, -CF (COO-tert.-C4H9) - or -CH (O-CO-F) and Rl, R² and R3 have the meanings given, or that a compound of the general formula is thermolysed IX R²-L IX wherein one group E II, the other group E X5, X5 OH, esterified OH or Hal and An 6 is an anion of a strong acid and R1, R², R³ and A have the meaning given cyclized or that a compound of the general formula X. in which R1 and R2 have the meaning given treated with a halogenating or nitrating agent and that optionally an alkyl, fluorinated alkyl or cycloalkylalkyl group is introduced into a compound of the formula I (R1 = 11) obtained by treatment with an alkylating agent and / or converting a base of the formula 1 obtained into one of its physiologically acceptable acid addition salts by treatment with an acid, 4. A process for the production of pharmaceutical preparations, characterized in that a compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable acid addition salts together with at least one solid brings liquid or semi-liquid auxiliary or carrier and optionally together with a further active ingredient into a suitable dosage form. 5. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.5. Pharmaceutical preparation containing a compound of the general Formula I and / or one of its physiologically acceptable acid addition salts.
DE19742460360 1974-12-20 1974-12-20 3-Fluoro-2,3-dihydro 1H-1,4-benzo-diazepin-2-one derivs - prepd. e.g. by fluorinating 3-unsubstd. cpds. Withdrawn DE2460360A1 (en)

Priority Applications (27)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19742460360 DE2460360A1 (en) 1974-12-20 1974-12-20 3-Fluoro-2,3-dihydro 1H-1,4-benzo-diazepin-2-one derivs - prepd. e.g. by fluorinating 3-unsubstd. cpds.
US05/639,163 US4232016A (en) 1974-12-20 1975-12-09 3-Fluorobenzodiazepines
FR7537935A FR2294708A1 (en) 1974-12-20 1975-12-11 NEW 3-FLUORO-2,3-DIHYDRO-1H-1,4-BENZODIAZEPINE-2-ONES, USEFUL AS MEDICINAL PRODUCTS AND THEIR PREPARATION PROCESS
IL48665A IL48665A (en) 1974-12-20 1975-12-14 3-fluoro-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-one derivatives and process for their preparation
AU87600/75A AU8760075A (en) 1974-12-20 1975-12-16 3-fluorobenzodia zepines and processes for their preparation
BE7000746A BE836768A (en) 1974-12-20 1975-12-17 3-FLUOREENZODIAZEPINES
CS758626A CS188984B2 (en) 1974-12-20 1975-12-17 Process for preparing 3-fluorbenzodiazepines
DD190285A DD122382A5 (en) 1974-12-20 1975-12-18
CA242,041A CA1100960A (en) 1974-12-20 1975-12-18 3-fluorobenzodiazepines
LU74049A LU74049A1 (en) 1974-12-20 1975-12-18
SE7514344A SE7514344L (en) 1974-12-20 1975-12-18 3-FLUOROBENSODIAZEPINES AND PROCEDURES FOR THE PREPARATION
GB51893/75A GB1480559A (en) 1974-12-20 1975-12-18 3-fluorobenzodiazepines and processes for their preparation
IE2767/75A IE42383B1 (en) 1974-12-20 1975-12-19 3-fluorbenzodiazepines and processes for their preparation
ZA757881A ZA757881B (en) 1974-12-20 1975-12-19 3-fluorobenzodiazepines and processes for their preparation
AT968875A AT353794B (en) 1974-12-20 1975-12-19 PROCESS FOR THE MANUFACTURING OF NEW 3-FLOOR BENZODIAZEPINES AND THEIR ACID ADDITION SALTS
NL7514861A NL7514861A (en) 1974-12-20 1975-12-19 3-FLUORBENZODIAZEPINES.
DK583775A DK583775A (en) 1974-12-20 1975-12-19 PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 3-FLUOROBENZODIAZEPINES
ES443692A ES443692A1 (en) 1974-12-20 1975-12-19 3-Fluorobenzodiazepines
JP50152699A JPS5188985A (en) 1974-12-20 1975-12-19 33 furuorobenzojiazepinruinoseizohoho
CH1654475A CH617193A5 (en) 1974-12-20 1975-12-19
CS774422A CS188999B2 (en) 1974-12-20 1977-07-04 Process for preparing 3-fluorbenzodiazepines
CS774421A CS188998B2 (en) 1974-12-20 1977-07-04 Process for preparing 3-fluorbenzodiazepines
AT18379A AT353801B (en) 1974-12-20 1979-01-10 PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW 3-FLUORO BENZODIAZEPINES AND THEIR ACID ADDITION SALTS
AT18479A AT353802B (en) 1974-12-20 1979-01-10 PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW 3-FLUORO BENZODIAZEPINES AND THEIR ACID ADDITION SALTS
IT7948446A IT7948446A0 (en) 1974-12-20 1979-03-22 3-FLUOROBENZODIAZEPINES AND PROCEDURE FOR THEIR PRODUCTION
CH930679A CH620685A5 (en) 1974-12-20 1979-10-16
CH930579A CH618433A5 (en) 1974-12-20 1979-10-16

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19742460360 DE2460360A1 (en) 1974-12-20 1974-12-20 3-Fluoro-2,3-dihydro 1H-1,4-benzo-diazepin-2-one derivs - prepd. e.g. by fluorinating 3-unsubstd. cpds.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2460360A1 true DE2460360A1 (en) 1976-06-24

Family

ID=5933963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19742460360 Withdrawn DE2460360A1 (en) 1974-12-20 1974-12-20 3-Fluoro-2,3-dihydro 1H-1,4-benzo-diazepin-2-one derivs - prepd. e.g. by fluorinating 3-unsubstd. cpds.

Country Status (3)

Country Link
BE (1) BE836768A (en)
DE (1) DE2460360A1 (en)
ZA (1) ZA757881B (en)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0000332A2 (en) * 1977-06-16 1979-01-24 E.I. Du Pont De Nemours And Company Benzophenone anti-oximes, diazepin-N-oxides, their preparations and their use as pharmaceutical agents and as intermediates for the preparation of diazepines
US4141895A (en) * 1977-06-16 1979-02-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Hydroxyquinazolines and their use as intermediates for pharmaceutical agents
CN114702451A (en) * 2022-03-29 2022-07-05 国药集团国瑞药业有限公司 Preparation method of clonazepam and intermediate thereof

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0000332A2 (en) * 1977-06-16 1979-01-24 E.I. Du Pont De Nemours And Company Benzophenone anti-oximes, diazepin-N-oxides, their preparations and their use as pharmaceutical agents and as intermediates for the preparation of diazepines
US4141895A (en) * 1977-06-16 1979-02-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Hydroxyquinazolines and their use as intermediates for pharmaceutical agents
EP0000332A3 (en) * 1977-06-16 1979-05-30 E.I. Du Pont De Nemours And Company Benzophenone anti-oximes, diazepin-n-oxides, their preparations and their use as pharmaceutical agents and as intermediates for the preparation of diazepines
US4182760A (en) * 1977-06-16 1980-01-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Benzophenone anti-oximes, diazepin-N-oxides, and their use as pharmaceutical agents and as intermediates for pharmaceutical agents
CN114702451A (en) * 2022-03-29 2022-07-05 国药集团国瑞药业有限公司 Preparation method of clonazepam and intermediate thereof

Also Published As

Publication number Publication date
BE836768A (en) 1976-06-17
ZA757881B (en) 1976-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0059387B1 (en) Imidazodiazepines, process and intermediate products for their preparation, and medicines containing them
EP0059390B1 (en) Imidazodiazepines, intermediate products and process for their preparation, and medicines containing them
DE2542251A1 (en) CNS depressant 3-fluoro-benzodiazepines - viz 7-substd 5-aryl-3-fluoro-2,3-dihydro-1H-1,4benzodiazepin-2-ones
EP0022078B1 (en) Pyrazolo-quinolines, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them
CH632511A5 (en) METHOD FOR PRODUCING DIAZEPINE DERIVATIVES.
DE2813549A1 (en) IMIDAZODIAZEPINE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR MANUFACTURE AND MEDICINAL PRODUCTS
DE2460360A1 (en) 3-Fluoro-2,3-dihydro 1H-1,4-benzo-diazepin-2-one derivs - prepd. e.g. by fluorinating 3-unsubstd. cpds.
US4232016A (en) 3-Fluorobenzodiazepines
DE2065714C2 (en) Derivatives of 2-amino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepines
CH626892A5 (en)
EP0059388B1 (en) Imidazodiazepines, process and intermediates for their preparation and medicaments containing them
DE2640599C2 (en)
DE1955349C2 (en) s-Triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepines
EP0135770A2 (en) Imidazobenzodiazepine derivatives, process for their preparation and medicaments containing them
DE2550959A1 (en) NEW IMIDAZOLE COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE
EP0072029B1 (en) Triazolobenzazepines, process and intermediates for their preparation and medicines containing them
DE2439209A1 (en) NEW 6-PHENYL-S-TRIAZOLO SQUARE BRACKET ON 4.3 ANGLE BRACKET TO SQUARE BRACKET ON 1.3.4 SQUARE BRACKET TO BENZOTRIAZEPINE
DE2609862A1 (en) COMPOUNDS WITH ANTIDEPRESSIVE EFFECT
EP0195939B1 (en) Imidazodiazepine derivatives
DE2521519A1 (en) SUBSTITUTED 9,10-DIHYDROANTHRACEN-9,10-IMINE AND HETEROCYCLIC (AZA) ANALOGS THEREOF AND METHOD FOR PREPARING THESE COMPOUNDS
DE2611345A1 (en) 1- (ALPHA-PHENYL-O-TOLYL) IMIDAZOLES AND 2- (IMIDAZOL-1-YL) BENZOPHENONE AND METHOD FOR PRODUCING THEREOF
EP0024038B1 (en) 4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)-(1,5)-diazepin-1h,4h-5,7-diones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0045521B1 (en) Pyrazolobenzazepines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2141443C3 (en) U-Dihydro-S-phenyl ^ H-M-benzodiazepin-2-ones, their salts, process for their preparation and pharmaceuticals
AT345282B (en) PROCESS FOR PRODUCING NEW DIAZOL OR TRIAZOLE-SUBSTITUTED PHENYLKETONE

Legal Events

Date Code Title Description
8141 Disposal/no request for examination