DE2450707C2 - - Google Patents

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DE2450707C2
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Description

Die Erfindung betrifft quaternäre Ammoniumverbindungen und diese enthaltende Mundpflegemittel. Die Ammoniumverbindungen entsprechen der Strukturformel I:The invention relates to quaternary ammonium compounds and oral care products containing them. The Ammonium compounds correspond to structural formula I:

[RZ(CH₂) n NR²R³R⁴]⁺X- (I)[RZ (CH₂) n NR²R³R⁴] ⁺X - (I)

in der R eine aliphatische Gruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen oder ein Adamantan-, Bicyclooctan- oder Norbornanrest (alicyclische Gruppe) ist, R² und R³ jeweils ein Methyl- oder Ethylrest sind, R⁴ eine aliphatische Kette mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen ist, Z die Bedeutung O, S, C=O, COO, CONH, CHOH und, sofern R keine aliphatische Gruppe ist, auch die Bedeutung von CH₂, NHCOO oder NHCSO hat, n die Zahl 2 oder 3 und X ein verträgliches Anion, z. B. Halogenid wie Cl-, Br-, J-, Sulfat wie Methylsulft, Nitrat oder Arylsulfonat usw. ist. Diese quaternären Verbindungen und die sie enthaltenden Mundpflegemittel besitzen eine ausgezeichnete Wirksamkeit gegen Mikroorganismen, Karies und Zahnstein. in which R is an aliphatic group with 7 to 13 carbon atoms or an adamantane, bicyclooctane or norbornane residue (alicyclic group), R² and R³ are each methyl or ethyl radical, R⁴ is an aliphatic chain with 10 to 18 carbon atoms, Z is the Meaning O, S, C = O, COO, CONH, CHOH and, if R is not an aliphatic group, also has the meaning of CH₂, NHCOO or NHCSO, n is 2 or 3 and X is a compatible anion, for. B. halide such as Cl, Br, J, sulfate such as methyl sulfate, nitrate or aryl sulfonate, etc. These quaternary compounds and the oral care products containing them have an excellent activity against microorganisms, caries and tartar.

Bekannt sind aus den australischen Patentschriften 4 24 344 und 4 17 584 quaternäre Ammoniumverbindungen, bei denen zwei der vier Substituenten am Stickstoff langkettige Alkylreste, die anderen beiden Methylreste sind, von denen ein Rest auch Benzyl bedeuten kann. Die vorliegende Erfindung ist gegenüber diesen Verbindungen dadurch abgegrenzt, daß CH₂ von der Z-Definition ausgenommen ist, wenn R eine aliphatische Gruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen ist.Are known from the Australian patents 4 24 344 and 4 17 584 quaternary ammonium compounds in which two of the four substituents on nitrogen long chain alkyl residues that other two are methyl radicals, one of which is also a radical Can mean benzyl. The present invention is opposite delimited these compounds in that CH₂ from the Z definition is excluded if R is an aliphatic group with 7 to 13 carbon atoms.

Bekannt sind ferner aus der australischen Patentanmeldung 17 832/67 quaternäre Ammoniumverbindungen, bei denen zwei der Substituenten am Stickstoff niedere Alkylgruppen sind. Ein dritter Substituent ist ein langkettiger Alkylrest. Ein vierter Substituent ist ein Rest (Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl), der über Sauerstoff oder Schwefel und eine substituierte Methylengruppe an den Stickstoff gebunden ist. Gegenüber diesen Verbindungen sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung dadurch abgegrenzt, daß n nur 2 oder 3, nicht 1 sein kann.Quaternary ammonium compounds are also known from Australian patent application 17 832/67, in which two of the substituents on the nitrogen are lower alkyl groups. A third substituent is a long chain alkyl group. A fourth substituent is a radical (alkyl, cycloalkyl, aralkyl) which is bonded to the nitrogen via oxygen or sulfur and a substituted methylene group. Compared to these compounds, the compounds of the present invention are distinguished in that n can only be 2 or 3, not 1.

Bekannt sind außerdem aus der DE-OS 16 68 683 Dialkylaminoalkylester, -thioester oder -carbonsäureamide der Adamantancarbonsäure, also tertiäre Amine, die Säureadditionssalze sowie Alkylhalogenidquaternärammoniumsalze derselben. Die hier zur Quaternisierung angegebenen organischen Ester der Schwefelsäure, Halogenwassersäure und aromatischen Sulfonsäure sind alle solche mit niederen Alkyl- sowie Aryl- oder Aralkylgruppen. Das heißt, bei der Quaternisierung wird ein Ammoniumkation gebildet, bei dem das quaternäre Stickstoffatom 2 niedere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und, durch die Quaternisierung, eine weitere niedere Alkyl- (oder Aryl- oder Aralkyl)-gruppe, also insgesamt drei kleine Gruppen, als 4. Substituenten den über einen Alkylenrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen gebundenen Adamantancarbonsäurerest aufweist. Also known from DE-OS 16 68 683 dialkylaminoalkyl esters, -thioesters or -carboxamides of Adamantane carboxylic acid, i.e. tertiary amines, the acid addition salts and alkyl halide quaternary ammonium salts the same. The organic specified here for quaternization Esters of sulfuric acid, hydrohalic acid and aromatic sulfonic acid are all those with lower alkyl and aryl or aralkyl groups. That is, with quaternization an ammonium cation is formed, in which the quaternary nitrogen atom 2 lower alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms and, through quaternization, one further lower alkyl (or aryl or aralkyl) group, that is a total of three small groups, as the 4th substituent above an alkylene radical having 2 to 8 carbon atoms bonded Has adamantane carboxylic acid residue.

Bekannt sind schließlich aus den US-PSen 37 09 937 und 33 74 244 ähnliche Verbindungen wie die vorhergehenden, bei denen anstelle des Adamantanrestes auch ein Homoadamantanrest oder Hexahydro-4,7-methanoindanrest stehen kann.Finally, are known from US-PSen 37 09 937 and 33 74 244 similar compounds as the previous ones, at a homoadamantane residue instead of the adamantane residue or Hexahydro-4,7-methanoindanrest can stand.

Bekannt sind auch noch aus der US-PS 36 21 048 quaternäre Ammoniumcarbamat-, Thiocarbamat-, Dithiocarbamat- und Carbamidverbindungen, worin R′, der Substituent am Carbaminstickstoff, ein langkettiger Alkylrest oder ein aromatischer Rest, kein alicyclischer Rest ist. Gemäß Erfindung hat im Unterschied hierzu, wenn R ein aliphatischer Rest mit 7 bis 13 C-Atomen ist, Z nicht die Bedeutung NHCOO oder NHCSO.Quaternaries are also known from US Pat. No. 3,621,048 Ammonium carbamate, thiocarbamate, dithiocarbamate and Carbamide compounds in which R ′, the substituent on the carbamine nitrogen, a long chain alkyl radical or an aromatic Residue, is not an alicyclic residue. According to the invention in contrast to this when R is an aliphatic radical with 7 to 13 carbon atoms, Z is not NHCOO or NHCSO.

Es wurde nämlich gefunden, daß man quaternäre Ammoniumverbindungen mit wesentlich verbesserter antimikrobischer Aktivität erhält, wenn sie am Stickstoff (neben zwei niederen Alkylgruppen) zwei große Gruppen, nämlich die lange Alkylkette mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen sowie einen vierten langkettigen Alkylsubstituenten bzw. den die alicyclische Gruppe enthaltenden Substituenten aufweisen. Die Alkylkette mit den 10 bis 18 Kohlenstoffatomen ist bei den neuen erfindungsgemäßen quaternären Ammoniumverbindungen wesentlich.It was found that quaternary ammonium compounds with much improved antimicrobial Receives activity when it is on nitrogen (next to two lower ones Alkyl groups) two large groups, namely the long alkyl chain with 10 to 18 carbon atoms and a fourth long-chain Alkyl substituents or the alicyclic group have containing substituents. The alkyl chain with the 10 to 18 carbon atoms is in the new invention quaternary ammonium compounds essential.

Aufgabe der Erfindung war es deshalb, solche Verbindungen mit solch verbesserter antimikrobischer Aktivität verfügbar zu machen.The object of the invention was therefore to use such compounds such improved antimicrobial activity do.

Zur Lösung der Aufgabe wurden Verbindungen gemäß Hauptanspruch vorgeschlagen. Die Unteransprüche definieren bevorzugte Ausbildungsformen der Erfindung. To solve the problem, connections were made according to the main claim suggested. The subclaims define preferred ones Forms of embodiment of the invention.

Wenn R in der oben angegebenen Strukturformel I Adamantanrest ist, leitet sich dieser vom Tricyclo-(3,3,1,13,7)-dekan ab und besteht, wie die folgende Formel zeigt, aus vier kondensierten Cyclohexanringen.If R in the structural formula I given above is adamantane residue, this is derived from tricyclo- (3,3,1,1 3,7 ) -decane and, as the following formula shows, consists of four fused cyclohexane rings.

oder R kann ein bicyclisches (3,3,0) Octan sein mit 2 zusammengelagerten Pentanringen:or R can be a bicyclic (3,3,0) octane with 2 grouped together Pentane rings:

oder R kann ein Norbornanrest sein, den die folgende Ringstrukturformel zeigt:or R can be a norbornane residue which has the following ring structure shows:

Beispiele für quaternäre Ammoniumverbindungen, in denen Z ein Carboxamidrest (CONH) ist, sind:Examples of quaternary ammonium compounds in which Z is a carboxamide residue (CONH) is are:

  • 1. 3-Heptanamidopropyldimethyltetradecylammoniumchlorid,1. 3-heptanamidopropyldimethyltetradecylammonium chloride,
  • 2. 3-Decanamidopropyldimethyltetradecylammoniumchlorid,2. 3-decanamidopropyldimethyltetradecylammonium chloride,
  • 3. 3-Octanamidopropyldimethyldecylammoniumiodid,3. 3-octanamidopropyldimethyldecylammonium iodide,
  • 4. 3-Octanamidopropyldimethyldodecylammoniumiodid,4. 3-octanamidopropyldimethyldodecylammonium iodide,
  • 5. 3-Octanamidopropyldimethyltetradecylammoniumchlorid,5. 3-octanamidopropyldimethyltetradecylammonium chloride,
  • 6. 3-Nonanamidopropyldimethyltetradecylammoniumchlorid,6. 3-nonanamidopropyldimethyltetradecylammonium chloride,
  • 7. 3-Dodecanamidopropyldimethyltetradecylammoniumchlorid,7. 3-dodecanamidopropyldimethyltetradecylammonium chloride,
  • 8. 3-Undecanamidopropyldimethyltetradecylammoniumchlorid,8. 3-undecanamidopropyldimethyltetradecylammonium chloride,
  • 9. 3-(1′-Adamantancarboxamid)propyldimethyldodecylammoniumbromid,9. 3- (1′-adamantane carboxamide) propyldimethyldodecylammonium bromide,
  • 10. 3-(1′-Adamantancarboxamid)propyldimethyltetradecylammoniumbromid,10. 3- (1′-adamantane carboxamide) propyldimethyltetradecylammonium bromide,
  • 11. 3-(1′-Adamantancarboxamid)propyldimethyltetradecylammoniumchlorid,11. 3- (1'-adamantane carboxamide) propyldimethyltetradecylammonium chloride,
  • 12. 2-(1′-Adamantancarboxamid)ethyldiethyldecylammoniumbromid,12. 2- (1′-adamantane carboxamide) ethyldiethyldecylammonium bromide,
  • 13. 2-(1′-Adamantancarboxamid)ethyldiethyldodecylammoniumbromid,13. 2- (1'-adamantane carboxamide) ethyldiethyldodecylammonium bromide,
  • 14. 3-(exo,cis-Bicyclo[3,3,0]octan-2-carboxyamid)propyltetradecyldimethy-lammoniumbromid,14. 3- (exo, cis-bicyclo [3,3,0] octane-2-carboxyamide) propyltetradecyldimethyl-ammonium bromide,
  • 15. 3-(exo,cis-Bicyclo[3,3,0]octan-2-carboxamid)propyldodecyldimethylamm-oniumbromid,15. 3- (exo, cis-bicyclo [3,3,0] octane-2-carboxamide) propyldodecyldimethylammonium bromide,
  • 16. 3-(2′-norbornancarboxamido)propyltetradecyldimethylammoniumbromid16. 3- (2'-norbornancarboxamido) propyltetradecyldimethylammonium bromide

Beispiele für quaternäre Ammoniumverbindungen, in denen Z ein Ether-Sauerstoff und R ein Adamantanrest sind, sind: Examples of quaternary ammonium compounds in which Z is an ether oxygen and R is an adamantane residue are:

  • 17. 2-(1′-Adamantyloxy)ethyldimethyldodecylammoniumbromid,17. 2- (1′-adamantyloxy) ethyldimethyldodecylammonium bromide,
  • 18. 2-(1′-Adamantyloxy)ethyldimethyltetradecylammoniumbromid,18. 2- (1′-adamantyloxy) ethyldimethyltetradecylammonium bromide,
  • 19. 2-(1′-Adamantyloxy)ethyldimethyldecylammoniumchlorid,19. 2- (1′-adamantyloxy) ethyldimethyldecylammonium chloride,
  • 20. 2-(1′-Adamantyloxy)ethyldimethylhexadecylammoniumchlorid,20. 2- (1′-adamantyloxy) ethyldimethylhexadecylammonium chloride,
  • 21. 2-(1′-Adamantyloxy)ethyldimethyldodecylammoniumbromid.21. 2- (1'-Adamantyloxy) ethyldimethyldodecylammonium bromide.

Beispiele für quaternäre Ammoniumverbindungen, in deren allgemeiner Formel I R ein Adamantanrest und Z eine Ketogruppe (C=O) sind, sind:Examples of quaternary ammonium compounds, in their general formula I R is an adamantane residue and Z is a keto group (C = O) are:

  • 23. 2-Adamantylcarbonylethyldimethyldecylammoniumbromid,23. 2-adamantylcarbonylethyldimethyldecylammonium bromide,
  • 24. 3-Adamantylcarbonylpropyldimethyltetradecylammoniumbromid,24. 3-adamantylcarbonylpropyldimethyltetradecylammonium bromide,
  • 25. 2-Adamantylcarbonylethyldimethylhexadecylammoniumbromid,25. 2-adamantylcarbonylethyldimethylhexadecylammonium bromide,
  • 26. 1-Adamantylcarbonylethyldimethyloctadecylammoniumbromid.26. 1-Adamantylcarbonylethyldimethyloctadecylammonium bromide.

Andere Beispiele für quaternäre Ammoniumverbindungen, in deren allgemeiner Formel I R ein Adamantanrest und Z eine Ester bildende Carboxylgruppe (COO) oder eine Ester bildende Thiocarbamatgruppe (NHCSO) sind, sind:Other examples of quaternary ammonium compounds, in whose general formula I R is an adamantane residue and Z is an ester-forming carboxyl group (COO) or an ester forming thiocarbamate group (NHCSO) are:

  • 27. 2-(1′-Adamantancarbonyloxy)ethyldimethyldecylammoniumbromid,27. 2- (1'-adamantane carbonyloxy) ethyldimethyldecylammonium bromide,
  • 28. 2-(1′-Adamantancarbonyloxy)ethyldimethyltetradecylammoniumbromid,28. 2- (1′-adamantane carbonyloxy) ethyldimethyltetradecylammonium bromide,
  • 29. 2-(1′-Adamantancarbonyloxy)ethyldimethyldodecylammoniumbromid,29. 2- (1′-adamantane carbonyloxy) ethyldimethyldodecylammonium bromide,
  • 30. 2-(1′-Adamantylthiocarbamyloxy)ethyldimethyldodecylammoniumbromid Weiterhin kann X auch ein anderes Halogenid oder ein Sulfat, Nitrat, oder Arylsulfonat bedeuten.Zur Herstellung der erfindungsgemäßen quaternären Ammoniumverbindungen, die im allgemeinen in zwei Schritten erfolgt, wird zuerst eine den RZ-Rest enthaltende Verbindung mit einer den R²R³-Aminrest enthaltenden Verbindung zu einem tertiären Amin umgesetzt und dieses anschließend mit einem höheren aliphatischen Halogenid quaternisiert.Zur Herstellung der erfindungsgemäßen quaternären Ammoniumsalze in einem Zwei-Stufenverfahren wird eine Carbonsäure, ein Ester oder ein Säurechlorid mit N,N-Dialkylethylendiamin oder N,N-Dialkylpropylendiamin zu einem tertiären Aminoamid umgesetzt, welches man anschließend mit einem Alkylhalogenid oder einem Schwefelsäure- oder Arylsulfonsäureester (Methyl-p- toluolsulfonat) gemäß den folgenden Gleichungen quaternisiert, wobei R, R², R³ und R⁴ die oben angegebenen Reste bedeuten. Zur Herstellung der quaternären Ammoniumester der Adamantancarbonsäure in einem zweistufigen Verfahren wird Adamantancarbonsäurechlorid mit einem Dimethylaminoethanol zum Carboxylat umgesetzt, welches man anschließend wie folgt mit einem Alkylhalogenid quaternisiert: Zur Herstellung des erfindungsgemäßen quaternären Ammoniumether in einem zweistufigen Verfahren wird ein 1-Haloadamantan mit einem Dimethylaminoethanol zu einem tertiären Aminoether umgesetzt, welchen man anschließend mit einem Alkylhalogenid oder einem Schwefelsäure- oder Arylsulfonsäureester (Methyltoluolsulfonat) wie folgt quaternisiert, wobei R und R⁴ die oben angegebene Reste bedeuten: In ähnlicher Weise können auch die erfindungsgemäßen quaternären Ammoniumverbindungen der folgenden Formeln[RCO(CH₂) n N(CH₃)₂R⁴]⁺X-
    [RNHCSO(CH₃)₂R⁴]⁺X-
    [RS(CH₂) n N(CH₃)₂R⁴]⁺X-
    [RNHCOO(CH₂) n N(CH₃)₂R⁴]⁺X-
    [RCHOH(CH₂) n N(CH₃)₂R⁴]⁺X
    [RCH₂(CH₂) n (CH₃)₂R⁴]⁺X-in denen R, R⁴, N und X dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel, in einem Zwei-Stufenverfahren hergestellt werden, indem man das Adamantan oder einen anderen Rest R enthaltende Verbindung mit einer den Dimethylaminrest enthaltenden Verbindung umsetzt und das Reaktionsprodukt anschließend mit einem höheren aliphatischen Halogenid quaternisiert. Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Adamantylketone besteht darin, ein niederes Adamantylhaloalkylketon mit einem höheren Dimethylalkylamin umzusetzen.Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern. Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Beispiel 1 (Verbindung 29) Herstellung von 2-(1′-Adamantancarboxy)-ethyldimethyldodecylammoniumbromid Zu einer Lösung von 21,7 g (0,11 Mole) 1-Adamantancarbonsäurechlorid in 100 ml Ether wurde eine Lösung von 19,4 g (0,22 Mole) 2-Dimethylaminoethanol in 200 ml Ether gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Da mit Hilfe eines Infrarotspektrums noch nicht umgesetztes Säurechlorid nachgewiesen werden konnte, wurden weitere 15 g (0,17 Mole) 2-Dimethylaminoethanol zugesetzt und das Reaktionsgemisch erneut über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 300 ml Wasser eingegossen und mit 20 ml einer 10%igen NAOH-Lösung behandelt. Aus der Etherphase wurden 23 g eines Öls gewonnen, dessen Infrarotspektrum der vorgeschlagenen Struktur von 2-Dimethylaminoethyl-1-adamantancarboxylat entsprach.
    Analyse:
    berechnet für C₁₅H₂₅NO₂: C = 71,67; H = 10,02.
    gefunden: C = 71,26; H = 9,94.10 g (0,04 Mole) des Produkts der Stufe 1 wurden mit 10 g (0,04 Mole) 1-Bromdodecan vermischt und 6 Wochen stehengelassen. Die resultierende Kristallmasse wurde mit Ether gewaschen und zu 17,5 g weißen Kristallen getrocknet (88% der theoretischen Ausbeute). Zweimaliges Umkristallisieren aus Ethylacetat ergab 15,6 g weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 178°C. Analyse Beispiel 2 (Verbindung 27) Das Decylhomologe des obigen Carboxylats, bei dem R⁴ C₁₀H₂₁ ist, wurde ähnlich wie in Beispiel 1 hergestellt. Die gewonnenen Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 183 bis 184,5°C und ergaben folgendes Analyseergebnis: Beispiel 3 (Verbindung 28) Das Tetradecylhomologe wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die gewonnenen Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 176 bis 178°C und ergaben folgendes Analysenergebnis: Beispiel 4 (Verbindung 9) Herstellung von 3-(1′-Adamantancarboxamido)propyldodecyldimethylammoniumbromid 2,5 g N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin wurden zu einer kalten Lösung von 5 g 1-Adamantancarbonsäurechlorid in 15 cm³ Benzol gegeben. Es bildete sich sofort ein Niederschlag. Die Mischung wurde gerührt und zum Absetzen 30 Minuten stehen gelassen. Der Niederschlag wurde mehrere Male mit Benzol gewaschen, zentrifugiert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 5 g N-(3-Dimethylaminopropyl)-adamantan-1-carboxyamidhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 154 bis 157°C erhalten. Dieses Produkt wurde in 150 cm³ Aceton gelöst, und zwecks Kristallvergrößerung in einen Eisschrank getan. Es wurden 4,8 g zurückgewonnen.Dieses Hydrochlorid wurde in 100 cm³ Wasser gelöst und mit 25 cm³ 1n NaOH versetzt. Es bildete sich ein weißer Niederschlag, der mit Ether extrahiert und durch Entspannungsverdampfung getrocknet wurde. Es wurden 3,2 g der freien Basen mit einem Schmelzpunkt von 78 bis 80°C erhalten. Das Infrarotspektrum bestätigte die Struktur dieses Produktes.Das oben beschriebene Reaktionsprodukt wurde quaternisiert, indem 1,6 g (0,06 Mole) N-3-Dimethylaminopropyl)-1-adamantancarboxamid mit 1,5 g (0,06 Mole) 1-Bromdodecan, gelöst in 4 cm³ Aceton, umgesetzt wurden. Nach 2-wöchigem Stehen wurde das Reaktionsgemisch mit trockenem Eis abgekühlt. Die resultierende Kristallmasse wurde mit Ether gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Ethylacetat umkristallisiert. Es ergab sich ein kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 124°C und folgendes Analysenergebnis: Beispiel 5 (Verbindung 10) Das Tetradecylhomologe des obigen Carboxyamids wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 4 hergestellt. Die gewonnenen Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 120 bis 122°C und es ergab sich folgendes Analysenergebnis: Beispiel 6 (Verbindung 18 Herstellung von 2-(1′-Adamantyloxy)ethyldimethyltetradecylammoniumbromid Es wurde eine Mischung von 3,6 g (0,015 Mole) 1-2′-Dimethylaminoethoxy)adamantan (hergestellt nach dem Verfahren von Charkrabarti, Faulis und Szinai, Tetrahedron Letters, Nr. 60, 6249, 1968) und 4,3 g (0,05 Mole) 1-Bromtetradecan hergestellt und 6 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Der resultierende Niederschlag wurde aus 30 cm³ thylacetat umkristallisiert. Es wurden 4,75 g weiße Kristalle erhalten, die nach dem Umkristallisieren einen Schmelzpunkt von 132 bis 135°C besaßen. Beispiel 7 (Verbindung 17) Das Dodecylhomologe wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 6 hergestellt. Es wurden hygroskopische Kristalle, die im trockenen Zustand bei 128 bis 130°C schmolzen, erhalten. Die Analyse ergab folgendes Ergebnis: Beispiel 8 (Verbindung 30) 2-(1′-Adamantylthiocarbamyloxy)ethyldimethyldodecylammoniumbromid wurde in einem 2-Stufen-Verfahren hergestellt. Zuerst wurde 1-Adamantylisothiocyanat mit dem Natriumderivat von 2-Dimethylaminoethanol umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Ethylacetat und Hexan besaß das Reaktionsprodukt einen Schmelzpunkt von 86 bis 88,5°C und ergab folgende Analyse: Eine Lösung von 4,5 g des oben hergestellten O-(2-Dimethylaminoethyl)- 1-adamantylthiocarbamat und 4,0 g 1-Bromdodecan in 15 cm³ Aceton wurde 4 Tage lang stehengelassen. Nach Umkristallisieren des Reaktionsprodukts aus Ethylacetat und Aceton ergaben sich weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 143,5°C und folgendes Analysenergebnis: Beispiel 9 (Verbindung 2) Herstellung von 3-Decanamidopropyldimethyltetradecylammoniumchlorid Eine Lösung von 102 g (1 Mol) N,N-Dimethylpropylendiamin in 400 Molen Benzol wurde unter gleichzeitigem Rühren mit 95,3 g (0,5 Mole) Decanoylchlorid versetzt und mit Hilfe eines Eisbades unter 50°C gehalten. Nachdem das Reaktionsgemisch eine Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen worden war, wurde es in 1 Liter 2%ige Natriumhydroxidlösung eingegossen. Die Benzolphase wurde abgetrennt, die wäßrige Phase 4 mal mit jeweils 100 ml Ether extrahiert und die organischen Phasen vereinigt. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach einer Vakuumverdampfung blieben 116,5 g Öl (91% Ausbeute) zurück. Infrarot und NMR-Spektren zeigten, daß das Produkt N-(Dimethylaminopropyl)decanamid war.26 g (0,1 Mole) des obigen Aminoamids wurden mit 23 g (0,1 Mole) 1-Chlortetradecan gemischt und 70 Stunden in einem Ofen auf 100°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ether gewaschen und schrittweise aus Aceton und Ethylacetat umkristallisiert. Es ergab sich ein kristallines Monohydrat mit einem Schmelzpunkt von 55 bis 57°C zu flüssigem Kristall und vollständiger Verflüssigung bei 173°C. Beim Trocknen dieses Monohydrats bei 75°C wurde eine hygroskopische wasserfreie Form erhalten. Dieses Produkt, berechnet als C₂₉H₆₁ClN₂O · H₂O, ergab folgende Analyse: Beispiel 10 (Verbindung 14) 3-(exo,cis-Bicyclo[3,3,0]octan-2-carboxamido)propyltetradecyldimethy-lammoniumbromid Zu einer Lösung von 23 g exo,cis-Bicyclo[3,3,0]octan-2-carbonsäure (Organic Synthesis 47,10) in 100 ml Benzol wurden 12 ml Thionylchlorid und 1 ml Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde zur Entfernung von HCl 30 Minuten lang Stickstoff durch die Lösung geleitet. Die Säurechloridlösung wurde in einen Tropftrichter überführt und unter gleichzeitigem Rühren langsam in eine Lösung von 34 g N,N-Dimethylpropylendiamin in 100 ml Benzol bei 20 bis 25°C gegeben.Nach 30 Minuten wurde die Reaktion abgebrochen, das Reaktionsgemisch in Natriumhydroxidlösung gegossen und das Produkt mit Ether extrahiert. Zur Neutralisation wurde eine Salzsäurelösung zugesetzt und erneut mit Ether extrahiert. Nach Verdampfen des Ethers blieben 31 g einer festen kristallinen Masse (86% der theoretischen Ausbeute) zurück. Nach Umkristallisierung aus Hexan schmolz das Produkt bei 60 bis 63°C.Analyse: Neutrales Äquivalent: berechnet, 238,4; gefunden, 241,3. Eine Mischung von 12 g der obigen Verbindung und 14 g 1-Bromtetradecan in 100 ml Aceton wurde 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen setzten sich 20,4 g (78% der theoretischen Ausbeute) Kristalle ab. Nach Umkristallisieren aus Aceton hatte die Verbindung einen Schmelzpunkt von 119 bis 122°C. Analyse: bezogen auf C₂₈H₅₅BrN₂O Beispiel 11 (Verbindung 15) 3-(exo-cis-Bicyclo[3,3,0]octan-2-carboxamido)propyldodecyldimethylam-moniumbromid Diese Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 hergestellt und schmolz bei 119 bis 120°C. Analyse: bezogen auf C₂₆H₅₁BrN₂O Beispiel 12 (Verbindung 16) 3-(2′-Norbornancarboxiamido)propyltetradecyldimethylammoniumbromid Ausgehend von 2-Norbonancarbonsäurechlorid wurde diese Verbindung nach einem ähnlichen Verfahren wie Beispiel 10 hergestellt. Nach Umkristallisieren aus Ethylacetat schmolz die Verbindung bei 129 bis 131°C.Analyse:
    Bromid: berechnet 15,93%; gefunden 15,61%.Die vorstehend beschriebenen Verbindungen sind besonders wirksam gegen grampositive Organismen wie Staphylococcus aureus, Streptococcus mitis, sanguis und mutans, Bazillus subtilis, Cornybacterium acnes, Actinomycetes naeslundii und gegen Pilze wie Candida albicans, Trichophyton mentogrophytes und Aspergillus niger; mäßig wirksam gegen die gramnegativen Bakterien Escherichia coli. Verbindungen, in denen R⁴ anstelle eines höheren Alkylrestes ein Benzylrest ist, besitzen keine antibakterielle Wirkung.Die antimikrobische Natur der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen zeigte sich bei einer standardisierten Verdünnungsreihenuntersuchung, bei der eine angemessene Zahl von Versuchsröhrchen mit Brühe in abnehmenden Konzentrationen die zu untersuchenden Verbindungen enthielten und mit den Testorganismen beimpft wurden. Nach ausreichender Inkubationszeit wurden die Röhrchen auf Anwesenheit oder Abwesenheit der Testorganismen untersucht. Die Wirksamkeit der zu untersuchenden Verbindungen ergibt sich aus der niedrigsten Konzentration, die das Wachstum der Organismen verhindert, und wird als minimale Hemmkonzentration in ppm angegeben. Wie die folgende Tabelle von antimikrobischen Daten zeigt, tritt ein definierter Sprung zwischen den Verbindungen, in denen R⁴ 8 Kohlenstoffe enthält, und denen, in denen R⁴ 10 Kohlenstoffatome enthält, auf. Tabelle 1 Mindesthemmkonzentration (ppm) Diese Verdünnungsversuche zeigen die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und Pilze, welche amidoquaternäre Ammoniumverbindungen mit 3 niederen aliphatischen Resten nicht besitzen.Die ausgezeichnete und überraschende antimikrobische Wirksamkeit der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt sich auch aus den in Tabelle 2 und 3 aufgeführten Ergebnissen von antimikrobischen Versuchen. Tabelle 2 Mindesthemmkonzentration (ppm) Tabelle 3 [RCONH(CH₂)₃N(CH₃)₂R⁴] X Die obige Tabelle zeigt, daß die neuen erfindungsgemäßen amidoquaternären Ammoniumverbindungen mit 2 großen aliphatischen oder alizyklischen Gruppen nicht zu erwartende, ausgezeichnete antimikrobische Eigenschaften besitzen, die die bekannten quaternären Ammoniumverbindungen wie Verbindung 1 in Tabelle 3 und die ersten drei Verbindungen in Tabelle 1 nicht besitzen. Tabelle 4 [Adamantyl-OCH₂CH₂N(CH₃)₂R⁴]⁺Br- Diese Verdünnungsversuche erweisen die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen, eine Äthergruppe enthaltenden, quaternären Ammoniumverbindungen gegen Bakterien und Pilze. Tabelle 5 [Adamantyl Z CH₂CH₂N(CH₃)₂R⁴]⁺Br- Auch die obigen Ergebnisse von Verdünnungsversuchen zeigen die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen. Quaternäre Ammoniumcarboxylester, in denen R⁴ ein niederer aliphatischer Rest wie ein Butylrest ist, besitzen keine entsprechende Wirksamkeit.Zur Unterdrückung des Wachstums von Organismen reichen also im allgemeinen geringere Konzentratiionen der erfindungsgemäßen Verbindungen als von ähnlichen Verbindungen, die nicht gemäß Erfindung am quaternären Stickstoff die beiden großen Gruppen neben zwei kleinen Gruppen aufweisen. Bei Verwendung gegen Bakterien oder Pilze können die erfindungsgemäßen Verbindungen direkt oder in einem pharmazeutischen Träger gelöst auf die zu schützende Oberfläche aufgebracht werden. Meist wird eine wirksame Menge, z. B. 0,025 bis etwa 10 Gew.-% der Verbindung zu einem inerten Träger und einem Dispergier- oder oberflächenaktiven Mittel gegeben. Alternativ kann auch eine wirksame Menge, z. B. 0,025 bis 10 Gew.-%, in einen festen, unter Umständen inerten Träger wie unter anderem Talk, Ton, Diatomeenerde oder Mehl eingebracht werden.Außerdem sind die quaternären Ammoniumamide der Adamantancarbonsäure besonders wirksam gegen die Bildung von Zahnstein oder Plaques. Dies zeigen die Ergebnisse von Versuchen mit Albinoratten. Jeweils 15 männliche und weibliche Ratten wurden mit einer Plaque bzw. Zahnstein erzeugenden Zipkin-McClure-Nahrung gefüttert. Sechs Wochen lang wurden die Zähne jedes Tieres täglich 30 Sekunden mit einer Versuchslösung oder bei der Kontrollgruppe mit Wasser behandelt. Die Tiere wurden dann getötet und nach dem Verfahren nach Baer auf Zahnstein bzw. Calculus untersucht. Die Ergebnisse wurden mit dem "t"-Test nach Student analysiert. Es ergab sich eine 99%ige Übereinstimmung. Diese Ergebnisse zeigen die bedeutende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen quaternären Verbindungen zur Verhinderung von Zahnsteinbildung schon bei so niedrigen Konzentrationen wie 0,1%.Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmt sind für die Verwendung in Mischungen, die die Bildung von Karies verringern und die Bildung von Zahnstein verhindern, werden sie meist in Mengen bis zu 5 Gew.-%, vorzugsweise von 0,025 bis 1 Gew.-% und am besten in Mengen von 0,05 bis 0,5 Gew.-% den Mundpflegemitteln zugemischt. Das Mundpflegemittel ist üblicherweise ein Zahnreinigungsmittel wie Zahncreme, Zahntablette oder Zahnpulver mit etwa 20 bis 95 Gew.-% eines wasserunlöslichen Poliermaterials als Träger, welches vorzugsweise wasserunlösliche Phosphate wie Dicalciumphosphat, Tricalciumphosphat oder Trimagnesiumphosphat enthält. Das Zahnreinigungsmittel kann außerdem auch Wasser, Bindemittel wie Glycerin, Sorbit, Propylenglykol und Polyethylenglykol 400, Reinigungsmittel, Geliermittel wie Karrageenmoos oder Natriumcarboxymethylzellulose, weitere antibakterielle Substanzen, färbende oder bleichende Mittel, Schutzmittel, Silicone, Chlorophyllverbindungen, weitere ammoniumhaltige Materialien, Geschmacks- oder Süßstoffe und Verbindungen, die fluorhaltige Ionen liefern, wie Natriumfluorid, Zinnfluorid und Natriummonofluorophosphat enthalten.Das Mundpflegemittel kann auch flüssig sein, wie z. B. Mundwasser, das meist 20 bis 99 Gew.-% eines wäßrigen niederen aliphatischen Alkohols, vorzugsweise etwa 11 bis 30 Gew.-% Alkohol wie Ethanol, n-Propyl oder Isopropylalkohol enthält. Solche Mundpflegemittel werden im allgemeinen in der Weise angewendet, daß man mindestens einmal am Tag 30 bis 90 Sekunden die Zähne bürstet oder die Mundhöhle ausspült. Typische in dieser Weise anwendbare erfindungsgemäße Mundpflegemittel werden in den folgenden Beispielen beschrieben. Beispiel 13 Zahncreme 3-Decanamidopropyldimethyltetradecylammoniumchlorid 0,50% Nichtionisches Tensid*) 1,00% Glycerin22,00% Natriumpyrophosphat 0,25% Carboxymethylzellulose 0,85% Natriumsaccharin 0,20% Natriumbenzoat 0,50% Calciumcarbonat (gefällt) 5,00% Dicalciumphosphatdihydrat46,75% Geschmacksstoffe 0,80% Wasser22,15%*) Polyoxyethylensorbitmonooleat (20 Mole Ethylenoxid). Beispiel 14 Anstelle des quaternären Ammoniumamidchlorids in Beispiel 13 wurden 0,50% 2(1′-Adamantyloxy)ethyldodecyldimethylammoniumbromid verwendet. Beispiel 15 Anstelle der quaternären Ammoniumamidverbindung in Beispiel 13 wurden 0,50% eines quaternären Ammoniumadamantylketons verwendet. Beispiel 16 Die quaternäre Ammoniumamidverbindung in Beispiel 13 wurde durch 0,50% eines Adamantancarbonsäureesters einer quaternären Ammoniumverbindung ersetzt. Beispiel 17 Mundwasser Quaternäres Ammoniumamid der Adamantancarbonsäure 0,025% Nichtionisches Tensid 1,00% Ethylalkohol (Geschmacksstoffe enthaltend)15,00% Glycerin10,00% Saccharin 0,02% Wasser73,955%Blockpolymeres aus 80% Polyoxyethylen und 20% Polyoxypropylen. Beispiel 18 Das Amid in Beispiel 17 wurde durch 0,05% eines quaternären Ammoniumadamantylketons ersetzt und der Wassergehalt entsprechend angepaßt. Beispiel 19 Anstelle des Amids in Beispiel 17 wurden 0,05% 2-(1′-Adamantyloxy) ethyltetradecyldimethylammoniumbromid verwendet und der Wassergehalt entsprechend angepaßt.Ein bevorzugter Bestandteil der erfindungsgemäßen Mischung ist ein nichtionisches Tensid, das eine erhöhte prophylaktische Wirkung liefert, die sorgfältige und vollständige Verteilung der erfindungsgemäßen Mischung in der Mundhöhle unterstützt und die erfindungsgemäßen Mischungen kosmetisch annehmbar macht. Das nichtionische Tensid verleiht den Mischungen nicht nur reinigende und schäumende Eigenschaften, sondern hält auch die Geschmacksstoffe in Lösung, d. h. macht die Geschmacksöle löslich. Außerdem sind die nichtionischen Tenside vollständig verträglich mit den erfindungsgemäßen quaternären Ammoniumverbindungen und liefern so eine stabile, homogene Mischung mit gesteigerter antibakterieller Wirkung, Antikaries- und Antizahnsteinwirksamkeit. Die Anwesenheit eines anionischen Tensids würde die guten Eigenschaften der quaternären Verbindungen durch Niederschlagsbildung und/oder Wechselwirkung verhindern.Die nichtionischen organischen oberflächenaktiven Verbindungen bzw. Tenside sind wasserlöslich und werden durch Kondensation eines Alkylenoxids oder eines äquivalenten Reaktanden und einer hydrophoben, reaktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung hergestellt. Die hydrophoben organischen Verbindungen können Aliphaten, Aromaten oder Heterozyklen sein, wobei allerdings die ersten beiden Klassen bevorzugt werden. Die bevorzugten hydrophoben Verbindungen sind höhere aliphatische Alkohole und Alkylphenole; es können auch andere wie Carbonsäuren, Carboxamide, Mercaptane, Sulfonamide verwendet werden. Die Ethylenoxidkondensate mit höheren Alkylphenolen werden bevorzugt. Die hydrophobe Verbindung enthält gewöhnlich mindestens etwa 6, vorzugsweise etwa 8 Kohlenstoffatome und kann bis etwa 50 oder mehr Kohlenstoffatome enthalten. Die Menge des Alkylenoxids kann in Abhängigkeit von der hydrophoben Verbindung beträchtlich schwanken; im allgemeinen sollen mindestens etwa 5 Mole Alkylenoxid je Mol hydrophobe Verbindung verwendet werden. Die obere Grenze an Alkylenoxid schwankt ebenfalls, man kann ihr aber keine besondere Bedeutung zuschreiben. Es können 200 oder mehr Mole Alkylenoxid je Mol hydrophobe Verbindung verwendet werden. Wenngleich Ethylenoxid das bevorzugte und vorherrschende Oxyalkylierungsmittel ist, können auch andere niedere Alkylenoxide wie Propylenoxid, Butylenoxid und ähnliche verwendet werden oder einen Teil des Ethylenoxids ersetzen. Andere geeignete nichtionische Verbindungen sind die Polyoxyalkylenester von organischen Säuren wie höheren Fettsäuren, Harzsäuren, Tallölsäuren oder den Säuren aus Petroleumoxidationsprodukten. Diese Ester enthalten gewöhnlich etwa 10 bis 22 Kohlenstoffatome in der Säurekomponente und etwa 12 bis 30 Mole Ethylenoxid oder eine äquivalente Verbindung.Weitere nichtionische Tenside sind die Alkylenoxidkondensate mit höheren Fettsäureamiden. Die Fettsäuregruppe enthält im allgemeinen etwa 8 bis 22 Kohlenstoffatome und wird vorzugsweise mit etwa 10 bis 50 Molen Ethylenoxid kondensiert. Die entsprechenden Carboxamide und Sulfonamide können ebenfalls verwendet werden.Eine weitere Klasse von nichtionischen Tensiden sind die oxyalkylierten höheren aliphatischen Alkohole. Die Fettalkohole sollen mindestens 6 Kohlenstoffatome und vorzugsweise mindestens etwa 8 Kohlenstoffatome enthalten. Die am meisten bevorzugten Alkohole sind Lauryl-, Myristyl-, Cetyl-, Stearyl- und Oleylalkohole. Die genannten Alkohole sind mit mindestens etwa 6 Molen und vorzugsweise mit etwa 10 bis 30 Molen Ethylenoxid kondensiert. Ein typisches nichtionisches Tensid ist das Oleylalkoholkondensationsprodukt mit 15 Molen Ethylenoxid. Die entsprechenden mit Ethylenoxid kondensierten Alkylmercaptane eignen sich ebenfalls für die erfindungsgemäßen Mischungen.In Abhängigkeit der spezifischen Eigenschaften des zu verwendenden nichtionischen Tensids wie auch in Abhängigkeit von den Mengen und den Eigenschaften der anderen Bestandteile im Mundpflegemittel kann im allgemeinen die Menge des nichtionischen Tensids, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mundpflegemittels, von etwa 0,2 bis 3,0 Gew.-% variiert werden.    30. 2- (1′-Adamantylthiocarbamyloxy) ethyldimethyldodecylammonium bromide Furthermore, X can also mean another halide or a sulfate, nitrate, or aryl sulfonate. To prepare the quaternary ammonium compounds according to the invention, which generally takes place in two steps, one is the RZ radical containing compound with a compound containing the R²R³-amine residue is reacted to a tertiary amine and this is then quaternized with a higher aliphatic halide. To prepare the quaternary ammonium salts according to the invention in a two-stage process, a carboxylic acid, an ester or an acid chloride with N, N- Dialkylethylenediamine or N, N-dialkylpropylenediamine converted to a tertiary amino amide, which is then quaternized with an alkyl halide or a sulfuric acid or arylsulfonic acid ester (methyl p-toluenesulfonate) according to the following equations, where R, R², R³ and R⁴ are the radicals given above mean. To produce the quaternary ammonium esters of adamantane carboxylic acid in a two-stage process, adamantane carboxylic acid chloride is reacted with a dimethylaminoethanol to give the carboxylate, which is then quaternized with an alkyl halide as follows: To produce the quaternary ammonium ether according to the invention in a two-stage process, a 1-haloadamantane is reacted with a dimethylaminoethanol to give a tertiary aminoether, which is then quaternized with an alkyl halide or a sulfuric acid or arylsulfonic acid ester (methyltoluenesulfonate) as follows, where R and R⁴ are as given above Leftovers mean: In a similar manner, the quaternary ammonium compounds according to the invention of the following formulas [RCO (CH₂) n N (CH₃) ₂R⁴] ⁺X -
    [RNHCSO (CH₃) ₂R⁴] ⁺X -
    [RS (CH₂) n N (CH₃) ₂R⁴] ⁺X -
    [RNHCOO (CH₂) n N (CH₃) ₂R⁴] ⁺X -
    [RCHOH (CH₂) n N (CH₃) ₂R⁴] ⁺X
    [RCH₂ (CH₂) n (CH₃) ₂R⁴] ⁺X - in which R, R⁴, N and X have the same meaning as in the general formula, are prepared in a two-stage process by containing the adamantane or another R group Reacting compound with a compound containing the dimethylamine residue and then quaternizing the reaction product with a higher aliphatic halide. Another method of making the adamantyl ketones is to react a lower adamantyl haloalkyl ketone with a higher dimethyl alkyl amine. The following examples are intended to illustrate the invention. Preparation of the Compounds According to the Invention Example 1 (Compound 29) Preparation of 2- (1′-adamantane carboxy) ethyldimethyldodecylammonium bromide A solution of 19.4 was added to a solution of 21.7 g (0.11 moles) of 1-adamantane carboxylic acid chloride in 100 ml of ether g (0.22 mole) of 2-dimethylaminoethanol was added to 200 ml of ether. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Since an unreacted acid chloride could be detected using an infrared spectrum, a further 15 g (0.17 mole) of 2-dimethylaminoethanol were added and the reaction mixture was stirred again overnight. The reaction mixture was poured into 300 ml of water and treated with 20 ml of a 10% NAOH solution. 23 g of an oil were obtained from the ether phase, the infrared spectrum of which corresponded to the proposed structure of 2-dimethylaminoethyl-1-adamantane carboxylate.
    Analysis:
    calculated for C₁₅H₂₅NO₂: C = 71.67; H = 10.02.
    found: C = 71.26; H = 9.94.10 g (0.04 mole) of the Step 1 product was mixed with 10 g (0.04 mole) of 1-bromo dodecane and allowed to stand for 6 weeks. The resulting crystal mass was washed with ether and dried to 17.5 g of white crystals (88% of the theoretical yield). Recrystallization twice from ethyl acetate gave 15.6 g of white crystals with a melting point of 176 to 178 ° C. analysis Example 2 (Compound 27) The decyl homologue of the above carboxylate, in which R⁴ is C₁₀H₂₁, was prepared similarly to Example 1. The crystals obtained had a melting point of 183 to 184.5 ° C and gave the following analysis result: Example 3 (Compound 28) The tetradecyl homologue was prepared according to the procedure described in Example 1. The crystals obtained had a melting point of 176 to 178 ° C and gave the following analysis result: Example 4 (Compound 9) Preparation of 3- (1'-adamantane carboxamido) propyldodecyldimethylammonium bromide 2.5 g of N, N-dimethyl-1,3-propanediamine were added to a cold solution of 5 g of 1-adamantane carboxylic acid chloride in 15 cm 3 of benzene. A precipitate formed immediately. The mixture was stirred and left to settle for 30 minutes. The precipitate was washed several times with benzene, centrifuged and dried in vacuo. 5 g of N- (3-dimethylaminopropyl) adamantane-1-carboxyamide hydrochloride with a melting point of 154 to 157 ° C. were obtained. This product was dissolved in 150 cc of acetone and placed in an icebox for crystal enlargement. 4.8 g were recovered. This hydrochloride was dissolved in 100 cm³ of water and 25 cm³ of 1N NaOH was added. A white precipitate formed which was extracted with ether and dried by flash evaporation. 3.2 g of the free bases with a melting point of 78 to 80 ° C. were obtained. The infrared spectrum confirmed the structure of this product. The reaction product described above was quaternized by adding 1.6 g (0.06 mole) of N-3-dimethylaminopropyl) -1-adamantane carboxamide with 1.5 g (0.06 mole) of 1-bromododecane , dissolved in 4 cm³ of acetone. After standing for 2 weeks, the reaction mixture was cooled with dry ice. The resulting crystal mass was washed with ether, dried in vacuo and recrystallized from ethyl acetate. The result was a crystalline product with a melting point of 122 to 124 ° C and the following analysis result: Example 5 (Compound 10) The tetradecyl homologue of the above carboxyamide was prepared according to the procedure in Example 4. The crystals obtained had a melting point of 120 to 122 ° C and the result of the analysis was as follows: Example 6 (Compound 18 Preparation of 2- (1'-adamantyloxy) ethyldimethyltetradecylammonium bromide) A mixture of 3.6 g (0.015 moles) of 1-2'-dimethylaminoethoxy) adamantane (prepared by the method of Charkrabarti, Faulis and Szinai, Tetrahedron Letters, No. 60, 6249, 1968) and 4.3 g (0.05 mole) of 1-bromotetradecane and left at room temperature for 6 days. The resulting precipitate was recrystallized from 30 cm3 of thylacetate. 4.75 g of white crystals were obtained which, after recrystallization, had a melting point of 132 ° to 135 ° C. Example 7 (Compound 17) The dodecyl homologue was prepared by the procedure of Example 6. Hygroscopic crystals which melted in the dry state at 128 to 130 ° C. were obtained. The analysis gave the following result: Example 8 (Compound 30) 2- (1'-Adamantylthiocarbamyloxy) ethyldimethyldodecylammonium bromide was prepared in a two step process. First, 1-adamantyl isothiocyanate was reacted with the sodium derivative of 2-dimethylaminoethanol. After recrystallization from ethyl acetate and hexane, the reaction product had a melting point of 86 to 88.5 ° C. and gave the following analysis: A solution of 4.5 g of the O- (2-dimethylaminoethyl) -1-adamantylthiocarbamate and 4.0 g of 1-bromo-dodecane prepared in 15 cm³ of acetone was left to stand for 4 days. After recrystallization of the reaction product from ethyl acetate and acetone, white crystals with a melting point of 143 to 143.5 ° C. resulted and the following analysis result: Example 9 (Compound 2) Preparation of 3-decanamidopropyldimethyltetradecylammonium chloride A solution of 102 g (1 mol) of N, N-dimethylpropylenediamine in 400 mols of benzene was mixed with 95.3 g (0.5 mol) of decanoyl chloride while stirring and added with the aid of a Ice bath kept below 50 ° C. After standing overnight at room temperature, the reaction mixture was poured into 1 liter of 2% sodium hydroxide solution. The benzene phase was separated off, the aqueous phase was extracted 4 times with 100 ml of ether each time and the organic phases were combined. The organic solution was washed with water and dried over sodium sulfate. After vacuum evaporation, 116.5 g of oil (91% yield) remained. Infrared and NMR spectra showed that the product was N- (dimethylaminopropyl) decanamide. 26 g (0.1 mole) of the above aminoamide was mixed with 23 g (0.1 mole) of 1-chlorotetradecane and baked in an oven for 70 hours Kept at 100 ° C. The reaction mixture was cooled to room temperature, washed with ether and gradually recrystallized from acetone and ethyl acetate. The result was a crystalline monohydrate with a melting point of 55 to 57 ° C. to liquid crystal and complete liquefaction at 173 ° C. When this monohydrate was dried at 75 ° C, a hygroscopic anhydrous form was obtained. This product, calculated as C₂₉H₆₁ClN₂O · H₂O, gave the following analysis: Example 10 (Compound 14) 3- (exo, cis-bicyclo [3,3,0] octane-2-carboxamido) propyltetradecyldimethy-lammonium bromide To a solution of 23 g exo, cis-bicyclo [3,3,0] octane 2-carboxylic acid (Organic Synthesis 47.10) in 100 ml of benzene, 12 ml of thionyl chloride and 1 ml of dimethylformamide were added. The reaction mixture was stirred for 15 minutes at room temperature. Then nitrogen was bubbled through the solution for 30 minutes to remove HCl. The acid chloride solution was transferred to a dropping funnel and slowly added to a solution of 34 g of N, N-dimethylpropylenediamine in 100 ml of benzene at 20 to 25 ° C. while stirring at the same time. After 30 minutes, the reaction was stopped, the reaction mixture was poured into sodium hydroxide solution and the Product extracted with ether. A hydrochloric acid solution was added for neutralization and extracted again with ether. After evaporation of the ether, 31 g of a solid crystalline mass remained (86% of the theoretical yield). After recrystallization from hexane, the product melted at 60 to 63 ° C. Analysis: neutral equivalent: calculated, 238.4; found, 241.3. A mixture of 12 g of the above compound and 14 g of 1-bromotetradecane in 100 ml of acetone was refluxed for 24 hours. On cooling, 20.4 g (78% of the theoretical yield) of crystals settled out. After recrystallization from acetone, the compound had a melting point of 119 to 122 ° C. Analysis: based on C₂₈H₅₅BrN₂O Example 11 (Compound 15) 3- (exo-cis-bicyclo [3,3,0] octane-2-carboxamido) propyldodecyldimethylam monium bromide. This compound was prepared by the same procedure as in Example 10 and melted at 119 to 120 ° C . Analysis: based on C₂₆H₅₁BrN₂O Example 12 (Compound 16) 3- (2'-Norbornancarboxiamido) propyltetradecyldimethylammonium bromide Starting from 2-norbonancarboxylic acid chloride, this compound was prepared by a procedure similar to Example 10. After recrystallization from ethyl acetate, the compound melted at 129 to 131 ° C. Analysis:
    Bromide: calculated 15.93%; found 15.61%. The compounds described above are particularly active against gram-positive organisms such as Staphylococcus aureus, Streptococcus mitis, sanguis and mutans, Bacillus subtilis, Cornybacterium acnes, Actinomycetes naeslundii and against fungi such as Candida albicans, Trichophyton mentogrophyiger and Aspergillus; moderately effective against the gram-negative bacteria Escherichia coli. Compounds in which R⁴ is a benzyl radical instead of a higher alkyl radical have no antibacterial activity. The antimicrobial nature of the novel compounds according to the invention was shown in a standardized serial dilution test in which an appropriate number of test tubes with broth in decreasing concentrations contained the compounds to be investigated and were inoculated with the test organisms. After a sufficient incubation period, the tubes were examined for the presence or absence of the test organisms. The effectiveness of the compounds to be investigated results from the lowest concentration that prevents the growth of the organisms and is given as the minimum inhibitory concentration in ppm. As the following table of antimicrobial data shows, a defined jump occurs between the compounds in which R⁴ contains 8 carbons and those in which R⁴ contains 10 carbon atoms. Table 1 Minimum inhibitory concentration (ppm) These dilution tests show the effectiveness of the compounds according to the invention against bacteria and fungi which do not have amidoquaternary ammonium compounds with 3 lower aliphatic radicals. The excellent and surprising antimicrobial activity of the new compounds according to the invention also results from the results of antimicrobial tests listed in Tables 2 and 3. Table 2 Minimum inhibitory concentration (ppm) Table 3 [RCONH (CH₂) ₃N (CH₃) ₂R⁴] X The table above shows that the new amidoquaternary ammonium compounds according to the invention with 2 large aliphatic or alicyclic groups have excellent antimicrobial properties which are not to be expected and which the known quaternary ammonium compounds such as compound 1 in table 3 and the first three compounds in table 1 do not have. Table 4 [Adamantyl-OCH₂CH₂N (CH₃) ₂R⁴] ⁺Br - These dilution tests demonstrate the effectiveness of the quaternary ammonium compounds according to the invention containing an ether group against bacteria and fungi. Table 5 [Adamantyl Z CH₂CH₂N (CH₃) ₂R⁴] ⁺Br - The above results of dilution experiments also show the effectiveness of the compounds according to the invention. Quaternary ammonium carboxyl esters in which R⁴ is a lower aliphatic radical such as a butyl radical have no corresponding activity. To suppress the growth of organisms, therefore, lower concentrations of the compounds according to the invention are generally sufficient than of similar compounds which, according to the invention, are not the two large ones on quaternary nitrogen Have groups next to two small groups. When used against bacteria or fungi, the compounds according to the invention can be applied to the surface to be protected directly or dissolved in a pharmaceutical carrier. Usually an effective amount, e.g. B. 0.025 to about 10 wt .-% of the compound to an inert carrier and a dispersing or surfactant. Alternatively, an effective amount, e.g. B. 0.025 to 10 wt .-%, in a solid, possibly inert carrier such as talc, clay, diatomaceous earth or flour. In addition, the quaternary ammonium amides of adamantane carboxylic acid are particularly effective against the formation of tartar or plaque. This is shown by the results of experiments with albino rats. 15 male and 15 female rats were fed a plaque and tartar-producing Zipkin-McClure diet. For six weeks, the teeth of each animal were treated with a test solution or with water in the control group for 30 seconds daily. The animals were then sacrificed and examined for tartar or calculus using the Baer method. The results were analyzed using the Student's "t" test. There was a 99% agreement. These results show the significant effectiveness of the quaternary compounds according to the invention for preventing tartar formation even at concentrations as low as 0.1%. If the compounds according to the invention are intended for use in mixtures which reduce the formation of caries and prevent the formation of tartar, they are usually mixed in amounts of up to 5% by weight, preferably from 0.025 to 1% by weight and most preferably in amounts of 0.05 to 0.5% by weight, to the oral care products. The oral care product is usually a tooth cleaning agent such as toothpaste, tooth tablet or tooth powder with about 20 to 95% by weight of a water-insoluble polishing material as a carrier, which preferably contains water-insoluble phosphates such as dicalcium phosphate, tricalcium phosphate or trimagnesium phosphate. The dentifrice can also water, binders such as glycerin, sorbitol, propylene glycol and polyethylene glycol 400, cleaning agents, gelling agents such as carrageen moss or sodium carboxymethyl cellulose, other antibacterial substances, coloring or bleaching agents, preservatives, silicones, chlorophyll compounds, other ammonium-containing materials, flavorings or sweeteners and Compounds that provide fluorine-containing ions such as sodium fluoride, tin fluoride and sodium monofluorophosphate. The oral care product can also be liquid, such as e.g. B. mouthwash, which usually contains 20 to 99 wt .-% of an aqueous lower aliphatic alcohol, preferably about 11 to 30 wt .-% alcohol such as ethanol, n-propyl or isopropyl alcohol. Such oral care products are generally used by brushing the teeth or rinsing the oral cavity at least once a day for 30 to 90 seconds. Typical oral care products according to the invention which can be used in this way are described in the following examples. Example 13 Toothpaste 3-decanamidopropyldimethyltetradecylammonium chloride 0.50% non-ionic surfactant *) 1.00% glycerol 22.00% sodium pyrophosphate 0.25% carboxymethyl cellulose 0.85% sodium saccharin 0.20% sodium benzoate 0.50% calcium carbonate (precipitated) 5.00% Dicalcium phosphate dihydrate 46.75% flavors 0.80% water 22.15% *) polyoxyethylene sorbitol monooleate (20 moles of ethylene oxide). Example 14 Instead of the quaternary ammonium amide chloride in Example 13, 0.50% 2 (1'-adamantyloxy) ethyldodecyldimethylammonium bromide was used. Example 15 Instead of the quaternary ammonium amide compound in Example 13, 0.50% of a quaternary ammonium adamantyl ketone was used. Example 16 The quaternary ammonium amide compound in Example 13 was replaced with 0.50% of an adamantane carboxylic acid ester of a quaternary ammonium compound. Example 17 Mouthwash Quaternary ammonium amide of adamantane carboxylic acid 0.025% nonionic surfactant 1.00% ethyl alcohol (containing flavorings) 15.00% glycerin 10.00% saccharin 0.02% water 73.955% block polymer made from 80% polyoxyethylene and 20% polyoxypropylene. Example 18 The amide in Example 17 was replaced by 0.05% of a quaternary ammonium adamantyl ketone and the water content was adjusted accordingly. Example 19 Instead of the amide in Example 17, 0.05% of 2- (1'-adamantyloxy) ethyltetradecyldimethylammonium bromide was used and the water content was adjusted accordingly. A preferred constituent of the mixture according to the invention is a nonionic surfactant which provides an increased prophylactic effect, which is careful and complete distribution of the mixture according to the invention is supported in the oral cavity and makes the mixtures according to the invention cosmetically acceptable. The non-ionic surfactant not only gives the mixtures cleaning and foaming properties, but also keeps the flavors in solution, ie makes the flavor oils soluble. In addition, the nonionic surfactants are completely compatible with the quaternary ammonium compounds according to the invention and thus provide a stable, homogeneous mixture with increased antibacterial activity, anti-caries and anti-tartar activity. The presence of an anionic surfactant would prevent the good properties of the quaternary compounds by precipitation and / or interaction. The nonionic organic surface-active compounds or surfactants are water-soluble and are produced by condensation of an alkylene oxide or an equivalent reactant and a hydrophobic, reactive hydrogen-containing compound. The hydrophobic organic compounds can be aliphatics, aromatics or heterocycles, although the first two classes are preferred. The preferred hydrophobic compounds are higher aliphatic alcohols and alkylphenols; others such as carboxylic acids, carboxamides, mercaptans, sulfonamides can also be used. The ethylene oxide condensates with higher alkylphenols are preferred. The hydrophobic compound usually contains at least about 6, preferably about 8 carbon atoms and can contain up to about 50 or more carbon atoms. The amount of alkylene oxide can vary considerably depending on the hydrophobic compound; generally at least about 5 moles of alkylene oxide should be used per mole of hydrophobic compound. The upper limit of alkylene oxide also fluctuates, but it cannot be assigned any particular importance. 200 or more moles of alkylene oxide per mole of hydrophobic compound can be used. Although ethylene oxide is the preferred and predominant oxyalkylating agent, other lower alkylene oxides such as propylene oxide, butylene oxide and the like can be used or can replace some of the ethylene oxide. Other suitable nonionic compounds are the polyoxyalkylene esters of organic acids such as higher fatty acids, resin acids, tall oil acids or the acids from petroleum oxidation products. These esters usually contain about 10 to 22 carbon atoms in the acid component and about 12 to 30 moles of ethylene oxide or an equivalent compound. Other nonionic surfactants are the alkylene oxide condensates with higher fatty acid amides. The fatty acid group generally contains about 8 to 22 carbon atoms and is preferably condensed with about 10 to 50 moles of ethylene oxide. The corresponding carboxamides and sulfonamides can also be used. Another class of nonionic surfactants are the oxyalkylated higher aliphatic alcohols. The fatty alcohols should contain at least 6 carbon atoms and preferably at least about 8 carbon atoms. The most preferred alcohols are lauryl, myristyl, cetyl, stearyl and oleyl alcohols. The alcohols mentioned are condensed with at least about 6 moles and preferably with about 10 to 30 moles of ethylene oxide. A typical nonionic surfactant is the oleyl alcohol condensation product with 15 moles of ethylene oxide. The corresponding alkyl mercaptans condensed with ethylene oxide are also suitable for the mixtures according to the invention. Depending on the specific properties of the nonionic surfactant to be used and also on the amounts and properties of the other constituents in the oral care product, the amount of the nonionic surfactant can generally be based on the total weight of the oral care product can be varied from about 0.2 to 3.0% by weight.

Claims (6)

1. Quaternäre Ammoniumverbindungen der allgemeinen Formel I [R Z (Ch₂) n NR²R³R⁴]⁺X- (I)worin R eine aliphatische Gruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen oder ein Adamantan-, Bicyclooctan- oder Norbornanrest ist, R² und R³ jeweils ein Methyl- oder Ethylrest sind, R⁴ eine aliphatische Kette mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen ist, Z die Bedeutung O, S, C=O, COO, CONH, CHOH und, sofern R keine aliphatische Gruppe ist, auch die Bedeutung von CH₂, NHCOO oder NHCSO hat, n die Zahl 2 oder 3 und X ein verträgliches Anion ist.1. Quaternary ammonium compounds of the general formula I [RZ (Ch₂) n NR²R³R⁴] ⁺X - (I) where R is an aliphatic group with 7 to 13 carbon atoms or an adamantane, bicyclooctane or norbornane radical, R² and R³ are each methyl or are ethyl, R⁴ is an aliphatic chain with 10 to 18 carbon atoms, Z is O, S, C = O, COO, CONH, CHOH and, if R is not an aliphatic group, also has the meaning of CH₂, NHCOO or NHCSO , n is the number 2 or 3 and X is a compatible anion. 2. Quaternäre Ammoniumverbindung gemäß Anspruch 1, in deren allgemeiner Formel I X- das Halogenid, Sulfat, Nitrat oder Arylsulfonat bedeutet.2. Quaternary ammonium compound of claim 1, in which the general formula IX in accordance with - means the halide, sulfate, nitrate, or aryl sulfonate. 3. 2-(1′-Adamantancarboxy)-ethyldimethyldodecylammoniumbromid.3. 2- (1'-adamantane carboxy) ethyldimethyldodecylammonium bromide. 4. 3-(1′-Adamantancarboxamido)-propyltetradecyldimethylammoniumbromid.4. 3- (1'-Adamantancarboxamido) propyltetradecyldimethylammonium bromide. 5. 2-(1′-Adamantyloxy)-ethyldimethyltetradecylammoniumbromid. 5. 2- (1'-Adamantyloxy) ethyldimethyltetradecylammonium bromide. 6. Mundpflegemittel enthaltend eine Verbindung gemäß den vorhergehenden Ansprüchen als wirksamen antimikrobischen Wirkstoff, vorzugsweise in einer Menge von 0,025 bis 10 Gew.-% neben 0,2 bis 3 Gew.-% eines nicht-ionischen Tensids.6. Oral care products containing a compound according to the previous claims as an effective antimicrobial Active ingredient, preferably in an amount of 0.025 to 10% by weight in addition to 0.2 to 3% by weight of one non-ionic surfactant.
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