DE2447626A1

DE2447626A1 - 6(alpha-(N-Acyl-ureido)acylamino)penicillanic acid derivs. - prepd. by reacting 6(aminoacylamino)penicillanic acid derivs. with aryl N-acyl-carbamates

Info

Publication number: DE2447626A1
Application number: DE19742447626
Authority: DE
Inventors: Hans-Joachim Dr Kabbe; Hans-Bodo Dr Koenig; Karl-Georg Dr Metzger; Uwe Dr Petersen; Wilfried Dr Schroeck
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1974-10-05
Filing date: 1974-10-05
Publication date: 1976-04-15

Abstract

Penicillanic acid derivs. of formula (I) (where R is phenyl, tolyl, chlorophenyl hydroxyphenyl or 2, 5-dihydroxyphenyl; A is alkylamino, dialkylamino, opt. substd. arylamino, aralkylamino, heterocyclylamino, heterocyclylalkylamino, heterocyclyl, or a gp. -NR1-COOR1, -NH-CHR1-COOR1, -NR1-COR1, -N-CO-Y-(CR1R1)m, -NR2-CX-N(R2)2, or -N=CR2-NR4R5 in which each R1 (same or different) is H or opt. substd. alkyl each R2 (same or different) is H. opt. substd. alkyl, alkoxy or phenyl, R3 is R2, -COR2 -SO2R2, -CONR4R5, -N(R1)2 or -OR1, R4 and R5 are H, opt. substd. alkyl or aryl, or R4 + R5 is -(CR1R1)n- or -CR1R1-CR1R1-Z-CR1R1-CR1R1- m is 3,4 or 5, n is 4,5 or 6; Zis O,S or SO2, X is O or S and Y is O or a direct C-C bond; and B is H, Na, K, Ca or di or tri- (lower alkyl) ammonium; the asterisk indicating that the cpd. may have R and/or S configuration at this chiral centre) e.g. D-alpha-(4-benzyl-allophanylamido)-benzylpenicillin sodium, and their hydrates are new cpds. (I) are broad spectrum antimicrobial agents active against Gram-positive and negative bacteria and bacteria-like organisms, and can be used for the prophylaxis and treatment of local and systemic infections.

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antibakterielle Mittel.Process for the production of new penicillins and their use as a medicament The present invention relates to a novel chemically peculiar one Process for the production of new penicillins and their use as pharmaceuticals, especially as antibacterial agents.

Es ist bereits bekannt geworden, daß gewisse oU-Acyl- und OC -Alkylallophanamido-benzylpenicilline (deutsche Offenlegungsschrift 2 226 822 und US-Patentschrift 3 483 188) und substituierte Oc-(Imidazolidin-2-on-I -yl-carbonylamino)-benzylpenicilline (deutsche Offenlegungsschrift 2 152 967) antibakteriell wirksam sind. Auch verschiedene Verfahren zur Herstellung der bekannten Verbindungen wurden beschrieben.It is already known that certain oU-acyl and OC -alkylallophanamido-benzylpenicillins (German Offenlegungsschrift 2,226,822 and U.S. Patent 3,483,188) and substituted ones Oc- (Imidazolidin-2-one-1-yl-carbonylamino) -benzylpenicillins (German Offenlegungsschrift 2 152 967) have an antibacterial effect. Also different methods of manufacture of the known compounds have been described.

Es wurde gefunden, daß man die neuen Penicilline der Formel in welcher R für Phenyl, Methylphenyl, Chlorphenyl, Hydroxyphenyl oder 2,5-Dihydrophenyl steht; und A für Alkylamino, Dialkylamino, gegebenenfalls substituiertes Arylamino, Aralkylamino, Heterocyclylamino, Heterocyclylalkylamino, Heterocyclyl oder für folgende Reste steht: RI jeweils gleich oder verschieden ist und für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht; R2 jeweils gleich oder verschieden ist und für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkoxy oder Phenyl steht; R3 für die Reste R2, R2-CC-, R2-SO"-, oder R¹-O- steht; worin R4 und R5 jeweils für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aryl stehen; oder in welcher R4 und R5 gemeinsam für die Gruppen Z für Sauerstoff, Schwefel oder -SO2- steht; X für Sauerstoff oder Schwefel steht; Y für eine direkte -C-C-Bindung oder Sauerstoff steht; m für 3, 4 oder 5 steht; n für 4, 5 oder 6 steht; B für Wasserstoff, Natrium, Kalium, Calcium, Di- oder Triniedrigalkylammonium steht, und wobei die Verbindungen der Formel I bezüglich des Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen, sowie als Gemische der daraus resultierenden Diastereoisomeren und als Hydrate vorliegen können, erhält, wenn man Verbindungen der Formel II in welcher R und B die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel III in welcher A die oben angegebene bedeutung hat, bei Temperaturen zwischen -5o0C und +80 C umsetzt, und gewünschtenfalls, wenn 13 für Wasserstoff steht, aus den erhaltenen Säuren pharmakologisch verträgliche Salze herstellt und gewünschtenfalls, wenn 13 von Wasserstoff verschieden ist, die freien Säuren herstellt.It has been found that the new penicillins of the formula in which R is phenyl, methylphenyl, chlorophenyl, hydroxyphenyl or 2,5-dihydrophenyl; and A represents alkylamino, dialkylamino, optionally substituted arylamino, aralkylamino, heterocyclylamino, heterocyclylalkylamino, heterocyclyl or represents the following radicals: RI is in each case the same or different and represents hydrogen or optionally substituted alkyl; R2 is in each case identical or different and represents hydrogen, optionally substituted alkyl, alkoxy or phenyl; R3 for the radicals R2, R2-CC-, R2-SO "-, or R¹-O-; wherein R4 and R5 each represent hydrogen, optionally substituted alkyl or aryl; or in which R4 and R5 together for the groups Z represents oxygen, sulfur or -SO2-; X represents oxygen or sulfur; Y is a direct -CC bond or oxygen; m is 3, 4 or 5; n is 4, 5 or 6; B represents hydrogen, sodium, potassium, calcium, di- or tri-lower alkylammonium, and where the compounds of the formula I can be present in the two possible R and S configurations with respect to the chiral center C, and as mixtures of the resulting diastereoisomers and as hydrates obtained when compounds of formula II in which R and B have the meaning given above, with compounds of the formula III in which A has the meaning given above, reacts at temperatures between -5o0C and +80 C, and if desired, when 13 is hydrogen, prepares pharmacologically acceptable salts from the acids obtained and, if desired, if 13 is different from hydrogen, the free acids manufactures.

Die Penicilline der Formel I weisen starke antimikrobielle, insbesondere antibakterielle Eigenschaften auf.The penicillins of formula I have strong antimicrobial, in particular antibacterial properties.

Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß gemäß der erfindungsgemäßen Umsetzung Phenolester der Formel III unter sehr milden Bedingungen mit den empfindlichen Aminopenicillinen der Formel II reagieren.It can be described as extremely surprising that according to the Reaction according to the invention phenol esters of the formula III under very mild conditions react with the sensitive aminopenicillins of formula II.

Es ist zwar literaturbekannt, daß sich Phenolester mit Aminen zu Amiden umsetzen lassen, doch hängt die Reaktivität der verwendeten Phenolester ganz entscheidend von der Struktur des zugrunde liegenden Phenols ab. Deshalb verwendet man zweckmäßig solche Phenole, die durch elektronenziehende Gruppen, wie z. B. Nitrogruppen oder Halogenatome aktiviert sind, da mit den einfachen Phenolestern die Umsetzungsgeschwindigkeiten zu gering sind. So ist aus der Literatur bekannt, daß der p-Nitrophenylester des Benzyloxycarbonylvalins mit Aminoessigsäureäthylester mindestens 250mal schneller reagiert als der o(-Naphtholester, der wie das Phenol selbst keine aktivierenden Gruppen trägt (J. Chem.It is known from the literature that phenol esters react with amines to form amides let convert, but the reactivity of the phenol esters used depends very decisively on the structure of the underlying phenol. Therefore one uses appropriately those phenols, which by electron withdrawing groups, such as. B. nitro groups or Halogen atoms are activated, as the conversion rates with the simple phenol esters are too low. It is known from the literature that the p-nitrophenyl ester des Benzyloxycarbonylvaline with ethyl aminoacetate at least 250 times faster reacts as o (-naphthol ester, which like phenol itself does not have any activating Groups (J. Chem.

Das erfindungsgemäße Verfahren weist eine Reihe von Vorteilen auf. So lassen sich die auf einfachem Wege zugänglichen Ausgangsverbindungen der Formel III ohne Anwendung einer Hilfsbase (wie bei Acylierungen mit Säurechloriden) oder Verwendung von Kondensationshilfsmitteln (wie bei Acylierungen mit Carbonsäuren) und ohne besondere pH-Kontrolle oder Kühlung lediglich durch einfaches Vermischen mit der Ausgangsverbindung der Formel II bei Raumtemperatur (etwa 2o0C) in einem geeigneten Lösungsmittel in hoher Ausbeute zu den neuen Penicillinen der Formel I umsetzen. Darüber hinaus erlaubt das erfindungsgemäße Verfahren auch die Herstellung von Penicillinen, die auf anderem Wege nicht oder nur sehr schwer zugänglich sind, weil die den Phenolestern III entsprechenden Säuren und Säurechloride nicht oder nur sehr schwer zugänglich sind. Das erfindungsgemäße Verfahren stellt daher eine Bereicherung der Technik dar.The method according to the invention has a number of advantages. The starting compounds of the formula, which are easily accessible, can thus be obtained III without the use of an auxiliary base (as in acylations with acid chlorides) or Use of condensation auxiliaries (as in acylations with carboxylic acids) and without special pH control or cooling, just by simply mixing with the starting compound of the formula II at room temperature (about 2o0C) in one suitable solvent in high yield to the new penicillins of the formula I implement. In addition, the method according to the invention also allows production of penicillins that are not or only with great difficulty accessible by other means, because those corresponding to the phenol esters III Acids and acid chlorides are not accessible or only very difficult to access. The method according to the invention provides therefore an enrichment of the technology.

-Verwendet man Ampicillin (als Natriumsalz) und N-(3-Pivaloylimidazolidin-2-on-1 carbonyl)-carbamidsäure-phenylester als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: In den Formeln stehen Methyl, Chlor und Hydroxy in Methylphenyl, Chlorphenyl und Hydroxyphenyl in der ortho-, meta-oder para-Stellung, vorzugsweise in der para-Stellung des Phenylringes.-If ampicillin (as sodium salt) and N- (3-pivaloylimidazolidin-2-one-1-carbonyl) -carbamic acid-phenyl ester are used as starting materials, the course of the reaction can be represented by the following equation: In the formulas, methyl, chlorine and hydroxyl are in methylphenyl, chlorophenyl and hydroxyphenyl in the ortho, meta or para position, preferably in the para position, of the phenyl ring.

In der Definition von A bedeutet Alkyl in Alkylamino und Dialkylamino vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylteil, wobei die Alkylreste gleich oder verschieden sein können. Beispielhaft seien Methyl-, Dimethyl-, Äthyl-, Diäthyl-, n- und i-Propyl-, n-, i- und t-Butylamino genannt.In the definition of A, alkyl means alkylamino and dialkylamino preferably alkyl with 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms per alkyl part, it being possible for the alkyl radicals to be identical or different. Examples are methyl, Dimethyl, ethyl, diethyl, n- and i-propyl, n-, i- and t-butylamino called.

Im gegebenenfalls substituierten Arylamino in der Definition von A steht als Aryl vorzugsweise Phenyl.In the optionally substituted arylamino in the definition of A aryl is preferably phenyl.

Gegebenenfalls substituiertes Aralkylamino in der Definition von A enthält vorzugsweise Phenyl als Arylteil und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome im Alkylteil, wobei der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann. Aralkylamino A kann im Arylteil und/oder Alkylteil substituiert sein. Auch das Aminowasserstoffatom kann durch einen Substituenten ersetzt sein. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Benzylamino, Phenyläthylamino und Benzylmethylamino genannt.Optionally substituted aralkylamino in the definition of A preferably contains phenyl as the aryl part and preferably 1 to 4 carbon atoms, in particular 1 or 2 carbon atoms in the alkyl part, the alkyl part being straight-chain or can be branched. Aralkylamino A can be substituted in the aryl part and / or alkyl part be. The amino hydrogen atom can also be replaced by a substituent. Examples are optionally substituted benzylamino, phenylethylamino and Called benzylmethylamino.

Gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylalkylamino in der Definition von A ist gegebenenfalls im Heterocyclylteil und/ oder Alkylteil substituiertes Heterocyclylamino, vorzugsweise mit einem heteroaromatischen 5- oder 6-gliedrigen Rest mit vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff im Heterocyclylteil und vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 Kohlenstoffatom im Alkylteil. Auch das Aminowasserstoffatom kann durch einen Substituenten ersetzt sein. Als Beispiele seien genannt: 2-Furylmethylamino, 2-, 3- und 4-Pyridylmethylamino und 2 - Pyrimidinylmethylamino.Optionally substituted heterocyclylalkylamino in the definition of A is optionally substituted in the heterocyclyl part and / or alkyl part Heterocyclylamino, preferably with a heteroaromatic 5- or 6-membered Remainder with preferably 1 to 3, in particular 1 or 2, the same or different Heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen in the heterocyclyl part and preferably 1 or 2 carbon atoms, especially 1 carbon atom in the alkyl part. That too Amino hydrogen atom can be replaced by a Substituents replaced. Examples are: 2-furylmethylamino, 2-, 3- and 4-pyridylmethylamino and 2 - pyrimidinylmethylamino.

Gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl in der Definition von A steht für gesättigte, ungesättigte und heteroaromatische, vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige Ringe mit vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen. Als Heteroatome stehen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff. Als Beispiele seien gegebenenfalls substituiertes Pyrazolyl-(4), Indolyl-(3), 1 ,2-Dihydro-3H-xanthen-(4)-yl, N-Piperidinyl, N-Morpholinyl und N-Pyrrolidinyl genannt. Optionally substituted heterocyclyl in the definition of A stands for saturated, unsaturated and heteroaromatic, preferably 5- or 6-membered rings with preferably 1 to 3, in particular 1 or 2 identical or different heteroatoms. The heteroatoms are oxygen, sulfur or nitrogen. Examples are optionally substituted pyrazolyl- (4), indolyl- (3), 1 , 2-dihydro-3H-xanthen- (4) -yl, N-piperidinyl, N-morpholinyl and N-pyrrolidinyl.

Im gegebenenfalls substituierten Heterocyclylaminorest A kommt dem Heterocyclylteil der gleiche Bedeutungsumfang zu wie dem Heterocyclylteil im Heterocyclylalkylaminorest A. In the optionally substituted heterocyclylamino radical A comes the Heterocyclyl part has the same scope of meaning as the heterocyclyl part in the heterocyclylalkylamino radical A.

Als gegebenenfalls substituiertes Alkyl in den Definitionen von R1, R2, R4 und R5 steht geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, n-, und t-Butyl genannt.As optionally substituted alkyl in the definitions of R1, R2, R4 and R5 are straight-chain or branched alkyl with preferably 1 to 6, especially 1 to 4 carbon atoms. Optionally substituted are exemplary Methyl, ethyl, n- and i-propyl, n- and t-butyl called.

Gegebenenfalls substituiertes Alkoxy R² enthält vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome im Alkylrest.Optionally substituted alkoxy R² preferably contains 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms in the alkyl radical.

Beispielhaft seien Methoxy und Athoxy genannt.Methoxy and ethoxy may be mentioned as examples.

Als gegebenenfalls substituiertes Aryl in den Definitionen von R4 und R5 steht Aryl mit vorzugsweise 6 bis 1o Kohlenstoffatomen im Arylteil. Beispielhaft seien genannt: substituiertes Phenyl oder Naphthyl.As optionally substituted aryl in the definitions of R4 and R5 is aryl with preferably 6 to 10 carbon atoms in the aryl part. Exemplary may be mentioned: substituted phenyl or naphthyl.

Die oben genannten gegebenenfalls substituierten Reste können einen oder mehrere, vorzugsweise ' bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene ubstituenten tragen. Als Substituenten seien beispielsweise genannt: Alkyl, Alkoxy und Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Halogen (Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor oder Brom), Cyano, Nitro, Azido, Hydroxy und Trifluormethyl.The above-mentioned optionally substituted radicals can be or several, preferably up to 3, in particular 1 or 2, identical or different wear substituents. as Examples of substituents are: Alkyl, alkoxy and alkylthio with preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms, Halogen (fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably chlorine or bromine), cyano, nitro, Azido, hydroxy and trifluoromethyl.

Die Alkylreste in Di- und Triniedrigalkylammonium B enthalten jeweils 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Die Alkylreste können gleich oder verschieden sein und substituiert sein, wobei als Substituenten beispielhaft Hydroxy und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen genannt seien. The alkyl radicals in di- and tri-lower alkylammonium B each contain 1 to 4, preferably 1 or 2 carbon atoms. The alkyl radicals can be the same or be different and be substituted, examples being hydroxy and alkoxy having 1 to 4 carbon atoms may be mentioned.

Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen, in denen B für Natrium steht. Preference is given to compounds according to the invention in which B is sodium stands.

Besonders bevorzugt sind solche erfindungsgemäßen Verbindungen, in welchen *C in der D = R-Konfiguration vorliegt. Those compounds according to the invention are particularly preferred, in which * C is in the D = R configuration.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Penicilline der Formel II sind bereits bekannt oder nach bekannten Methoden erhältlich. The penicillins of the formula II which can be used according to the invention are already known or obtainable by known methods.

Als Beispiele seien genannt: D-α-Amino-benzylpenicillin-Natriumsalz (Ampicillin-Natrium), D-6 α -Amino-p-hydroxy-benzylpenicillin (Amoxicillin), D- ob -Amino-2, 5-dihydro-benzylpenicillin (Epicillin). Examples include: D-α-amino-benzylpenicillin sodium salt (Ampicillin sodium), D-6 α-amino-p-hydroxy-benzylpenicillin (amoxicillin), D-ob-amino-2,5-dihydro-benzylpenicillin (epicillin).

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Phenolester III sind bislang noch nicht bekannt, können jedoch nach bekannten Methoden erhalten werden. Sie können z. B. hergestellt werden, indem man Phenoxycarbonylisocyanat mit Verbindungen der Formel I A-H, worin A die obige Bedeutung hat, bei Temperaturen zwischen o und +40°C in inerten Lösungsmitteln umsetzt. Die Reaktionsprodukte isoliert man, indem man sie abfiltriert und mit einem geeigneten Lösungsmittel wäscht oder umkristallisiert. Sie lassen sich auch ohne Isolierung und Reinigung häufig in einer Eintopfreaktion mit den Penicillinen II zu den muren Penicillinen I umsetzen. The phenol esters III used as starting materials are still not known, but can be obtained by known methods. You can z. B. be prepared by phenoxycarbonyl isocyanate with compounds of Formula I A-H, in which A has the above meaning, at temperatures between 0 and + 40 ° C converts in inert solvents. The reaction products are isolated by it is filtered off and washed with a suitable solvent or recrystallized. They can also be used without isolation and cleaning often in one Implement one-pot reaction with penicillins II to form murky penicillins I.

Als Beispiele für Verbindungen der Formel III seien genannt: N-(Morpholino-4)-harnstoff-N'-carbonsäure-phenylester, N-(Perhydro-1,4-thiazin-4-yl)-harnstoff-N'-carbonsäurephenylester, N-(Perhydro-1,4-thiazin-1,1-dioxid-4-yl)-harnstoff-N'-carbonsäure-phenylester, N-(3-Methyl-perhydro-1,4-thiazin-1,1-dioxid-4-yl)-harnstoff-N'-carbonsäure-phenylester, N- (Carboäthoxymethyl) -harnstoff-N' -carbonsäure-phenylester, N-[1-Carboäthoxy-3-methylmercapto-propyl-(1)]-harnstoff-N'-carbonsäure-phenylester, N-Carboäthoxy-N-methyl-harnstoff-N'-carbonsäure-phenylester, N-Benzyl-harnstoff-N' -carbonsäure-phenylester, N-(2-Furylmethyl)-harnstoff-N'-carbonsäure-phenylester, N-(2-Thienyl)-harnstoff-N'-carbonsäure-phenylester, N- (2-Pyridylmethyl) -harnstoff-N'-carbonsäure-phenylester, N-(3-Pyridylmethyl)-harnstoff-N' -carbonsäure-phenylester, N-(4-Pyridylmethyl)-harnstoff-N'-carbonsäure-phenylester, N-Phenyl-harnstoff-N' -carbonsäure-phenylester, N-(2,6-Dichlorphenyl)-harnstoff-N'-carbonsäure-phenylester, N-(4-Chlorphenyl)-harnstoff-N'-carbonsäure-phenylester, N-Dimethylcarbamoyl-harnstoff-N'-carbonsäure-phenylester, N-Dimethylcarbamoyl-N-methyl-harnstoff-N'-carbonsäure-phenylester, N-Phenylcarbamoyl-harnstoff-N'-carbonsäure-phenylester, N-Dimethylthiocarbamoyl-harnstoff-N'-carbonsäure-phenylester, N- (3-Methyl-imidazolidin-2-on-1 -carbonyl) -carbamidsäurephenylester, N-(3-Formyl-imidazolidin-2-on-1-carbonyl)-carbamidsäurephenylester, N-(3-Acetyl-imidazolidin-2-on-1-carbonyl)-carbamidsäurephenylester, N-(3-n-Butyryl-imidazolidin-2-on-1-carbonyl)-carbamidsäurephenylester, N-(3-Pivaloyl-imidazolidin-2-on-1 -carbonyl) -carbamidsaurephenylester, N-(3-ivlethylsulfonyl-imidazolidin-2-on-1-carbonyl)-carbamidsäure-phenylester, N-(3-Methylaminocarbonyl-imidazolidin-2-on-1 -carbonyl)-carbamidsäure-phenylester, N- (3-Dimethylaminocarbonyl-imidazolidin-2-on-1 -carbonyl) -carbamidsäure-phenylester, N-(3-Methoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-1-carbonyl)-carbamidsäure-phenylester, N-(3-i-Propoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-1-carbonyl)-O carbamidsäure-phenylester, N-(3-pyrrolidin-N-carbonyl-imidazolidin-2-on-1-carbonyl)-carbamidsäure-phenylester, N-(5-Piperidyl-N-carbonyl-imidazolidin-2-on-1-carbonyl)-carbamidsäure-phenylester, N- (3-Phenylaminocarbonyl-imidazolidin-2-on-1 -carbonyl) -carbamidsäure-phenylester, N- (3-Benzoyl-imidazolidin-2-on-1 -carbonyl) -carbamidsäurephenylester, N-(2-Pyrrolidon-1-carbonyl)-carbamidsäure-phenylester, N-(4,4-Dimethyl-2-azetidinon-1-carbonyl)-carbamidsäurephenylester, N-(2-Benzoxazolon-3-carbonyl)-carbamidsäure-phenylester, N-(Indol-3-carbonyl)-carbamidsäure-phenylester, N-(5-Hydroxy-3-methyl-1-phenylpyrazol-4-carbonyl)-carbamidsäure-phenylester, N- (4-Methylpiperazin-1 carbonyl) -carbamidsäure-phenylester, N-(2-Methylindolin-1-carbonyl)-carbamidsäure-phenylester, N-(Indazol-1-carbonyl)-carbamidsäure-phenylester, N-(1,2-Dihydro-5H-xanthen-4-carbonyl)-carbamidsäure-phenylester, N-(N-Iminocarbonylcarbamidsäurephenylester)-benzoyl-morpholin, N-(N-Iminocarbonylcarbamidsäurephenylester)-benzOyl-piperidin, Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise polare Lösungsmittel, wie Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretrisamid; Harnstoffe, wie Tetramethylharnstoff, 1- (1 -Pyrrolidylcarbonyl) -pyrrolidin oder N, N-Dimethyl-N' , N' -tetramethylenharnstoff; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Sulfone, wie Tetramethylensulfon; Ester, wie Triäthylphosphat, Tributylphosphat oder Methanphosphonsäuredimethylester sowie Gemische dieser Lösungsmittel.Examples of compounds of the formula III include: N- (morpholino-4) urea-N'-carboxylic acid phenyl ester, N- (Perhydro-1,4-thiazin-4-yl) -urea-N'-carboxylic acid phenyl ester, N- (Perhydro-1,4-thiazin-1,1-dioxide-4-yl) -urea-N'- phenyl carboxylate, N- (3-methyl-perhydro-1,4-thiazine-1,1-dioxid-4-yl) urea-N'-carboxylic acid phenyl ester, N- (carboethoxymethyl) urea-N'-carboxylic acid phenyl ester, N- [1-carboethoxy-3-methylmercapto-propyl- (1)] urea-N'-carboxylic acid phenyl ester, N-Carboethoxy-N-methyl-urea-N'-carboxylic acid-phenyl ester, N-Benzyl-urea-N ' -carboxylic acid phenyl ester, N- (2-furylmethyl) urea-N'-carboxylic acid phenyl ester, N- (2-thienyl) -urea-N'-carboxylic acid phenyl ester, N- (2-pyridylmethyl) -urea-N'-carboxylic acid phenyl ester, N- (3-pyridylmethyl) urea-N'-carboxylic acid phenyl ester, N- (4-pyridylmethyl) urea-N'-carboxylic acid phenyl ester, N-phenyl-urea-N'-carboxylic acid phenyl ester, N- (2,6-dichlorophenyl) urea-N'-carboxylic acid phenyl ester, N- (4-chlorophenyl) urea-N'-carboxylic acid phenyl ester, N-dimethylcarbamoyl urea-N'-carboxylic acid phenyl ester, N-dimethylcarbamoyl-N-methyl-urea-N'-carboxylic acid phenyl ester, N-phenylcarbamoyl-urea-N'-carboxylic acid phenyl ester, N-dimethylthiocarbamoyl urea-N'-carboxylic acid phenyl ester, N- (3-methyl-imidazolidin-2-one-1 -carbonyl) -carbamic acid phenyl ester, N- (3-formyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl) -carbamic acid phenyl ester, N- (3-Acetyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl) -carbamic acid phenyl ester, N- (3-n-Butyryl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl) -carbamic acid phenyl ester, N- (3-pivaloyl-imidazolidin-2-one-1 -carbonyl) -carbamic acid phenyl ester, N- (3-ivlethylsulfonyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl) -carbamic acid phenyl ester, N- (3-methylaminocarbonyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl) -carbamic acid phenyl ester, N- (3-Dimethylaminocarbonyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl) -carbamic acid phenyl ester, N- (3-Methoxycarbonyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl) -carbamic acid-phenyl ester, N- (3-i-propoxycarbonyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl) -O phenyl carbamic acid, N- (3-pyrrolidine-N-carbonyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl) phenyl carbamic acid, N- (5-Piperidyl-N-carbonyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl) -carbamic acid phenyl ester, N- (3-Phenylaminocarbonyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl) -carbamic acid-phenyl ester, N- (3-Benzoyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl) -carbamic acid phenyl ester, N- (2-pyrrolidone-1-carbonyl) -carbamic acid phenyl ester, N- (4,4-Dimethyl-2-azetidinone-1-carbonyl) -carbamic acid phenyl ester, N- (2-Benzoxazolone-3-carbonyl) -carbamic acid phenyl ester, N- (indole-3-carbonyl) -carbamic acid phenyl ester, N- (5-hydroxy-3-methyl-1-phenylpyrazole-4-carbonyl) -carbamic acid phenyl ester, N- (4-Methylpiperazine-1-carbonyl) -carbamic acid phenyl ester, N- (2-methylindoline-1-carbonyl) -carbamic acid phenyl ester, N- (indazole-1-carbonyl) -carbamic acid phenyl ester, N- (1,2-dihydro-5H-xanthene-4-carbonyl) -carbamic acid phenyl ester, N- (N-Iminocarbonylcarbamidsäurephenylester) -benzoyl-morpholine, N- (N-Iminocarbonylcarbamidsäurephenylester) -benzOyl-piperidine, as a diluent all inert organic solvents are possible. These preferably include polar solvents, such as amides, such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, Hexamethylphosphoric trisamide; Ureas, such as tetramethylurea, 1- (1 -pyrrolidylcarbonyl) pyrrolidine or N, N-dimethyl-N ', N' -tetramethylene urea; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Sulfones such as tetramethylene sulfone; Esters such as triethyl phosphate, tributyl phosphate or dimethyl methanephosphonate and mixtures of these solvents.

Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen -5o0C und +8o0C, vorzugsweise zwischen OOC und 3o0C vorgenommen.The reaction is preferably carried out at temperatures between -5o0C and + 8o0C made between OOC and 3o0C.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction can be carried out under normal pressure, but also under increased pressure will. In general, normal pressure is used.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol des Penicillins der Formel II zweckmäßigerweise o,9 bis 1,1 Mol, vorzugsweise 1 Mol des Phenolesters der Formel SII ein. Die Molverhältnisse können jedoch in einem recht weiten Bereich ohne nachteilige Ergebnisse variiert werden. Den Reaktionsverlauf kann man infrarotspektroskopisch leicht durch die Abnahme der Intensität der Urethanbande verfolgen. Nach Beendigung der Reaktion erhält man gewöhnlich eine Lösung, aus der man das Reaktionsprodukt nach üblichen Methoden isolieren und gegebenenfalls reinigen kann. So kann man z. B. das Reaktionsprodukt mit einem Lösungsmittel, wie Petroläther, Leichtbenzin, Toluol' Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Diäthyläther, n- und i-Propanol oder Essigsäureäthylester ausfällen, das erhaltene Kristallisat mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Essigsäureäthylester frei von Phenol waschen und im Vakuum bei etwa oOC bis 1oo0C trocknen.When carrying out the process according to the invention, one sets up 1 mole of the penicillin of the formula II expediently 0.9 to 1.1 moles, preferably 1 mole of the phenol ester of the formula SII. However, the molar ratios can be in can be varied over a fairly wide range without adverse results. The course of the reaction can be easily identified by infrared spectroscopy by the decrease in the intensity of the urethane band follow. After the reaction has ended, a solution is usually obtained from which the reaction product is isolated by customary methods and, if necessary, purified can. So you can z. B. the reaction product with a solvent such as petroleum ether, Mineral spirits, toluene, chloroform, methylene chloride, carbon tetrachloride, diethyl ether, Precipitate n- and i-propanol or ethyl acetate, and the crystals obtained with a suitable solvent, such as, for example, ethyl acetate free of phenol Wash and dry in a vacuum at about oOC to 1oo0C.

Die erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein üblichen Methoden aus Salzen in die freien Säuren übergeführt werden. Aus den Säuren können in bekannter Weise beliebige Salze, insbesondere die aus der Penicillinchemie bekannten nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Salze hergestellt werden.The compounds according to the invention obtained can according to general Conventional methods can be converted from salts into the free acids. From the acids Any salts can be used in a known manner, in particular those from penicillin chemistry known non-toxic pharmaceutically acceptable salts can be prepared.

Die Einheitlichkeit der e standenden Penicilline der Formel 1 läßt sich dünnschichtchromatographiert (zum Beispiel mit dem System Tetrahydrofuran : Wasser / 9 : 1~7 auf Kieselgel) nachpruLen. Alle beschriebenen Verbindungen stimmen in ihrem Infrarot- und Kernresonanzspektrum mit der angegebenen Struktur überein. Sie enthalten jedoch im rohen Zustand (ohne Feinreinigung3 häufig noch unterschiedlich viel Lösungsmittel (zum Beispiel bis zu 2 Mol Dimethylformamid), das sich auch durch Auswaschen und Trocknen nur schwer entfernen läßt, Durch den Lösungsmittelgehalt bedingt schmelzen die Verbindungen meist nicht scharf, sondern zeigen mehr oder weniger breite Schmelzintervalle Die Verbindungen lassen sich jedoch dadurch frei von organischen Lösungsmitteln herstellen, daß man das Penicillin als Salz in wässriger Lösung durch Ansäuern mit einer verdünnten Säure in die Penicillin-Säure überführt und diese dann nach bekannten Methoden in ein gewünschtes Salz zurückverwandelt.The uniformity of the standing penicillins of formula 1 leaves thin-layer chromatographed (for example with the tetrahydrofuran system: Water / 9: 1 ~ 7 on silica gel). All connections described are correct agree in their infrared and nuclear magnetic resonance spectrum with the specified structure. However, in their raw state (without fine cleaning3 they often still contain different substances a lot of solvent (for example up to 2 moles of dimethylformamide), which is also through Can be washed out and drying difficult to remove, due to the solvent content conditionally, the connections usually do not melt sharply, but show more or less wide melting intervals, however, the connections can be exposed Manufacture of organic solvents that the penicillin as a salt in aqueous Solution converted into penicillic acid by acidification with a dilute acid and then converted back into a desired salt by known methods.

Zur Reinheitsbestimmung dient die jodometrische Titration des ß-Lactam-Gehalts.The iodometric titration of the ß-lactam content is used to determine the purity.

Als Wirkstoffe seien beispielhaft genannt: -(4-Benzyl-allophanylamido)benzylpenicillin-Natrium, D- d-(4-r 2,6-Dichlorphenyl 7-allophanylamido)-benzylpenicillin-Natrium, D- o(- 4-L'-2-Furylmethyl J-allophanylamido) ) -benzylpenicillin-Natrium, -(4-[4-Pyridiylmethyl]-allophanylamido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(4-[4-Pyridylmethyl]-allophanylamido)-benzylpenicillin-Kalium, α-(4-[2-Pyridylmethyl]-allophanlyamido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-[Piperidin-1-carbonyl]-ureido-benzylpenicillin-Natrium, -(3-[Morpholin-4-carbonyl]-ureido-benzylpenicillin, DZ (4-Äthoxycarbonylmethyl-allophanylamido) -benzylpenicillin-Natrium, D-α-(4-[1-Äthoxycarbonyl-3-methylmercapto-propyl-1]-allophanylamido-benzylpenicillin-Natrium, D-oC-(4-Acetyl-allophanylamldo) benzylpenicillin-Natrium, D-α-(4-Pivaloyl-allophanylamido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-[4,4-Dimethyl-2-azetidinen-1-carbonyl]-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-[2-Pyrrolidon-1-carbonyl]-ureido)-benzylpenicillin Natrium, D-α-(3-[2-Pyrrolidon-1-carbonyl]-ureido)-benzylpenicillin-Kalium, D- cC - (4-Carboäthoxy-4-methyl-allophanylamido) -benzylpenicillin-Natrium, D-α-(4-Dimethylcarbamoyl-allophanylamido)-benzylpenicillin-Natrium, -(4-Dimethylcarbamoyl-4-methyl-allophanylamido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-[3-Methyl-imidazolidin-2-on-1-carbonyl]-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-[3-Acetyl-imidazolidin-2-on-1-carbonyl]-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-[3-Methylsulfonyl-imidazolin-2-on-1-carbonyl]-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-[3-Piperidyl-N-carbonyl-imidazolin-2-on-1-carbonyl]-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-[3-Phenylaminocarbonyl-imidazolin-2-on-1-carbonyl]-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(4-[α-N-Morpholino-benzyliden]-allophanylamido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-[1,2-Dihydro-3H-xanthen-4-carbonyl]-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(4-[N-Methoxy-N-methyl]-carbamoyl-4-methyl-allophanylamido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-[Oxazolidin-2-on-3-carbonyl]-ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-[Isopropyloxycarbonyl-imidazolin-2-on-1-carbonyl] ureido)-benzylpenicillin-Natrium, D-α-(3-[Indol-1-carbonyl]-ureido)-benzylpenicillin, D ce-(4- 2s2,6,6-Tetramethyl-piperidin-4-yl)-allophanylamido)-benzylpenicillino Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Penicilline der Formel I, in welcher A für Phenylalkylamino, vorzugsweise Benzylamino; N-Piperidinyl; gegebenenfalls durch Halogen (vorzugsweise Chlor) substituiertes Phenyl, insbesondere 2,6-Dichlorphenyl; Furfuryl-(2)-amino; 2- und 3-Pyridinylmethylamino; oder für die Reste worin R1 jeweils gleich oder verschieden ist und Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder lYtethylthioalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil (vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder Äthyl) bedeutet; R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder Äthyl) bedeutet; R21' gleich oder verschieden ist und Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methyl, Äthyl, Methoxy oder Äthoxy), wobei bevorzugt 911 wenigstens einer der Reste R Alkyl bedeutet; R31 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methyl oder Äthyl); Alkylcarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil; Phenylcarbonyl; Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methyl- und hthylcarbonyl) oder N-Morpholinylcarbonyl bedeutet; und wobei R41 und R51 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoffatom enthalten kann (vorzugsweise N-Morpholinyl); X' Schwefel oder Sauerstoff bedeutet; Y' eine direkte -C-C-Bindung oder Sauerstoff bedeutet; und R für Phenyl steht; und B für Wasserstoff oder Natrium steht.Examples of active ingredients are: - (4-Benzyl-allophanylamido) benzylpenicillin sodium, D- d- (4-r 2,6-dichlorophenyl 7-allophanylamido) benzylpenicillin sodium, D- o (- 4-L'- 2-furylmethyl J-allophanylamido)) -benzylpenicillin-sodium, - (4- [4-pyridiylmethyl] -allophanylamido) -benzylpenicillin-sodium, D-α- (4- [4-pyridylmethyl] -allophanylamido) -benzylpenicillin-potassium, α- (4- [2-Pyridylmethyl] -allophanlyamido) -benzylpenicillin-sodium, D-α- (3- [Piperidine-1-carbonyl] -ureido-benzylpenicillin-sodium, - (3- [Morpholine-4-carbonyl]) -ureido-benzylpenicillin, DZ (4-ethoxycarbonylmethyl-allophanylamido) -benzylpenicillin-sodium, D-α- (4- [1-ethoxycarbonyl-3-methylmercapto-propyl-1] -allophanylamido-benzylpenicillin-sodium, D-oC- ( 4-acetyl-allophanylamido) benzylpenicillin sodium, D-α- (4-pivaloyl-allophanylamido) -benzylpenicillin-sodium, D-α- (3- [4,4-dimethyl-2-azetidinen-1-carbonyl] -ureido ) -benzylpenicillin sodium, D-α- (3- [2-pyrrolidone-1-carbonyl] -ureido) -benzylpenicillin sodium, D-α- (3- [2-Pyrr olidon-1-carbonyl] -ureido) -benzylpenicillin-potassium, D-cC - (4-carboethoxy-4-methyl-allophanylamido) -benzylpenicillin-sodium, D-α- (4-dimethylcarbamoyl-allophanylamido) -benzylpenicillin-sodium, - (4-Dimethylcarbamoyl-4-methyl-allophanylamido) -benzylpenicillin-sodium, D-α- (3- [3-methyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl] -ureido) -benzylpenicillin-sodium, D-α - (3- [3-Acetyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl] -ureido) -benzylpenicillin-sodium, D-α- (3- [3-methylsulfonyl-imidazolin-2-one-1-carbonyl] - ureido) -benzylpenicillin-sodium, D-α- (3- [3-piperidyl-N-carbonyl-imidazolin-2-one-1-carbonyl] -ureido) -benzylpenicillin-sodium, D-α- (3- [3 -Phenylaminocarbonyl-imidazolin-2-one-1-carbonyl] -ureido) -benzylpenicillin-sodium, D-α- (4- [α-N-Morpholino-benzylidene] -allophanylamido) -benzylpenicillin-sodium, D-α- ( 3- [1,2-Dihydro-3H-xanthene-4-carbonyl] -ureido) -benzylpenicillin-sodium, D-α- (4- [N-Methoxy-N-methyl] -carbamoyl-4-methyl-allophanylamido) -benzylpenicillin-sodium, D-α- (3- [Oxazolidin-2-one-3-carbonyl] -ureido) -benzylp enicillin sodium, D-α- (3- [isopropyloxycarbonyl-imidazolin-2-one-1-carbonyl] ureido) -benzylpenicillin-sodium, D-α- (3- [indole-1-carbonyl] -ureido) -benzylpenicillin , D ce- (4- 2s2,6,6-tetramethyl-piperidin-4-yl) -allophanylamido) -benzylpenicillino Penicillins of the formula I according to the invention are particularly preferred, in which A is phenylalkylamino, preferably benzylamino; N-piperidinyl; phenyl optionally substituted by halogen (preferably chlorine), in particular 2,6-dichlorophenyl; Furfuryl (2) amino; 2- and 3-pyridinylmethylamino; or for the leftovers where R1 is in each case identical or different and denotes hydrogen, alkyl with 1 to 4 carbon atoms or ethylthioalkyl with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part (preferably hydrogen, methyl or ethyl); R is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms (preferably hydrogen, methyl or ethyl); R21 'is identical or different and is alkyl or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms (preferably methyl, ethyl, methoxy or ethoxy), with 911 preferably being at least one of the radicals R being alkyl; R31 alkyl having 1 to 4 carbon atoms (preferably methyl or ethyl); Alkylcarbonyl with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part; Phenylcarbonyl; Is alkylsulfonyl having 1 to 4 carbon atoms (preferably methyl and ethyl carbonyl) or N-morpholinyl carbonyl; and where R41 and R51, together with the nitrogen atom to which they are bonded, can form a saturated 6-membered heterocyclic ring which can contain an oxygen atom as a further heteroatom (preferably N-morpholinyl); X 'is sulfur or oxygen; Y 'is a direct -CC bond or oxygen; and R is phenyl; and B is hydrogen or sodium.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe weisen bei geringer Toxizitat eine starke antimikrobielle Wirksamkeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der medizin sowohl als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z. B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.The active ingredients according to the invention have a low toxicity strong antimicrobial effectiveness. These properties enable them to be used as chemotherapeutic agents in medicine as well as substances for preservation of inorganic and organic materials, especially organic materials of all kinds, e.g. B. Polymers, lubricants, paints, fibers, leather, paper and wood, of food and water.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Nit ihrer Hilfe können Gram-negative und Gram-positive bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.The active ingredients according to the invention are against a very broad spectrum effective against microorganisms. With their help you can create grief-negative and gram-positive Fights bacteria and bacteria-like microorganisms as well as those caused by these pathogens caused diseases can be prevented, improved and / or cured.

Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe gegen Bakterien und bakterienähnliche Nikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.The active compounds according to the invention are particularly effective against bacteria and bacteria-like microorganisms. They are therefore particularly good for prophylaxis and chemotherapy of local and systemic infections in human and veterinary medicine suitable that are caused by these pathogens.

Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden: lviicrococcaceae, wie Staphylokokken, z. B. Staphylococcus aureus, Staph.epidermidis, Staph.aerogenes und Gaffkya tetragena (Staph. = Staphylococcus); Lactobacteriaceae, wie Streptokokken, z. B. Streptococcus pyogenes9 CC- bzw, ß-hämorysierende Streptokokken nicht γ-)-hämolysierende Streptokkoken, Str. viridans, Str.For example, local and / or systemic diseases can be treated and / or prevented by the following pathogens or by mixtures the following pathogens: lviicrococcaceae, such as staphylococci, e.g. B. Staphylococcus aureus, Staph.epidermidis, Staph.aerogenes and Gaffkya tetzta (Staph. = Staphylococcus); Lactobacteriaceae such as streptococci e.g. B. Streptococcus pyogenes9 CC or ß-haemoryising streptococci not γ -) - haemolytic Streptococci, St. Viridans, St.

faecalis (Enterokokken), Str.agalactiae, Str.lactis, Str. equi, Str.anaerobis und Diplococcus pneumoniae (Pneumokokken) (Str. = Streptoccocus); Neisseriaceae, wie Neisserien, z. Bo Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken), N.meningitidis (Meningokken), N.catarrhalis und N.flava (N. = Neisseria); Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien, z.B. Bo Coryne bacterium diphtheriae, C.pyogenes, C.diphtheroides, C.aones, C.parvum, C.bovis, C.renale, C.ovis, C.murisepticum, Listeria-Bakterien, zO 13. Listeria monocytogenes, Erysipelothrix-Bakterien, z. B. Erysipelothrix insidiosa, Kurthia-Bakterien, z. B. Kurthia zopfii (C. = Corynebacterium); Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der Coli-Gruppe, Escherichia-Bakterien9 z. Bo Escherichia coli, Enterobacter-Bakterien, z. B. E.aerogenes, E.cloacae, Klebsiella-Bakterien, z. B. K.pneumoniae, K.ozaenae, Erwiniae, z. B. Erwinia spec., Serratie, z. B. Serratio marcescens (E. = Enterobacter) (K. = Klebsiella), Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe, Proteus, z. B. Proteus vulgaris, Pr.morganii, Pr.rettgeri, Pr.mirabilis (Pr. = Proteus), Providencia z. B. Providencia sp., Salmonelleae, Salmonella-Bakterien, z. B. salmonella paratyphi A und B, s.typhi, S.enteritidis S.cholerae suis, S.typhimurium (S. = Salmonella), Shigella-Bakterien, z. b. Shigella dysenteriae, Sh.ambigua, Sh.flexneri, Sh.boydii, Sh.sonnei (Sh. = Shigella); Pseudomonacaceae, wie Pseudomonas-Bakterien, z. B. Pseudomonas aeruginosa9 Ps.pseudomallei (Ps = Pseudomonas)9 Aeromonas-Bakterien, z. B. Aeromonas liquefaciens A.hydrophila (A. = Aeromonas); Spirillaceae, wie Vibrio-Bakterien, z. B. Vibrio cholere V. proteus, V.fetus (V. = Vibrio), Spirillum-Bakterien, z. B. Spirillum minus; Parvobacteriaceae oder Brucellaceas, wie Pasteurella-Baktere z. B. Pawsteurella multocida, Past.pestis (Yersinia, Pas pseudotuberculosis, Past.tularensis (Past. = Pasteurella) Brucella-Bakterien, z. B. Brucella abortus, Br.melitensia, Br.suis (Br. = Brucella), Haemophilus-Bakterien, z. B.faecalis (enterococci), Str agalactiae, Str.lactis, Str equi, Str anaerobis and Diplococcus pneumoniae (pneumococci) (Str. = Streptoccocus); Neisseriaceae, like Neisseries, e.g. Bo Neisseria gonorrhoeae (gonococci), N. meningitidis (meningocci), N. catarrhalis and N. flava (N. = Neisseria); Corynebacteriaceae, such as Corynebacteria, e.g. Bo Coryne bacterium diphtheriae, C.pyogenes, C.diphtheroides, C.aones, C.parvum, C.bovis, C.renale, C.ovis, C.murisepticum, Listeria bacteria, zO 13. Listeria monocytogenes, Erysipelothrix bacteria, e.g. B. Erysipelothrix insidiosa, Kurthia bacteria, e.g. B. Kurthia zopfii (C. = Corynebacterium); Enterobacteriaceae such as Escherichiae bacteria the Coli group, Escherichia bacteria9 e.g. Bo Escherichia coli, Enterobacter bacteria, z. B. E. aerogenes, E. cloacae, Klebsiella bacteria, e.g. B. K. pneumoniae, K. ozaenae, Erwiniae, e.g. B. Erwinia spec., Serratie, e.g. B. Serratio marcescens (E. = Enterobacter) (K. = Klebsiella), Proteae bacteria of the Proteus group, Proteus, e.g. B. Proteus vulgaris, Pr.morganii, Pr.rettgeri, Pr.mirabilis (Pr. = Proteus), Providencia z. B. Providencia sp., Salmonelleae, Salmonella bacteria, e.g. B. salmonella paratyphi A and B, s.typhi, S.enteritidis S.cholerae suis, S.typhimurium (S. = Salmonella), Shigella bacteria, e.g. b. Shigella dysenteriae, Sh.ambigua, Sh.flexneri, Sh.boydii, Sh.sonnei (Sh. = Shigella); Pseudomonacaceae such as Pseudomonas bacteria, e.g. B. Pseudomonas aeruginosa9 Ps.pseudomallei (Ps = Pseudomonas) 9 Aeromonas bacteria, e.g. B. Aeromonas liquefaciens A. hydrophila (A. = Aeromonas); Spirillaceae, such as Vibrio bacteria, z. B. Vibrio cholere V. proteus, V. fetus (V. = Vibrio), Spirillum bacteria, e.g. B. Spirillum minus; Parvobacteriaceae or Brucellaceas such as Pasteurella bacteria z. B. Pawsteurella multocida, Past.pestis (Yersinia, Pas pseudotuberculosis, Past.tularensis (Past. = Pasteurella) Brucella bacteria, e.g. B. Brucella abortus, Br.melitensia, Br.suis (Br. = Brucella), Haemophilus bacteria, e.g. B.

Haemophilus influenzae, h.ducreyi, H.suis, H.canis, H.aegypticus (H. = Haemophilus), Bordetella-Bakterien, z.B.Haemophilus influenzae, h.ducreyi, H.suis, H.canis, H.aegypticus (H. = Haemophilus), Bordetella bacteria, e.g.

Bordetella pertussis, B. brochiseptica (B. = Bordetella), Moraxella-Bakterien, z. B. Moraxella lacunata; Bacterioidaceae, wie Bacteroides-Bakterien, z. B. Bacteroides fragilis, B.serpens (B. = Bacteroides), Fusiforme-Bakterien, z. B. Fusobacterium fusiforme, Sphaerophorus-Bakterien, z. B. Sphaerophorus necrophorus, Sph. necrotidu Sph.pyrogenes (Sph. = Sphaerophorus); Bacillaceae, wie Aerobe Sporenbildner, z. B. Bacillus anthracis, B.subtilis, B.cereus (3. = Bacillus), Anaerobe Sporenbildner-Chlostridien, z. B. Clostridium perfringens, Cl.septicium, Cl.oedematiens, Cl.histolyticum, Cl.tetani, Cl.botulinum (Cl. = Clostridium); Spirochaetaceae, wie Borrelia-Bakterien, z. B. Borrelia recurrentia, B.vincentii (3. = Borrelia), Treponema-Bakterien, z. B. Treponema pallidum, Tr,pertinue, Tr.carateum (Tr. = Treponema), Leptospira-Bakterien, Leptospira interrogans, z. B. Leptospira icterohaemorrhagiae, L.canicola, L.grippotyphosa, L.pomona, L.mitis, L.bovis, (L. = Leptospira); Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen.Bordetella pertussis, B. brochiseptica (B. = Bordetella), Moraxella bacteria, z. B. Moraxella lacunata; Bacterioidaceae such as Bacteroides bacteria e.g. B. Bacteroides fragilis, B. serpens (B. = Bacteroides), fusiform bacteria, e.g. B. Fusobacterium fusiform, Sphaerophorus bacteria, e.g. B. Sphaerophorus necrophorus, Sph. necrotidu Sph.pyrogenes (Sph. = Sphaerophorus); Bacillaceae, such as aerobic spore formers, z. B. Bacillus anthracis, B.subtilis, B.cereus (3rd = Bacillus), anaerobic spore-forming chlostridia, z. B. Clostridium perfringens, Cl.septicium, Cl.oedematiens, Cl.histolyticum, Cl.tetani, Cl.botulinum (Cl. = Clostridium); Spirochaetaceae such as Borrelia bacteria e.g. B. Borrelia recurrentia, B. vincentii (3rd = Borrelia), Treponema bacteria, e.g. B. Treponema pallidum, Tr, pertinue, Tr.carateum (Tr. = Treponema), Leptospira bacteria, Leptospira interrogans, e.g. B. Leptospira icterohaemorrhagiae, L. canicola, L.grippotyphosa, L. pomona, L. mitis, L. bovis, (L. = Leptospira); The above list of pathogens is only to be understood as an example and in no way restrictive.

Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt: Erkrankungen der Atmungswege und des Rachenraumes; Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis; Cystitis; Endocarditis; Systeminfektionen; Bronchitis; Arthritis.As diseases that are prevented by the active ingredients according to the invention, can be improved and / or cured, for example: Diseases the respiratory tract and the pharynx; Otitis; Pharyngitis; Pneumonia; Peritonitis; Pyelonephritis; Cystitis; Endocarditis; System infections; Bronchitis; Arthritis.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen. The present invention includes pharmaceutical preparations, the one in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable carriers or contain more than one active ingredient according to the invention or one or more There are active ingredients according to the invention and processes for the production of these preparations.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen der 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewohnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.The present invention also includes pharmaceutical preparations in dosage units. This means that the preparations in the form of individual parts, z. B. tablets, coated tablets, capsules, pills, suppositories and ampoules are present, whose active ingredient content corresponds to a fraction or a multiple of a single dose. The dosage units can be, for. B. 1, 2, 3 or 4 single doses of 1/2, 1/3 or Contain 1/4 of a single dose. A single dose preferably contains the amount Active ingredient that is administered in one application and that is usually used in a whole, corresponds to half a day or a third or a quarter of a daily dose.

Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.Among non-toxic, inert pharmaceutically acceptable carriers are solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and formulation auxiliaries of any kind to understand.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.Preferred pharmaceutical preparations are tablets, coated tablets, Capsules, pills, granules, suppositories, solutions, suspensions and emulsions, Called pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z. B.Tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can be the or contain the active ingredients in addition to the usual carriers, such as (a) fillers and extenders, z. B. starches, lactose, cane sugar, glucose, mannitol and silica, (b) binders, z. B. carboxymethyl cellulose, alginates, Gelatin, polyvinylpyrrolidone, (c) humectants, e.g. B.

Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (4) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quaternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe. Glycerin, (d) disintegrant, e.g. B. agar-agar, calcium carbonate and Sodium bicarbonate, (4) dissolution retarders, e.g. B. paraffin and (f) absorption accelerator, z. B. quaternary ammonium compounds, (g) wetting agents, e.g. B. cetyl alcohol, glycerol monostearate, (h) adsorbents, e.g. B. kaolin and bentonite and (i) lubricants, e.g. B. Talc, Calcium and magnesium stearate and solid polyethylene glycols or mixtures of the below (a) to (i) listed substances.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Uberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.The tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can be used with the customary coatings and sheaths, optionally containing opacifying agents be and also be composed so that they only or the active ingredient or preferably in a certain part of the intestinal tract, possibly delayed give off, with such as embedding compounds. B. polymer substances and waxes are used can be.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.The active ingredient (s) can optionally be combined with one or more of the above-mentioned carriers are also in microencapsulated form.

Suppositorien können reben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyäthylenglykole, Fette, z. B. Suppositories can contain the active ingredient (s) the usual contain water-soluble or water-insoluble carriers, e.g. B. polyethylene glycols, Fats, e.g. B.

Kakaofett und höhere Ester (z. B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.Cocoa fat and higher esters (e.g. C14 alcohol with C16 fatty acid) or Mixtures of these substances.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B.Ointments, pastes, creams and gels can be used in addition to the active ingredient or ingredients contain the usual carriers, e.g. B.

tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, Cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.Powders and sprays can be the usual ones in addition to the active ingredient or ingredients Contain carriers, e.g. B. lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, Calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances. Sprays can also be used the usual propellants, e.g. B. contain chlorofluorocarbons.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Äthylakohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylakohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.Solutions and emulsions can, in addition to the active ingredient or ingredients, the customary carriers such as solvents, solubilizers and emulsifiers, e.g. B. water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, in particular Cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerine, Glycerin formal, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or mixtures of these substances.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.The solutions and emulsions can also be used for parenteral administration are in sterile and blood isotonic form.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B.In addition to the active ingredient (s), suspensions can include the usual carriers, such as liquid diluents, e.g. B.

Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B.Water, ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agents, e.g. B.

äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth or mixtures of these substances.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Saccharin enthalten.The formulation forms mentioned can also contain colorants and preservatives as well as odor and taste improving additives, z. B. peppermint oil and eucalyptus oil and sweeteners, e.g. B. contain saccharin.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa o,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa o,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.The therapeutically active compounds are intended to be in those listed above pharmaceutical preparations preferably in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably from about 0.5 to 95 percent by weight of the total mixture be.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.The pharmaceutical preparations listed above can except the active ingredients according to the invention also contain further pharmaceutical active ingredients.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Nischen des oder der Wirkstoffe nach dem oder den Trägerstoffen.The manufacture of the pharmaceutical preparations listed above takes place in the usual way by known methods, for. B. by niching the or the active ingredients after the carrier (s).

Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.The present invention also includes the use of the invention Active ingredients and pharmaceutical preparations that contain one or more of the invention Contains active ingredients in human and veterinary medicine for prevention and improvement and / or cure the diseases listed above.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös und intramusculös appliziert werden.The active ingredients or the pharmaceutical preparations can be used locally, orally, parenterally, intraperitoneally and / or rectally, preferably parenterally, in particular administered intravenously and intramuscularly.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 6 bis etwa 8ovo, vorzugsweise 15 bis 300 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer, z. B. von 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 2 bis etwa oo, Lsbesond@-e 5 bis ioo mg/kg Körpergewicht.In general, it has been used in both human and veterinary medicine Proven to be advantageous, the active ingredient (s) according to the invention in total amounts from about 6 to about 8ovo, preferably 15 to 300 mg / kg of body weight per 24 hours, optionally in the form of several, e.g. B. of 3 individual doses to achieve the desired Deliver results. A single dose contains the one or more according to the invention Active ingredients preferably in amounts of about 2 to about oo, Lsbesond @ -e 5 to 100 mg / kg body weight.

Es ann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhangigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. However, it may be necessary to deviate from the stated dosages depending on the type and body weight of the object to be treated, the type and severity of the disease, the type of preparation and application of the drug as well as the period or

Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge berschritten werden muß. Interval within which the administration takes place. So it can in some cases it may be sufficient with less than the above amount of active ingredient get along, while in other cases exceeded the amount of active ingredient listed above must become.

Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen. Determining the optimal dosage required in each case and The type of application of the active ingredients can be carried out by any person skilled in the art on the basis of his or her specialist knowledge easily done.

Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen in üblicher Weise zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gram-negative oder gram-positive Bakterien verhindert und ebenso eine bessere Verwertung des Futters erreicht werden. In the case of application as a feed additive, the new compounds in the usual way together with the feed or with feed preparations or with be given to the drinking water. This can cause infection by gram-negative or gram-positive bacteria and also a better utilization of the feed can be achieved.

Die neuen Penicilline zeichnen sich durch starke antibakterielle Wirkungen, die in vivo und in vitro geprüft wurden, und durch orale Resorbierbarkeit aus. The new penicillins are characterized by strong antibacterial Effects that have been tested in vivo and in vitro, and by oral absorbability the end.

Die erfindungsgemäßen Penicilline können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrums oder zur Wirkungssteigerung mit Aminoglykosidantibiotika, wie z. B. The penicillins according to the invention can be used for the purpose of enlargement the spectrum of action or to increase the effectiveness with aminoglycoside antibiotics, such as B.

Gentamicin, Kanamicin, Amikacin oder Tobramicin kombiniert werden.Gentamicin, Kanamicin, Amikacin or Tobramicin can be combined.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Penicilline kann durch die folgenden Versuche demonstriert werden: Die Penicilline wurden mit Müller-Hinton-Nährbrühe unter Zusatz von o,1 % Glucose auf einen Gehalt von 100 µg/ml verdünnt. In der Nährlösung befanden sich jeweils 1 x 105 bis 2 x 1o5 Bakterien pro Milliliter. Die Röhrchen mit diesem Ansatz wurden jeweils 24 Stunden bebrütet und anschließend wurde der Trübungsgrad bestimmt. Trübungsfreiheit gibt Wirkung an. Bei der Dosierung von loo /ug/ml waren unter Verwendung der Verbindungen der Beispiele 1 bis 33 die folgenden Bakterienkulturen trübungsfrei: Klebsiella pneum.; Enterobacter aerog.sp.; Providencia; Serratia ma.; E.coli BE; Salmonella sp.; Shigella sp.; Proteus, indolnegativ und indolpositiv9 sp.; Pasteurella pseudotuberculosis; Brucella sp.; Haemophilus influenzae; Bordetella bronchiseptica; Staphylococcus aureus 133; Neisseria catarrhalis sp.; Diplococcus pneumoniae spO 9 Streptococcus pyogenes W.; Enterococcus spO Lactobacillus sp.; Corynebacterium diphteriae gravis; Corynebacterium pyogenes M; Clostridium botulinium; Clostridium tetani; Borrelia spO, Aus der folgenden Tabelle geht die Wirkung einiger der erfindungsgemäßen Penicilline gegen eine Reihe von Bakterien im Tierversuch mit der weißen Maus hervor Die weißen Mäuse vom Stamm CF1 wurden intraperitoneal mit der jeweils angegebenen Bakterienart infiziert. The effectiveness of the penicillins according to the invention can by the following experiments are demonstrated: The penicillins were with Müller-Hinton nutrient broth diluted with the addition of 0.1% glucose to a content of 100 µg / ml. In the nutrient solution there were 1 x 105 to 2 x 1o5 bacteria per milliliter. The tubes with this approach were incubated for 24 hours and then the Degree of turbidity determined. Freedom from haze indicates effect. With the dosage of loo / µg / ml using the compounds of Examples 1 to 33 were as follows Bacterial cultures free of turbidity: Klebsiella pneum .; Enterobacter aerog.sp .; Providencia; Serratia ma .; E. coli BE; Salmonella sp .; Shigella sp .; Proteus, indole negative and indolpositiv9 sp .; Pasteurella pseudotuberculosis; Brucella sp .; Haemophilus influenzae; Bordetella bronchiseptica; Staphylococcus aureus 133; Neisseria catarrhalis sp .; Diplococcus pneumoniae spO 9 Streptococcus pyogenes W .; Enterococcus spO Lactobacillus sp .; Corynebacterium diphteriae gravis; Corynebacterium pyogenes M; Clostridium botulinium; Clostridium tetani; Borrelia spO, from the following table goes the Effect of some of the penicillins according to the invention against a number of bacteria in animal experiments with the white mouse. The white mice from strain CF1 were infected intraperitoneally with the specified type of bacteria.

T a b e l l e Tierversuche mit der weißen Maus / Bestimmung der EDn nach 24 Stunden Beispiel Keim n Dosis in mg/kg Körpergewicht 4 E.coli Neumann 100 1 x 300 Klebsiella 63 70 2 x 150 Staph.aureus 133 100 1 x 20 6 E.coli Neumann 80 1 x 300 Staph.aureus 133 100 1 x 1o 11 E.coli Neumann 70 1 x 100 Staph.aureus 133 70 1 x 20 E.coli Neumann 100 1 x 200 Pseudomonas 80 4 x 150 aeruginosa Walter Klebsiella 63 so 2 x 150 Staph.aureus 133 loo 1 x 10 E. = Escherichia; Staph. = Staphylococcus Therapie: Imalig: 30 Minuten nach Infektion (subcutan) 2malig: 30 und 9o Minuten nach Infektion 4malig: 30 Minuten, 2, 4 und 6 Stunden nach Infektion Die EDn ist die Dosis, bei der n % der infizierten Tiere nach 24 Stunden noch überlebten.T a b e l l e Animal experiments with the white mouse / determination of the EDn after 24 hours example germ n dose in mg / kg body weight 4 E. coli Neumann 100 1 x 300 Klebsiella 63 70 2 x 150 Staph.aureus 133 100 1 x 20 6 E.coli Neumann 80 1 x 300 Staph.aureus 133 100 1 x 1o 11 E.coli Neumann 70 1 x 100 Staph.aureus 133 70 1 x 20 E. coli Neumann 100 1 x 200 Pseudomonas 80 4 x 150 aeruginosa Walter Klebsiella 63 so 2 x 150 Staph.aureus 133 loo 1 x 10 E. = Escherichia; Staph. = Staphylococcus Therapy: Imalig: 30 minutes after infection (subcutaneous) twice: 30 and 90 minutes 4 times after infection: 30 minutes, 2, 4 and 6 hours after infection. The EDn is the dose at which n% of the infected animals survived after 24 hours.

Das erfindungsgemäße Verfahren sei durch die folgenden Bei spiele erläutert, wobei alle Temperaturangaben in °C und die Ausbeuteangaben in % der Theorie angegeben werden.The method according to the invention should be played by the following examples explained, with all temperature data in ° C and the yield data in% of theory can be specified.

Beispiel 1 3,8 g Ampicillin-Natrium (o,o1 Mol) werden in 20 ml Dimethylformamid mit 3,33 g N-(3-Pivaloyl-imidazolin-2-on-1-carbonyl)-carbamidsäure-phenylester (0,01 Mol) (hergestellt nach Beispiel 1a) 4 Stunden bei Raumtemperatur (2o0C) gerührt.example 1 3.8 g of ampicillin sodium (0.1 mol) are dissolved in 20 ml of dimethylformamide with 3.33 g of N- (3-pivaloyl-imidazolin-2-one-1-carbonyl) -carbamic acid phenyl ester (0.01 mol) (prepared according to Example 1a) stirred for 4 hours at room temperature (20 ° C.).

Nach Stehen über Nacht wird die entstandene hellgelbe Lösung mit 150 ml Leichtbenzin versetzt und das Lösungsmittel vom ausgeschiedenen Öl abdekantiert und dieses dann mit loo ml Essigsäureäthylester und loo ml Leichtbenzin verrührt. Dabei erfolgt Kristallisation. Das Festprodukt wird abgesaugt, mehrmals mit kleinen Mengen Essigsäureäthylester gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Ausbedeute 5,7 g: D-alpha;-(3-3-Pivaloyl-imidazolidin-2-on-1 -carbonyl~7-ureido) -benzylpenicillin-Natrium (78,5 % der Theorie). Die Verbindung enthält nach Kernresonanzspektrum und Elementaranalyse 1,6 Mol Dimethylformamid.After standing overnight, the resulting pale yellow solution becomes 150 ml of mineral spirits are added and the solvent is decanted off from the oil that has separated out and this is then stirred with 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of light gasoline. Crystallization takes place in the process. The solid product is sucked off, several times with small ones Washed amounts of ethyl acetate and dried in vacuo at 50 ° C. Exploit 5.7 g: D-alpha; - (3-3-pivaloyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl ~ 7-ureido) -benzylpenicillin-sodium (78.5% of theory). The compound contains after nuclear magnetic resonance spectrum and elemental analysis 1.6 moles of dimethylformamide.

IR (KBr): 1775, 1740, 1710, 1680, 1610 cm 1.IR (KBr): 1775, 1740, 1710, 1680, 1610 cm -1.

Entsprechend Beispiel 1 werden alle anderen in Tabelle I aufgeführten Beispiele durchgeführt, wobei als Ausgangsverbindung der Formel II jeweils Ampicillin-Natrium verwendet wird. Die Infrarot- und Kernresonanzspektren stimmen mit den angegebenen Strukturen überein.As in Example 1, all others are listed in Table I. Examples carried out using ampicillin sodium as the starting compound of the formula II is used. The infrared and nuclear magnetic resonance spectra agree with the specified Structures match.

Beispiel 1 a) 8.5 g Phenoxycarbonylisocyanat werden in 25 ml Toluol bei 20 vorgelegt und eine Lösung von 8.5 g 1-Pivaloyl-imidoazolidin-(2)-on (o.o5 Mol) in 20 ml Toluol zugegeben. Dabei steigt die Temperatur bis auf etwa 380 an und es fällt nach kurzer Zeit ein weißer Niederschlag aus, der abgesaugt, mit Toluol gewaschen und bei 80° im Vakuum getrocknet wird. Ausbeute: 11,5 g N-(3-Pivaloyl-imidazolidin-2-on-1-carbonyl)-carbamidsäurephenylester (69 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 138-7400 (Zersetzung); nach Umkristallisation aus Acetonitril schmilzt die Verbindung bei 139-141 (Zersetzung).Example 1 a) 8.5 g of phenoxycarbonyl isocyanate are placed in 25 ml of toluene at 20 and a solution of 8.5 g of 1-pivaloyl-imidoazolidin- (2) -one (o.o5 mol) in 20 ml of toluene is added. The temperature rises to about 380 and a white precipitate separates out after a short time, which is filtered off with suction, washed with toluene and dried at 80 ° in a vacuum. Yield: 11.5 g of N- (3-pivaloyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl) -carbamic acid phenyl ester (69% of theory), melting point 138-7400 (decomposition); after recrystallization from acetonitrile, the compound melts at 139-141 (decomposition).

C16H19N3O5 (333,4): Berechnet: C 57,64 H 5,73 N 12,60 Gefunden: C 57,6 H 5,8 N 12,8 IR (KBr): 18ovo, 1733, 1706 (w), 1689 cm 1 NMR (d6-DMSO): g1,3 s (9H), 3,8 s (4H), 7,2-7,65 m (5H), 10,85 s (1NH) Analog Beispiel 1 a) werden die weiteren in Tabelle II aufgeführten Ausgangsverbindungen hergestellt. Die Elementaranalysen, Infrarot- und Kernresonanzspektren entsprechen den angegebenen Strukturen.C16H19N3O5 (333.4): Calculated: C, 57.64, H, 5.73, N, 12.60 Found: C 57.6 H 5.8 N 12.8 IR (KBr): 18ovo, 1733, 1706 (w), 1689 cm 1 NMR (d6-DMSO): g 1.3 s (9H), 3.8 s (4H), 7.2-7.65 m (5H), 10.85 s (1NH) The other starting compounds listed in Table II prepared. The elemental analyzes, Infrared and nuclear magnetic resonance spectra correspond to the specified structures.

Das zur Durchführung von Beispiel 1 a) als Ausgangsprodukt benötigte 1-Pivaloyl-imidazolidin-2-on (farbloses Öl; IR-Banden: 1725, 1660 cm-1) wird in bekannter Weise, z. B.The starting product required to carry out example 1 a) 1-pivaloyl-imidazolidin-2-one (colorless oil; IR bands: 1725, 1660 cm-1) is shown in known manner, e.g. B.

analog dem Verfahren der deutschen Offenlegungsschrift 2 152 957 durch Acylierung von Imidazolidinon-(2) in 61 % Ausbeute hergestellt.analogous to the procedure of German Offenlegungsschrift 2 152 957 Acylation of imidazolidinone- (2) prepared in 61% yield.

T a b e 1 1 e I: Penicilline der Formel Bei- A Ausgangs- Ausbeute IR-Banden * spiel verbindung (% der ( -1 Nr. der Formel III Theorie) 2 O CH2-NH- 2 a 68 oX 1770, um 1670,1600 ,Cl 3 zu -NH- 3 a 67 % 1770, um 160,1610 1 166o,161o 4 0f CH2-NH- 4 a 87 % 1770, um 0 1680,1610 5 CH2-NH- 5 a 89 % 177ob um 168o,161o T a b e 1 1 e I (Fortsetzung) Bei- A Ausgangs- Ausbeute IR-Banden * spiel verbindung (% der { -1 Nr. der Formel III Theorie) vom ) 6 C H2-NH- 6 a 92 177o, 1675,161o 7 7 a 9o % 177o,um C 7 a 9o % 1770,um 16jo,1610 8 C2H50-CO-CH2-Nd- 8 a 88 % um 1760, um 1670, 1605 9 C2H50-CO-C,H-NH- 9 a 72 Gs 1770, 1 1730, CH3S-CH2-CH2 um 1670, 161o 1o CH3-CO-NH- 1o a 88 % 1770, um 169o,16o5 11 11 a 63 O/o 1770, 171o,161o >r CH3 CH3 12 >- 12 a 65 % 1770, um 1700,110 o T a b e 1 1 e I (Fortsetzung) Bei- A Ausgangs- Ausbeute IR-Banden * spiel verbindung (% der ( -1 Nr. der Formel III Theorie) m 13 C2H5O-CO-- 13 a 67 % 177o,171o, CH3 167o,16o5 CH3 14 ZU9 14 14 a 89 % um 1760, )N-CO-NH- 1660, 1610 CH3 15 CH3 15 a 92 SoG 1770,1660, I\I-CO-N- CH3 CH3 3 CH3 16 CH3 16 a 86 O/o 1770,1670, 610 N-CS-NH- CH3 17 CH -N N- 17 7 a 89 % 1770, um 3 < 1680,1610 18 CH3-CO-N N- 18 a 88 % 1770, 1700, 3 \ / 1610 II o 19 CH,-S02-N N- 19 a 61 % 1770, 1710, 2 \ / 168o, 16o5 y o T a b e 1 1 e I (Fortsetzung) Bei- A Ausgangs- Ausbeute IR-Banden * spiel verbindung (% der (cm-1 Nr. der Formel III Theorie) -CO-N N- 2o a 45 % 1770, um Är 169o,161o 21 O -NH-CO-N lV- 21 a 56 % 1770, um r 1710, 1600 22 C=N- 22 a 71 % 1760, um 1680, 1610 23 zu 23 a 84 % 1700,1610- 169o breit 1775, um 24 CH3 0 24 a 66 um N-CO-ß- 1660,1610 CH3 I CH3 25 a 74 176o, um 25 - 169o,16oo ~lí 1690,1600 o *) Die IR-Spektren wurden als KBr-Preßlinge mit dem Perkin-Elmer-Spektrophotometer 157 aufgenommen.Tab 1 1 e I: Penicillins of the formula At- A output yield IR bands * game connection (% of (-1 No. of the formula III theory) 2 O CH2-NH- 2 a 68 oX 1770, um 1670.1600 , Cl 3 to -NH- 3 a 67% 1770 to 160.1610 1 166o, 161o 4 0f CH2-NH- 4 a 87% 1770 to 0 1680.1610 5 CH2-NH- 5 a 89% 177ob um 168o, 161o T abe 1 1 e I (continued) At- A output yield IR bands * game connection (% of the {-1 No. of the formula III theory) from) 6 C H2-NH- 6 a 92 177o, 1675,161o 7 7 a 9o% 177o, um C 7 a 9o% 1770, um 16jo, 1610 8 C2H50-CO-CH2-Nd- 8 a 88% around 1760, around 1670, 1605 9 C2H50-CO-C, H-NH- 9 a 72 Gs 1770, 1 1730, CH3S-CH2-CH2 around 1670, 161o 1o CH3-CO-NH- 1o a 88% 1770 to 169o, 16o5 11 11 a 63 O / o 1770, 171o, 161o > r CH3 CH3 12> - 12 a 65% 1770, um 1700.110 O T abe 1 1 e I (continued) At- A output yield IR bands * game connection (% of (-1 No. of the formula III theory) m 13 C2H5O-CO-- 13 a 67% 177o, 171o, CH3 167o, 16o5 CH3 14 ZU9 14 14 a 89% around 1760, ) N-CO-NH- 1660, 1610 CH3 15 CH3 15 a 92 SoG 1770, 1660, I \ I-CO-N- CH3 CH3 3 CH3 16 CH3 16 a 86 O / o 1770, 1670, 610 N-CS-NH- CH3 17 CH -N N- 17 7 a 89% 1770 to 3 <1680.1610 18 CH3-CO-N N- 18 a 88% 1770, 1700, 3/1610 II O 19 CH, -S02-N N- 19 a 61% 1770, 1710, 2 / 168o, 16o5 y O T abe 1 1 e I (continued) At- A output yield IR bands * game connection (% of (cm-1 No. of the formula III theory) -CO-N N- 2o a 45% 1770 to Ayr 169o, 161o 21 O -NH-CO-N IV- 21 a 56% 1770, um r 1710, 1600 22 C = N- 22 a 71% 1760, um 1680, 1610 23 to 23 a 84% 1700.1610- 169o wide 1775, at 24 CH3 0 24 a 66 um N-CO-β-1660.1610 CH3 I. CH3 25 a 74 176o, um 25 - 169o, 16oo ~ lí 1690,1600 O *) The IR spectra were recorded as KBr compacts using the Perkin-Elmer 157 spectrophotometer.

T a b e 1 I e II: Zwischenprodukte der Formel III Beispiel A Schmelzpunkt (OC) 2a Q- OCH2 NH 148 - 152 C1 a C 1 3a -NH- 164-165 Cl 4a )CH2 -NH- 156 - 158 o 5 a -CH2-NH- 179 - 181 (Zers 6a OCH2-NH- 160 - 165 (Zers.) 7a 2N- 133 - 135 \uN 8 a C2H 0-CO-CH2-NH- 154 - 155 5 9 a C2H50-CO-iH-NS- 99 - CH3S-CH2-CH2 1o a CH3-CO-NH- 103 - 105 2s ¾ 11 a N- 134 - 133 cH. CH. Tables 1 I and II: Intermediate products of the formula III Example A Melting Point (OC) 2a Q- OCH2 NH 148-152 C1 a C 1 3a -NH- 164-165 Cl 4a) CH2 -NH- 156-158 O 5 a -CH2-NH- 179 - 181 (dec 6a OCH2-NH- 160 - 165 (decomp.) 7a 2N- 133-135 \U.N 8 a C2H0-CO-CH2-NH- 154-155 5 9 a C2H50-CO-iH-NS- 99 - CH3S-CH2-CH2 1o a CH3-CO-NH- 103-105 2s ¾ 11 a N- 134-133 cH. CH.

T a b e 1 I e II (Fortsetzung) Beispiel A Schmelzpunkt (0C) 12 a LE;)N- 165 - 168 o 13 a C2H5-0-CO-f- 111 - 114 CH3 J 14 a CH3 16o - 164 N-CO-NH- CH3 15 a CH3 111 - 113 N-CO-N- N-C0-N- CH3 CH3 16 a CH3 165 - 166 \ N-CS-NH- N-CS-NH- CH 3 17 a CH -N n N- 175 - 178 3 \f 18 a CH3-CO-N N- 16o 163 19 a CH3-S02-N N- 191 - 193 (Zers.) 0 20 a C N-CO-NNWi 192 197 T a b e 1 1 e II (Fortsetzung) Beispiel A Schmelzpunkt (°C) 21 a NH-C0-N N- 192 - 197 0 22 a O -IC=N- 136 - 137 1;) 23 a m 131 - 132 24 a Cm30 62 - 63 N-CO-X- CH3 CH3 CH3 25 a 1 N- 161 - 164 0\1/ T abe 1 I e II (continued) Example A Melting Point (0C) 12 a LE;) N- 165 - 168 O 13 a C2H5-0-CO-f- 111-114 CH3 J 14 a CH3 16o - 164 N-CO-NH- CH3 15 a CH3 111-113 N-CO-N- N-C0-N- CH3 CH3 16 a CH3 165-166 \ N-CS-NH- N-CS-NH- CH 3 17 a CH -N n N- 175 - 178 3 \ f 18 a CH3-CO-N N-16o 163 19 a CH3-S02-N N- 191 - 193 (decomp.) 0 20 a C N-CO-NNWi 192 197 Tab 1 1 e II (continued) Example A Melting Point (° C) 21 a NH-C0-N N- 192-197 0 22 a O -IC = N- 136-137 1;) 23 at 131-132 24 a Cm30 62 - 63 N-CO-X- CH3 CH3 CH3 25 a 1 N- 161 - 164 0 \ 1 /

Claims

Patent claims' 1. Process for the preparation of penicillins of the formula I. in which R is phenyl, methylphenyl, chlorophenyl, hydroxyphenyl or 2,5-dihydrophenyl; and A represents alkylamino, dialkylamino, optionally substituted arylamino, aralkylamino, heterocyclylamino, heterocyclylalkylamino, heterocyclyl or represents the following radicals: R¹ is each the same or different and is hydrogen or optionally substituted alkyl; R2 is in each case identical or different and represents hydrogen, optionally substituted alkyl, alkoxy or phenyl; R3 for the radicals R2o, R2-CO-, R2-S02 ° t or R1 is -0-; wherein R4 and R5 each represent hydrogen, optionally substituted alkyl or aryl, or R4 and R5 together represent the groups stand; Z represents oxygen, sulfur or -SO2-; X is oxygen or sulfur; Y is a direct -CC bond or oxygen; m is 3, 4 or 5; n is 4, 5 or 6; B stands for hydrogen, sodium, potassium, calcium, di- or tri-lower alkylammonium, and where the compounds of the formula I with respect to the center of chirality * C can be present in the two possible R and S configurations and as mixtures of the resulting diastereoisomers and as hydrates , characterized in that one compounds of the formula in which .R and B have the meaning given above, with compounds of the formula III in which A has the meaning given above, reacts at temperatures between -5o0C and + 80au and, if B is hydrogen, if desired prepares pharmacologically acceptable salts from the acids obtained and, if B is different from hydrogen, if desired the acids from the salts manufactures.

2. The method according to claim 1, wherein A is phenylalkylamino; N-piperidinyl; phenyl optionally substituted by halogen; Furfuryl (2) amino; 2- and 3-pyridinylmethylamino; or for the leftovers wherein R11 is in each case identical or different and denotes hydrogen, alkyl with 1 to 4 carbon atoms or methylthioalkyl with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part; Is hydrogen or alkyl of 1 to 4 carbon atoms; is the same or different and is alkyl or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms; R3 alkyl of 1 to 4 carbon atoms; Alkylcarbonyl with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part; Phenylcarbonyl; Is alkylsulfonyl of 1 to 4 carbon atoms or N-morpholinylc.arbonyl; and where R41 and R5, together with the nitrogen atom to which they are bonded, can form a saturated 6-membered heterocyclic ring which can contain an oxygen atom as a further heteroatom; X 'is sulfur or oxygen; Y 'is a direct -CC bond or oxygen; and m is 2 or 3; and R is phenyl; and B is hydrogen or sodium.

3. The method according to claims 1 and 2, in which the implementation takes place in a temperature range between 0 and 3o0C.

4. Penicillins of the formula in which R is phenyl, methylphenyl, chlorophenyl, hydroxyphenyl or 2,5-dihydrophenyl; and A represents alkylamino, dialkylamino, optionally substituted arylamino, aralkylamino, heterocyclylamino, heterocyclylalkylamino, heterocyclyl or represents the following radicals: R1 is in each case identical or different and represents hydrogen or optionally substituted alkyl; R2 is in each case identical or different and represents hydrogen, optionally substituted alkyl, alkoxy or phenyl; R³ for the radicals R², R²-CO-, R²-SO2-, or R1-0-; R4 and R5 each represent hydrogen, optionally substituted alkyl or aryl, or in which R4 and R5 together represent the groups stand; Z represents oxygen, sulfur or -SO2-; X represents oxygen or sulfur; Y is a direct -CC bond or oxygen; m is 3, 4 or 5; n is 4, 5 or 6; B stands for hydrogen, sodium, potassium, calcium, di- or tri-lower alkylammonium, and where the compounds of the formula I with respect to the center of chirality * C can be present in the two possible R and S configurations and as mixtures of the resulting diastereoisomers and as hydrates .

5. penicillins according to claim 4, wherein A is phenylalkylamino, N-piperidinyl; phenyl optionally substituted by halogen; Furfuryl (2) amino; 2- and 3-pyridinylmethylamino; or for the leftovers wherein R11 is in each case identical or different and denotes hydrogen, alkyl with 1 to 4 carbon atoms or methylthioalkyl with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part; R2 'denotes hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms; Rt is the same or different and is alkyl or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms; R3 alkyl with 1 es 4 carbon atoms; Alkylcarbonyl with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part; Phenylcarbonyl; Denotes alkylsulfonyl of 1 to 4 carbon atoms or N-morpholinylcarbonyl; and where R4 and R5, together with the nitrogen atom to which they are bonded, can form a saturated, 6-membered heterocyclic ring which can contain an oxygen atom as a further heteroatom; X 'is sulfur or oxygen; Y 'is a direct -CC bond or oxygen; and m is 2 or 3; and R is phenyl; and.

B represents hydrogen or sodium.

6. Medicines, characterized by a content of at least one Penicillin according to responses 4 and 5.

7. Process for the preparation of antimicrobial agents, thereby characterized in that penicillins according to claims 4 and 5 with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers mixed.