DE2443109A1 - BREAKDOWN OF ALKYLESTERS OF DL-PHENYLALANINE - Google Patents
BREAKDOWN OF ALKYLESTERS OF DL-PHENYLALANINEInfo
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Description
Aufspaltung von Alkylestern des DL-PhenylalaninSplitting of alkyl esters of DL-phenylalanine
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein die Aufspaltung von Aminosäuren.Insbesondere betrifft sie ein neues und nicht naheliegendes Verfahren zur Aufspaltung von Alkylestern des DL-Phenylalanin und die Herstellung bestimmter neuer Salze der Alkylester von L-Phenylalanin mit N-Acyl-D-phenylälaninen. The present invention relates generally to the splitting of amino acids. More particularly, it relates to a new one and unobvious process for the resolution of alkyl esters of DL-phenylalanine and the manufacture of certain new salts of the alkyl esters of L-phenylalanine with N-acyl-D-phenylalanines.
Diese Salze werden dargestellt durch die FormelThese salts are represented by the formula
D-D-
Il CHpCH-CO"Il CHpCH-CO "
R2CNH " Il 0R 2 CNH "II 0
IlIl
CHpCHC-OR1 NH3 + CHpCHC-OR 1 NH 3 +
(I)(I)
in der R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ' . ■ und R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten. Die Salze sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Alkylestern des L-Phenylalanin, in dem die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Diein which R 1 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ■ and R 2 are hydrogen or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. The salts are valuable intermediates for the preparation of alkyl esters of L-phenylalanine in which the alkyl group has 1 to 4 carbon atoms. the
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Alkylreste sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert.-Butyl.Alkyl radicals are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, Isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
Für Rp kommen auch andere geeignete Acyl-Schutzgruppen, sowohl aliphatische als auch aromatische in Betracht, jedoch werden die vorstehend beschriebenen Alkylgruppen bevorzugt.For Rp there are also other suitable acyl protecting groups, both aliphatic and aromatic are contemplated, but the above-described alkyl groups are preferred.
Alkylester des L-Phenylalanin sind bevorzugte Ausgangsstoffe für die Herstellung bestimmter Süssungsmittel, wie in US-Patent 3,^92,131 beschrieben. Bisher waren diese Ausgangsmaterialien jedoch nur schwierig und kostenaufwendig zu erhalten. Wegen des Fehlens geeigneter asymmetrischer Syntheseverfahren hat man bisher die DL-Verbindungen aufgespalten. Alkyl esters of L-phenylalanine are preferred starting materials for the manufacture of certain sweeteners as described in US Pat. No. 3,192,131. So far, these were raw materials however difficult and expensive to obtain. Because of the lack of suitable asymmetric Synthesis methods have so far split the DL compounds.
Frühere Verfahren benutzten Aufspaltungsmittel, welche vonEarlier methods used splitting agents derived from
abaway
Aminosäuren *geleitet waren, die verschieden von den aufzuspaltenden sind, wie von Kato und Tsuchiya, Agr.Bio.Chem., Bd. '26, Nr.8, 467 und 473 (1962) beschrieben. Als eine Ausnahme wird in Roczniki. Chem., 40 (11/12), 1895 (1966), die Aufspaltung des t-Butylesteis von DL-Phenylalanin mit N-Carbobenzoxy-L-phenylalanin beschrieben. Jedoch ist die dabei verwendete Urethan-artige Carbobenzoxygruppe unerwünscht wegen ihrer gefährlichen Herstellung aus Phosgen und Benzylalkohol. Auaserdem ist es vom wirtschaftlichen Standpunkt aus nicht erwünscht, ein Derivat des L-Phenylalanin als Aufspaltungsmittel zu verwenden, weil seine Verwendung als Ausgangsstoff für die Herstellung von Süssungsmitteln es sehr wertvoll macht. Sogar geringe Verluste an Aufspaltungsmittel würden erhebliche zusätzliche Kosten verursachen.Amino acids * that were different from the ones to be broken down are as described by Kato and Tsuchiya, Agr.Bio.Chem., Vol. '26, No. 8, 467 and 473 (1962). As one The exception is in Roczniki. Chem., 40 (11/12), 1895 (1966), the splitting of the t-butyl ester of DL-phenylalanine with N-carbobenzoxy-L-phenylalanine described. However that is urethane-like carbobenzoxy group used in this case is undesirable because of its dangerous production from phosgene and benzyl alcohol. Besides, it is from the economic point of view From a point of view not desirable to use a derivative of L-phenylalanine as a splitting agent because its Use as a raw material for the manufacture of sweeteners makes it very valuable. Even minor ones Loss of segregation funds would result in significant additional costs.
Erfindungsgemäss wird ein ökonomisches und einfaches Verfahren für die Herstellung von Alkylestern des !.-Phenylalanin aus den Alkylestern des DL-Phenylalanin zur Ver-According to the invention, an economical and simple process for the preparation of alkyl esters of! .- phenylalanine is provided from the alkyl esters of DL-phenylalanine for
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fügung gestellt. Dieses Verfahren bedient sich eines Derivats des D-Phenylalanin, des unerwünschten Isomeren bei der Herstellung von Süssungsmitteln, als Aüfspaltungsmittel und benutzt geeignete Derivate für die Rückführung im Kreislauf, wodurch die Gesamtkosten gering gehalten werden. Durch die Verwendung von Stoffen, die mit den Alkylestern des L-Phenylalanin unlösliche Salze bilden, wird durch das erfindungsgemässe Verfahren die Reinheit des L-Isomer€n sichergestellt.provided. This process uses a derivative of D-phenylalanine, the undesired isomer in the production of sweeteners, as a splitting agent and uses suitable derivatives for recycle, making the total cost low being held. By using substances that are insoluble with the alkyl esters of L-phenylalanine form, the purity of the L-isomer is ensured by the process according to the invention.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise wie folgt durchgeführt: Umsetzung eines Alkylesters von DL-Phenylalanin mit einem N-Acyl-D-phenylalanin in · einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel; Isolieren des Salzes des entsprechenden Alkylesters von L-Phenylalanin mit N-Acyl-D-phenylalanin i Zersetzung des Salzes in seine entsprechenden Bestandteile; Isolierung des gewünschten Alkylesters von L-Phenylalanin.The inventive method is preferably like carried out as follows: Implementation of an alkyl ester of DL-phenylalanine with an N-acyl-D-phenylalanine in a suitable solvent, preferably in a polar solvent; Isolate the salt of the appropriate Alkyl esters of L-phenylalanine with N-acyl-D-phenylalanine i decomposition of the salt into its corresponding Components; Isolation of the desired alkyl ester of L-phenylalanine.
Die Bildung des kristallinen DL-Salzes von N-Acyl-D-phenylalanin mit den Alkylestern von L-Phenylalanin ist überraschend und nicht naheliegend. Hierzu wird verwiesen auf Roczniki.Chem. iJO (11/12), 1895 (1966), wonach sich das L-L-SaIz von N-Carbobenzoxy-L-phenylalanin mit dem t-Butylester von L-Phenylalanin bildet. Die erfindungsgemässe Salzbildung ist sehr vorteilhaft, da sie erlaubt, die N-Acylderivate von D-Phenylalanin als Aufspaltungsmittel zu verwenden, wodurch erhebliche Kosteneinsparungen gegenüber der Verwendung des L-Isomeren bewirkt werden. Es braucht also das gewünschte L-Isomere von Phenylalanin in dem Verfahren nicht verwendet zu werden. Ausserdem ergibt die Kristallisation des DL-Salzes, nach Zersetzung und Abtrennung, ein reines Produkt, das aus dem entsprechenden Alkylester von L-Phenylalanin besteht.The formation of the crystalline DL salt of N-acyl-D-phenylalanine with the alkyl esters of L-phenylalanine is surprising and not obvious. Reference is made to Roczniki.Chem. iJO (11/12), 1895 (1966), according to which the L-L-SaIz of N-carbobenzoxy-L-phenylalanine with the t-butyl ester of L-phenylalanine forms. The salt formation according to the invention is very advantageous because it allows the N-acyl derivatives of D-phenylalanine to use as a splitting agent, creating significant cost savings over the Use of the L-isomer can be effected. So it needs the desired L-isomer of phenylalanine in the process not to be used. In addition, the crystallization of the DL salt, after decomposition and separation, results in a pure product consisting of the corresponding alkyl ester of L-phenylalanine.
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Die erfindungsgemässe Kombination eines Alkylesters einer DL-Aminosäure und einer mit einer Acylgruppe geschützten optisch aktiven D-Aminosäure als Aufspaltungsmittel, die von derselben Aminosäure abgeleitet ist wie der Alkylester, bewirkt die säektive Fällung des entsprechenden Salzes der N-Acyl-D-aminosäure mit dem L-Aminosäurealkylester. Wenn also das N-Acylderivat einer D-Aminosäure mit dem identischen DL-Aminosäurealkylester umgesetzt wird, kristallisiert be-The inventive combination of an alkyl ester DL-amino acid and an optically active D-amino acid protected with an acyl group as splitting agents, the is derived from the same amino acid as the alkyl ester, causes the selective precipitation of the corresponding salt of N-acyl-D-amino acid with the L-amino acid alkyl ester. if So the N-acyl derivative of a D-amino acid is reacted with the identical DL-amino acid alkyl ester, crystallizes
S el UI* 6S el UI * 6
vorzugt das N-Acyl-D-ammosalz des L-Aminosäurealkylesters aus der Lösung. Wenn als Aufspaltungsmittel eine N-Acyl-L-aminosäure verwendet wird, wird bevorzugt das Salz der N-Acyl-L-aminosäure mit dem Alkylester der D-Aminosäure erhalten. preferably the N-acyl-D-ammo salt of the L-amino acid alkyl ester out of solution. If the splitting agent is an N-acyl-L-amino acid is used, the salt of N-acyl-L-amino acid with the alkyl ester of D-amino acid is preferably obtained.
Ein typischer Verfahrensgang ist der folgende: N-Acetyl-D-phenylalanin wird in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Wasser, mit DL-Phenylalaninmethylester umgesetzt und ergibt das kristalline N-Acetyl-D-phenylalaninsalz des L-Phenylalaninmethylesters. Dieses Salz wird vom Filtrat getrennt mit wässriger Salzsäure zersetzt und ergibt N-Acetyl-D-phenylalanin als Rückstand und L-Phenylalaninmethylester-hydrochlorid in Lösung. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel vom Filtrat entfernt, und man erhält das Hydrochlorid des L-Phenylalaninmethylesters. Man kann auch das^N-Acetyl-D-phenylalaninsalz des L-Phenylalaninmethylesters in wässrigem Kaliumcarbonat lösen und mit Äther extrahieren. Das D-Amid bleibt in der wässrigen - Phase und der L-Ester in der organischen Phase. Nach der Phasentrennung wird die ätherische Lösung mit Salzsäure-Isopropanol angesäuert, und es schlägt sich das Hydrochlorid des L-Phenylalaninmethylesters nieder.A typical procedure is as follows: N-acetyl-D-phenylalanine is reacted with DL-phenylalanine methyl ester in a suitable solvent, e.g. methanol or water and gives the crystalline N-acetyl-D-phenylalanine salt of the L-phenylalanine methyl ester. This salt is separated from the filtrate and decomposed with aqueous hydrochloric acid and yields N-acetyl-D-phenylalanine as residue and L-phenylalanine methyl ester hydrochloride in solution. After filtration, the solvent is removed from the filtrate and the hydrochloride of L-phenylalanine methyl ester is obtained. One can also use the ^ N-acetyl-D-phenylalanine salt of L-phenylalanine methyl ester Dissolve in aqueous potassium carbonate and extract with ether. The D-amide remains in the aqueous - phase and the L-ester in the organic phase. After Phase separation, the ethereal solution is acidified with hydrochloric acid-isopropanol, and the hydrochloride is found of L-phenylalanine methyl ester.
Die erfindungsgemässen Ausgangsstoffe können auch in Form ' ihrer Salze verwendet werden, ohne dass dadurch die Durchführbarkeit des erfindungsgemässen Verfahrens beeinträchtigt .wird. Z.B. kann das Hydrochlorid des DL-Phenylalaninmethyl-The starting materials according to the invention can also be used in the form of their salts without impairing their feasibility of the method according to the invention is impaired. E.g. the hydrochloride of DL-phenylalanine methyl-
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esters zusammen mit dem Natriumsalz des N-Acyl-D-phenylalanin verwendet werden.esters together with the sodium salt of N-acyl-D-phenylalanine be used.
Nachdem man das D-L-SaIz erhalten hat, können übliche chemische Methoden zur Trennung in die individuellen Be^ standteile angewendet werden. Zersetzung des Salzes mit wässriger Salzsäure gibt zufriedenstellende Ergebnisse. Es kann auch eine wässrige Lösung des Salzes mit einer Base, wie z.B. Natriumcarbonat, zusammengegeben werden; dann trennt man, säuert an und erhält die gewünschten Komponenten. Die gewünschten L-Phenylalaninalkylester können auch ' bequem, als Salze, z.B. als Hydrochloride, getrennt werden, wenn sie in ihrem freien Zustand öle sind. Auf diese Weise sind sie leichter zu handhaben und zu lagern.After receiving the D-L-SaIz, usual chemical methods of separation into individual be ^ components are applied. Decomposition of the salt with aqueous hydrochloric acid gives satisfactory results. An aqueous solution of the salt can also be combined with a base such as sodium carbonate; then is separated, acidified and the desired components are obtained. The desired L-phenylalanine alkyl esters can also ' convenient to be separated as salts, e.g., hydrochlorides, when they are oils in their free state. In this way they are easier to handle and store.
Nach einer weiteren Ausbildung des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Nebenprodukte des Aufspaltungsverfahrens im Kreislauf geführt, was das Verfahren noch vorteilhafter werden lässt. Der nach Abtrennung des D-Ämid-L-estersalzes . in Lösung bleibende Alkylester des D-Pheny!alanin kann razemisiert werden und ergibt das Ausgangsmaterial DL-Ester. Die Razemisierung wird vorzugsweise mit einem Alkalimetallalkoxid in dem entsprechenden Alkanol als Lösungsmittel durchgeführt. Als Alkalimetalle kommen z.B. in Betracht Lithium, Natrium und Kalium. Die in Rede stehenden Alkanole haben 1 bis *» Kohlenstoffatome und sind z.B. Methanol, Äthanol und t-Butanol. Typische Alkoxidgruppen haben 1 bis 4. Kohlenstoff atome und sind z.B. Methoxid, Äthoxid, t-Butoxid und ähnliche. So wird z.B. D-Phenylalaninmethylester am Rückfluss mit Natriummethoxid in methanolischer Lösung behandelt und ergibt DL-Phenylalaninmethylester. Es ist nicht nötig, die Umsetzung bei Rückflusstemperatur durchzuführen. Bei niedrigeren Temperaturen geht jedoch die Razemisierung langsamer vor sich. So beansprucht z.B. die vollständige Razemisierung des D-Phenylalaninmethylesters ungefähr 2 TageAccording to a further development of the method according to the invention the by-products of the decomposition process are recycled, which makes the process even more advantageous can be. The after separation of the D-Amid-L-ester salt. Alkyl esters of D-phenylalanine that remain in solution can be racemized and give the starting material DL-ester. The racemization is preferably carried out with an alkali metal alkoxide in the corresponding alkanol as the solvent. The alkali metals used are, for example, lithium, sodium and potassium. Have the alkanols in question 1 to * »carbon atoms and are e.g. methanol, ethanol and t-butanol. Typical alkoxide groups have 1 to 4 carbon atoms and are, for example, methoxide, ethoxide, t-butoxide and similar. For example, D-phenylalanine methyl ester is refluxed treated with sodium methoxide in methanolic solution and gives DL-phenylalanine methyl ester. It is not necessary, carry out the reaction at reflux temperature. at however, at lower temperatures, racemization is slower. For example, the full Racemization of D-phenylalanine methyl ester about 2 days
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bei Zimmertemperatur, jedoch nur etwa 2 1/2 Stunden bei Rückflusstemperatur. Es ist im allgemeinen wünschenswert, eine Alkoxidgruppe und ein Alkanol zu wählen, die dem zu razemisierenden Alkylester entsprechen. Wenn L-Phenylalaninalkylester anwesend ist, wird er ebenso razemisiert und kann im Kreislauf zurückgeführt und als DL-Ester-Ausgangsstoff verwendet werden.at room temperature, but only about 2 1/2 hours at Reflux temperature. It is generally desirable to select an alkoxide group and an alkanol that correspond to that racemizing alkyl esters correspond. When L-phenylalanine alkyl ester is present, it is also racemized and can be recycled and used as a DL ester starting material be used.
Es kann auch das N-Acyl-D-phenylalanin, das aus der Zersetzung des N-Acyl-D-phenylalaninsalzes des L-Phenylalaninalkylesters erhalten wird, im Kreislauf zurückgeführt werden und dann als Ausgangs-Aufspaltungsmittel verwendet werden. It can also be the N-acyl-D-phenylalanine that results from the decomposition of the N-acyl-D-phenylalanine salt of the L-phenylalanine alkyl ester can be recycled and then used as a starting disintegrating agent.
Es können auch, was aber weniger bevorzugt ist, die D-Phenylalaninalkylester hydrolysiert und dann acyliert werden, wodurch man das N-Acyl-D-phenylalanin als Aufspaltungsmittel erhält. Da grössere Mengen von N-Acylderivaten im Verfahren nicht verloren gehen, wird gewöhnlich nur ein Teil der in diesem Alternativverfahren gewonnenen N-Acylderivate verwendet werden. Daher können die N-Acyl-D-phenylalanine auch zu den entsprechenden DL-Derivaten razemisiert werden, dann hydrolysiert und verestert werden und ergeben zusätzliche Mengen DL-Phenylalaninalkylester.It is also possible, but this is less preferred, to hydrolyze the D-phenylalanine alkyl ester and then to acylate it to obtain the N-acyl-D-phenylalanine as a splitting agent. Since larger amounts of N-acyl derivatives are not lost in the process, usually only a part of the N-acyl derivatives obtained in this alternative process be used. Hence the N-acyl-D-phenylalanine are also racemized to the corresponding DL derivatives, then hydrolyzed and esterified and yield additional amounts of DL-phenylalanine alkyl ester.
Ein weiterer und besonders überraschender Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens liegt in der unerwarteten Reinheit des Salzes des D-Amid-L-esters, der erhalten wird, wenn Wasser während der Salzbildung als Lösungsmittel verwendet wird. Das unmittelbar aus der Reaktionsmischung erhaltene Salz ist von solcher Reinheit, dass es nicht umkristallisiert zu werden braucht und sofort zersetzt werden kann, um den gewünschten L-Phenylalaninalkylester zu erhalten.Another and particularly surprising advantage of the inventive method lies in the unexpected Purity of the salt of D-amide-L-ester obtained when water is used as a solvent during salt formation will. The salt obtained directly from the reaction mixture is of such purity that it does not recrystallize needs to be and can be instantly decomposed to obtain the desired L-phenylalanine alkyl ester.
Die Reaktionsbedingungen zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens ergeben sich für den Fachmann von selbst.The reaction conditions for carrying out the process according to the invention are obvious to the person skilled in the art.
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Temperaturen, Lösungsmittel und Reaktionszeiten sind nicht kritisch und können entsprechend den allgemeinen chemischen Herstellungstechniken gewählt werden. Es hat sich jedoch herausgestellt, dass polare Lösungsmitteln wie z.B. Wasser, Alkanole (wie z.B. Methanol, Äthanol und t-Butanol) und ähnliche Lösungsmittel vorteilhaft für die Bildung des DrL-Salzes sind. Im allgemeinen bildet sich das Salz bei Zimmertemperaturj jedoch nicht ausnahmslos.Temperatures, solvents and reaction times are not critical and can be selected according to general chemical production techniques. However, it has been found that polar solvents such as water, alkanols (such as methanol, ethanol and t-butanol) and similar solvents are advantageous for the formation of the DrL salt. In general, however, the salt does not always form at room temperature.
Die hier beschriebene allgemeine Verfahrensweise für die Bildung der Salze der N-Acyl-D-phenylalanine und der Alkylester von L-Phenylalanin kann auch angewendet werden, um die Salze der Spiegelbildisomeren zu erhalten. Wenn man einen Alkylester des DL-Phenylalanin mit N-Acyl-L-phenylalanin umsetzt, erhält man das Salz des N-Acyl-L-phenylalanin mit dem Alkylester des D-Phenylalanin. Das Salz kann auf übliche Weise zersetzt werden, und man er-The general procedure described herein for the formation of the salts of the N-acyl-D-phenylalanines and the alkyl esters of L-phenylalanine can also be used to obtain the salts of the mirror image isomers . If an alkyl ester of DL-phenylalanine is reacted with N-acyl-L- phenylalanine, the salt of N-acyl-L-phenylalanine with the alkyl ester of D-phenylalanine is obtained. The salt can be decomposed in the usual way, and one
reinenpure
hält den'Alky!ester des D-Phenylalanin. Dieser kann hydrolysiert und acyliert werden und ergibt so für das vorliegende Verfahren verwendbares Aufspaltungsmittel. Ein typisches Verfahren ist, dass man DL-Phenylalaninmethy!ester mit N-Äcetyl-L-phenylalanin umsetzt und s.o das N-Acetyl-L-phenylalaninsalz des D-Phenylalaninmethy!esters erhält.holds the alkyl ester of D-phenylalanine. This can be hydrolyzed and acylated to give a splitting agent useful in the present process. A typical process is that DL-phenylalanine methyl ester is reacted with N-acetyl-L-phenylalanine to obtain the N-acetyl-L-phenyl alanine salt of D-phenylalanine methyl ester.
Je nach der Verfügbarkeit der Ausgangsmaterialien können zahlreiche andere Verfahren zur ihrer Herstellung angewendet werden. Zum Beispiel kann DL-Phenylalanin in N-Acyl-DL-phenylalanin mittels eines geeigneten Acyliermittels umgewandelt werden. Dann wird das acylierte Derivat mit einem Alkylester des L-PhenylaTanin umgesetzt und ergibt das Salz des N-Acyl-D-phenylalanin und des Alkylesters von L-Phenylalanin. Die darauffolgende Zersetzung des Salzes ergibt reines N-Acyl-D-phenylalanin, das als Aufspaltungsmittel verwendet werden kann. - In ähnlicher Weise kann der Alkylester des D-Phenylalanin verwendet werden,um N-Acyl- Numerous other methods of preparation can be used depending on the availability of the starting materials. For example, DL-phenylalanine can be converted to N-acyl-DL- phenylalanine using a suitable acylating agent . The acylated derivative is then reacted with an alkyl ester of L-phenylalanine to give the salt of N-acyl-D-phenylalanine and the alkyl ester of L-phenylalanine. Subsequent decomposition of the salt gives pure N-acyl-D-phenylalanine which can be used as a splitting agent. - In a similar way, the alkyl ester of D-phenylalanine can be used to create N-acyl-
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L-phenylalanin zu erhalten, das seinerseits verwendet wird für die Herstellung der Alkylester von D-Phenylalanin aus den entsprechenden DL-Verbindungen. Wie bereits an früherer Stelle ausgeführt, können die D-Phenylalaninalkylester hydrolysiert und acyliert werden und ergeben N-Acyl-D-phenylalanin. L-phenylalanine, which in turn uses is used for the manufacture of the alkyl esters of D-phenylalanine from the corresponding DL connections. As stated earlier, the D-phenylalanine alkyl esters hydrolyzed and acylated to give N-acyl-D-phenylalanine.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. In den Beispielen werden die Temperaturen in 0C und die Stoffmengen in Gewichtsteilen angegeben, wenn nicht Volumenteile ausdrücklich genannt sind. Die Werte der spezifischen Drehung wurden bei Zimmertemperatur ermittelt.The following examples are intended to explain the invention in more detail. In the examples, the temperatures are given in 0 C and the amounts of substance in parts by weight, unless parts by volume are expressly mentioned. The specific rotation values were determined at room temperature.
Zu einer gerührten Lösung von 20,0 Teilen D-Phenylalanin in 121 Teilen Wasser, gekühlt auf etwa 1-2°, wurde portionsweise eine wässrige 50fl!ige Natriumhydroxidlösung gegeben, bis ein pH-Wert von 12 erreicht wurde. Dann wurden 37 Teile Essigsäureanhydrid zugegeben, während die Zugabe der wässrigen 50$igen Lösung von Natriumhydroxid fortgesetzt wurde, um den pH-Wert bei etwa 12 zu halten. Die Lösung wurde gekühlt, um die Temperatur zwischen etwa 10 und 30° zu halten. Nach ungefähr 20 Minuten wurde die Mischung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert und gefiltert. Der Peststoff wurde aus Wasser umkristalli-.siert und ergab N-Acetyl-D-phenylalanin mit einem Schmelzpunkt von etwa 170 bis 172°.To a stirred solution of 20.0 parts of D-phenylalanine in 121 parts of water, cooled to about 1-2 °, was added An aqueous 50% sodium hydroxide solution in portions given until a pH of 12 was reached. Then 37 parts of acetic anhydride were added while the addition the aqueous 50 $ solution of sodium hydroxide continued was used to keep the pH at around 12. The solution was cooled to between about 10 and hold at 30 °. After about 20 minutes the mixture was acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid and filtered. The pest was recrystallized from water and gave N-acetyl-D-phenylalanine having a melting point from about 170 to 172 °.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge Propionsäureanhydrid erhielt man N-Propionyl-D-phenylalanin.When using an equivalent amount of propionic anhydride N-propionyl-D-phenylalanine was obtained.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge Buttersäureanhydrid erhielt man N-n-Butyryl-D-phenylalanin.Using an equivalent amount of butyric anhydride gave N-n-butyryl-D-phenylalanine.
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ΙΟ,1} Teile N-Acetyl-D-phenylalanin wurden in 40 Teilen Methanol gelöst und dann mit 17,9 Teilen DL-Phenylalaninmethylester behandelt. Es bildete sich sofort ein Niederschlag. Dann wurden weitere 60 Teile Methanol zugegeben. Die Mischung wurde dann filtriert,und der verbleibende Feststoff wurde mit weiterem Methanol gewaschen und dann getrocknet. Umkristallisation aus Methanol ergab das kristalline N-Acetyl-D-phenylalaninsalz des L-Phenylalaninmethylesters mit einem Schmelzpunkt von etwa 170 - 172° und La]0 = -33·3° in Wasser (c = 0.5).ΙΟ, 1} of N-acetyl-D-phenylalanine were dissolved in 40 parts of methanol and then treated with 17.9 parts of DL-phenylalanine methyl ester. A precipitate formed immediately. Then an additional 60 parts of methanol were added. The mixture was then filtered and the remaining solid was washed with more methanol and then dried. Recrystallization from methanol gave the crystalline N-acetyl-D-phenylalanine salt of L-phenylalanine methyl ester with a melting point of about 170-172 ° and La] 0 = -33 · 3 ° in water (c = 0.5).
Eine Lösung von 1,8 Teilen L-Phenylalaninmethylester in 12 Teilen Methanol wurde bei Zimmertemperatur mit 1,0 Teilen N-Acetyl-D-phenylalanin behandelt. Der sich sofort bildende Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt kristallines N-Acetyl-D-phenylalaninsalz des L-Phenylalaninmethylesters (identisch mit dem Verfahrensprodukt gemäss Beispiel 2) mit einem Schmelzpunkt von etwa 170 - 172°.A solution of 1.8 parts of L-phenylalanine methyl ester in 12 parts of methanol were treated with 1.0 part of N-acetyl-D-phenylalanine at room temperature. The one that forms immediately Precipitate was separated by filtration and recrystallized from methanol. Crystalline N-acetyl-D-phenylalanine salt was obtained of the L-phenylalanine methyl ester (identical to the process product according to Example 2) with a melting point of about 170 - 172 °.
Die Verwendung von Wasser als Lösungsmittel anstelle von Methanol in Beispiel 2 ergab das N-Acetyl-D-phenylalaninsalz des L-Phenylalaninmethylesters.The use of water as the solvent in place of methanol in Example 2 gave the N-acetyl-D-phenylalanine salt of the L-phenylalanine methyl ester.
Verwendet man in dem Verfahren gemäss Beispiel 2 eine äquivalente Menge DL-Phenylalaninäthylester und als Lösungsmittel Äthanol, so erhält man das N-Acetyl-D-phenylalaninsalz des L-Phenylalaninäthylesters.If in the process according to Example 2 an equivalent amount of DL-phenylalanine ethyl ester is used as the solvent Ethanol, the N-acetyl-D-phenylalanine salt is obtained L-phenylalanine ethyl ester.
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Setzt man in dem Verfahren gemäss Beispiel 2 eine äquivalente
Menge N-Propionyl-D-phenylalanin ein, so erhält man das
N-Propionyl-D-phenylalaninsalz des L-Phenylalaninmethylesters.
If an equivalent is used in the method according to Example 2
Amount of N-propionyl-D-phenylalanine, this is what you get
N-propionyl-D-phenylalanine salt of L-phenylalanine methyl ester.
0,5 Teile des N-Acetyl-D-phenylalaninsalzes des L-Phenylalaninmethylesters wurden in 5 Teilen heissem Wasser gelöst. , Dann wurden 0,2 Volumenteile konzentrierte Salzsäure zugefügt und die Mischung wurde gefiltert, wobei N-Acetyl-D-0.5 part of the N-acetyl-D-phenylalanine salt of L-phenylalanine methyl ester were dissolved in 5 parts of hot water. Then 0.2 parts by volume of concentrated hydrochloric acid was added and the mixture was filtered leaving N-acetyl-D-
i phenylalanin als Feststoff zurückgehalten wurde und rohes '
L-Phenylalaninmethylesterhydrochlorid im Filtrat blieb. [
Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und das Hydrochlorid des L-Phenylalaninmethylesters wurde dann in Wasser
gelöst. Dann wurde zunächst Natriumcarbonat zugegeben und
später Äther. Der Ätherextrakt wurde abgetrennt und ange- i säuert. Es wurde erhalten das Hydrochlorid des L-Phenyl- j
alaninmethylesters. Nach Umkristallisieren aus Methanol
ergab sich [<x]D = +35,7° in Äthanol (c = 2)(.i phenylalanine was retained as a solid and crude 'L-phenylalanine methyl ester hydrochloride remained in the filtrate. [ The filtrate was evaporated to dryness and the hydrochloride of the L-phenylalanine methyl ester was then dissolved in water
solved. Then sodium carbonate was first added and
later ether. The ether extract was separated off and acidified. The hydrochloride of L-phenyl jalanine methyl ester was obtained. After recrystallization from methanol
resulted in [<x] D = + 35.7 ° in ethanol (c = 2) ( .
] Beispiel 8 . \ ] Example 8 . \
Eine Lösung von 2,0 Teilen des N-Acetyl-D-phenylalaninsalzes des L-Phenylalaninmethylesters in 20 Teilen Wasser !
wurde unter Rühren mit 3,5 Teilen Kaliumcarbonat behandelt. . Es bildeten sich eine ölige und eine wässrige Schicht. Die
Mischung wurde mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht,
die N-Acetyl-D-phenylalanin enthielt, wurde abgetrennt,
angesäuert mit Salzsäure und ergab nach Abkühlung und
Filtrieren N-Acetyl-D-phenylalanin. Die Ätherschicht wurde
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann mit ' Salzsäure/Isopropanol angesäuert. Der sich bildende FeststoffA solution of 2.0 parts of the N-acetyl-D-phenylalanine salt of L-phenylalanine methyl ester in 20 parts of water ! was treated with 3.5 parts of potassium carbonate with stirring. . An oily and an aqueous layer formed. the
Mixture was extracted with ether. The watery layer
which contained N-acetyl-D-phenylalanine, was separated,
acidified with hydrochloric acid and gave after cooling and
Filter N-acetyl-D-phenylalanine. The ether layer became
dried over anhydrous sodium sulfate and then acidified with hydrochloric acid / isopropanol. The solid that forms
509811/1160509811/1160
wurde abfiltriert und wieder in Methanol gelöst. Die Zugabe von Äther ergab Kristalle des Hydrochloride des L-Phenylalaninmethylesters, identisch mit dem Verfahrensprodukt gemäss Beispiel 7- [ct3D = +35° in Äthanol (c = 2). was filtered off and redissolved in methanol. The addition of ether gave crystals of the hydrochloride of L-phenylalanine methyl ester, identical to the process product according to Example 7- [ct3 D = + 35 ° in ethanol (c = 2).
Verwendete man äquivalente Mengen der Stoffe der Beispiele 5 und 6 im Verfahren gemäss Beispiel 8, so erhielt man das Hydrochlorid des L-Phenylalaninäthylesters bzw. das Hydrochlorid des L-Phenylalaninmethylesters.If equivalent amounts of the substances of the examples were used 5 and 6 in the process according to Example 8, the hydrochloride of L-phenylalanine ethyl ester and the hydrochloride, respectively, were obtained of the L-phenylalanine methyl ester.
5,0 Teile D-Phenylalaninmethylester, gelöst in 80 Teilen Methanol, wurden bei Zimmertemperatur mit 0,90 Teilen Natriummethoxid behandelt. Die Mischung wurde schnell auf Rückflusstemperatur aufgeheizt und bei dieser Temperatur etwa 2 1/2 Stunden lang gehalten. Dann liess man die Reaktionsmischung abkühlen, säuerte sie mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 an und dampfte sie zur Trockene ein. Der kristalline Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und Natriumcarbonat würde zugefügt. Dann wurde 1,2-Dichloräthan zugegeben und es bildeten sich zwei Phasen. Die Mischung wurde geschüttelt und filtriert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wurde mit Salzsäure angesäuert, abgekühlt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben und anschlies-r send wurde filtriert. Es wurde erhalten DL-Phenylalaninmethylester-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von etwa 162°.5.0 parts of D-phenylalanine methyl ester dissolved in 80 parts Methanol, were added at room temperature with 0.90 parts of sodium methoxide treated. The mixture was heated rapidly to reflux temperature and about 2 1/2 at that temperature Held for hours. The reaction mixture was then allowed to cool and acidified with concentrated hydrochloric acid pH 2 and evaporated it to dryness. The crystalline residue was taken up with water and sodium carbonate would be inflicted. Then 1,2-dichloroethane was added and two phases formed. The mixture was shaken and filtered. The organic layer was separated with saturated sodium chloride solution, washed over anhydrous Magnesium sulfate dried and filtered. The filtrate was acidified with hydrochloric acid, cooled and freed from the solvent. The residue was triturated with ether and then send was filtered. DL-phenylalanine methyl ester hydrochloride was obtained with a melting point of about 162 °.
Die Verwendung einer äquivalenten Menge D-Phenylalaninäthylester und von Natriumäthoxid und Äthanol ergab DL-Phenylalaninäthylester-hydrochlorid. The use of an equivalent amount of D-phenylalanine ethyl ester and from sodium ethoxide and ethanol gave DL-phenylalanine ethyl ester hydrochloride.
509811/1160509811/1160
c *- c * -
Zu 310 Volumenteilen einer wässrigen 0,5-n Natriumhydroxidlösung, aufgeheizt auf 70°, wurden schrittweise 17,7 Teile N-Acetyl-L-phenylalanin und 33,3 Teile DL-Phenylalaninmethylester-hydrochlorid zugegeben. Es bildete sich ein Niederschlag, und nach Abkühlen und Filtration wurde das N-Acetyl-L-phenylalaninsalz des D-Phenylalaninmethylesters erhalten. Umkristallisieren aus heissem Wasser ergab das reine Salz; [a3D = +32,3° in Wasser (c = 0,5).17.7 parts of N-acetyl-L-phenylalanine and 33.3 parts of DL-phenylalanine methyl ester hydrochloride were gradually added to 310 parts by volume of an aqueous 0.5 N sodium hydroxide solution, heated to 70 °. A precipitate formed and, after cooling and filtration, the N-acetyl-L-phenylalanine salt of D-phenylalanine methyl ester was obtained. Recrystallization from hot water gave the pure salt; [a3 D = + 32.3 ° in water (c = 0.5).
509811/1160509811/1160
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CH 2 CHC-OR 1
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Non-Patent Citations (2)
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