DE2431360A1 - O-Substd thymotic acid cpds - prepd by reacting thymotic acid with opt substd alkyl halide and hydrolysing resulting ester - Google Patents

O-Substd thymotic acid cpds - prepd by reacting thymotic acid with opt substd alkyl halide and hydrolysing resulting ester

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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups

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Abstract

O-Substd. thymotic acid derivs. of formula (I): (where R is an opt. unsatd. 2-4C hydrocarbon gp. or is a gp. of formula -(CH2)n-NR2R3 in which n is 1, 2, 3 or 4 and R2 and R3 are alkyl), e.g. 2-allyloxy-3-isopropyl-6-methylbenzoic acid, salts resulting from neutralisation of the COOH gp. of (I), and acid addition salts and quat. ammonium salts of (I; R = -(CH2)n-NR2R3) are new cpds. (I) are analgesics and antitussives with low toxicity.

Description

o-Thymotinsäurederlvate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen Die Erfindung betrifft neue Ätherderivate der o-Thymotinsäure, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung insbesondere in Arzneimitteln für die Xuman-und Veterinärmedizin.o-Thymotinic acid derivatives, processes for their preparation and containing them Medicinal preparations The invention relates to new ether derivatives of o-thymotinic acid, a process for their production and their use in particular in pharmaceuticals for xuman and veterinary medicine.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel in der R eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen oder eine Gruppe der Formel ist, in der n für eine Zahl von 1 bis 4 steht und R2 und R3 gleiche oder verschiedene niedere Alkylreste sind. Die Erfindung umfaßt ferner die durch Neutralisation der Oarboxylgruppe entstehenden Salze dieser Verbindungen, ihre duitionssalze mit Sauren, wenn R eine basischen Stickstoff enthaltende Gruppe ist, und ihre quaternären Ammoniumsalze, wenn R eine stickstoffhaltige Gruppe ist.The new compounds according to the invention have the general formula in which R is a linear or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon group having 2 to 4 carbon atoms or a group of the formula in which n stands for a number from 1 to 4 and R2 and R3 are identical or different lower alkyl radicals. The invention further encompasses the salts of these compounds formed by neutralization of the carboxyl group, their salts with acids when R is a basic nitrogen-containing group, and their quaternary ammonium salts when R is a nitrogen-containing group.

Als Säureadditionssalze sind beispielsweise die Salze mit Mineralsäuren (zog. Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure) und oraanischen Säuren (zu3. Weinsäure, Citronensäure und Oxalsäure) zu nennen.Examples of acid addition salts are the salts with mineral acids (added. hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid) and organic acids (to 3. tartaric acid, Citric acid and oxalic acid).

Die Erfindung ist ferner auf die erstellun dieser Derivate nach einem erfahren gerichtet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man o-2hymotinsäure in Gegenwart von Natriumhydrid mit einem Alkylhalogenid der Formel RZ, in der R die oben genannte Bedeutung hat und Z ein Halogenatom ist, zu einem Derivat der Formel umsetzt, das durch Hydrolyse aie Säurefunktion freigibt und zum gewünschten Derivat der Formel (I) führt, das gegebenenfalls in das Salz umgewandelt wird0 Die Hydrolyse der Verbindung (II) wird vorteilhaft in einem alkalischen Medium durchgeführt.The invention is also directed to the creation of these derivatives according to an experienced person, which is characterized in that o-2hymotinic acid is added in the presence of sodium hydride with an alkyl halide of the formula RZ, in which R has the meaning given above and Z is a halogen atom a derivative of the formula which releases the acid function by hydrolysis and leads to the desired derivative of the formula (I), which is optionally converted into the salt. The hydrolysis of the compound (II) is advantageously carried out in an alkaline medium.

Die Derivate der allgemeinen Formel (II) sind neue Verbindungen, die in den Rahmen der Erfindung fallen.The derivatives of the general formula (II) are new compounds that fall within the scope of the invention.

Die Herstellung der Verbindunaen gemäß der Erfindung wird durch die folgende Beispiele erläutert.The production of the connections according to the invention is carried out by the the following examples are explained.

BeisDiel 1 Herstellung von 2-Allyloxy-3-isopropyl-6-methylbenzoesäure (Derivat 1) a) Herstellung von 2-Allyloxy-3-isopropyl-6-methylallylbe nzoat In einen 250 ml-Dreihalsolben, der mit Magnetrührer, Thermometer, Aufgabetrichter und Kühler mit aufgesetztem CalciumcbloridrQhrchen versehen ist, werden 2,7 g (0,0565 Mol) Natriumhydrid (50%ige Suspension) und 50 ml Dimethylformamid gegeben, worauf tropfenweise unter Rühren in 40 Minuten eine Lösung von 5 g o-Thymotinsäure (0,0257 Mol) in 20 ml Dimethylformamid zugesetzt wird. Es tritt leichte Erwärmung ein (4OOC). Example 1 Preparation of 2-allyloxy-3-isopropyl-6-methylbenzoic acid (Derivative 1) a) Preparation of 2-allyloxy-3-isopropyl-6-methylallylbenzoate In a 250 ml three-necked flask with magnetic stirrer, Thermometer, feed funnel and condenser with attached calcium chloride tube, 2.7 g (0.0565 Mol) sodium hydride (50% suspension) and 50 ml of dimethylformamide added, whereupon Dropwise a solution of 5 g of o-thymotinic acid (0.0257 Mol) in 20 ml of dimethylformamide is added. Slight heating occurs (4OOC).

Gleichzeitig bildet sich ein blaßgraues Gel. Anschliessend wird noch 20 Minuten gerührt, worauf tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 4,5 g Allylbromid (0,0578 Mol) in 20 ml Dimethylformamid zugegeben wird. Nach erfolgter Zugabe wird noch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abgedampft wird0 Der Rückstand wird in 200 ml Benzol aufgenommen. Diese Lösung wird in 50 ml ln-NaOH und 100 ml Eiswasser gegossen. Die wässrige Phase wird dekantiert und mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Hierbei werden 6,8 g des Derivats der Formel (II) erhalten, das ohne Reinigung für die nächste Stufe verwendet wird.At the same time a pale gray gel is formed. Then there will be Stirred for 20 minutes, after which a solution of 4.5 g of allyl bromide was added dropwise with stirring (0.0578 mol) in 20 ml of dimethylformamide is added. After the addition is complete stirred for 30 minutes at room temperature, whereupon the dimethylformamide under reduced The pressure is evaporated. The residue is taken up in 200 ml of benzene. This solution is poured into 50 ml of IN NaOH and 100 ml of ice water. The aqueous phase is decanted and extracted with benzene. The benzene extracts are washed over with water dried anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. This gives 6.8 g of the derivative of the formula (II), which without purification for the next stage is used.

b) Herstellung von 2-Allyloxy-3-isopropyl-6-methylbenzoesäure In einen mit Magnetrührer und Kühler versehenen 100 ml-Kolben werden 3,2 g (0,0117 Mol) des gemäß Abschnitt (a) hergestellten Esters, 35 ml Äthanol und 3,5 ml KOH (Dichte 1,38) gegeben. Das Gemisch wird 64 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Nach der Abkühlung wird das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen.b) Production of 2-allyloxy-3-isopropyl-6-methylbenzoic acid in one equipped with a magnetic stirrer and condenser, 3.2 g (0.0117 mol) of des according to section (a) prepared ester, 35 ml ethanol and 3.5 ml KOH (density 1.38) given. The mixture is refluxed with stirring for 64 hours. To After cooling, the ethanol is evaporated off under reduced pressure and the residue taken up in 50 ml of water.

Die wässrige Phase wird dreimal mit Methylenchlorid gewaschen und dann mit 2n-Salzsäure angesäuert. Das gebildete Öl wird mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisation aus Hexan werden 0,65 g (Ausbeute 23,5) 2-Allyloxy-3-isopropyl-6-methylbenzoesäure in Form von farblosen Kristallen erhalten.The aqueous phase is washed three times with methylene chloride and then acidified with 2N hydrochloric acid. The oil formed is extracted with ether. the The ether phase is washed with a saturated sodium chloride solution, over anhydrous Dried sodium sulfate and then evaporated under reduced pressure. After recrystallization from hexane, 0.65 g (yield 23.5) of 2-allyloxy-3-isopropyl-6-methylbenzoic acid are obtained obtained in the form of colorless crystals.

Beispiel 2 Herstellung von 2-(ß-Dimethylaminoäthoy)-3-isopropyl-6-methyl-benzoesäure (Derivat WrO2) a) Herstellung von 2-(ß-Dimethylaminoäthoxy) -3-isopro-1-6-methyl-ß-dimethylaminoåthylbenzoat In einen 500 mlDreihalskolben, der mit Magnetrührer, Thermometer, Tropftrichter und Kühler mit aufgesetztem Calciumchloridröhrchen versehen ist, werden 10,8 g (0,224 Mol) Natriumhydrid (50ç0ige Suspension) und 100 ml Dimethylformamid gegeben. Dann wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 20 g (0,102 Mol) Tbymotinsäure in 60 ml Dimethylformamid zugesetzt. Die erhaltene gräuliche Suspension wird auf i200C erhitzt, worauf 67,1 ml (0,235 Mol) einer Lösung von 3n-2-Chlor-1-dimethylaminoäthan in Toluol zugesetzt werden. Die Temperatur wird 4 Stunden bei i200C gehalten, worauf das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird in 200 ml Äther gelöst und die erhaltene Lösung in 140 ml 1n-NaOH und 250 ml Eiswasser gegossen wird. Die wässrige Phase wird dekantiert und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, Hierbei werden 33,1 g eines braunen Öls erhalten, das ohne Reinigung in der folgenden Stufe verwendet wird. Example 2 Preparation of 2- (ß-Dimethylaminoethoy) -3-isopropyl-6-methyl-benzoic acid (Derivative WrO2) a) Production of 2- (ß-dimethylaminoethoxy) -3-isopro-1-6-methyl-ß-dimethylaminoethyl benzoate In a 500 ml three-necked flask fitted with a magnetic stirrer, thermometer, dropping funnel and condenser with attached calcium chloride tube, 10.8 g (0.224 Mol) of sodium hydride (50% suspension) and 100 ml of dimethylformamide were added. then a solution of 20 g (0.102 mol) of tbymotinic acid in 60 ml of dimethylformamide were added. The grayish suspension obtained is heated to i200C heated, whereupon 67.1 ml (0.235 mol) of a solution of 3n-2-chloro-1-dimethylaminoethane in toluene can be added. The temperature is held at 130 ° C. for 4 hours, whereupon the dimethylformamide is evaporated under reduced pressure. The residue will dissolved in 200 ml of ether and the resulting solution in 140 ml of 1N NaOH and 250 ml of ice water is poured. The aqueous phase is decanted and extracted with ether. the Ether extracts are washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. This gives 33.1 g of a brown oil obtained, which is used without purification in the following step.

Das Dioxalat dieses Derivats hat nach Umkristallisation aus Äthanol eine Schmelztemperatur von 160-161°C.The dioxalate of this derivative has after recrystallization from ethanol a melting temperature of 160-161 ° C.

b) Herstellung der 2-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-3-isopropyl-6-methylbenzoesäure In einen mit Mantrührer und Kühler versehenen 500 ml Kolben werden 17 g (0,05 Mol) des gemäß Abschnitt (a) erhaltenen Esters, 170 ml Äthanol und 17 ml KOH (Dichte 1,38) gegeben Das Gemisch wird 60 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt, das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst. Die wässrige Phase wird dreimal mit Äther gewaschen, mit 6n-Salzsäure neutralisiert und dann mit Methylenchlorid extrahiert, Hierbei werden 15,4 g eines Öls erhalten, das unmittelbar in das Hydrochlorid umaewandelt wird. Auf diese Weise werden nach Umkristanlisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat 7,3 g 2-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-3-isopropy1-6-methylbenzoesäure erhalten, In der vorstehend beschriebenen Weise werden weitere Derivate der Formel (1) hergestellte In der folgenden Tabelle sind als Beispiel die Kennzahlen einiger dieser Derivate genannt. Derivat R Schmelz- Aus- Lösunosmittel Nr5 temp00C beute für Kristal- % lisation 3 -CH2-CH2-CH3 86-87 53 Heptan 4 -CH2-CH2-CH2-CH3 94-95 48 @1H ~~~50-5-~ 2'- He ptan 5 .6. -CX2-CHs .. . . 7-118 54 Xexan CH3 7 -CS2-CH2-No 2 5XCl 188wo90 60 Xthylacetat- O2H5 Äthanol OH 8 OH2-OH2-OH2-N\ HOl 152-154 14 Äthylacetat- CH3 Xthanol Die Ergebnisse der toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen zeigen die geringe Toxizität und die hustenstillenden und analgetischen Eigenschaften der Derivate gemäß der Erfindung.b) Preparation of 2- (ß-dimethylaminoethoxy) -3-isopropyl-6-methylbenzoic acid. 17 g (0.05 mol) of the ester obtained in section (a) and 170 ml of ethanol are added to a 500 ml flask equipped with a manual stirrer and condenser and 17 ml of KOH (density 1.38) are added. The mixture is heated under a reflux condenser with stirring for 60 hours, the ethanol is evaporated off under reduced pressure and the residue is dissolved in 100 ml of water. The aqueous phase is washed three times with ether, neutralized with 6N hydrochloric acid and then extracted with methylene chloride. This gives 15.4 g of an oil which is immediately converted into the hydrochloride. In this way, after recrystallization from a mixture of ethanol and ethyl acetate, 7.3 g of 2- (β-dimethylaminoethoxy) -3-isopropy1-6-methylbenzoic acid are obtained. In the manner described above, further derivatives of the formula (1) are prepared in the The following table gives the key figures for some of these derivatives as an example. Derivative R melting release solvent Nr5 temp00C booty for crystal % lization 3 -CH2-CH2-CH3 86-87 53 heptane 4 -CH2-CH2-CH2-CH3 94-95 48 @ 1H ~~~ 50-5- ~ 2'- He ptan 5 .6. -CX2-CHs ... . 7-118 54 Xexan CH3 7 -CS2-CH2-No 2 5XCl 188wo90 60 Xthyl acetate- O2H5 ethanol OH 8 OH2-OH2-OH2-N \ HOl 152-154 14 Ethyl acetate CH3 Xthanol The results of the toxicological and pharmacological studies show the low toxicity and the antitussive and analgesic properties of the derivatives according to the invention.

Die Erfindung umfaßt demgemäß außerdem Arzneimittelzubereitungen mit insbesondere hustenstillender und analgetischer Wirkung, die als Wirkstoff ein Derivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz dieses Derivats enthalten.Accordingly, the invention also encompasses pharmaceutical preparations in particular cough suppressant and analgesic effect, which is a derivative as an active ingredient of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt of this derivative.

I) Toxikologische Untersuchung Diese Untersuchung erbrachte den Nachweis der geringen Toxizität und der guten Verträzlichkeit der Derivate gemäß der Erfindung. Beispielsweise beträft die an der Maus bestimmte LD50/24 Std. bei intravenöser VeraD-reihung (pro kg Körpergewicht) 240 mg für das Derivat Nr.1, 860 mg für das Derivat Nr.2, 160 mg für das Derivat Nr.3, 185 mg für das Derivat Nr.4, 170 meg für das Derivat Nr.5, 215 mg für das Derivat Nr.6, 560 mg für das Derivat Nr.7 und 490 m für das Derivat Nr.8. I) Toxicological investigation This investigation provided the evidence the low toxicity and the good tolerance of the derivatives according to the invention. For example, the LD50 / 24 hours determined on the mouse is for intravenous VeraD sequencing (per kg body weight) 240 mg for derivative number 1, 860 mg for derivative number 2, 160 mg for derivative # 3, 185 mg for derivative # 4, 170 meg for derivative # 5, 215 mg for the derivative # 6, 560 mg for the derivative # 7 and 490 m for the Derivative # 8.

II) Pharmakologische Untersuchunqen 1) Hustenstillende wirkung Diese Wirkung wurde nach der Methode von -Salle-Brunaud bestimmt (Arch. Int. Pharmacodyn, 1-2 (1960) 120-12). II) Pharmacological investigations 1) Cough suppressant effect These Effect was determined by the -Salle-Brunaud method (Arch. Int. Pharmacodyn, 1-2 (1960) 120-12).

Das als Versuchstier verwendete Meerschweinchen, das das in einem hermetisch verschlossenen Raum einaeschlossen ist, wird vor und nach der Behandlung mit dem Arzneimittel gemäß der Erfindung der Einwirkung eines den Hustenreiz auslösenden Mittels (Aerosol, das zu einem Drittel aus Ammoniak besteht) unterworfen. Die Sustenbewegungen werden mit Hilfe einer Marey-Kapsel vor der Behandlung und zu verschiedenen Zeiten nach der Behandlung registriert. Auf diese Weise werden die prozentualen Schwankungen der Zahl der Hustenbewegungen für ede Gruppe von Versuchstieren und die prozentuale Wirkung als Hustenmittel bestimmt, Diese Wirkung beträgt im Durchschnitt 80% nach 30 Minuten, 72 nach 60 Minuten und 56% nach 90 Minuten.The guinea pig used as an experimental animal, which in a Hermetically sealed space is enclosed before and after the treatment with the medicament according to the invention of the action of a cough triggering Subjected by means (aerosol, one third of which consists of ammonia). The Susten Movements be using a Marey capsule before treatment and at different times registered after treatment. This way the percentage fluctuations the number of coughing movements for each group of test animals and the percentage effect intended as a cough suppressant, this effect averages 80% after 30 minutes, 72 after 60 minutes and 56% after 90 minutes.

2) Analgetische Wirkung Die Versuche wurden nach 2 Methoden durchgeführt: A) Essigsäuremethode nach Koster, Anderson und de Beer (Fed. Proced. 18, 1959, 412, 1,626 Die intraperitoneale Injektion einer verdünnten Essigsäurelösung ruft bei Mäusen unter dem Einfluß des Schmerzes wiederholte charakteristische Reckbewegungen hervor. Die Verabreichung des Arzneimittels gemäß der Erfindung bei den Tieren der behandelten Gruppe in einer Dosis von 100 mg/kg oral 30 Minuten vor der intraperitonealen Injektion der Essigsäure zeigt, daß gegenüber der Vergleichsgruppe die Zahl der Reckbewegungen in den folgenden 50 Minuten wesentlich geringer wird.2) Analgesic effect The tests were carried out according to 2 methods: A) Acetic acid method according to Koster, Anderson and de Beer (Fed. Proced. 18, 1959, 412, 1,626 Intraperitoneal injection of a dilute acetic acid solution causes Mice under the influence of the pain repeated characteristic stretching movements emerged. The administration of the medicament according to the invention in the animals of treated group at a dose of 100 mg / kg orally 30 minutes before the intraperitoneal Injection of acetic acid shows that compared to the comparison group, the number of Stretching movements in the following 50 minutes is much less.

In dieser Weise wird die mittlere Analgesie mit 71% ermittelt.In this way, the mean analgesia is determined to be 71%.

b) Methode der mechanischen Reizung nach Haffner (deutsche Wiss.55 (1959) 731-733) Bei dieser Methode wird eine druckausübende Klemme an die Schwanzwurzel einer Maus angesetzt. Festgestellt wird die Zahl der Bisse, mit denen das Tier versucht, sich von der Klemme zu befreien. Die Verringerung der Zahl der Bisse vor und nach der oralen Verabreichung des Arzneimittels gemäß der Erfindung in einer Dosis von 100 mg/kg ermöglicht die Ermittlung der prozentualen mittleren Analgesie, die in Abhängigkeit von der Zeit erreicht wird.b) Method of mechanical stimulation according to Haffner (German Wiss. 55 (1959) 731-733) In this method, a pressure-exerting clamp is attached to the base of the tail attached to a mouse. The number of bites with which the animal tries to to free yourself from the clamp. Reducing the number of bites before and after the oral administration of the medicament according to the invention in a dose of 100 mg / kg enables the percentage mean analgesia to be determined in Dependence on the time is achieved.

Vor der Nach der Behandlung Behandlung 30 Min. 1 2 3 Std. Std. Std. Before After Treatment Treatment 30 min. 1 2 3 hrs. Hrs. Hrs.

Mittlere Zahl der Bisse in 1 Minute 13 2,6 3,7 4,7 5,5 Prozentuale Analgesie nach der Behandlung 80 72 64 58 Die Ergebnisse dieser Untersuchungen lassen die hustenstillenden und analgetischen Wirkungen der Derivate gemäß der Erfindung erkennen, die vorteilhaft in der Human- und Veterinärmedizin ausgenutzt werden können0 Die Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung werden zweckmäßig für die orale Verabreichung in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupeh und Tropfen formuliert. Sie können auch für die rektale Anwendung in Form von Suppositorien und auch in Form von Injektionslösungen formuliert werden.Mean number of bites in 1 minute 13 2.6 3.7 4.7 5.5 percentages Post-treatment analgesia 80 72 64 58 The results of these examinations suggest the antitussive and analgesic effects of the derivatives according to the invention recognize that can be used to advantage in human and veterinary medicine0 The pharmaceutical preparations according to the invention are useful for oral use Administration formulated in the form of tablets, dragees, capsules, syrup and drops. They can also be used for rectal use in the form of suppositories and also in Formulated in the form of injection solutions.

Jede Dosierungseinheit enthält zweckmäßig Sb bis 500 mg, und die Tagesdosen, die verabreicht werden können, betragen 50 bis 5000 mg.Each dosage unit expediently contains Sb up to 500 mg, and the daily doses, that can be administered are 50 to 5000 mg.

Nachstehend werden als Beispiele die Zusammensetzungen einiger Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung genannt.The following are the compositions of some pharmaceutical preparations as examples called according to the invention.

1) Tabletten Derivat Nr.4 0,150 g Dicalciumphosphat 0,010 g Stärke 0,005 g Lactose 0,005 g Magnesiumstearat 0,002 g 2) Dragees Kern: Derivat Nr.5 0,100 g Glycerin 0,001 g Lactose 0,001 g Maisstärke 0,010 g Magnesiumstearat 0,005 g Talkum 0,002 g Decke: Gummiarabikum 0,005 g Gummilack 0,001 g Rizinusöl 0,002 g Talkum 0,002 g Tartrazin-Aluminiumlack Spur Zucker 0,010 g Weißes Wachs 0,002 g Carnaubawachs 0,001 g 3) Kapseln Derivat Nr.2 0,100 g Talkum 0,002 g Magnesiumstearat 0,002 g 4) Tropfen zum Einnehmen Derivat Nr.6 3,000 g Aromatisierter Hilfsstoff ad 30 ml 5) Sirup Derivat Nr.1 3000 g Aromatisierter Hilfsstoff ad 100 ml 6) Suppositorien Derivat Nr.8 0,100 g Halbsynthetische Triglyceride ad 1 Suppositorium 7) Injektionslösuna Derivat Nr.3 0,075 g Isotonische Kochsalzlösung ad 2 ml Die Arzneimittel gemäß der Erfindung werden in der Therapie auf Grund ihrer analgetischen und hustenstillenden Eigenschaften angewendet. Da sie keinen.hämorrhagischen Effekt haben und weder Gewöhnun noch Sucht hervorrufen, werden sie als solche als reine Analgetika für die Behandlung von rheumatischen und traumatischen Erkrankungen, Zahnkrankheiten, neurologischen und viszeralen Erkrankungen verwendet. Außerdem sind sie bei Husten jeglichen Ursoruns schnell wirksam und führen zu seiner Beseitigung oder Milderung bei Rhinopharyngitis, Bronchitis, Keuchhusten, Raucherhusten, spasmodischem Husten und allgemeinen Lungenerkrankungen.1) Tablets derivative # 4 0.150 g dicalcium phosphate 0.010 g starch 0.005 g lactose 0.005 g magnesium stearate 0.002 g 2) Dragees core: Derivative # 5 0.100 g glycerin 0.001 g lactose 0.001 g corn starch 0.010 g magnesium stearate 0.005 g talc 0.002 g cover: gum arabic 0.005 g gum varnish 0.001 g castor oil 0.002 g talc 0.002 g tartrazine aluminum lacquer trace sugar 0.010 g white wax 0.002 g carnauba wax 0.001 g 3) capsules derivative No. 2 0.100 g talc 0.002 g magnesium stearate 0.002 g 4) Oral drops derivative no.6 3.000 g Flavored excipient ad 30 ml 5) syrup derivative no.1 3000 g flavored excipient ad 100 ml 6) suppositories Derivative No. 8 0.100 g semi-synthetic triglycerides ad 1 suppository 7) Injection solution Derivative no.3 0.075 g isotonic saline solution ad 2 ml The medicines according to the invention are used in therapy because of their analgesic and antitussive properties Properties applied. Since they have no hemorrhagic effect and neither do they get used to Still causing addiction, they are used as such as pure analgesics for treatment of rheumatic and traumatic diseases, dental diseases, neurological and visceral diseases used. In addition, they are all Ursoruns when coughing acting quickly and leading to its elimination or alleviation in rhinopharyngitis, Bronchitis, whooping cough, smoker's cough, spasmodic cough, and general lung diseases.

Claims (12)

PatentansprücheClaims 1) o-Thymotinsäurederivate der allgemeinen Formel in der R eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen oder eine Gruppe der Formel ist, in der n für eine Zahl von 1 bis 4 steht und R2 und R3 gleiche oder verschiedene niedere Alkylreste sind, und die durch Neutralisation der Carboxyloruppe entstehenden Salze dieser Verbindungen, ihre Additionssalze mit Säuren, wenn R eine basischen Stickstoff enthaltende Gruppe ist, und ihre quaternären Ammoniumsalze, wenn R eine stickstoffhaltie Gruppe ist.1) o-Thymotinic acid derivatives of the general formula in which R is a linear or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon group having 2 to 4 carbon atoms or a group of the formula in which n is a number from 1 to 4 and R2 and R3 are identical or different lower alkyl radicals, and the salts of these compounds formed by neutralization of the carboxyl group, their addition salts with acids when R is a basic nitrogen-containing group, and their quaternary ammonium salts when R is a nitrogen-containing group. 2) 2-Allyloxy-3-isopropyl-6-methylbenzoesäure und ihre Salze.2) 2-Allyloxy-3-isopropyl-6-methylbenzoic acid and its salts. 3) 2-(p-Dimethylaminoäthoxy)-3-isopropyl-6-methylbenzoesäure und ihre Salze.3) 2- (p-Dimethylaminoethoxy) -3-isopropyl-6-methylbenzoic acid and its Salts. 4) 2-Propoxy-3-isopropyl-6-methylbenzoesäure und ihre Salze.4) 2-propoxy-3-isopropyl-6-methylbenzoic acid and its salts. 5) 2-n-Butoxy-3-isopropyl-6-methylbe nzoe säure und ihre Salze.5) 2-n-Butoxy-3-isopropyl-6-methylbenzoic acid and its salts. 6) 2-Isopropoxy-3-isopropyl-6-methylbenzoesäure und ihre Salze.6) 2-Isopropoxy-3-isopropyl-6-methylbenzoic acid and its salts. 7) 2-Isobutoxy-3-isopropyl-6-methylbenzoesäure und ihre Salze. 7) 2-Isobutoxy-3-isopropyl-6-methylbenzoic acid and its salts. 8) 2-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-3-isopropyl-6-methylbenzoesäure und ihre Salze. 8) 2- (ß-Diethylaminoethoxy) -3-isopropyl-6-methylbenzoic acid and its Salts. 9) 2-(ß-Dimethylaminopropoxy)-5-isopropyl-6-methylbenzoesäure und ihre Salze. 9) 2- (ß-Dimethylaminopropoxy) -5-isopropyl-6-methylbenzoic acid and their salts. 10) Arzneimittelzubereitunaen mit insbesondere hustenstillender und analnetischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 9 als Wirkstoff in Verbindung mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern.10) Medicinal preparations with in particular cough suppressants and analnetic effect, characterized by a content of a compound according to Claims 1 to 9 as an active ingredient in connection with pharmaceutically acceptable carriers. 11) Verfahren zur Herstellung von o-Thymotinsäurederivaten nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man o-Thymotinsäure in Gegenwart von Natriumhydrid mit einem Alkylhalogenid der Formel RZ, in der R die vorstehend enannte Bedeutung hat und Z ein Halogenatom ist, umsetzt und das hierbei gebildete Derivat der Formel der Hydrolyse unterwirft und hierdurch die Säurefunktion freisetzt und dieses Derivat gegebenenfalls in das Salz überführt.11) Process for the preparation of o-thymotinic acid derivatives according to claim 1 to 9, characterized in that o-thymotinic acid is reacted in the presence of sodium hydride with an alkyl halide of the formula RZ, in which R has the meaning given above and Z is a halogen atom, and the resulting derivative of the formula subject to hydrolysis, thereby releasing the acid function and optionally converting this derivative into the salt. 12) Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse des Derivats (II) in einem alkalischen I-leaium durchfiihrtO 13) o-Thymotinsäurederivate der allgemeinen Formel in der R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat.12) Process according to claim 11, characterized in that the hydrolysis of the derivative (II) is carried out in an alkaline I-leaiumO 13) o-thymotinic acid derivatives of the general formula in which R has the meaning given in claim 1.
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EP1890993A2 (en) * 2005-05-09 2008-02-27 AstraZeneca AB Benzoic acid derivatives that are modulators or antagonists of glyr
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