DE2430077C3 - 2 "- square bracket on 3 '- (2-Benzofuroyl) phenyl square bracket to propionic acid, its optically active isomers, its pharmacologically acceptable lower alkyl esters, processes for their production and pharmaceuticals containing them - Google Patents
2 "- square bracket on 3 '- (2-Benzofuroyl) phenyl square bracket to propionic acid, its optically active isomers, its pharmacologically acceptable lower alkyl esters, processes for their production and pharmaceuticals containing themInfo
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- DE2430077C3 DE2430077C3 DE19742430077 DE2430077A DE2430077C3 DE 2430077 C3 DE2430077 C3 DE 2430077C3 DE 19742430077 DE19742430077 DE 19742430077 DE 2430077 A DE2430077 A DE 2430077A DE 2430077 C3 DE2430077 C3 DE 2430077C3
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Description
CH3 Siegmund-TestCH 3 Siegmund test
, . Ui-, -i. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1957, 95, 729—31),. Ui-, -i. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1957, 95, 729-31)
und deren optisch aktive Isomere sowie pharma- ' v and their optically active isomers and pharma- ' v
kologisch unbedenkliche niedere Alkylester. '5 Durch intraperitoneale Injection von 0,25 ml einerecologically harmless lower alkyl esters. '5 By intraperitoneal injection of 0.25 ml of a
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen Lösung von 2-Phenyl-l,4-benzochinon in wäßrigem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Alkohol in einer Konzentration von 0,02% wird bei man in an sich bekannter Weise Salicylaldehyd der Maus ein spezielles Syndrom erzeugt, das durch mit einem (a-Halogenacetyl)-arylessigsäurederivat Recken der Hinterbeine und Krümmung des Rumpfes der allgemeinen Formel 2O gekennzeichnet ist. Gleiche Gruppen von 20 bis2. A process for the preparation of the compounds solution of 2-phenyl-l, 4-benzoquinone in aqueous according to claim 1, characterized in that alcohol in a concentration of 0.02% is a special salicylaldehyde of the mouse in a manner known per se Syndrome is produced, which is characterized by stretching of the hind legs and curvature of the trunk of the general formula 2O with an (a-haloacetyl) -arylacetic acid derivative. Same groups from 20 to
30 Mäusen mit einem mittleren Gewicht von 20 g30 mice with an average weight of 20 g
/r\ werden verwendet. Die Tiere erhalten die Testsub- / r \ are used. The animals receive the test sub-
! l stanz zum Zeitpunkt Null. 1 Stunde später wird das! l punch at time zero. 1 hour later that will
Phenylbenzochinon intraperitoneal injiziert. Die X-CH2 —CO CH—COOR 25 Tiere werden einzeln während einer Zeit von 5 MinuPhenylbenzoquinone injected intraperitoneally. The X - CH 2 --CO CH - COOR 25 animals are individually for a period of 5 minutes
ten zwischen der 5. und 10. Minute nach der Injektionbetween the 5th and 10th minute after the injection
CH3 des Phenylbenzochinons beobachtet. Notiert wird dieCH 3 of the phenylbenzoquinone observed. That is noted
Zahl der Reckungen, die jedes Tier während derNumber of stretches each animal has during the
in der R einen niederen Alkylrest und X ein Beobachtungszeit aufweist. Aus dem Vergleich der Halogenatom bedeutet, umsetzt und gegebenen- jo Zah\ der Schmerzkrümmungen der behandelten Tiere falls den hierbei gebildeten Ester verseift. \m Vergleich zu den Vergleichstieren wird die pro/on-in which R is a lower alkyl radical and X has an observation time. Means of comparison of the halogen atom, is reacted and, where Z ah jo \ of writhings of the treated animals if the ester thus formed saponified. \ m compared to the animals of comparison, the pro / on-
3. Arzneimittel mit einem Gehalt der Verbin- tuaie Wirksamkeit der Testsubstanz ermittelt,
düngen nach Anspruch 1 neben üblichen pharmazeutisch unbedenklichen Träger- und Hilfsstoffen. c) Entzündungshemmende Wirkung3. Drugs containing the tua connects i e efficacy of the test substance determined,
fertilize according to claim 1 in addition to the usual pharmaceutically acceptable carriers and auxiliaries. c) Anti-inflammatory effect
1. Akutes Carraghenin-Ödem1. Acute carraghenin edema
(C. A. W i η s t e'r. E. A. R i s 1 e y, G. W. N u s s.(C. A. W i η s t e'r. E. A. R i s 1 e y, G. W. N u s s.
Proc. Soc. Biol. Med. 1962, 3, 544 7)Proc. Soc. Biol. Med. 1962, 3, 544 7)
Die Erfindung betrifft 2"-[3-(2-Benzofuroyl)- 40 Durch Injektion von 0,05 ml einer wäßrigen l%igenThe invention relates to 2 "- [3- (2-Benzofuroyl) - 40 By injection of 0.05 ml of an aqueous 1%
phenyl]propionsäure, deren optisch aktive Isomere Carragheningels in die Sohle der Rattenpfote wird einphenyl] propionic acid, the optically active isomer of which is Carragheningels in the sole of the rat paw
und pharmakologisch unbedenkliche niedere Alkyl- lokalisiertes ödem erzeugt, das mit einem elektrischenand pharmacologically acceptable lower alkyl localized edema produced, which with an electrical
ester sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und Quecksilber-Plethysmographen meßbar ist. Die Mes-esters and a process for their production and mercury plethysmograph can be measured. The measuring
diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. sung des Volumens der Pfote vor und 3 Stunden nachmedicaments containing these compounds. sung the volume of the paw before and 3 hours after
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben anal- 45 der Injektion des Carraghenins ermöglicht die Berechgetische und entzündungshemmende Eigenschaften, nung des Prozentsatzes der Entzündung. Die Testdie nie besonders vorteilhaft für eine therapeutische verbindung wird 1 Stunde vor dem Carraghenin oral Behandlung machen. verabreicht. Als Versuchstiere dienen gleichmäßigeThe compounds according to the invention have anal- 45 the injection of the carraghenin enables the calculation table and anti-inflammatory properties, ting the percentage of inflammation. The test die Never is particularly beneficial for a therapeutic compound 1 hour before the carraghenin is taken orally Make treatment. administered. Even animals are used as test animals
In der US-PS 36 82 976 werden Phenyl-benzo- Gruppen von 10 männlichen Ratten mit einem Ge-In US-PS 36 82 976 phenyl-benzo groups of 10 male rats with a gene
furan-essigsäure-Verbindungen mit entzündungshem- 5° wicht von 180 ± 10 g. Für jedes Tier wird das erzeugtefuran-acetic acid compounds with an anti-inflammatory weight of 180 ± 10 g. This is generated for each animal
mender Wirkung beschrieben. Demgegenüber haben ödem wie folgt berechnet:
die erfindungsgemäßen Verbindungen hauptsächlichdescribed effect. In contrast, edema have been calculated as follows:
the compounds of the invention mainly
analgetische Wirkung. Vl ~ Vo analgesic effect. Vl ~ Vo
Ferner sind aus der DT-OS 22 35 941 6-y-Dialkyl- Vo
aminoalkoxy-jj-dimethoxy-benzofuranderivate be- 55 V] = Vo]umen der pfole nach 3 Stunden
kannt, die ebenfalls analgetische und entzundungs- Vo ; Volumen der pf , zur z , 0
hemmende Eigenschaften haben, jedoch besitzen diesen gegenüber die erfindungsgemäßen Verbindungen Aus dem für die Vergleichsgruppe bekannten proeinc
sehr viel stärkere Wirkung und eine geringere zentualen ödem wird für die behandelten Gruppen
Toxizität, wie aus den nachstehenden Vergleichsver- ho der unter dem Einfluß der Testsubstanz erhielte
suchen hervorgeht. Schutz ermittelt.Furthermore, from DT-OS 22 35 941 6-y-dialkyl Vo
aminoalkoxy-jj-dimethoxy-benzofuran derivatives increase the volume of the pfole after 3 hours
knows, which is also analgesic and inflammatory Vo; Volume of pf , to z , 0
The compounds according to the invention have inhibitory properties, but the compounds according to the invention have these properties. The proeinc known for the comparison group has a much stronger effect and a lower centual edema is toxicity for the treated groups, as can be seen from the following comparison results under the influence of the test substance . Protection determined.
a) Akute Toxizität 2. Mit dem Tetrahydrofurfurylester dera) Acute toxicity 2. With the tetrahydrofurfuryl ester of
Die akute Toxizität wird wie folgt ermittelt: Die Nicotinsäure (Turfylnicotinat) erzeugtes ErythemThe acute toxicity is determined as follows: The nicotinic acid (turfyl nicotinate) produces erythema
zu prüfenden Verbindungen werden Mäusen und fts Der Versuch wird nach der leicht modifiziertenCompounds to be tested will be mice and fts The experiment is based on the slightly modified
Ratten, denen das Futter entzogen worden ist, oral Methode von H a i η i η g wie folgt durchgeführtOral deprived rats performed the oral method of H a i η i η g as follows
verabreicht. Die gemäß Beispiel 1 hergestellte Säure (Br. jl Pharmacol. 1963, 21, 104—12): Als Versuchs-administered. The acid prepared according to Example 1 (Br. Jl Pharmacol. 1963, 21, 104-12): As a test
wird in 3%iger homogener Gummiarabicumlösung tiere dienen gleichmäßige Gruppen von 6 bis 12is in 3% homogeneous gum arabic solution animals serve even groups of 6 to 12
männlichen Albino-Meerschweinchen von 300 bis 400 g, deren Fell am Rücken am Vorabend sorgfältie enthaart worden ist. Am Versuchstag wird während einer Minute auf den Lendenbereich eine Antibiogrammscheibe aufgebracht, die mit einer 5%igen alkoholischen Turfylnikotinlösung getränkt ist. Die Beobachtung wird nach 5 Minuten vorgenommen. Die Ergebnisse sind als positiv oder negativ in Abhängigkeit davon ausgedrückt, ob an der Stelle der Aufbringung der Scheibe ein Erythem auftritt oder nicht. Die Testverbindung wird 1 Stunde vor dem Test oral in einer gleichmäßigen Menge von 1 ml/kg Körpergewicht verabreicht. Die Verbindungen werden mit 3% Gummiarabicum gleichmäßig suspendiert. Die Vergleichstiere erhalten ein gleiches Volumen des Trägers. Verglichen wird das bei den behandelten Tieren auftretende Erythem als Prozentsatz, bezogen auf die gleichzeitig behandelte Vergleichsgruppe. male albino guinea pigs from 300 to 400 g, whose fur on the back was carefully checked the evening before has been depilated. On the day of the experiment, a Antibiogram disc applied, soaked with a 5% alcoholic solution of Turfylnicotin is. The observation is made after 5 minutes. The results are considered positive or negative expressed as a function of whether erythema occurs at the site of application of the disc or not. The test compound is administered orally in an equal amount of 1 hour before the test 1 ml / kg body weight administered. The joints are made even with 3% gum arabic suspended. The comparison animals receive an equal volume of the vehicle. This is compared with the treated animals occurring erythema as a percentage, based on the simultaneously treated comparison group.
2020th
3. Mit Adjuvans erzeugte chronische Arthritis3. Chronic arthritis induced with adjuvant
Methode nach Pearson (J. Chronic. Dis. 1963, 16, 863-874); R.D.Jones und J.R. Ward (Recent progress in hormone research. Band XlX, 1963. Ac. Press), T. R. W a r d, R. S. J ο η e s (Arthritis and Rheumatism, 1962, 5, 557-564)Pearson's method (J. Chronic. Dis. 1963, 16, 863-874); R.D.Jones and J.R. Ward (Recent progress in hormone research. Volume XlX, 1963. Ac. Press), T. R. W a r d, R. S. J ο η e s (Arthritis and Rheumatism, 1962, 5, 557-564)
Als Versuchstiere dienen männliche Ratten von 151 ± 20 g, denen am Tag 0 in die Haut der Schwanzwurzel 0.05 ml einer Suspension von Mycobacterium _1C butyricum in Paraffinöl injiziert wird (12 mg abgetötete Mikroorganismen pro ml). Die Tiere werden am 14. Tag ausgewählt und in gleiche Gruppen von 15 Ratten eingeteilt. Die Testverbindungen werden täglich oral vom 14. Tag bis zum 28. Tag verabreicht. ,. Die Bewertung der chronischen Arthritis erfolgt nach zwei Kriterien:Male rats weighing 151 ± 20 g are used as test animals and on day 0 0.05 ml of a suspension of Mycobacterium _ 1C butyricum in paraffin oil is injected into the skin of the tail root (12 mg killed microorganisms per ml). The animals are selected on day 14 and divided into equal groups of 15 rats. The test compounds are administered orally daily from the 14th day to the 28th day. ,. Chronic arthritis is assessed according to two criteria:
a) Arthritis-Index durch gesonderte Bewertung der Läsionen (Erythem, ödem, Deformationen) jedes der vier Gliedmaßen (Bewertungsziffern von 0 '' bis 3, Summe der Bewertungsziffern maximal 12) für jedes Tier am 14., 18... 21., 24. und 28. Tag (die Bewertung erfolgt willkürlich durch zwei verschiedene Prüfer).a) Arthritis index through separate assessment of the lesions (erythema, edema, deformations) each of the four limbs (evaluation numbers from 0 '' to 3, sum of the evaluation numbers maximum 12) for each animal on the 14th, 18th ... 21st, 24th and 28th day (evaluation is made arbitrarily by two various examiners).
b) Sedimentationsgeschwindigkeit nach Kowarski (im Winkel von 45 geneigte Pipette. Ablesezeit 30 Minuten).b) Sedimentation velocity according to Kowarski (Pipette inclined at an angle of 45. Reading time 30 minutes).
Das Blut wird retroorbicular entnommen. Die Bestimmung wird am 14., 21. und 28. Tag vorgenommen. The blood is taken retroorbicularly. The determination is made on the 14th, 21st and 28th day.
Die statistische Analyse wird nach dem Test t für die Sedimentationsgeschwindigkeiten und nach dem Test U (Mann und Whitney) für die Arthritis-Indizes vorgenommen.The statistical analysis is carried out after the test t for the sedimentation velocities and after the Test U (Mann and Whitney) for the arthritis indices performed.
d) Wirkung als Antagonist von Bradykinind) Action as an antagonist of bradykinin
Die antagonistische Wirkung der im Beispiel 1 heruestellten Säure auf eine mit Bradykinin hervorgerufene Bronchostriktion (20 y/kg i. v. beim Meerschweinchen) wurde untersucht. Der Versuch wurde nach der klassischen Methode durchgeführt, die von K ο η ζ e 11 und R ο s s 1 e r beschrieben (Artch. Exp. Path. Pharmakol, 195, 71-74) und von Haric h a u χ wieder aufgenommen wurde (C. R. Soc. Rinl 158. 12. 2437 2441). Der mit Bradykinin hervorgerufene Bronchospasmus wird durch diese Verbindung bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 100 y/kg gehemmt.The antagonistic effect of the acid produced in Example 1 on one produced with bradykinin Bronchostriction (20 µg / kg i.v. in guinea pigs) was examined. The attempt was made carried out according to the classical method described by K ο η ζ e 11 and R ο s s 1 e r (Artch. Exp. Path. Pharmakol, 195, 71-74) and by Haric h a u χ was resumed (C. R. Soc. Rinl 158. 12. 2437 2441). The one evoked with bradykinin Bronchospasm is caused by this compound when administered intravenously in one go Dose of 100 y / kg inhibited.
Die Ergebnisse der vorstehend beschriebenen Versuche sind in den folgenden Tabellen I, II und zusammengestellt.The results of the experiments described above are in the following Tables I, II and compiled.
Verbindung Siegmund-Test von BeispielConnection Siegmund test from example
Carragheninödem Carraghenine edema
Turfyl-Turfyl
nikolinai-nikolinai-
erythemerythema
1 (Säure) 0,72 mg/kg1 (acid) 0.72 mg / kg
2 < 6 mg/kg2 <6 mg / kg
3 < 6 mg/kg3 <6 mg / kg
9 mg/kg 3,6 mg/kg9 mg / kg 3.6 mg / kg
8 mg/kg Z3 mg/kg8 mg / kg Z3 mg / kg
-11,5 mg/kg 8 mg/kg-11.5 mg / kg 8 mg / kg
Geprüfte VerbindungTested connection
Beispiel I (Säure) Äthylester von Beispiel 1 Phenylbutazon (bekannt)Example I (acid) ethyl ester of Example 1 phenylbutazone (known)
Geprüfte VerbindungTested connection
DL5n Test nach Carra- Turfyl-DL 5n test according to Carra- Turfyl-
Maus oral Sieg- gccnin- nikotinal-Mouse oral victory- gccnin- nicotinal-
m u η d Odem erythemm u η d edema erythema
DE50 DE50 EN 50 EN 50
Imgkgl (mg kg) <mg kg)Imgkgl (mg kg) <mg kg)
2500 0.72 9 3,62500 0.72 9 3.6
1300 11300 1
600 90 65600 90 65
DL51, Amilgct Wirkung Entzündungs-Maus hemmende orul WirkungDL 51 , Amilgct effect Inflammatory mouse inhibiting orul effect
CarrageeninCarrageenin
(mg kg) (mg kgl(mg kg) (mg kgl
(mg kg)(mg kg)
4545
2500 Dosis: 0,72 Dosis:2500 dose: 0.72 dose:
Schutz: 50% Schutz: 50%Protection: 50% Protection: 50%
13(X) Dosis: 1 Dosis:13 (X) dose: 1 dose:
Schutz: 50% Schutz: 50%Protection: 50% Protection: 50%
575 Dosis: 50 Dosis:575 dose: 50 dose:
Schutz: 60% Schutz: 70%Protection: 60% Protection: 70%
475 Dosis: 50 Dosis:475 dose: 50 dose:
Schutz: 70% Schlitz: 50%Protection: 70% Slit: 50%
Beispiel 1 (Säure) Äthylester von Beispiel 1 Benzofuranderivat Nr. 71 256 der DT-OS 22 35 341 Benzofuranderivat Nr. 72 157 der DT-OS 22 35MlExample 1 (acid) ethyl ester of Example 1 Benzofuran derivative No. 71 256 der DT-OS 22 35 341 Benzofuran derivative No. 72 157 of DT-OS 22 35Ml
, Darüber hinaus ist die bekannte Verbindung 72 156 diuretisch. Sie bewirkt bei einer Dosis von 20 mg/kg eine Erhöhung von 100% der Diurese. Dies bedeutet, daß diese Verbindung in der Therapie als Analgetikum nicht verwendet werden kann., In addition, the well-known connection 72 156 diuretic. At a dose of 20 mg / kg, it causes an increase of 100% in diuresis. This means that this compound cannot be used in therapy as an analgesic.
. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in Arzneimittelzubereitungen insbesondere oral, z. B. in Form von Tabletten oder Kapseln oder rektal als Suppositorien verabreicht, wobei der Wirkstoff je-. The compounds according to the invention are used in pharmaceutical preparations, in particular orally, e.g. B. administered in the form of tablets or capsules or rectally as suppositories, the active ingredient each
weils zusammen mit üblichen inerten Träger- oder Hilfsstoflen kombiniert ist. Vorteilhafterweise verwendet mau bei oraler oder rektaler Verabreichung beispielsweise eine Dosis von 0,050 bis 1 g Wirkstoff pro 24 Stunden.because together with the usual inert carrier or Auxiliary materials is combined. Advantageously used in the case of oral or rectal administration for example a dose of 0.050 to 1 g of active ingredient per 24 hours.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise Salicylaldehyd mit einem ία-Halogenaceiyl)-arylessigsäurederivat der allgemeinen FormelThe compounds according to the invention are prepared by one known per se Way salicylaldehyde with a ία-haloaceiyl) -arylacetic acid derivative the general formula
X-CH,-COX-CH, -CO
CH-COORCH COOR
CH3 CH 3
in der R einen niederen Alkylrest und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls den hierbei gebildeten Ester zur entsprechenden Säure verieift. join which R denotes a lower alkyl radical and X denotes a halogen atom, and optionally converts the here formed ester verieft to the corresponding acid. jo
Die Kondensation des Salicylaldehyds mit dem («-Halogenacetyll-arylessigsäurederivat wird vorteilliafterweise so durchgeführt, daß ein äquimolares Gemisch der Komponenten in einem organischen Lösungsmittel, im allgemeinen einem Alkohol oder in Aceton, in Gegenwart eines alkalischen Mittels, l. B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumbicarbonat, am Rückflußkühler erhitzt wird.The condensation of salicylaldehyde with the (-haloacetyl-arylacetic acid derivative is advantageously carried out in such a way that an equimolar mixture of the components in an organic solvent, generally an alcohol or in acetone, in the presence of an alkaline agent, e.g. sodium carbonate or potassium carbonate or Sodium or potassium bicarbonate, is heated at the reflux condenser.
Durch den Methylsubstituenten in der «-Stellung der Carboxylgruppe liegt ein asymetrisches Kohlenstoffatom in (i-Stellung der Carboxylgruppe vor. Die beiden optischen Isomeren können nach einem aus der Literatur bekannten Verfahren isoliert werden indem man ein Salz dieser racemischcn Säure mit einem optisch aktiven 1- oder d-Amin z. B. dem «-Methylbenzylamin herstellt und aus dem gebildeten Salz das betreffende Isomere in Freiheit setzt.Due to the methyl substituent in the position of the carboxyl group, there is an asymmetrical carbon atom in (i-position of the carboxyl group. The two optical isomers can be selected from processes known from the literature are isolated by adding a salt of this racemic acid with an optically active 1- or d-amine e.g. B. the «-Methylbenzylamin produces and from the formed Salt sets the isomer in question free.
Das als Ausgangsmaterial zu verwendende («-HalogenacetyD-arylessigsäurederivat kann durch Halogenierung des entsprechenden Acetylderivats hergestellt werden. Das Acclylderivat seinerseits kann durch eine Friedel-Crafts-Reaktion zwischen dem entsprechenden Arylessigsäurederivat und Acetylchlorid hergestellt werden. Diese Reaktion wird in Gegenwart von Aluminiumchlorid durchgeführt, wobei als Lösungsmittel im allgemeinen Schwefelkohlenstoff, Methylenchlorid, 1.2-Dichloräthan verwendet wird. Das dabei erhaltene Gemisch der p- und m-Acetylessigsäurederivate wird nach klassischen Verfahren getrennt, beispielsweise mittels einer Drehbandkolonne. Es ist auch möglich, das Gemisch der betreffenden Ester durch alkalische oder saure Verseifung in ein Gemisch der entstehenden Säuren umzuwandeln und von diesem durch fraktionierte Kristallisation die reine p- und m-Säure abzutrennen.The («-HalogenacetyD-arylacetic acid derivative to be used as the starting material can be prepared by halogenation of the corresponding acetyl derivative. The acclyl derivative in turn can through produced a Friedel-Crafts reaction between the corresponding arylacetic acid derivative and acetyl chloride will. This reaction is carried out in the presence of aluminum chloride, using as a solvent generally carbon disulfide, methylene chloride, 1,2-dichloroethane is used. The The resulting mixture of p- and m-acetyl acetic acid derivatives is separated according to traditional methods, for example by means of a spinning band column. It is also possible to mix the two in question To convert esters into a mixture of the resulting acids by alkaline or acidic saponification and to separate the pure p- and m-acids from this by fractional crystallization.
2"-[.V-(2-Beii7ofuroyl)phenyl]propionsäure2 "- [. V- (2-Beii7ofuroyl) phenyl] propionic acid
und deren Äthylester λοand their ethyl ester λο
2"-[3'-(2-Benzofuroyl)phenyl]propionsäurcäthylester Ethyl 2 "- [3 '- (2-Benzofuroyl) phenyl] propionate
Ein Gemisch von 0.1 Mol m-(«-Bromacetyl)-2-phenyläthylpropionat, 0,2 Mol trockenem Kaliumcarbo- <>s nat, 0.1 Mol Salicylaldehyd und 200 ml Äthanol wird unter gutem Rühren 5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das gelbe Ausgangsgemisch wird während des Erhitzens kastanienbraun. Man läßt dann abkühlen, nutscht die Fällung ab, dampft den Alkohol unter vermindertem Druck ab, nimmt den verbleibenden Rückstand in Äthylacetat auf, wäscht die organische Phase mit Wasser, bis die Waschwasser neutral sind, trocknet und dampft ein und destilliert den Rückstand. Man erhält ein dickes öl vom Kp.o 05 210 bis 220" C.A mixture of 0.1 mol of m - («- bromoacetyl) -2-phenylethyl propionate, 0.2 mol of dry potassium carbonate, 0.1 mol of salicylaldehyde and 200 ml of ethanol is refluxed for 5 hours with thorough stirring. The yellow starting mixture turns maroon on heating. It is then allowed to cool, the precipitate is filtered off with suction, the alcohol is evaporated under reduced pressure, the remaining residue is taken up in ethyl acetate, the organic phase is washed with water until the wash water is neutral, dried and evaporated and the residue is distilled. A thick oil of b.p. o 05 210 to 220 "C. is obtained.
Eine zweite Destillation dieses Öls ergibt reinen 2" - [3' - (2 - Benzofuroyl)phenyl]propionsäureäthylester, der aus einer Mischung von gleichen Teilen Schwefelsäureäther/Petroläther 40—60 C in feinen weißen Kristallen kristallisiert. Schmelzpunkt 55— 56X. Die Ausbeute beträgt 25%.A second distillation of this oil gives pure 2 "- [3 '- (2 - Benzofuroyl) phenyl] propionic acid ethyl ester, that of a mixture of equal parts sulfuric acid ether / petroleum ether 40-60 C in fine white crystals crystallized. Melting point 55-56X. The yield is 25%.
Herstellung von 2"-[3'-{2-Benzofuroyl)-phenyl]propionsäure Preparation of 2 "- [3 '- {2-Benzofuroyl) phenyl] propionic acid
0,05 Mol des oben erhaltenen Esters werden in Methylalkohol gelöst und mit 0,15MoI Natriumhydroxyd, das in der Mindestmenge Wasser gelöst ist, bei Raumtemperatur 24 Stunden stehengelassen, wobei der Ester verseift wird. Man dampft dann den Alkohol ab, gibt Wasser und Äther zu dem Rückstand hinzu, säuert mit 2n-HCl an und extrahiert mit Äther Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und dann eingedampft. Der hierbei erhaltene Rückstand wird aus einer geringen Methanolmenge umkristailisiert. Man erhält die 2"-[3'-(2-Benzofuroyl)-phenyl]propionsäure als weißes Pulver vom F. 140 C. Die Ausbeute beträgt 80%.0.05 mol of the ester obtained above is dissolved in methyl alcohol and treated with 0.15 mol sodium hydroxide, that is dissolved in the minimum amount of water, left to stand at room temperature for 24 hours, whereby the ester is saponified. The alcohol is then evaporated off, and water and ether are added to the residue added, acidified with 2N HCl and extracted with ether The ether extract is washed with water and then evaporated. The residue obtained in this way is made from a small amount of methanol recrystallized. The 2 "- [3 '- (2-Benzofuroyl) phenyl] propionic acid is obtained as a white powder with a temperature of 140 ° C. The yield is 80%.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete m-(«-Bromacetyl)-2-phenyläthylpropionat ist wie folgt hergestellt worden:The m - («- Bromoacetyl) -2-phenylethylpropionate used as the starting material above is as follows manufactured:
a) Herstellung eines Gemisches von
p- und m-Acetyl-2-phenyläthylpropionata) Preparation of a mixture of
p- and m-acetyl-2-phenylethyl propionate
Zu einer gut gerührten und durch Kühlen bei -IOC gehaltenen Suspension von 1,2 Mol Aluminiumchlorid in 0,5 ml Methylenchlorid werden langsam nacheinander eine Lösung von 0,3 Mol 2-Phenyläthylpropionat in Methylenchlorid und dann eine Lösung von 1,2 Mol Acetylchlorid in Methylenchlorid zugegeben. Die Temperatur des Gemisches darf während der Zugabe der Reaktionsteilnehmer 10 C nicht überschreiten. Das Gemisch wird hierauf bei Raumtemperatur weitere 24 Stunden gerührt. Anschließend gießt man die Mischung in ein Gemisch von Eis und Salzsäure (etwa 50 ml), dekantiert und extrahiert dann die wäßrige Phase erneut mit Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wird destilliert. Beim Kp., zwischen 140 und 145"C geht ein Gemisch von p- und m-Acetyl-2-phenyläthylpropionat über. Die Ausbeute beträgt 52%.To a well-stirred suspension of 1.2 mol of aluminum chloride which is kept at -IOC by cooling in 0.5 ml of methylene chloride, a solution of 0.3 mol of 2-phenylethyl propionate in methylene chloride and then slowly one after the other a solution of 1.2 mol of acetyl chloride in methylene chloride was added. The temperature of the mixture must not exceed 10 C during the addition of the reactants. The mixture will then stirred at room temperature for a further 24 hours. The mixture is then poured into a mixture of ice and hydrochloric acid (about 50 ml), decanted and then extracted the aqueous phase again with methylene chloride. The organic phases are combined, washed neutral with water, over sodium sulfate dried, and then the solvent is distilled off. The oily residue is distilled. At the Bp., Between 140 and 145 "C, a mixture of p- and m-acetyl-2-phenylethylpropionate passes over Yield is 52%.
b) Trennung des Gemisches von a)b) Separation of the mixture from a)
Die Trennung des unter a) erhaltenen Gemisches wird durch fraktionierte Destillation mit einer Drehbandkolonne vorgenommen. Das m-lsomere geht zuerst über. Die Reinheit jeder Fraktion wird durch Gaschromatographie bestimmt. Die Siedepunkte der m- und p-Äthylester sind fast identisch: Kp., 165— 170 C. Durch Destillation mit einer Drehbandkolonne kann man die beiden Isomeren fraktionieren. Das p- und m-Derivat sind klare öle vom Kp., 141 — 142 C und vom Kp., 144- 145 C/l mm.The mixture obtained under a) is separated by fractional distillation with a spinning band column performed. The m-isomer passes over first. The purity of each fraction is determined by Gas chromatography determined. The boiling points of the m- and p-ethyl esters are almost identical: bp, 165— 170 C. The two isomers can be fractionated by distillation with a spinning band column. The p- and m-derivatives are clear oils of bp. 141-142 C and of bp. 144-145 C / l mm.
c) Herstellung von m-(u-Bromacetyl)-2-phenyläthylpropionat c) Preparation of m- (u-bromoacetyl) -2-phenylethyl propionate
Zu einem gut gerührten und gekühlten Gemisch, das eine Lösung von 0,1 Mol des nach b) erhaltenen 2-(m-Acetylphenyl)äthylpropionats in 100 ml trokkenem Äther und etwas Aluminiumchlorid enthält, werden tropfenweise 0,1 Mol Brom hinzugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und hierauf in ein Gemisch von Eis und Wasser gegossen. Man extrahiert mit Äther, wäscht den Ätherextrakt mit Wasser neutral, trocknet die organische Lösung und dampft den Äther ab. Als Rückstand verbleibt das rohe m-(u-Bromacetyl)-2-phenyläthylpropionat in Form eines hellgelben Öls.To a well stirred and cooled mixture, which is a solution of 0.1 mol of the obtained according to b) 2- (m-Acetylphenyl) ethyl propionate in 100 ml dry Containing ether and some aluminum chloride, 0.1 mol of bromine are added dropwise. The reaction mixture is then stirred for 1 hour at room temperature and then poured into a mixture of Poured ice and water. Extract with ether, wash the ether extract neutral with water and dry the organic solution and evaporates the ether. The crude m- (u-bromoacetyl) -2-phenylethylpropionate remains as a residue in the form of a light yellow oil.
d-2"-[3'-(2-BenzofuroyI)phenyl]propionsäured-2 "- [3 '- (2-BenzofuroyI) phenyl] propionic acid
2020th
In 60 ml Äthylacetat werden 0,01 Mol gemäß Beispiel 1 hergestellte racemische 2-[3-(2-Benzofuroyl)-phenyl] propionsäure und 0,01 Mol 1-a-Methylbenzylamin gelöst. Die sich langsam absetzenden weißen Kristalle werden abgenutscht. Diese Kristalle werden dreimal aus Äthylacetat umkristallisiert. Das betreffende Salz schmilzt bei 145 bis 146 C.In 60 ml of ethyl acetate, 0.01 mol of racemic 2- [3- (2-benzofuroyl) phenyl] prepared according to Example 1 propionic acid and 0.01 mole of 1-a-methylbenzylamine solved. The slowly settling white crystals are sucked off. These crystals become recrystallized three times from ethyl acetate. The salt in question melts at 145 to 146 C.
Die Säure wird freigesetzt, indem man die wäßrige Lösung des organischen Salzes mit verdünnter Salzsäure ansäuert. Die Säure wird mit Äthyläther oder Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser, bis die Waschwasser neutral sind, gewaschen. Es wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird fest und kann aus Methanol umkristallisiert werden. Man erhält das d-lsomere der 2"-[3'-(2-Benzofurovl)-phenyl]propionsäure. Diese Säure schmilzt bei 135 bis 126° C.The acid is released by mixing the aqueous solution of the organic salt with dilute hydrochloric acid acidified. The acid is extracted with ethyl ether or ethyl acetate. The organic phase will washed with water until the wash waters are neutral. It is made over anhydrous sodium sulfate dried, then the solvent evaporated under reduced pressure. The residue becomes solid and can be recrystallized from methanol. The d-isomer of 2 "- [3 '- (2-Benzofurovl) -phenyl] propionic acid is obtained. This acid melts at 135 to 126 ° C.
[„]« = +26 (Methanol).["]" = +26 (methanol).
Beispiel 3
l-2"-[3'-(2-Benzofuroyl)phenyl]propionsäureExample 3
1-2 "- [3 '- (2-Benzofuroyl) phenyl] propionic acid
Gemäß Beispiel 2 erhält man unter Verwendung von d-u-Methylbenzylamin anstelle des 1-lsomeren das betreffende Salz vom F. 145 bis 146 C.According to Example 2, using d-u-methylbenzylamine instead of the 1-isomer the salt in question from F. 145 to 146 C.
Aus diesem wird die l-2"-[3'-(2-Benzofuroyl)-phenyl]propionsäure vom F. 126 C erhalten.This becomes the l-2 "- [3 '- (2-Benzofuroyl) -phenyl] propionic acid received from F. 126 C.
[(l]» = -27 (Methanol).[ (l ] »= -27 (methanol).
Claims (1)
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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