DE2427224A1 - Antibiotic cephalosporanic acid derivs - with greater activity than cephalothine and cephalexine against various pathogens - Google Patents

Antibiotic cephalosporanic acid derivs - with greater activity than cephalothine and cephalexine against various pathogens

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DE2427224A1
DE2427224A1 DE19742427224 DE2427224A DE2427224A1 DE 2427224 A1 DE2427224 A1 DE 2427224A1 DE 19742427224 DE19742427224 DE 19742427224 DE 2427224 A DE2427224 A DE 2427224A DE 2427224 A1 DE2427224 A1 DE 2427224A1
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Rolf Dr Gericke
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Abstract

Cephalosporins, their esters and salts have the formula (I) for the free acid: (where Z is 1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl opt. substd. by one or more 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, OH, F, Cl, Br, I, NO2 and/or NH2, R is H, OCOCH3 or S-Het and Het is 3-methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5, 5-methyl-1,3,4-oxadiazolyl-2, 5-hydroxymethyl-1,3,4-oxadiazolyl-2,5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2- ,5-hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazolyl-2,5-tetrazolyl, 1-methyl-5-tetrazolyl, 1,2,3-biazolyl-4, 4-methyloxazolyl-2, or 1-oxypyridino-2). (I) are antibiotics and possess 2-8 times the activity (in vivo) of cephalothine and cephalexine against Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella krusei, Klebsiella pneurmoniae and other pathogens. (I) are also useful as intermediates for other antibiotics.

Description

Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft die neuen Cehemderivate der allgemeinen Formel 1 (diese und die nachstehenden Formeln sind auf dem Formelblatt zusammengestellt) worin Z einen unsubstituierten oder einen ein- oder mehrfach durch Ai.kyl mit 1 - 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen, OH, F, C1, Br, J, NO2 und/oder NH2 susbstitutierten 1,4-Dihydro-4-oxo-l-pyridyi-rest R H, OCOCH3 oder -S-Het und Het 3-Methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazolyl-2, 5-Hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazolyl-2, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2, 5-Hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazolyl-2, Tetrazolyl-5, 1-Methyltetrazolyl-5, 1,2,3-Triazolyl-4, 4-Methyl-oxazolyl-2 oder 1-Oxido-pyridino-2 bedeuten, sowie ihre leicht spaltbaren Ester und ihre physiologisch unbedenklichen Salze. Cephem Derivatives and Processes for Their Preparation The invention relates to the new chemem derivatives of the general formula 1 (this and the following formulas are compiled on the formula sheet) where Z is an unsubstituted or a one or more times by alkyl with 1 - 4 carbon atoms, alkoxy with 1 - 4 carbon atoms, OH, F, C1, Br, J, NO2 and / or NH2 susbstituted 1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl radical R H, OCOCH3 or -S-Het and Het 3-methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5, 5-methyl-1,3,4-oxadiazolyl-2, 5-hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazolyl-2, 5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2, 5-hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazolyl-2, Tetrazolyl-5, 1-methyltetrazolyl-5, 1,2,3-triazolyl-4, 4-methyl-oxazolyl-2 or 1-Oxido-pyridino-2 mean, as well as their easily cleavable esters and their physiologically harmless salts.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung der Verbindungen der Formel 1 gelöst. The invention was based on the object of finding new compounds that can be used to manufacture drugs. This task was solved by providing the compounds of formula 1.

Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen eine ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit gegen gram-negative und gegen gram-positive Keime besitzen. Im Vergleich mit bekannten halbsynthetisch gewonnenen Cephalosporinen zeigen sie deutliche Unterschiede hinsichtlich der Empfindlichkeit der einzelnen Keime. In zahlreichen Fällen werden bekannte Cephalosporine von den neuen Produkten erheblich übertroffen, so daß sie bei der Bekämpfung bestimmter Bal-;terien- Infektionen entscheidende therapeutische Vorteile besitzen. So ist die minimale Hemmkonzentration von 3-(1-Methyltetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido).It has been found that these compounds have excellent antibacterial properties Have effectiveness against gram-negative and against gram-positive germs. In comparison they show clear differences with known semisynthetically obtained cephalosporins with regard to the sensitivity of the individual germs. Will be in numerous cases well-known cephalosporins by the new products significantly outperformed them, so they in the fight against certain bal-; teria infections decisive therapeutic Have advantages. So is the minimum inhibitory concentration of 3- (1-methyltetrazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3,5-dibromo-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido).

2-cephem-4-carbonsäure und 3-(1-Methyltetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure bzw. von den Kaliumsalzen dieser Säuren für eine Reihe von lçrankheitserregern, darunter Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella krusei und Klebsiella pneumonie um den Faktor 2 - 8 niedriger als die von Cephalothin und Cephalexin. In vivo zeigten diese Verbindungen sowie 7-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridylacetamido)-cephalosporansäure vergleichen mit Cephalothin an Mäusen die 1- bis 20-fache Wirksamkeit (gemessen als DC 50) gegenüber Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Diplococcus pneumoniae, Salomonella newport, Klebsiella pneumoniae und Escherichia coli. Ferner wurden nach parenteraler Verabreichung dieser Substanzen an Hunde Serumkonzentrationen gefunden, die mit den analog für Cephalothin ermittelten vergleichbar waren; im Urin wurde innerhalb von 24 Stundan 80 - 100 % des verabreichten Wirkstoffes nachgewiesen, Die Verbindungen können dementsprechend als Arzneimitel insbesondere zur Bekämpfung bakterieller Infektionen eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden.2-cephem-4-carboxylic acid and 3- (1-methyltetrazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3,5-dichloro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem- 4-carboxylic acid or the potassium salts of these acids for a number of pathogens, including Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella krusei and Klebsiella pneumonia is 2 - 8 times lower than that of cephalothin and cephalexin. These compounds and 7- (3,5-dichloro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridylacetamido) -cephalosporanic acid showed in vivo compare with cephalothin in mice the 1 to 20-fold effectiveness (measured as DC 50) against Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Diplococcus pneumoniae, Salomonella newport, Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli. Further after parenteral administration of these substances to dogs, serum concentrations were determined found that were comparable to those determined analogously for cephalothin; in the Urine was detected within 24 hours 80-100% of the administered active ingredient, The compounds can accordingly be used as medicaments, in particular for combating bacterial infections are used. They can also be used as intermediates can be used to manufacture other drugs.

Gegenstand der Erfindung sind somit die neuen Verbindungen der Formel 1 sowie ihre leicht spaltbaren Ester und ihre physiologisch unbedenklichen Salze.The invention thus relates to the new compounds of the formula 1 as well as their easily cleavable esters and their physiologically harmless salts.

Der Rest Z bedeutet vornehmlich einen einfach, zweifach oder vierfach, vorzugsweise einen zweifach substituierten, aber auch einen unsubstituierten oder dreifach substituierten 1,4-Dihydro-4-oxo-1-pyridylrest. Die Substituenten im Rest Z stehen bei einfacher Substitution vorzugsweise in 3-Stellung, bei zweifacher in 3- und 5- oder in 2- und 6-Stellung, bei dreifacher in 2-, 3- und 5-Stellung. Bevorzugte Substituenten sind Cl und Br, ferner OH, F, J, NO2 und NH2. Alkyl steht vornehmlich für Methyl, aber auch für Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl.The remainder Z primarily means a single, double or quadruple, preferably a doubly substituted, but also an unsubstituted or trisubstituted 1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl radical. The substituents in the remainder In the case of single substitution, Z are preferably in the 3-position, in the case of twofold in 3- and 5- or in 2- and 6-position, in triplicate in 2-, 3- and 5-position. Preferred Substituents are Cl and Br, furthermore OH, F, J, NO2 and NH2. Alkyl stands predominantly for methyl, but also for ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.

Alkoxy bedeutet speziell Methoxy, aber auch Aethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert.-Butoxy, Im einzelnen seien als bevorzugte Reste Z neben dem unsubstituierten 1,4-Dihydro-4-oxo-1-pyridyl genannt: 3,5-Dichlor-, 3,5-Dibrom-, ferner 3,5-Difluor-, 3,5-Dijod-, 3, 5-Dinitro-, 3,5-Dihydroxy-, 3,5-Dimethoxy-, 3, 5-Diamino-, 3-Chlor-, 3-Brom-, 3-Nitro-, 3-Amino-, 3-Hydroxy-, 3-Methoxy-, 2,6-Dimethyl-, 2,6-Dimethyl-3,5-dichlor-, 2,6-Dimethyl-3,5-dibrom-, 2,6-Dimethyl-3, 5-di jod-, 3-Chlor-5-nitro-, 3-Brom-5-nitro-, 3-Chlor-5-amino-, 3-Brom-5-amino-, 3-Chlor-5-hydroxy-und 3-Brom-5-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl. Die Gruppe Z steht weiterhin' beispielsweise für folgende Reste: 3-Fluor--, 3-Jod-, 3-Aethoxy-, 3-n-Butoxy", 3-Methyl-, 3-Aethyl-, 3-n-Butyl-, 2,6-Dimethyl-3-fluor-, 2,6-Dimethyl-3-chlor-, 2,3-Dimethyl-3-brom-, 2,6-Dimethyl-3-jod-, 2,6-Dimethyl-3-hydroxy-, 2,6-Dimethyl-3-nitro-, 2,6-Dimethyl-3-amino-, 2,6-Dimethyl-3-methoxy-, 2,6-Dimetyl-3,5-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl.Alkoxy specifically means methoxy, but also ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-Butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy, are particularly preferred Z radicals in addition to the unsubstituted 1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl: 3,5-dichloro-, 3,5-dibromo, also 3,5-difluoro, 3,5-diiodo, 3, 5-dinitro, 3,5-dihydroxy, 3,5-dimethoxy, 3, 5-diamino, 3-chloro, 3-bromo, 3-nitro, 3-amino, 3-hydroxy, 3-methoxy, 2,6-dimethyl, 2,6-dimethyl-3,5-dichloro-, 2,6-dimethyl-3,5-dibromo-, 2,6-dimethyl-3,5-diiodo-, 3-chloro-5-nitro, 3-bromo-5-nitro, 3-chloro-5-amino, 3-bromo-5-amino, 3-chloro-5-hydroxy and 3-bromo-5-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl. The group Z is still 'for example for the following radicals: 3-fluorine-, 3-iodine-, 3-ethoxy-, 3-n-butoxy ", 3-methyl-, 3-ethyl-, 3-n-butyl, 2,6-dimethyl-3-fluoro, 2,6-dimethyl-3-chloro, 2,3-dimethyl-3-bromo, 2,6-dimethyl-3-iodine, 2,6-dimethyl-3-hydroxy, 2,6-dimethyl-3-nitro, 2,6-dimethyl-3-amino, 2,6-dimethyl-3-methoxy-, 2,6-dimethyl-3,5-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl.

Unter den heterocyclischen Rosten Het sind der 1-Methyltetrazolyl-5-rest und der 5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-rest bevorzugt.Among the heterocyclic rusts Het are the 1-methyltetrazolyl-5 radical and the 5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2 radical is preferred.

Als leicht spaltbare Ester der Verbindungen der Formel 1 seien in erster Linie die tert.-Butylester genannt, ferner z.B. die Trimethylsilyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Trichloräthyl Benzoylmethyl-, p-Methoxybenzyl- oder Methoxymethylester, ferner die Pivaloyloxymethylester.Easily cleavable esters of the compounds of formula 1 are in first and foremost the tert-butyl esters mentioned, also e.g. the trimethylsilyl, benzyl, Benzhydryl, trichloroethyl, benzoylmethyl, p-methoxybenzyl or methoxymethyl esters, also the pivaloyloxymethyl esters.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 sowie ihrer leicht spaltbaren Ester und ihrer physiologisch unbedenklichen zet das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine 2-CH2R-7-amino-3-cephem-1-carbonsäure (2), worin R die angegebene Bedeutung hat, oder eines ihrer funktionellen Derivate mit einer Pyridenessigsäure der allgemeinen Formel Z-CH2COOH (3), voran Z die angegebene Bedeutung hat, oder einem ihrer funktionellen Derivate umsetzt, oder daß man e,ne 3-CH2R-7-(X-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure (4), worin X Cl, Br oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe bedeutet, oder eines ihrer funktionellen Derivate mit einem Pyridon der allgemeine Formel Z-H (5) oder einem seiner funktionellen Derivate umsetzt oder daß man iii einer sonst der Formel 1 entsprechenden Verbindung enthaltene funktionell abgewandelte OH-, NH2-oder Oxogruppen durch Behandeln mit solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt und daß m?n gegebenenfalls in dein erhaltenen Produkt einen oder beide Substituenten R und/oder Z gegen andere Substituenten R und/ oder Z austauscht, indem man eine Hydroxygruppe durch Be handeln mit einem Alkylierungsmittel alkyliert und/oder eine Nitrogruppe bzw. eine Acetoxymethylgruppe durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel zu einer Aminogruppe bzw. zu einer Methylgruppe reduziert und/oder eine Acetoxygruppe durch Behandeln mit einem Thiol der Formel Het-SH oder einem entsprechenden Mercaptid in den Rest -S-Het unwamdelt und/oder eine Carboxygruppe durch Behandeln mit einem Veresterungsmittel Iii eine leicht spaltbare Carbonsäureestergruppe unwandelöt und/oder aus einem erhaltenen Salz oder Ester die Säure in Freiheit set;t und/ocier- eine erhaltene sau,:e oder basische Verbindung der Formel 1 durch Behandeln mit einer Base oder Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze überführt Alle diese Umsetzungen verlaufen nach Methoden, wie sie in der Cephalosporin-Chemie bekannt und in der Literatur ausführlich beschrieben sind.The invention also relates to a method for production of the compounds of formula 1 and their easily cleavable esters and their physiological harmless zet which is characterized in that one has a 2-CH2R-7-amino-3-cephem-1-carboxylic acid (2), in which R has the meaning given, or one of its functional derivatives with a pyrideneacetic acid of the general formula Z-CH2COOH (3), preceded by Z the specified Has meaning, or converts one of its functional derivatives, or that one e, ne 3-CH2R-7- (X-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid (4), wherein X is Cl, Br or a reactive one means esterified OH group, or one of its functional derivatives with a Reacts pyridone of the general formula Z-H (5) or one of its functional derivatives or that iii a compound otherwise corresponding to formula 1 is contained functionally modified OH, NH2 or oxo groups by treatment with solvolyzing or hydrogenolysing agents in freedom and that m? n possibly in your obtained product one or both substituents R and / or Z against other substituents R and / or Z exchanged by treating a hydroxyl group with a Alkylating agent alkylated and / or a nitro group or an acetoxymethyl group by treatment with a reducing agent to an amino group or to a methyl group reduced and / or an acetoxy group by treatment with a thiol of the formula Het-SH or a corresponding mercaptide in the radical -S-Het unwamdelt and / or one Carboxy group easily cleavable by treatment with an esterifying agent III Carboxylic acid ester group unchanged and / or from a salt or ester obtained sets the acid free; t and / ocier- a obtained acidic or basic compound of formula 1 by treating with a base or acid in one of their physiological harmless salts transferred All these reactions proceed according to methods such as they are known in cephalosporin chemistry and are extensively described in the literature are.

Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren sind entweder bekannt, oder sie können nach an sich bekannten Methoden analog zu bekannten Verbindungen hergestellt werden.The starting materials for the process according to the invention are either known, or they can by methods known per se analogously to known compounds getting produced.

Beispielsweise sind die Säuren 2 (R = -S-Het) erhältlich aus 7-Aminocephalosporansäure (7-ACS; 2; R = -OCOCH3) durch Umsetzung mit den größtenteils bekannten heterocyclischen Thiolen des Formel Het-SH, oder den zugehörigen Metallmereaptiden, z.B. durch Reaktion der entsprechenden Alkalimetallsalze in heißem wässerigem Aceton Die ryridonessigsäuren 3 sind erhältlich aus den Pyridonen 5 mit Chloressigsäure oder Bromessigsäure Die Sauren 4 sind nach an sich bekannten Methoden erhältlich, z.B. aus den Säuren 2 mit einer substituierten Essigsäure der Formel X-CH2COOH oder einem funktionellen Derivat einer solchen Säure, z.B. Chloracetylchlorid oder Bromacetylbromid. Der Rest X bedeutet vorzugsweise Brom, er kann aber auch für Cl oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe stehen, insbesondere für Alkylsulfonyloxy mit 1 - 6 C-Atomen oder Arylsulfonyloxy mit 6 - 10 C-Atomen wie p-Toluolsul.fonyloxy. Die substituierten Pyridone 5 werden in der Regel durch Substitution von 4-Pyridon hergestellt.For example, the acids 2 (R = -S-Het) can be obtained from 7-aminocephalosporanic acid (7-ACS; 2; R = -OCOCH3) by reaction with the mostly known heterocyclic Thiols of the formula Het-SH, or the associated metal mereaptides, e.g. by reaction of the corresponding alkali metal salts in hot aqueous acetone The ryridone acetic acids 3 are available from the pyridones 5 with chloroacetic acid or bromoacetic acid Acids 4 can be obtained by methods known per se, e.g. from acids 2 with a substituted acetic acid of the formula X-CH2COOH or a functional one Derivative of such an acid, e.g. chloroacetyl chloride or bromoacetyl bromide. Of the The radical X is preferably bromine, but it can also be reactive for Cl or a esterified OH group, in particular for alkylsulfonyloxy with 1 - 6 carbon atoms or arylsulfonyloxy with 6-10 carbon atoms such as p-toluenesul.fonyloxy. The substituted ones Pyridones 5 are usually made by substituting 4-pyridone.

Als funktionelle Derivate der Säuren 2 und 4 eignen sich in erster Linie die leicht spaltbaren Ester, z.B. die tert.-Butylester, die Trimethylsilylester (die z.B. in situ aus 2- bzw. 4 und N-Trimethylsilyl-acetamid entstehen) und die anderen oben angegebenen Ester. Ferner sind die Salze, insbesondere die neutralen Salze dieser Säuren geeignet.As functional derivatives of acids 2 and 4 are primarily suitable Line the easily cleavable esters, e.g. the tert-butyl esters, the trimethylsilyl esters (which e.g. arise in situ from 2- or 4 and N-trimethylsilyl acetamide) and the other esters given above. Furthermore, the salts, especially the neutral ones Salts of these acids are suitable.

Insbesondere eignen sich die Alkalimetall- (z.B. Natrium-, Kalium-), Erdalkalimetall- (z.B. Magnesium-, Calcium-) und Ammoniumsalze Unter den letzten sind die von Aminen, insbesondere vonb tertiären Aminen; z.B. Triäthylamin, Triäthanolamin, Pyridin, Kollidin, abgeleiteten Salze bevorzugt.The alkali metal (e.g. sodium, potassium), Alkaline earth metal (e.g. magnesium, calcium) and ammonium salts Among the last are those of amines, especially tertiary amines; e.g. triethylamine, triethanolamine, Pyridine, collidine, derived salts are preferred.

Diese Salze können als solche in die Reaktion eingesetzt werden; man kann sie auch iu situ aus der Säure 2 bzw. 4 und einer Base, z.B. NaHCO3, NaHPO4 oder Triäthylamin, erzeugen, Als funktionelle Derivate der Säuren 3 eignen sich insbesondere die Halogenide, vorzugsweise die Chloride und Bromide, ferner die Anhydride und gemischten Anhydride sowie Azide und aktivierte Ester, z,B. die mit p-Nitrophenol, 2 4-Dinitrophenol, p-Nitrophenylmercaptan, Methylencyanhydrid oder N-Hydroxysuccinimid, Als gemischte Anhydride der Säuren 3 eignen sic z.B. einerseisss solche mit niederen Alkansäuren, Insbesondere Essigsäure und substituierten Essigsäuren, wie z.B. Trichloressigsäure, Pivalinsäure oder Cyanessigsäure und andererseits Anhydride mit Kohlensäurehalbestern, die z,n. durch setzung der Säuren 3 mit Chlorameisensäure-benzylester, p-nitrobenzylester, -isobutylester, -äthylester oder -allylester erha'ltlich sind0 Alle diese funktionellen Derivate von 3 werden vorzugsweise in situ erzeugt.These salts can be used as such in the reaction; man it can also be made in situ from acid 2 or 4 and a base, e.g. NaHCO3, NaHPO4 or triethylamine, as functional derivatives of acids 3 are suitable in particular the halides, preferably the chlorides and bromides, and also the anhydrides and mixed anhydrides as well as azides and activated esters, e.g. those with p-nitrophenol, 2 4-dinitrophenol, p-nitrophenyl mercaptan, methylene cyanohydride or N-hydroxysuccinimide, Suitable mixed anhydrides of the acids 3 are, for example, those with lower ones Alkanoic acids, especially acetic acid and substituted acetic acids such as trichloroacetic acid, Pivalic acid or cyanoacetic acid and on the other hand anhydrides with carbonic acid half-esters, the z, n. by settling the acids 3 with benzyl chloroformate, p-nitrobenzyl ester, Isobutyl ester, ethyl ester or allyl ester are available0 All of these functional Derivatives of 3 are preferably generated in situ.

Funktionelle Derivate der Pyridone 5 wird vorzugsweise ihre Salz z.B. die Na- und K-Salze, Diese können aus 5 z.B. nit metallischem Na oder K in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel wie Toluol oder auch in der Kälte ilit NaH erhalten werde Allgemeinen erfolgt die Umsetzung der Cephem-Derivate 2 bzw. 4 (bzw. ihrer funktionellen Derivate) mit den Pyridonderivatebn 3 bzw. 5 (bzw. mit deren funktionellen Derivaten) in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, Chloroform; Aether, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan; Ketone wie Aceton, Butanon; Amide wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Wasser; ferner organische oder wässerige anorganische Basen. Es können auch Gemisch der genannten Lösungsmittel verwendet werden. Sofern ein Salz einer Verbindung der Formel 1 hergestellt werden soll, ist als Lösungsmittel insbesondere ein Ueberschuß der zur Bildung dieses Salzes dienenden Base geeignet, z.B.Functional derivatives of pyridones 5 will preferably be their salt e.g. the Na and K salts, These can be made from 5 e.g. with metallic Na or K in one high-boiling inert solvents such as toluene or in the cold ilit NaH will In general, the implementation of the cephem derivatives 2 resp. 4 (or their functional derivatives) with the pyridone derivatives 3 or 5 (or with their functional derivatives) in the presence of an inert solvent. As a solvent particularly suitable are chlorinated hydrocarbons, e.g. methylene chloride, chloroform; Ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane; Ketones such as acetone, butanone; Amides such as dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide, hexamethylphosphoric acid triamide; Sulfoxides, such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Water; also organic or aqueous inorganic Bases. Mixtures of the solvents mentioned can also be used. Provided a salt of a compound of formula 1 is to be prepared is as a solvent in particular an excess of the base used to form this salt is suitable, e.g.

Triäthylamin oder wässerige Natronlauge.Triethylamine or aqueous sodium hydroxide solution.

Die Umsetzung von 2 mit 3 bzw, 4 mit 5 (bzw. ihrer funktionellen Derivate) er£olgt in der Regel bei Temperaturen zwischen -70 und +80°, vorzugsweise zwischen -40 und +300, insbesondere zwischen 0° und Raumtemperatur. Die Reaktionsdauer ist von der Art der gewählten Ausgangsstoffe und der Reaktionstemperatur abhängig; sie liegt normalerweise zwischen 5 Minuten und 72 .Stunden, Im einzelnen ist es besonders zweckmäßig, einen Ester, vorzugsweise ei.nen tert.-Butylester der Säure 2 mit der freien Pyridonessigsäure 3 umzusetzen, wobei man vorteilhaft ein wasserbindendes Mittel zugibt. Als solche kommen z.B. Carboiimide, insbesondere Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in Betracht. So läßt man z.B. 7-ACS-tert.-Butylester, die Säure 3 und DCC in annähernd äquimolaren Anteilen und unter Kühlung in einem inerten Lösungsmittel reagieren, insbesondere in Methylenchlorid, DMF, DSO oder auch Lösungsmittelgemischen.The implementation of 2 with 3 or, 4 with 5 (or their functional derivatives) it usually occurs at temperatures between -70 and + 80 °, preferably between -40 and +300, especially between 0 ° and room temperature. The reaction time is depends on the type of starting materials chosen and the reaction temperature; she is normally between 5 minutes and 72 hours, in particular it is special expediently, an ester, preferably a tert-butyl ester of the acid 2 with the to implement free pyridone acetic acid 3, advantageously being a water-binding Admits means. Carboiimides, in particular dicyclohexylcarbodiimide, for example, come as such (DCC) into consideration. For example, 7-ACS-tert-butyl ester, the acid 3 and DCC are left in approximately equimolar proportions and with cooling in an inert solvent react, especially in methylene chloride, DMF, DSO or solvent mixtures.

Die Umsetzung von 2 mit funktionellen Derivaten der Säuren 3 sowie die Reaktion von 4 und 5 wird vorzugsweise in alkalischem Milieu vorgenommen. neder verwendet man das Pyridon 5 in -Form eines Salzes, z. D. eines Alkalimetallsalzes, oder man setzt dem Reaktionsgemisch eine Base zu, insbesondere NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2CO3, NaCO3, NaOH, KOH, Pyridin oder eine Base geringer Nucleophilie, z.B. ein tertiäres Amin wie Triäthylamin, N-Methylmorpholin, Aethyldiisopropylamin oder Kaliumtert.-butylat.The implementation of 2 with functional derivatives of the acids 3 as well the reaction of 4 and 5 is preferably carried out in an alkaline medium. neder one uses the pyridone 5 in the form of a salt, z. D. an alkali metal salt, or a base is added to the reaction mixture, in particular NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2CO3, NaCO3, NaOH, KOH, pyridine or a base of low nucleophilicity, e.g. tertiary amine such as triethylamine, N-methylmorpholine, ethyldiisopropylamine or potassium tert-butoxide.

Die Cephem-Derivate der Formel 1 sind weiterhin erhältlich, indem man in einer sonst der Formel 1 entsprechenden Verbindung enthaltene funktionell abgewandelte OH-, NH-- oder Oxogruppen nach an sich bekannten Methoden in Freiheit setzt.The cephem derivatives of formula 1 are still available by functionally contained in a compound otherwise corresponding to formula 1 modified OH, NH or oxo groups according to methods known per se in freedom puts.

Die Ausgangsstoffe für diese Verfahrensvariante sind z.B.The starting materials for this process variant are e.g.

analog zu den oben beschriebenen Methoden erhältlich, wobei man jedoch empfindliche funktionelle Gruppen während der Synthese durch Schutzgruppen funktionell abwandelt.obtainable analogously to the methods described above, but with sensitive functional groups during synthesis by protecting groups functional modifies.

Als funktionell abgewandelte Gruppen kommen beispielsweise in Betracht: verätherte oder veresterte Hydroxygruppeny z.B.Functionally modified groups are, for example: etherified or esterified hydroxyl groups e.g.

Benzyloxy oder Acetoxy; benzylierte oder acylierte Aminogrup pen, z.B. Benzylamino, Benzyloxycarbamoyl, tert.-Butoxycarbamoyl, Acetylamino, wobei als Schutzgruppen insbesondere die in der Peptidchemie üblichen zu nennen sind. Die Oxogruppe des Pyridonringes kann in Form eines Derivates der entsprechen den Enolform funktionell abgewandelt sein, z.B. in Form von quartären Salzen der allgemeinen Formel 6 worin Q einen solvolytisch, hydrogenolytisch oder katalytisch entfernbaren Rest, insbesondere eine leicht spaltbare Aether-oder Estergruppe und A ein beliebiges Anion, vorzugsweise Chlor oder Brom. bedeuten und der Pyridinrest in Analogie zum Rest Z substituiert sein kann, sowie von deren leicht spaltbaren Esteri'*Insbesondere eignen sich die entsprechenden Benzyl-und tert.-Butyläther. An Stelle von 6 kolmst auch ein entsprechendes Zwitterion in Betracht, das durch HA-Abspaltung aus 6 entstehen kann.Benzyloxy or acetoxy; benzylated or acylated amino groups, e.g. benzylamino, benzyloxycarbamoyl, tert-butoxycarbamoyl, acetylamino, where protective groups which may be mentioned in particular are those customary in peptide chemistry. The oxo group of the pyridone ring can correspond to the in the form of a derivative Functionally modified enol form, e.g. in the form of quaternary salts of the general Formula 6 wherein Q is solvolytically, hydrogenolytically or catalytically removable The remainder, in particular an easily cleavable ether or ester group, and A any one Anion, preferably chlorine or bromine. mean and the pyridine radical in analogy to Radical Z can be substituted, as well as their easily cleavable esteri '* in particular the corresponding benzyl and tert-butyl ether. At In place of 6, a corresponding zwitterion must also be considered, which is caused by HA cleavage can arise from 6.

Die funktionell abgewandelten Gruppen können nach an sich bekannten, in der Literatur beschriebenen Methoden solvo-).ytlsch, insbesondere hydrolytisch oder hydrogenolytisch in Freiheit gesetzt werden. Eine S'olvolyse, vorzugsweise Hydrolyse, wird z.B. mit Trifluoressigsäure oder mit wässeriger: Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, bei Temperaturen zwischen -100 und 500 durchgeführt. Eine Hydrogenolyse funktionell abgewandelter Gruppen, insbesondere eine Abspaltung von Benzyl- und Crbobenzoxyresten, erfolgt vornehmlich durch hydrierung in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren, wie 5- 50 %igem Palladium auf Kohle, oder Palladiumoxid.The functionally modified groups can according to known, Methods described in the literature are solvo -). ytlsch, especially hydrolytic or set free by hydrogenolysis. Solvolysis, preferably Hydrolysis, e.g. with trifluoroacetic acid or with aqueous: mineral acids, e.g. hydrochloric acid, carried out at temperatures between -100 and 500. Hydrogenolysis functionally modified groups, in particular an elimination of benzyl and Crbobenzoxy radicals, takes place primarily through hydrogenation in the presence of noble metal catalysts, like 5-50% palladium on carbon, or palladium oxide.

Zweckmäßig hydrogenolysiert man bei Temperaturen zwischen -10 und +50°, insbesondere bei Raumtemperatur, sowie bei Drucken zwischen 1 und 100 at, vorzugsweise be Normaldruck. Es ist möglich und häufig erwünscht, die Hydrogenolyse so zu lenken, daß gleichzeitig weitere reduktive Veränderungen im Molekül erfolgen; zsB. kann eine in 3-Stellung befindliche Acetoxy methylgruppe zu einer Methylgruppe reduziert werden.It is expedient to hydrogenolyze at temperatures between -10 and + 50 °, especially at room temperature, as well as at pressures between 1 and 100 at, preferably at normal pressure. Hydrogenolysis is possible and often desirable to steer in such a way that further reductive changes take place in the molecule at the same time; e.g. can be a 3-position acetoxy methyl group to a methyl group be reduced.

Gewünschtenfalls kann man in dem erhaltenen Produkt der Formel 1 nach an sich aus der Literatur bekannten Methoden einen Substituenten R gegen einen anderen Substituenten R und/ode einen Substituenten Z gegen einen anderen Substituenten Z austauschen.If desired, one can in the product of formula 1 obtained according to Methods known per se from the literature place one substituent R against another Substituents R and / or one substituent Z against another substituent Replace Z.

Beispielsweise ist es möglich, eine Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem Alkylierungsnittel zu alkylieren, z.B. mit Diazomethan, Methylbromid, Methyljodid, Dimethyl-oder DiäthylsuJ.fat, Aethyl-, n-Propyl.- oder n-Butylchlorid, -bromid oder -jodid.For example, it is possible to treat a hydroxyl group to alkylate with an alkylating agent, e.g. with diazomethane, methyl bromide, Methyl iodide, dimethyl or diethyl sulfate, ethyl, n-propyl or n-butyl chloride, bromide or iodide.

Es gelingt z.B. ferner,eine Nitrogruppe am Pyridonring zur Aminogruppe zu reduzieren. Grundsätzlich können hierfür alle an sich bekannten für die Reduktion von Nitrogruppen geeigneten Methoden angewendet werden, sofern sie nicht unerwünschte Veränderungen im Molekül hervorrufen. Besonders geeignet ist die katalytische Hydrierung, die z.B. an Edelmetallkatalysatoren wie Palladium be Raumtemperatur und Normaldruck aurchgeführt werden känn Die reduktive Umwandlung einer Acetoxymethylgruppe in eine Methylgruppe läßt sich ebenfalls durch Hydrierung an Edelmetallkatalysatoren wie Palladium durchführen, wobei man zweckmäßig bei niedrigen Temperaturen, aber etwas erhöhten Drucken (zwischen 2 und 10 at) arbeitet.It is also possible, for example, to convert a nitro group on the pyridone ring to the amino group to reduce. In principle, all known per se for the reduction can be used for this Appropriate methods of nitro groups are used, provided they are not undesirable Cause changes in the molecule. Catalytic hydrogenation is particularly suitable, those on noble metal catalysts such as palladium at room temperature and normal pressure The reductive conversion of an acetoxymethyl group into an Methyl group can also be hydrogenated over noble metal catalysts such as Perform palladium, being useful at low temperatures, but something elevated pressures (between 2 and 10 at) works.

Falls erwünscht, können auch mehrere der beschriebenen reduktiven Umwandlungen in einer Stufe durchgeführt werden. So kann man durch Hydrierung eine Cephalosporansäure 1 (R -OCOCH3), die im Rest Z durch eine Nitrogruppe substltuiert ist, die elitsprecliende Desacetoxycephalosporansäure 1 (R = H), die im Rest Z durch eine Aminogruppe substituiert ist, her-.If desired, several of the reductive ones described can also be used Conversions can be performed in one step. So by hydrogenation you can get a Cephalosporanic acid 1 (R -OCOCH3), which is substituted by a nitro group in the Z radical is, the elitsprecliende desacetoxycephalosporanic acid 1 (R = H), which in the remainder Z by an amino group is substituted.

stellen.place.

Weiterhin ist es möglich, eine erhaltene Cephalosporansäure der Formel 1 (R = -OCOCH3) durch Umsetzung mit einem Mercaptan er Formel Het-Sil in den entsprechenden Thioäther 1 (R = -SHet) zu überführen, Zweckmäßig setzt man ein Salz der Cephalosporansäure mi einem Salz des Thiols in wässerigem Aceton bei Temperaturen zwischen 20 und 1000 und pH-Werten zwischen 4 und 8 um. Als Salze eignen sich insbesondere die Alkalimetall-, vor allem die Natriumsalze, Man kann auch eine freie Carbonsaure 1 durch Veresterung in einen leicht spaltbaren Carbonsäureester umwandeln. Z.B.It is also possible to obtain a cephalosporanic acid of the formula 1 (R = -OCOCH3) by reaction with a mercaptan he formula Het-Sil in the corresponding To convert thioether 1 (R = -SHet), a salt of cephalosporanic acid is expediently used with a salt of thiol in aqueous acetone at temperatures between 20 and 1000 and pH values between 4 and 8 µm. Particularly suitable salts are the alkali metal, especially the sodium salts, One can also use a free carboxylic acid Convert 1 into an easily cleavable carboxylic acid ester by esterification. E.g.

erhält man die tert,-Butylester durch Umsetzung der Säuren mit Isobutylen.the tert-butyl esters are obtained by reacting the acids with isobutylene.

Umgekehrt kann aus einen erhaltenen Sal.e oder Ester die Säure 1 in Freiheit.gesetzt werden, z,B. durch Solvolyse, insbesondere durch saure Hydrolyse. Die bei der Synthese besonders vorteilhaft erhaltenen tert.-Butylester terden z.B. mit Trifluoressigsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 400 gespalten Die neuen Cephem-Derivate sind feste kristalline oder alaorphe Produkte, Sie bilden feste vielfach kristalline Alkalimetall-, Ammonium- und Erdalkalimetallsalze sowie Salze mit organischen Basen wie Diäthylamin, Triäthylamin, Diäthanolamin, N-Aethyl-diäthanolamin, Pyrrolidin, Piperidin, N-Aethylpiperidin, 1-(2-Hydroxyäthyl)-piperidin, Morpholin, Procain, Benzylamin, Dibenzylamin, 1-Phenyl-2-propylamin und weiteren Aminen, wie sie üblicherweise zur Herstellung von Cephalosporinsalzen Verwendung finden Von den Alkalimetallsalzen sind insbesondere die Natrium- und die Kaliumsalze von Bedeutung. Sie können hergestellt werden, indem man eine Lösung einer Säure 1 in einem organischen Lösungsmittel mit einer Lösung des Natrium- oder Kaliumsalzes einer Fettsäure, z.B. Diäthylessigsäure oder 2-Aethylcapronsäure, in einem Losungsmittel, z.B. Aceton oder n-Butanol, oder auch einem Lösungsmittelgemisch versetzt. Die dabei oder auf Zusatz von Aether ausfallenden Kaliumsalze können abfiltriert werden.Conversely, the acid 1 in Freedom.be set, e.g. by solvolysis, especially by acid hydrolysis. The tert-butyl esters obtained particularly advantageously in the synthesis terden e.g. cleaved with trifluoroacetic acid at temperatures between 0 and 400 The new cephem derivatives are solid crystalline or alaorphic products, they form solid, often crystalline Alkali metal, ammonium and alkaline earth metal salts and salts with organic bases such as diethylamine, triethylamine, diethanolamine, N-ethyl-diethanolamine, pyrrolidine, Piperidine, N-ethylpiperidine, 1- (2-hydroxyethyl) piperidine, morpholine, procaine, Benzylamine, dibenzylamine, 1-phenyl-2-propylamine and other amines, as they are usually used for the production of cephalosporin salts are used From the alkali metal salts the sodium and potassium salts are particularly important. You can made be made by using a solution of an acid 1 in an organic solvent a solution of the sodium or potassium salt of a fatty acid, e.g. diethylacetic acid or 2-ethylcaproic acid, in a solvent, e.g. acetone or n-butanol, or also mixed with a solvent mixture. Those precipitating in the process or on the addition of ether Potassium salts can be filtered off.

Basische Verbindungen der Formel 1 können mit Säuren in üblicher Weise in die zugehörigen Säureadditionssalze übergeführt werden, z,B, in die Hydrochloride oder Citrate.Basic compounds of the formula 1 can be treated with acids in a customary manner be converted into the associated acid addition salts, e.g. into the hydrochloride or citrate.

Da die Verbindungen 1 keine scharfen Schmelzpunkte besitzen, werden sie zweckmäßig durch andere physikalische Kennzahlen charakterisiert, besonders vorteilhaft durch ihre Infrarotspektren. Sie zeigen im Infrarot-Spektrum die bei 1760 - 1800 cm-1 liegende Absorptionsbande des ß-Lactamringes. Sie können ferner durch ihre Kernresonanzspektren und durch das Dünnschichtchromatogramm charakterisiert werden. Für dieses können zweckmäßig Merck DC-Fertigplatten Kieseigel F254 verwendet werden (Fließmittel z.B. Dioxan/Wasser 85:15).Since the compounds 1 do not have sharp melting points, will appropriately characterized by other physical indicators, especially advantageous due to their infrared spectra. They show the at in the infrared spectrum 1760 - 1800 cm-1 absorption band of the ß-lactam ring. You can also characterized by their nuclear magnetic resonance spectra and by the thin-layer chromatogram will. For this purpose, Merck TLC prefabricated Kieseigel F254 plates can be used (eluent e.g. dioxane / water 85:15).

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen, flfissigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet w.rden.The new compounds can be mixed with solid, liquid and / or semi-liquid pharmaceutical carriers as pharmaceuticals in human or veterinary medicine used.

Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die enterale, z.fl. orale, vorzugsweise aber für die parenterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin, Für die enterale Anwendung eignen sich z,B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe Safte oder Suppositorien. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder, Diese Zubereitungen können sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, Emuigatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farbstoffen versetzt werden, Sie können auch weitere Wirkstoffe enthalten Die Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 1 und 5000, insbesondere zwischen 200 und 2000, mg pro Dosiew rungseinheit verabreicht. Die parenterale (z.B. intravenöse oder intramuskuläre) Applikation wird bevorzugt.The carrier substances used are organic or inorganic Substances in question that are suitable for enteral, z.fl. oral, but preferably parenteral or topical application are suitable and those with the new compounds are not react, such as water, vegetable oils, benzyl alcohols, polyethylene glycols, gelatine, Lactose, starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly, cholesterol, for enteral Application are e.g. Tablets, capsules, coated tablets, syrups, juices or suppositories. Solutions, preferably oily or in particular, are used for parenteral administration aqueous solutions, as well as suspensions, emulsions or implants, for the topical Applying ointments, creams or powders, these preparations can be sterilized or with auxiliaries, emuigators, salts to influence the osmotic pressure, Buffer substances, dyes are added, you can also add other active ingredients The substances are preferably used in doses between 1 and 5000, administered in particular between 200 and 2000 mg per dosage unit. the Parenteral (e.g. intravenous or intramuscular) administration is preferred.

Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel 1 ist zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet Die IR-Spektren sind in KBr aufgenommen. DMF = Dimethylformamid, 7-ACS = 7-Aminocephalosporansäure, DCC = Dicyclohexylcarbidiimid.Each of the compounds of the formula mentioned in the following examples 1 is particularly suitable for the production of pharmaceutical preparations the IR spectra are recorded in KBr. DMF = dimethylformamide, 7-ACS = 7-aminocephalosporanic acid, DCC = dicyclohexylcarbidiimide.

Beispiel 1 a) Eine Lösung von 2,5 g 7-ACS-tert.-butylester und 8,9 g DCC in 100 ml Methylenchlorid/DMF 1:1 wird auf 0° abgekühlt.Example 1 a) A solution of 2.5 g of 7-ACS-tert-butyl ester and 8.9 g DCC in 100 ml methylene chloride / DMF 1: 1 is cooled to 0 °.

Man versetzt mit 12,8 g 3,5-Dibrom-4-pyridon-l-essigsäure, entfernt nach 5 Minuten das Eisbad und rührt noch 30 Minuten bei 250 nach. Der gebildete Harnstoff wird abfiltriert und das Filtrat huber Kieselgel filtriert (Laufmittel: Aethylacetat/ 1% Methanol). Das Lösungsmittel wird einige dampft und der erhaltene 7-(3,5-Dibrom-1,4-dihydro-4-oxol-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure-tert. butylester aus Aether kristallisiert, IR: 1780, 1680, 1630, 1590, 1390, 1210, 765 cm-1. 12.8 g of 3,5-dibromo-4-pyridone-1-acetic acid are added, removed after 5 minutes the ice bath and stir at 250 for a further 30 minutes. The educated Urea is filtered off and the filtrate is filtered over silica gel (mobile phase: Ethyl acetate / 1% methanol). The solvent is evaporated some and the one obtained 7- (3,5-Dibromo-1,4-dihydro-4-oxol-pyridyl-acetamido) -cephalosporanic acid-tert. butyl ester crystallized from ether, IR: 1780, 1680, 1630, 1590, 1390, 1210, 765 cm-1.

b) 22 g des tert.-Butylesters werden in 30 ml Trifluoressig säure löst. Nach 30 Minuten wird eingedampft und die erhaltene 7-(3,5-Dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure aus-Aether kristallisiert.b) 22 g of the tert-butyl ester are acid in 30 ml of trifluoroacetic acid solves. After 30 minutes, it is evaporated and the 7- (3,5-dibromo-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -cephalosporanic acid obtained crystallized from ether.

IR: 1780, 1680, 1630, 1590, 1220 cm-1. IR: 1780, 1680, 1630, 1590, 1220 cm-1.

Analog erhält man aus 7-ACS mit 4-Pyridon-1-essigsäure 2,6-Dimethyl-4-pyridon-1-essigsäure 3-Methoxy-4-pyridon-1-essigsäure 3-n-Butoxy-4-pyridon-1-essigsäure 3-Hydroxy-4-pyridon-1-essigsäure 3-Fluor-4-pyridon-1-essigsäure 3-Chlor-4-pyridon-1-essigsäure 3-Brom-4-pyridon-1-essigsäure 3"Jod-4-pyridon-l-essigsäure 3,5-Difluor-4-pyridon-l-essigsäure 3,5-Dichlor-4-pyridon-l-essigsäure 3,5-Dijod-4-pyridon-1-essigsäure 2,6-Dimethyl-3,5-dichlor-4-pyridon-1-essigsäure 2,6-Dimethyl-3,5-dibrom-4-pyridon-1-essigsäure 2,6-Dimethyl-3,5-dijod-4-pyridon-1-essigsäure 3-Nitro-4-pyridon-l-essigsäure 3,5-Dinitro-4-pyridon-1-essigsäure 3-Chlor-5-nitro-4-pyridon-1-essigsäure 3-Brom-5-nitro-4-pyridon-1-essigsäure 3-Chlor-5-amino-4-pyridon-l-essigsäure 3-Brom-5-amino-4-pyridon-1-essigsäure 3-Methyl-5-chlor-4-pyridon-1-essigsäure 3-Methyl-5-brom-4-pyridon-1-essigsäure 3-Chlor-5-hydroxy-4-pyridon-1-essigsäure 3-Brom-5-hydroxy-4-pyridon-h-essigsäure 3-Brom-5-chlor-4-pyridon-1-essigsäure 3-Brom-5-fluor-4-pyridon-1-essigsäure 3-Chlor-5-fluor-4-pyridon-1-essigsäure über die entsprechenden tert,-Butylester: 7-(1,4-Dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure 7-(2,6-Dimethyl-1,4-dihydro-4-oso-1-pyridyl)-acetamido)-cephalosporansäure 7-(3-NTethoxyS -dillydro-4-oxo-l-pyridyl-acotamido)-cephalosporansäure 7-(3-n-Butoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido' cephalosporansäure T-(3-Hydroxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporans äure 7-(3-Fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure 7-(3-Chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure, IR: 1780, 1735, 1680, 1640, 1550, 1390, 1240 cm 7- ( 3-Brom- 1, 4-dihydro-4-oxo l-pyridyl-acetamido) cephalosporansäure, IR: 1780, 1740, 1680, 1635, 1550, 1235 cml 7-(3-Jod-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure 7-(3,5-Difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure 7-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure, IR: 1760, 1730, 1700, 1670, 1600, 1390, 1220 cm ; 7-(s,5-Dijod-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido3-cephalosporansäure, K-Salz,IR: 1770, 1620, 1580, 1290, 1240 cm 7-(2,6-Dimethyl-3s5-dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridylacetamido)-- cephalosporansäure 7-(2,G-Dimethyl-3,5-dibrom-1,4-dihydro-4-oxo l-pyridylacetamido)-cephalosporansäure 7-(2,6-Dimethyl-3,5"dijod-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridylacetamido)-cephalosporansäure 7~(3-Nitro-1,4"dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetamido)-cepk21csporansäure, IR: 3300, 1770, 1710, 1680, 1660, 1590, 1560, 1330, 1250, 1230 cm-1; 7-(3,5-Dinitro-1,4-dihydro-4-Oxo-l-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure K-Salz, IR: 1780,1730,1680,1620,1520,1330,1230 cm-1; 7-(3-Chlor-5-nitro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure, Na-Salz, IR:1770,1660, 1610, 1380, 1335, 1240 cm~1; 7-(3-Brom-5-nitro-l,-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamidõ) cephalosporansäure, IR: 1780,1730,1650,1610,1530,1380, -1 1330, 1230; 1070,1040 cm 7-(3-Chlor-5-amino-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure 7-(3-Brom-5-amino-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure Na-Salz, IR: 3420,1765,1625,1560,1375,1260 cm 7-(3-Methyl-5-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure 7-(3-Methyl-5-brom-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)r cephalosporansäure, IR: i770, 1740, 1695, 1650, 1610, 1560, 1390, 1270, 1245 cm-1; 7-(3-chlor-5-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acet amido)-cephalosporansäure 7-(3-Brom-5-hydroxy-1,4~dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure 7-(3-Brom-5-chlor-l,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure , IR: 1760, 1685, 1630, 1595,- 1375, 1220 cm 7-(3-Brom-5-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure 7-(3-Chlor-5-fluor-1,4-dilldro-4-oxo-l-pyridyl-ocetamidG)-cephalosporansäure. Similarly, from 7-ACS with 4-pyridone-1-acetic acid, 2,6-dimethyl-4-pyridone-1-acetic acid is obtained 3-methoxy-4-pyridone-1-acetic acid, 3-n-butoxy-4-pyridone-1-acetic acid, 3-hydroxy-4-pyridone-1-acetic acid 3-fluoro-4-pyridone-1-acetic acid 3-chloro-4-pyridone-1-acetic acid 3-bromo-4-pyridone-1-acetic acid 3 "iodine-4-pyridone-1-acetic acid 3,5-difluoro-4-pyridone-1-acetic acid 3,5-dichloro-4-pyridone-1-acetic acid 3,5-diiodo-4-pyridone-1-acetic acid 2,6-dimethyl-3,5-dichloro-4-pyridone-1-acetic acid 2,6-dimethyl-3,5-dibromo-4-pyridone-1-acetic acid 2,6-dimethyl-3,5-diiodo-4-pyridone-1-acetic acid 3-nitro-4-pyridone-1-acetic acid, 3,5-dinitro-4-pyridone-1-acetic acid, 3-chloro-5-nitro-4-pyridone-1-acetic acid 3-Bromo-5-nitro-4-pyridone-1-acetic acid, 3-chloro-5-amino-4-pyridone-1-acetic acid, 3-bromo-5-amino-4-pyridone-1-acetic acid 3-methyl-5-chloro-4-pyridone-1-acetic acid 3-methyl-5-bromo-4-pyridone-1-acetic acid 3-chloro-5-hydroxy-4-pyridone-1-acetic acid 3-Bromo-5-hydroxy-4-pyridone-h-acetic acid 3-Bromo-5-chloro-4-pyridone-1-acetic acid 3-Bromo-5-fluoro-4-pyridone-1-acetic acid 3-chloro-5-fluoro-4-pyridon-1-acetic acid via the corresponding tert-butyl ester: 7- (1,4-Dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -cephalosporanic acid 7- (2,6-Dimethyl-1,4-dihydro-4-oso-1-pyridyl) -acetamido) -cephalosporanic acid 7- (3-NTethoxyS -dillydro-4-oxo-l-pyridyl-acotamido) -cephalosporanic acid 7- (3-n-butoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido ' cephalosporanic acid T- (3-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -cephalosporans acid 7- (3-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -cephalosporanic acid 7- (3-chloro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) - cephalosporanic acid, IR: 1780, 1735, 1680, 1640, 1550, 1390, 1240 cm 7- (3-bromo-1,4-dihydro-4-oxo l-pyridyl-acetamido) cephalosporanic acid, IR: 1780, 1740, 1680, 1635, 1550, 1235 cml 7- (3-iodo-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -cephalosporanic acid 7- (3,5-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -cephalosporanic acid 7- (3,5-dichloro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl- acetamido) -cephalosporanic acid, IR: 1760, 1730, 1700, 1670, 1600, 1390, 1220 cm; 7- (s, 5-diiodo-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido3-cephalosporanic acid, K salt, IR: 1770, 1620, 1580, 1290, 1240 cm 7- (2,6-dimethyl-3s5-dichloro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridylacetamido) - cephalosporanic acid 7- (2,4-dimethyl-3,5-dibromo-1,4-dihydro-4-oxo 1-pyridylacetamido) -cephalosporanic acid 7- (2,6-dimethyl-3,5 "diiodo-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridylacetamido) -cephalosporanic acid 7 ~ (3-Nitro-1,4 "dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -cepk21csporanoic acid, IR: 3300, 1770, 1710, 1680, 1660, 1590, 1560, 1330, 1250, 1230 cm-1; 7- (3,5-Dinitro-1,4-dihydro-4-Oxo-1-pyridyl-acetamido) -cephalosporanic acid K Salt, IR: 1780, 1730, 1680, 1620, 1520, 1330, 1230 cm-1; 7- (3-chloro-5-nitro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -cephalosporanic acid, Na salt, IR: 1770, 1660, 1610, 1380, 1335, 1240 cm -1; 7- (3-bromo-5-nitro-l, -dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamidõ) cephalosporanic acid, IR: 1780, 1730, 1650, 1610, 1530, 1380, -1 1330, 1230; 1070.1040 cm 7- (3-chloro-5-amino-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -cephalosporanic acid 7- (3-bromo-5-amino-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -cephalosporanic acid Na salt, IR: 3420, 1765, 1625, 1560, 1375, 1260 cm 7- (3-methyl-5-chloro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -cephalosporanic acid 7- (3-methyl-5-bromo-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) r cephalosporanic acid, IR: i770, 1740, 1695, 1650, 1610, 1560, 1390, 1270, 1245 cm-1; 7- (3-chloro-5-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acet amido) -cephalosporanic acid 7- (3-bromo-5-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -cephalosporanic acid 7- (3-Bromo-5-chloro-1,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetamido) -cephalosporanic acid, IR: 1760, 1685, 1630, 1595, - 1375, 1220 cm 7- (3-bromo-5-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -cephalosporanic acid 7- (3-chloro-5-fluoro-1,4-dilldro-4-oxo-1-pyridyl-ocetamideG) -cephalosporanic acid.

c) 6,78 g der erhaltenen 7-(3,5-Dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure werden in 60 nil gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung bei einem pH-Wert unterhalb 7 gelöst und mit 1,2 g 1-Methyltetrazol-5-thiol in 20 ml Aceton versetzt. Man rührt die Reaktionslösung 2 Stunden bei 800 und pH 6,3 unter Stickstoff. Danach wird das Aceton entfernt, dio Lösung mit Aether gewaschen auf pH 2 angesäuert, die erhaltene 3-(l-Methyltetrazolyl-5 mereaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-1,4-dihydro-4-oXo-1-pyridylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure abfiltriert und getrocknet.c) 6.78 g of the 7- (3,5-dibromo-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -cephalosporanic acid obtained are in 60 nil saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution at a Dissolved pH below 7 and added 1.2 g of 1-methyltetrazole-5-thiol in 20 ml of acetone offset. The reaction solution is stirred for 2 hours at 800 and pH 6.3 under nitrogen. The acetone is then removed, the solution is washed with ether and acidified to pH 2, the obtained 3- (1-methyltetrazolyl-5-mereaptomethyl) -7- (3,5-dibromo-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridylacetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid filtered off and dried.

K-Salz, IR: 1765, 1630, 1600, 1390, 1360, 1220 -1 Analog erhält man aus den entsprechenden Cephalosporansäuren: 3-(1-Methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(1,4-dihydro-4 oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure 3-(1-Methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3-n-butoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl~acetamido)-3-cephen-4-carbonsäure 3-(1-Blethyi~tetrazyl-5-mercaptomethyl)-7-(3-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure 3-(1-Methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3-n-butoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure 3-(1-Methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3-hydroxy-1,4-dihydro-4- oxo- 1- pyr idy 1- acet amido) - 3- cephem-4- carbonsäure 3-(1-Methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure 3-(1-Methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, IR: 1770, 1690, 1630, 1530, 1360, 1200 cm-1 3- ( 1-Methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3-brom-1, 4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure 3-(l-Methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3-jod-l,4 dihydro-4-oXo-l-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure 3-(1-Methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3,5-difluor-1, 4-dihydro-4-oso-1-pyridyl-acetamiåo)-3-cephem-4-carbonsäure 3-(1-Methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1, 4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, K-Salz, IR: 1770, 1690, 1630, 1590, 1220 cm 1; 3-(1-Methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3,5-dijod 1,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetamidoj-3-cephem-4-carbonsäure, K-Salz, IR: 1760, 1660, 1610, 1570, 1390, 1360, 1210 cm 3-(1-Methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(2,6-dimethyl-3,5-dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure 3-(l-Methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(2,6-dimethyl-3,5-dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4- carbonsture 3-(1-Methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(2,6-dimethyl-3, 5-di jod-1, 4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4- carbonsäure 3-(1-Methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3-nitro-1,4-dihydro-4-oxo- lpyridyl-acetamido) 3-cephem-4- carbonsäure 3-(1-Methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3,5-dinitro 1, 4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)"3-cephem-4-carbonsäure 3-(1-Methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3-chlor-5-nitro-1, 4-dihydro-4-oxo- 1-pyridyl acetamido) -3- cephem-4-carbonsäure, Na-Salz, IR: 1770, 1660, 1620, 1335, 1240, 1180 cm 3-(1-Methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3-brom-5-nitro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, Na-Salz, IR: 1765, 1650, 1610, 1365, 1330, 1230 cm 3-(1-Methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3-chlor-5-amino-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure 3-(l-Methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3-brom-5-amino-1, 4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carbon säure, IR: 1780, 1680, 1600, 1560, 1475, 1400, 1370, 1280, 1250, 1190 cm ; 3-(1-Methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3-chlor-5-hydroxy 1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure 3-( 1-Methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7- (3-brom-5-hydroxy-1,4-dShydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure 3-(1-Methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3-brom-5-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, IR: 1755, 1680, 1620, 1595, 1385, 1355, 1220 cm Analog erhält man mit 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-thiol 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol 5-Hydroxymethyl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol 5-Hydroxymethyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-thiol Tetrazol-5-thiol 1,2, 3-Triazol-4-thiol 4-Methyl-oxazol-2-thiol 2-Mercaptopyridin-N-oxid aus den entsprechenden Cephalosporansäuren: 3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, K-Salz, IR: 1765,1685,1590,1485,1362, 1295,1225 cm 3-(3-SIethyl 1,2,4 thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)~3-cephem-4" carbonsäure, K-Salz, IR: 17'60,l675,1625, 1595,1475,1360,1290 1220 cm-1; 3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3,5-dijod-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbons äure 3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercapto-methyl)-7-(3-brom-5~nitro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)X3-cephem-4-carbonsäure, Na-Salz IR: 1770, 1700, 1650, 1620, 1530, 1370, 1335, 1300, 1235 cml 3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3-chlor-5-n~itro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, Na-Salz IR: 1765, 1655, 1615, 1365, 1330, 1290, 1230 cm 3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercapto-methyl)-7-(3-brom 5-amino-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4 carbonsäure, IR:1780, 1680, 1605, 1560, 1365, 1280, 1245, 1200 cm-1 3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3-chlor 5-amino-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4 carbonsäure 3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercapto-methyl)-7-(3-brom-5-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4 carbonsäure 3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3-chlor-5-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure 3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3-brom-5-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, IR: 1770, 1680, 1630, 1610, 1400, 1365, 1300, 1230 cm 3-(5-Methyl-1,3,4-oxydiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, K-Salz, IR: 1755, 1675, 1580, 1470, 1380, 1345, 1210 cm-1; 3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, K-Salz, IR: 1760, 1680, 1620, 1590, 1380, 1350, 1210 cm-1; 3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dijod-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, K-Salz, IR: 1760, 1675, 1605, 1345, 1200 cm-1; 3-(5-Hydroxymethyl-1,3,4-oxadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure 3-(5-Hydroxymethyl-1,3,4-oxadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure 3-(5-Hydroxymethyl-1,3,4-oxadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dijod-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, IR: 1770, 1690, 1640, 1590, 1380, 1220 cm-1; 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, K-Salz, IR: 1760, 1690, 1620, 1590, 1390, 1360, 1220 cm-1; 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3-brom-5-nitro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, Na-Salz, IR: 1770, 1695, 1650, 1620, 1375, 1330, 1230 cm 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3-chlor-5-nitro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, Na-Salz. K salt, IR: 1765, 1630, 1600, 1390, 1360, 1220 -1 is obtained analogously from the corresponding cephalosporanic acids: 3- (1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (1,4-dihydro-4 oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid 3- (1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3-n-butoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridyl ~ acetamido) -3-cephen-4-carboxylic acid 3- (1-Methyl-tetrazyl-5-mercaptomethyl) -7- (3-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid 3- (1-Methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3-n-butoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid 3- (1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3-hydroxy-1,4-dihydro-4- oxo- 1- pyridy 1- acet amido) - 3- cephem-4-carboxylic acid 3- (1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- 1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid 3- (1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3-chloro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid, IR: 1770, 1690, 1630, 1530, 1360, 1200 cm-1 3- (1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3-bromo-1, 4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid 3- (1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3-iodo-1,4 dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid 3- (1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3,5-difluoro-1, 4-dihydro-4-oso-1-pyridyl-acetamiåo) -3-cephem-4-carboxylic acid 3- (1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3,5-dichloro-1, 4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid, K salt, IR: 1770, 1690, 1630, 1590, 1220 cm-1; 3- (1-Methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3,5-diiodo 1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamidoj-3-cephem-4-carboxylic acid, K salt, IR: 1760, 1660, 1610, 1570, 1390, 1360, 1210 cm 3- (1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (2,6-dimethyl-3,5-dichloro-1 , 4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid 3- (1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (2,6-dimethyl-3,5-dibromo-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem- 4- carbonsture 3- (1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (2,6-dimethyl-3, 5-diiodine-1, 4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid 3- (1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3-nitro-1,4-dihydro-4 -oxo- pyridyl-acetamido) 3-cephem-4-carboxylic acid 3- (1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3,5-dinitro 1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) "3-cephem-4-carboxylic acid 3- (1-Methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3-chloro-5-nitro-1, 4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid, Na salt, IR: 1770, 1660, 1620, 1335, 1240, 1180 cm 3- (1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3-bromo-5-nitro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido ) -3-cephem-4-carboxylic acid, Na salt, IR: 1765, 1650, 1610, 1365, 1330, 1230 cm 3- (1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3-chloro-5-amino-1,4-dihydro-4 -oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid 3- (l-Methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3-bromo-5-amino-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid, IR: 1780, 1680, 1600, 1560, 1475, 1400, 1370, 1280, 1250, 1190 cm; 3- (1-Methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3-chloro-5-hydroxy 1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid 3- (1-Methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3-bromo-5-hydroxy-1,4-d-Hydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid 3- (1-methyl-tetrazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3-bromo-5-chloro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid, IR: 1755, 1680, 1620, 1595, 1385, 1355, 1220 cm Analogously, 3-methyl-1,2,4-thiadiazole-5-thiol is obtained 5-methyl-1,3,4-oxadiazole-2-thiol, 5-hydroxymethyl-1,3,4-oxadiazole-2-thiol, 5-methyl-1,3,4-thiadiazole-2-thiol 5-hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazole-2-thiol, tetrazole-5-thiol 1,2,3-triazole-4-thiol 4-methyl-oxazol-2-thiol 2-mercaptopyridine-N-oxide from the corresponding cephalosporanic acids: 3- (3-methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3,5-dichloro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem- 4-carboxylic acid, K Salt, IR: 1765, 1685, 1590, 1485, 1362, 1295, 1225 cm 3- (3-methyl 1,2,4 thiadiazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3,5-dibromo-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) ~ 3-cephem-4 " carboxylic acid, K salt, IR: 17'60, 1675, 1625, 1595, 1475, 1360, 1290 1220 cm-1; 3- (3-methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3,5-diiodo-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem- 4-carbons acid 3- (3-methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercapto-methyl) -7- (3-bromo-5 ~ nitro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) X3-cephem-4-carboxylic acid, Na salt IR: 1770, 1700, 1650, 1620, 1530, 1370, 1335, 1300, 1235 cml 3- (3-methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3-chloro- 5-n ~ itro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid, Na Salt IR: 1765, 1655, 1615, 1365, 1330, 1290, 1230 cm 3- (3-methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercapto-methyl) -7- (3-bromo 5-amino-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4 carboxylic acid, IR: 1780, 1680, 1605, 1560, 1365, 1280, 1245, 1200 cm-1 3- (3-methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3-chloro 5-amino-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid 3- (3-methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercapto-methyl) -7 - (3-bromo-5-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4 carboxylic acid 3- (3-methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3 -cephem-4-carboxylic acid 3- (3-Methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3-bromo-5-chloro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3- cephem-4-carboxylic acid, IR: 1770, 1680, 1630, 1610, 1400, 1365, 1300, 1230 cm 3- (5-methyl-1,3,4-oxydiazolyl-2-mercaptomethyl) -7- (3,5-dichloro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem- 4-carboxylic acid, K salt, IR: 1755, 1675, 1580, 1470, 1380, 1345, 1210 cm-1; 3- (5-methyl-1,3,4-oxadiazolyl-2-mercaptomethyl) -7- (3,5-dibromo-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem- 4-carboxylic acid, K salt, IR: 1760, 1680, 1620, 1590, 1380, 1350, 1210 cm-1; 3- (5-methyl-1,3,4-oxadiazolyl-2-mercaptomethyl) -7- (3,5-diiodo-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem- 4-carboxylic acid, K salt, IR: 1760, 1675, 1605, 1345, 1200 cm-1; 3- (5-hydroxymethyl-1,3,4-oxadiazolyl-2-mercaptomethyl) -7- (3,5-dichloro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem- 4-carboxylic acid 3- (5-hydroxymethyl-1,3,4-oxadiazolyl-2-mercaptomethyl) -7- (3,5-dibromo-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem- 4-carboxylic acid 3- (5-hydroxymethyl-1,3,4-oxadiazolyl-2-mercaptomethyl) -7- (3,5-diiodo-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem- 4-carboxylic acid 3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl) -7- (3,5-dichloro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem- 4-carboxylic acid, IR: 1770, 1690, 1640, 1590, 1380, 1220 cm-1; 3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl) -7- (3,5-dibromo-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem- 4-carboxylic acid, K salt, IR: 1760, 1690, 1620, 1590, 1390, 1360, 1220 cm-1; 3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl) -7- (3,5-dichloro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem- 4-carboxylic acid, 3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl) -7- (3-bromo-5-nitro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3- cephem-4-carboxylic acid, Na salt, IR: 1770, 1695, 1650, 1620, 1375, 1330, 1230 cm 3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl) -7- (3-chloro-5-nitro -1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid, Na salt.

IR: 1765, 1660, 1620, 1385, 1330, 1235 cm t; 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto-methyl)-7-(3-brom-5-amino-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, IR: 1780, 1680, 1600, 1560, 1470, 1370, -1 1280, 1250, 1200 cm 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyi-2-mercaptomethyl)-7-(3-chlor-5-amino-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto-methyl)a7-(3-brom-5-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4- carbonsäure 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto-methyl)-7-(3-chlor-5-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3-brom-5-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, IR: 1770, 1690, 1620, 1390, 1235 cm-1; 3-(5-Hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure 3-(5-Hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure 3-(5-Hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dijod-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure 3-(Tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, K-Salz, IR: 1760, 1630, 1590, 1220 cm-1; 3-(Tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, K-Salz, IR: 1760, 1630, 1590, 1220 cm-1; 3-(Tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3,5-dijod-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, K-Salz, 3-(1,2,3-Triazolyl-4-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, K-Salz, IR: 1760, 1680, 1630, 1590, 1360, 1220 cm-1; 3-(1,2,3-Triazolyl-4-mercaptomethyl)-7-(3,5-dijod-1,4-dihydrodihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, K-Salz IR: 1760, 1620, 1590, 1390, 1360, 1220 cm-1; 3-(1,2,3-Triazolyl-4-mercaptomethyl)-7-(3,5-dijod-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, K-Salz, IR: 1760, 1670, 1620, 1360, 1220 cm-1; 3-(4-Methyloxazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, K-Salz 3-(4-Methyloxazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, K-Salz 3-(4-Methyloxazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dijjod-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure 3-(4-Oxido-pyridinio-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure 3-(4-Oxido-pyridinio-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, K-Salz, IR: 1760, 1680, 1620, 1580, 1470, 1350, 1220 cm-1 3-(4-Oxido-pyridinio-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dijod-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure. IR: 1765, 1660, 1620, 1385, 1330, 1235 cm t; 3- (5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto-methyl) -7- (3-bromo-5-amino-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) - 3-cephem-4-carboxylic acid, IR: 1780, 1680, 1600, 1560, 1470, 1370, -11280, 1250, 1200 cm 3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazolyi-2-mercaptomethyl) -7- (3-chloro-5 -amino-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid 3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto-methyl) a7- (3-bromo-5-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3 -cephem-4- carboxylic acid 3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto-methyl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid 3- (5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl) -7- (3-bromo-5-chloro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3- cephem-4-carboxylic acid, IR: 1770, 1690, 1620, 1390, 1235 cm-1; 3- (5-hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl) -7- (3,5-dichloro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem- 4-carboxylic acid 3- (5-hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl) -7- (3,5-dibromo-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem- 4-carboxylic acid 3- (5-hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl) -7- (3,5-diiodo-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem- 4-carboxylic acid 3- (Tetrazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3,5-dichloro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid, K salt, IR: 1760, 1630, 1590, 1220 cm-1; 3- (Tetrazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3,5-dibromo-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid, K salt, IR: 1760, 1630, 1590, 1220 cm-1; 3- (Tetrazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3,5-diiodo-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid, K salt, 3- (1,2,3-triazolyl-4-mercaptomethyl) -7- (3,5-dichloro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem- 4-carboxylic acid, K salt, IR: 1760, 1680, 1630, 1590, 1360, 1220 cm-1; 3- (1,2,3-Triazolyl-4-mercaptomethyl) -7- (3,5-diiodo-1,4-dihydrodihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid, K salt IR: 1760, 1620, 1590, 1390, 1360, 1220 cm-1; 3- (1,2,3-Triazolyl-4-mercaptomethyl) -7- (3,5-diiodo-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid, K salt, IR: 1760, 1670, 1620, 1360, 1220 cm-1; 3- (4-Methyloxazolyl-2-mercaptomethyl) -7- (3,5-dichloro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid, K salt 3- (4-methyloxazolyl-2-mercaptomethyl) -7- (3,5-dibromo-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid, K salt 3- (4-methyloxazolyl-2-mercaptomethyl) -7- (3,5-diiodo-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid 3- (4-Oxido-pyridinio-2-mercaptomethyl) -7- (3,5-dichloro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid 3- (4-Oxido-pyridinio-2-mercaptomethyl) -7- (3,5-dibromo-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid, K salt, IR: 1760, 1680, 1620, 1580, 1470, 1350, 1220 cm-1 3- (4-oxido-pyridinio-2-mercaptomethyl) -7- (3,5-diiodo-1,4-dihydro -4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid.

Beispiel 2 28 mg 7-Aminodesacetoxycephalosporsäure-tert.-butyl-ester (erhältlich aus der Säure und Isobutylen in Dioxan/II2SO4 bei 25°), 59 mg 3,5-Dijod-4-pyridon-l-essigsäure und 38 mg DCC werden unter Eiskühlung in 2 ml absolutem Methylenchlorid gelöst und n.och 2 Stunden bei 250 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird er Kieselgel mit Aethylacetat/Methanol gereinigt, das Eluat eingedampft und mit Aether kristallisiert. Man erhält 7"- (3, DiJod-1,4-dillydro-4-oso-l-pyridyl-acetamido)-desacetoxycephalosporansäure-tert.-butylester. Freie Säure, K-Salz, IR: 1760, 1670, 1600, 1400, 1360, 1210 cm-1 Analog erhält man mit den entsprechenden Pyridon-essigsäuren: 7-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-desacetoxy-cephalosporansäure, IR: 3350, 1785, 1705, 1680, 1630, 1560, 1525, 1235, 1195 cm-1; 7-(3,5-Dibrom-1,4-dihydro~4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-desacetoxy-cephalosporansäure, IR: 1770, 1695, 1630, 1555, 1220, 1170 cm1.Example 2 28 mg of 7-aminodeacetoxycephalosporic acid tert-butyl ester (obtainable from the acid and isobutylene in dioxane / II2SO4 at 25 °), 59 mg 3,5-diiodo-4-pyridone-1-acetic acid and 38 mg of DCC are dissolved in 2 ml of absolute methylene chloride and while cooling with ice stirred at 250 for another 2 hours. The reaction mixture is he silica gel with ethyl acetate / methanol purified, the eluate evaporated and crystallized with ether. You get 7 "- (3, Diiodo-1,4-dillydro-4-oso-1-pyridyl-acetamido) -desacetoxycephalosporanic acid tert-butyl ester. Free acid, K salt, IR: 1760, 1670, 1600, 1400, 1360, 1210 cm-1 Analogue obtained with the corresponding pyridone-acetic acids: 7- (3,5-dichloro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -desacetoxycephalosporanic acid, IR: 3350, 1785, 1705, 1680, 1630, 1560, 1525, 1235, 1195 cm-1; 7- (3,5-dibromo-1,4-dihydro ~ 4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -desacetoxycephalosporanic acid, IR: 1770, 1695, 1630, 1555, 1220, 1170 cm -1.

Beispiel 3 a) 297 mg 3-Nitro-4-pyridon-l-essigsäure, 328 mg 7-ACS-tert,-butylester und 312 nig DCC werden in 3 ml Dimethylsulfoxid gelöst und 7 Minuten bei 25° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 100 nil Wasser gegossen, der ausfallende Niederschlag abgesaugt, soweit möglich in Methylenchlorid aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Nach dem Eindampfen erhält man 7-(3-Nitro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure-tert.-butylester; IR 1790, 1730, 1710, 1660, 1610, 1520, 13 SO, 1330, 1240, 1160 cm eie Säure, IR: 3300, 1770, 1710, 1680, 1660, 1590, 1560, 1330, 1250, 1230 cm b) 200 mg des tert.-Butylesters werden in 60 ml Methanol aufgenommen und unter Zusatz von 200 mg 5 %iger Pd-Kohle 15 Minuten bei 25° und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung eingedampft und der Rückstand mit Aether kristallisiert. Man erhält 7-(3-Amino-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-1-acetamido)-cephalosporansäure-tert.-butylester, Freie Säure, IR: 3350, 1730, 1670, 1540, 139d, 1240, 1080, 1040 cm-1.Example 3 a) 297 mg of 3-nitro-4-pyridone-1-acetic acid, 328 mg of 7-ACS-tert-butyl ester and 312 nig DCC are dissolved in 3 ml of dimethyl sulfoxide and stirred for 7 minutes at 25 °. The reaction mixture is poured into 100 ml of water, the resulting precipitate suctioned off, taken up as far as possible in methylene chloride and filtered through silica gel. After evaporation, tert-butyl 7- (3-nitro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -cephalosporanate is obtained; IR 1790, 1730, 1710, 1660, 1610, 1520, 13 SO, 1330, 1240, 1160 cm an acid, IR: 3300, 1770, 1710, 1680, 1660, 1590, 1560, 1330, 1250, 1230 cm b) 200 mg of the tert-butyl ester are taken up in 60 ml of methanol and with the addition of 200 mg of 5% Pd carbon Hydrogenated for 15 minutes at 25 ° and normal pressure. The catalyst is filtered off, the Solution evaporated and the residue crystallized with ether. 7- (3-Amino-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-1-acetamido) -cephalosporanic acid tert-butyl ester is obtained, Free acid, IR: 3350, 1730, 1670, 1540, 139d, 1240, 1080, 1040 cm-1.

Beispiel 4 Zu 443 mg 3,5-Dichlor-4-pyridon-l-cssigsäure in 10 ml absolutem DMF werden unter Eiskühlung 0,224 ml Trichloracetylchlorid gegeben. Nach 32-minütigem Rühren fügt man eine Lösung von 554 mg 7-ACS und 1 g N-Trimethylsilylacetamid in 5 ml DMF hinzu, Es wird noch 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt, dann in Wasser gegossen und auf pH 5 eingestellt. Man wäscht mit Aether, stellt auf pH 2 ein, extrahiert mit Aethylacetat, trocknet, dampft ein, kristallisiert mit Aether und erhält 7-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansaure Beispiel 5 Zu 443 mg 3,5-Dichlor-4-pyridon-1-essigsäure in 5 absoluten DMF werden 0,224 ml Trichloracetylchlorid gegeben. Nach 30-minütigem Rühren fügt man eine Lösung von 554 mg 7-ACS und 0,84 ml Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid hinzu. Es wird noch 30 Minuten gerührt, dann in Wasser gegossen und auf p 6 eingestellt. Man wäscht mit Methylenchlorid, arbeitet wie üblich auf und verhält 7-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl acetamido)-cephalosporansäure.Example 4 To 443 mg of 3,5-dichloro-4-pyridone-1-cacetic acid in 10 ml of absolute DMF, 0.224 ml of trichloroacetyl chloride are added while cooling with ice given. After stirring for 32 minutes, a solution of 554 mg of 7-ACS and 1 g of N-trimethylsilylacetamide is added in 5 ml of DMF, it is stirred for a further 30 minutes while cooling with ice, then in water poured and adjusted to pH 5. It is washed with ether, adjusted to pH 2, extracted with ethyl acetate, dried, evaporated, crystallized with ether and obtained 7- (3,5-dichloro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -cephalosporic acid Example 5 To 443 mg of 3,5-dichloro-4-pyridone-1-acetic acid in 5 absolute DMF Added 0.224 ml of trichloroacetyl chloride. After stirring for 30 minutes, a solution is added of 554 mg of 7-ACS and 0.84 ml of triethylamine in 20 ml of methylene chloride are added. It will Stirred for another 30 minutes, then poured into water and adjusted to p 6. One washes with methylene chloride, works up as usual and behaves 7- (3,5-dichloro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl acetamido) -cephalosporanic acid.

Beispiel 6 Eine Lösung von 272 mg 7-ACS und 1 ml Triäthylamin in 10 ml Methylenchlorid wird bei oO portionsweise unter Rühren mit 33G mg 3,5-Dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridylacetazid versetzt.Example 6 A solution of 272 mg of 7-ACS and 1 ml of triethylamine in 10 ml of methylene chloride is added a little at a time with stirring with 33G mg of 3,5-dibromo-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridylacetazide offset.

Man rührt noch 1 Stunde, saugt ab und erhält 7-(3,5-Dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure.The mixture is stirred for a further 1 hour, filtered off with suction and 7- (3,5-dibromo-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -cephalosporanic acid is obtained.

Beispiel 7 Man suspendiert 10 g 7 ACS in 95 ml absoluten Methylenchlorid, kühlt auf -10°, bringt unter Rühren mit 12,9 ml Triäthylamin in Lösung und rührt noch 45 Minuten bei -30°. Example 7 10 g of 7 ACS are suspended in 95 ml of absolute methylene chloride, cools to -10 °, brings it into solution with stirring with 12.9 ml of triethylamine and stirs 45 minutes at -30 °.

Anschließend tropft man bei einer Temperatur unterhalb -20° eine frisch bereitete Lösung von 3, 5-Dichlor-4-pyridon. Then one drips at a temperature below -20 ° freshly prepared solution of 3, 5-dichloro-4-pyridone.

l-acetylchlorid (erhalten durcll Zutropfen von 2, ml Thionylchlorid zu einer Lösung von 8,12 g 3,5-Dichlor-4-pyridon-1-essigsäure in 40 ml DMF bei -40°) hinzu, rührt noch 45 Minuten bei -200, läßt auf 0° erwärmen und extrahiert mehrfach mit Natriumbicarbonat-Lösung. Die abgegrennnten wässerigen Phasen werden mit Salzsäure angesäuert und mit Tetrahydrofuran/Aethylacetat extrahiert. Man trocknet die organischen Phasen einer Natriumsulfat, dampft ein u:'id erhält 7-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure. 1-acetyl chloride (obtained by the dropwise addition of 2. ml of thionyl chloride to a solution of 8.12 g of 3,5-dichloro-4-pyridon-1-acetic acid in 40 ml of DMF at -40 °) added, stirred for 45 minutes at -200, allowed to warm to 0 ° and extracted several times with sodium bicarbonate solution. The separated aqueous phases are treated with hydrochloric acid acidified and extracted with tetrahydrofuran / ethyl acetate. One dries the organic ones Phases of a sodium sulfate, evaporated and obtained 7- (3,5-dichloro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -cephalosporanic acid.

Beispiel 8 a) Eine Lösung von 95 mg 4-Pyridon in 3 ml absolutem DMF wird mit 24 mg NaH versetzt. Man kühlt mit Eis, fügt 495 mg 7-Eromacetamido-cephalosporansäure-t:ert,-hutylester hinzu, läßt auf Raumtemperatur kommen und gießt in 60 ml Wasser. Die Lösung wird mit Aether gewaschen und mit Methylen.Example 8 a) A solution of 95 mg of 4-pyridone in 3 ml of absolute DMF 24 mg NaH are added. It is cooled with ice, 495 mg of 7-eromacetamido-cephalosporanic acid tert-butyl ester are added added, allowed to come to room temperature and poured into 60 ml of water. The solution will be washed with ether and with methylene.

chlorid extrahiert, der Extrakt getrocknet. Mit Aether fällt man 7-(1,4-Dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure-tert.-butylester. chloride extracted, the extract dried. One falls with ether 7- (1,4-Dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -cephalosporanic acid, tert-butyl ester.

IR: 1780, 1730, 1640, 1560, 1260, 1240, 1160 cm-1. IR: 1780, 1730, 1640, 1560, 1260, 1240, 1160 cm-1.

b) 200 mg des tert.-Butylesters werden in 3 ml TrifluoressigsäUre gelöst. Nach halbstündigem Stehen wird eingedampft, in wenig Methanol gelöst und mit Aether gefällt. Man erhält 7-(1,4-Dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure.b) 200 mg of the tert-butyl ester are dissolved in 3 ml of trifluoroacetic acid solved. After standing for half an hour, the mixture is evaporated, dissolved in a little methanol and like with ether. 7- (1,4-Dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -cephalosporanic acid is obtained.

Analog erhält man aus 2, 6-Dimethyl-4-pyridon, 3-Methoxy-4-pyridon, 3-n-Butoxy-4-pyridon, 3-Hydroxy-4-pyridon, 3-Fluor-4-pyrldon, 3-Chlor-4-pyridon, 3-Brom-4-pyridon, 3- Jod-4-pyridon, 3, 5-Difluor-4-pyridon (erhältlich aus 4-Pyridon und CF3OF), 3,5-Dichlor-4-pyridon, 3,5-Dibrom-4-pyridon, 3,5-Dijod-4-pyridon, 2,6-Dimethyl-3,5-dichlor-4-pyridon, 2,6-Dimethyl-3,5-dibrom-4-pyridon, 2,6-Dimethyl-3,5-dijod-4-pyridon, 3-Nitro-4-pyridon, 3,5-Dinitro-4-pyridon, 3-Chlor-5-nitro-4-pyridon, 3-Brom-5-nitro-4-pyridon über die entsprechenden tert.-Butylester die entsprechenden Cephalosporansäuren. Analogously, from 2,6-dimethyl-4-pyridone, 3-methoxy-4-pyridone, 3-n-butoxy-4-pyridone, 3-hydroxy-4-pyridone, 3-fluoro-4-pyrldone, 3-chloro-4-pyridone, 3-bromo-4-pyridone, 3-iodo-4-pyridone, 3, 5-difluoro-4-pyridone (obtainable from 4-pyridone and CF3OF), 3,5-dichloro-4-pyridone, 3,5-dibromo-4-pyridone, 3,5-diiodo-4-pyridone, 2,6-dimethyl-3,5-dichloro-4-pyridone, 2,6-dimethyl-3,5-dibromo-4-pyridone, 2,6-dimethyl-3,5-diiodo-4-pyridone, 3-nitro-4-pyridone, 3,5-dinitro-4-pyridone, 3-chloro-5-nitro-4-pyridone, 3-bromo-5-nitro-4-pyridone via the corresponding tert-butyl esters the corresponding cephalosporanic acids.

c) 150 mg der Säure werden in wenig Methanol gelöst, mit methanolischer Diäthylessigsäure-Kaliumsalz-Lösung versetzt und mit, Aether gefällt Man erhält das zugehörige Kaliumsalz.c) 150 mg of the acid are dissolved in a little methanol, with methanolic Diethyl acetic acid-potassium salt solution is added and the mixture is precipitated with ether the associated potassium salt.

d) Eine Lösung von 407 mg 7-(1,4-Dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetami do)-cephalosporansäure und 500 mg Ammoniumhydrogencarbonat in 5 ml Wasser wird an 30 mg Palladiumoxid-hydrat bei 0° und 3,5 at hydriert. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 7-(1,4-Dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-desacetoxycephalosporansäure.d) A solution of 407 mg of 7- (1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetami do) -cephalosporanic acid and 500 mg of ammonium hydrogen carbonate in 5 ml of water is added to 30 mg of palladium oxide hydrate hydrogenated at 0 ° and 3.5 at. Customary work-up gives 7- (1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -desacetoxycephalosporanic acid.

Beispiel 9 Eine Lösung von 535 mg 7-(3-Benzylamino-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure-tert.-butylester (erhältlich aus 3-Benzylamino-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridylessigsäure und 7-ACS-tert.-butylester) in 100 ml Methanol wird an 300 mg 5 %iger Pd-Kohle bei 250 und Normaldruck bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man filtriert, dampft ein und erhält 7-(3-Amino-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridylacetamido)-cephalosporansäure-tert.-butylester.Example 9 A solution of 535 mg of 7- (3-benzylamino-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -cephalosporanic acid tert-butyl ester (available from 3-benzylamino-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl acetic acid and 7-ACS-tert.-butyl ester) in 100 ml of methanol is 300 mg of 5% Pd-carbon at 250 and normal pressure up to Hydrogenated at the end of the hydrogen uptake. It is filtered and evaporated, and tert-butyl 7- (3-amino-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridylacetamido) cephalosporanate is obtained.

Die Wirkstoffe der Formel 1 lassen sich nach Methoden, die aus der Literatur bekannt sind, zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeiten, wie das folgende Beispiel zeigt: Beispiel : Ampullen eine Lösung von 1 kg 7-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure-Kaliumsalz wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser gelöst, steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen, Jede Ampulle enthält 1 g Wirkstoff.The active ingredients of formula 1 can be according to methods that are derived from the Literature are known to process into pharmaceutical preparations such as the following Example shows: Example: Ampoules contain a solution of 1 kg of 7- (3,5-dichloro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -cephalosporanic acid potassium salt is dissolved in 3 l of double-distilled water, sterile filtered, in ampoules bottled, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions, each Ampoule contains 1 g of active ingredient.

Die Lösungsampullen werden erhalten, indem man 50 g Lidocainhydrochlorid in 3 1 zweifach destilliertem Wasser löst und nach steriler Filtration in Ampullen abfüllt, die 20 Minuten lang bei 1200 sterilisiert werden. Jede Lösungsampulle enthält 50 mg Lidocainhydrochlorid in 3 1fll Wasser, F o r m e l b l a t t The solution ampoules are obtained by dissolving 50 g of lidocaine hydrochloride in 3 liters of double-distilled water and, after sterile filtration, filling them into ampoules which are sterilized at 1200 for 20 minutes. Each ampoule of solution contains 50 mg lidocaine hydrochloride in 3 liters of water, molded sheet

Claims (7)

Patentansprüche: 1. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 worin Z einen unsubstituierten oder einen ein- oder mehrfach durch Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen, OH, F, Cl, Br, J, NO2 und/oder NH2 substituierten 1,4-Dihydro-4-oxo-1-pyridyl-rest, R H, -OCOCH3 oder -S-Het und Het 3-Methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazolyl-2, 5-Hydroxymethyl-1,3,4-oxadiazolyl-2, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2, 5-Hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazolyl-2, Tetrazolyl-5, 1-Methyl-tetrazolyl-5, 1,2,3-Triazolyl-4, 4-Methyl-oxazolyl-2 oder 1-Oxidopyridinio-2 bedeuten, sowie ihre leicht spaltbaren Ester und ihre physiologisch unbedenklichen Salze.Claims: 1. Compounds of general formula 1 wherein Z is an unsubstituted or one or more 1,4-dihydro- 4-oxo-1-pyridyl radical, RH, -OCOCH3 or -S-Het and Het 3-methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5, 5-methyl-1,3,4-oxadiazolyl-2, 5 -Hydroxymethyl-1,3,4-oxadiazolyl-2, 5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2, 5-hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazolyl-2, tetrazolyl-5, 1-methyl-tetrazolyl -5, 1,2,3-triazolyl-4, 4-methyl-oxazolyl-2 or 1-oxidopyridinio-2 mean, as well as their easily cleavable esters and their physiologically acceptable salts. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1, worin Z einen 3,5-Dichlor- oder 3,5-Dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridylreste bedeutet.2. Compounds of general formula 1 according to claim 1, wherein Z denotes a 3,5-dichloro or 3,5-dibromo-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl radical. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1, worin R einen 1-Methyl-tetrazolyl-5-mercapto-rest bedeutet.3. Compounds of general formula 1 according to claim 1, wherein R means a 1-methyl-tetrazolyl-5-mercapto radical. 4. 7-(3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure.4. 7- (3,5-dichloro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -cephalosporanic acid. 5. 3-(1-Methyltetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure und deren Kaliumsalz.5. 3- (1-Methyltetrazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3,5-dichloro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid and their potassium salt. 6. 3-(1-Methyltetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-1,4-dihydrc-4- oxo- 1-pyridyl-acetamido) 3-cephem-4-carbonsäure und deren Kaliumsalz.6. 3- (1-methyltetrazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3,5-dibromo-1,4-dihydrc-4- oxo- 1-pyridyl-acetamido) 3-cephem-4-carboxylic acid and its potassium salt. 7. 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure und deren Kaliumsalz, 8. 3-(5-Methyl-1,3,4-thidiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom 1,4 dihydro-4-oxo-1 pyridyl acetanido)-3~cephen;4-carbonsaure und deren Saliumsalz, 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 worin Z einen unsubstituierten oder einen ein- oder mehrfach durch Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen, O , F, C1, Br, J, NO2 und/oder NH2 substituierten 1,4-Dihydro-4-oxo-1-pyridyl-rest, R H, -OCOCH3 oder -S-Het und Het 3-Methyl-1,2,4-thidiazolyl-5, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazolyl-2, 5-Hydroxymethyl-1,3,4-oxadiazolyl-2, 5-Methyl-1,3,4-thidiazolyl-2, 5-Hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazolyl-2, Tetrazolyl-5, 1-Methyltetrazolyl-5, 1,2,3-Triazolyl-4, 4-Methyl-oxazolyl-2 oder 1-Oxidopyridino-2 bedeuten, sowie ihre leicht spaltbaren Ester und ihre physiologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 3-CH2R-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure (2), worin R die angegebene Bedeutung hat, oder eines ihrer funktionellen Derivate mit einer Pyridonessigsäure der allgemeinen Formel Z-CH2COOH (3), worin Z die angegebene Bedeutung hat, oder einem ihrer funktionellen Derivate umsetzt, oder daß man eine 3-CH2R-7-(X-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure (4), worin X C1, Br oder eine reaktionsfähig X eresterte OII-Gruppe bedeutet, oder eines ihrer funktionellen Derivate mit einem Pyridon der allgemeinen Formel Z-H (5) oder einem seiner funktionellen Derivate umsetzt oder daß man in einer sonst der Formel 1 en-tsprechenden Verbindung enthaltene funktionell abgewandelte OH-, NH2- oder Oxogruppen durch Behandeln mit solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt und daß man gegebenenfalls in dem erhaltenen Produkt einen oder beide Substituenten R und/oder Z gegen andere Substituenten K und/oder Z austauscht, indem man eine Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem Alkylierungsmittel alkyliert und/oder. eine Nitrogruppe bzw. eine Acetoxymethyl gruppe durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel zu einer Aminogruppe bzw; zu einer Methylgruppe reduziert und/oder eine Acetoxygruppe durch Behandeln mit einem Thiol der Formel Het-SH oder einem entsprechenden Mercaptid in den Rest -S-Het umwandelt und/oder eine Carbo~ylgruppe durch Behandeln mit einem Veresterungsmittel in eine leicht spaltbare Carbonsäureestergruppe umwandelt und/oder aus einem erhaltenen Salz oder Ester die Säure in Freiheit setzt und/ oder eine erhaltene saure oder basische Verbindung der Formel 1 durch Behandeln mit einer Base oder Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze überführt.7. 3- (5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl) -7- (3,5-dichloro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -3- cephem-4-carboxylic acid and its potassium salt, 8. 3- (5-Methyl-1,3,4-thidiazolyl-2-mercaptomethyl) -7- (3,5-dibromo 1,4 dihydro-4-oxo-1 pyridyl acetanido) -3 ~ cephen; 4-carboxylic acid and its salium salt, 9. Process for the preparation of compounds of general formula 1 wherein Z is an unsubstituted or one or more 1,4-dihydro substituted one or more times by alkyl having 1-4 carbon atoms, alkoxy having 1-4 carbon atoms, O, F, C1, Br, I, NO2 and / or NH2 -4-oxo-1-pyridyl radical, RH, -OCOCH3 or -S-Het and Het 3-methyl-1,2,4-thidiazolyl-5, 5-methyl-1,3,4-oxadiazolyl-2, 5-hydroxymethyl-1,3,4-oxadiazolyl-2, 5-methyl-1,3,4-thidiazolyl-2, 5-hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazolyl-2, tetrazolyl-5, 1-methyltetrazolyl- 5, 1,2,3-triazolyl-4, 4-methyl-oxazolyl-2 or 1-oxidopyridino-2 mean, as well as their easily cleavable esters and their physiologically acceptable salts, characterized in that a 3-CH2R-7- amino-3-cephem-4-carboxylic acid (2), in which R has the meaning given, or one of its functional derivatives with a pyridone acetic acid of the general formula Z-CH2COOH (3), in which Z has the meaning given, or one of its functional derivatives converts, or that a 3-CH2R-7- (X-acetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid (4), wherein X C1, Br or a reacti X denotes an esterified OII group, or one of its functional derivatives is reacted with a pyridone of the general formula ZH (5) or one of its functional derivatives or that functionally modified OH-, NH2- or sets free oxo groups by treatment with solvolyzing or hydrogenolyzing agents and that optionally one or both substituents R and / or Z in the product obtained are exchanged for other substituents K and / or Z by alkylating and treating a hydroxyl group with an alkylating agent /or. a nitro group or an acetoxymethyl group by treatment with a reducing agent to an amino group or; reduced to a methyl group and / or an acetoxy group by treatment with a thiol of the formula Het-SH or a corresponding mercaptide converts into the radical -S-Het and / or converts a carbo ~ yl group into an easily cleavable carboxylic acid ester group by treatment with an esterifying agent and / or sets the acid free from a salt or ester obtained and / or converts an acidic or basic compound of formula 1 obtained into one of its physiologically acceptable salts by treatment with a base or acid. 10, Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 und/oder einen ihrer leicht spaltbaren Ester und/oder eine er physiologisch unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff.10, Process for the manufacture of pharmaceutical preparations, thereby characterized in that a compound of general formula 1 and / or a their easily cleavable esters and / or one of the physiologically harmless salts together with at least one solid, liquid or semi-liquid carrier or Excipient. und gegebenenfalls zusammen mit einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsforin bringt, 11. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 und/oder einen ihrer leicht spaltbaren Ester und/oder eines ihrer physiologisch umbedenklichen Salze. and optionally together with a further active ingredient in one Bring suitable dosage form, 11. A pharmaceutical preparation containing a Compound of general formula 1 and / or one of its easily cleavable esters and / or one of their physiologically unobjectionable salts.
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