DE2424465C3 - Method for the simultaneous detection of antigens and their antibodies in the solid-state radioimmuno test - Google Patents
Method for the simultaneous detection of antigens and their antibodies in the solid-state radioimmuno testInfo
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Description
4545
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum ^0 Nachweis von Antigenen und deren Antikörpern durch einen Festkörper-Radioimmuntest, bei dem man eine Probe eines unbekannten Serums mit den Wandungen eines Behälters in Berührung bringt, die einen Überzug mit bekanntem Antigengehalt haben, anschließend inkubiert, absaugt und wäscht, dann ein radioaktiv markiertes, hochreines Antigen zugibt, nochmals inkubiert, absaugt und wäscht und danach die Radioaktivität der beschichteten Teile in einem y-Strahlenmeßgerät mißt. to The invention relates to bring antigens and their antibodies by a solid-state radioimmunoassay, in which a sample of an unknown serum with the walls of a container in contact to a method of ^ 0 detection, have subsequently incubated for a coating with a known antigen content, Sucks off and washes, then adds a radioactively labeled, highly pure antigen, incubates again, sucks off and washes and then measures the radioactivity of the coated parts in a γ-radiation meter. to
Es ist bekannt, daß man das Vorliegen von Antigenen oder von deren Antikörpern in einer unbekannten Probe durch direkte oder indirekte Radioimmunprüfung nachweisen kann (vgl. z. B. C a 1 l, K. und T r e g e a r, G. W., Science 158(1967), Seiten 1570-1572, »Solid-Phase (l<j Radioimmunoassay in Antibody-Coated Tubes«). Aus der DT-OS 22 62 479 ist auch eine Testvorrichtung für eine direkte Radioimmunprüfung auf Antigene oder deren Antikörper bekannt. Es ist jedoch bisher noch nicht gelungen. Antigene oder ihre Antikörper radioimmunologisch gleichzeitig in einem einzigen Testverfahren nachzuweisin. Es stellte sich daher die Aufgabe, in eineiTi verhältnismäßig kurzzeitigen Verfahren durch einen kombinierten Radioimmuntest Antigene und deren Antikörper gleichzeitig nachzuweisen.It is known that the presence of antigens or their antibodies in an unknown sample can be detected by direct or indirect radioimmune testing (cf. e.g. C a 11, K. and T regear, GW, Science 158 (1967) , Pages 1570-1572, "Solid-Phase (1 <j Radioimmunoassay in Antibody-Coated Tubes"). A test device for direct radioimmuno testing for antigens or their antibodies is also known from DT-OS 22 62 479. However, it has been known to date Antigens or their antibodies can be detected radioimmunologically in a single test method at the same time. The task was therefore to detect antigens and their antibodies simultaneously in a relatively short-term method using a combined radioimmuno test.
Diese Aufgabe wird ausgehend von dem bekannten Verfahren der eingangs genannten Art dadurch gelöst, daß man zum gleichzeitigen Nachweis von Antigenen mit mindestens einer Bindungsstelle oder von deren Antikörpern, die mindestens zwei Bindungsstellen im Molekül aufweisen, die Probe des unbekannten Serums zunächst mit einer bekannten Menge des Antikörpers inkubiert und das erhaltene Gemisch erst dann mit den Wandungen des Behälters in Berührung bringt, die einen Überzug mit bekanntem Antigengehalt haben.Based on the known method of the type mentioned at the outset, this object is achieved by that one for the simultaneous detection of antigens with at least one binding site or of their Antibodies that have at least two binding sites in the molecule, the sample of the unknown serum first incubated with a known amount of the antibody and only then with the mixture obtained Brings walls of the container into contact, which have a coating with known antigen content.
Das erfindungsgemäß zu untersuchende, sogenannte »unbekannte« Serum kann ein nicht gerinnbares Vollblut, Plasma, Serum oder eine andere Körperflüssigkeit, z. B. Urin oder Speichel, sein.The so-called "unknown" serum to be examined according to the invention can be a non-coagulable one Whole blood, plasma, serum or other body fluid, e.g. B. urine or saliva.
Für die erste Inkubationsstufe des Verfahrens verwendet man vorzugsweise 10 bis 15% der maximal vom Überzug des verwendeten Reaktionsbehälters fixierbaren Menge des Antikörpers. Als Reaktionsbehälter können beispielsweise Mikrotiterplatten, Teströhrchen oder andere geeignete Vorrichtungen zur Anwendung gelangen. Man inkubiert z. B. 1 bis 16 Stunden innerhalb eines Temperaturbereiches von 20 bis 500C, vorzugsweise 1 Stunde Sei 37°C oder 12 Stunden bei 200C. Längere Inkubationszeiten stören das Verfahren nicht.For the first incubation stage of the process, 10 to 15% of the maximum amount of the antibody that can be fixed by the coating of the reaction container used is preferably used. For example, microtiter plates, test tubes or other suitable devices can be used as reaction containers. One incubates e.g. B. 1 to 16 hours within a temperature range of 20 to 50 0 C, preferably 1 hour was 37 ° C or 12 hours at 20 0 C. Longer incubation times did not interfere with the process.
Antigen und Antikörper, die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung nachgewiesen werden können, sind z. B. Viren und Virusuntcreinheiten wie Hepatitis-B-Antigene oder -Antikörper und die Coxsackieviren A und B, Bakterien, Membranen, Zellwände, verschiedene Hormone, z. B. Insulin, Arzneimittel wie Antibiotika, Gammaglobuline usw.Antigen and antibodies which can be detected by the method according to the invention, are z. B. Viruses and virus sub-units such as hepatitis B antigens or antibodies and the Coxsackieviruses A. and B, bacteria, membranes, cell walls, various Hormones, e.g. B. insulin, drugs such as antibiotics, gamma globulins, etc.
Die zum Waschen oder Spülen verwendeten Flüssigkeiten sollen vorzugsweise einen neutralen pH-Wert aufweisen.The liquids used for washing or rinsing should preferably have a neutral pH exhibit.
Da eine enge Beziehung des HB-Antigens zur Hepatitis-B als erwiesen gelten kann und HB-Antigenpositives Blut bekanntlich den Erreger der Hepatitis-B übertragen kann, der beim Empfänger, sofern er nicht immun ist, zu einer klinisch feststellbaren oder auch zu einer klinisch nicht feststellbaren Infektion führt, ist es von großer Wichtigkeit, festzustellen, ob im Blut von Spendern HB-Antigen vorhanden ist. Der HB-Antikörpcr hat klinische Bedeutung, weil er in einem hohen Prozentsatz in der Rekonvaleszenzphasc einer Hepatitis-B-Infektion nachgewiesen werden kann. Es ist auch noch nicht bekannt, ob Blutkonserven, deren Serum 11B-Antikörper enthält, auch den Erreger der Hepatitis-B übertragen können. Auch der möglichst empfindliche Nachweis des IIB-Antikörpers ist daher ein wichtiges Anliegen in der Klinik. Nachstehend wird das erfindungsgemäße Verfahren beispielsweise an einem Verfahren zum Nachweis von HB-Antigen und -Antikörpererläutert. Since a close relationship between the HB antigen and hepatitis B can be considered proven and HB antigen positive As is well known, blood can transmit the pathogen that causes hepatitis B in the recipient if it does not is immune, leads to a clinically detectable or also to a clinically undetectable infection, it is It is of great importance to determine whether HB antigen is present in the blood of donors. The HB antibody cr is of clinical importance because it occurs in a high percentage in the convalescence phase of a hepatitis B infection can be proven. It is also not yet known whether blood products whose serum 11B antibodies also contain the pathogen causing hepatitis B can transfer. The detection of the IIB antibody as sensitive as possible is therefore also one important concern in the clinic. The method according to the invention is for example based on a Methods for the detection of HB antigen and antibody illustrated.
A. Direkter Radioimmuntest auf HB-Antikörper, dessen grundsätzliche Verfahrensmerkmale bekannt sindA. Direct radioimmunoassay for HB antibodies, whose basic procedural features are known
Zerschneidbare Mikrotiterplatten. beispielsweise der Firma Cooke, werden mit einem Gemisch BereinigtenCutable microtiter plates. for example from Cooke, are adjusted with a mixture
HB-Antigens beider Subtypen D und Y (S c h ο b e r. A., Thomssen, R. und U. K a b ο t h, Deutsche Medizinische Wochenschrift 97 (1972), S. 1579-1583, »Serologische Subtypen des Hepaiitis-B-Antigens [ALStralia-Antigen]«) beschichtet. Das Gemisch is; alkalisch (0,01 M-Tns-Puffer, pH 9,5) und enthält etwa 300 ng HB-Antigen-Protein pro ml. HB antigens of both subtypes D and Y (S ch ο be r. A., Thomssen, R. and U. K ab ο th, Deutsche Medizinische Wochenschrift 97 (1972), pp. 1579-1583, »Serological subtypes des Hepaiitis- B antigen [ALStralia antigen] «) coated. The mixture is; alkaline (0.01 M-Tns buffer, pH 9.5) and contains about 300 ng HB antigen protein per ml.
Die Reinigung des HB-Antigens aus VollseruTi erfolgte nach dem sogenannten R0-S-Verfahren (Ru = Dichte, S = Sedimentation), d. h. einer kombinierten Dichtegleichgewichts- und Sedimentationsgradienten· zentrifugation, vorgenommen in Caesiumchlorid. Kriterien der Reinheit der Präparate sind ihre fehlende Reaktion mit Anti-Humanserum im Immundiffussionstest sowie das Nichtreagieren von im Versuchstier mit diesen Präparaten erzeugten Antikörpern mit menschlichen Serumproteinen. The HB antigen was purified from full SeruTi using the so-called R 0 -S method (R u = density, S = sedimentation), ie a combined density equilibrium and sedimentation gradient centrifugation carried out in cesium chloride. The criteria for the purity of the preparations are their lack of reaction with anti-human serum in the immunodiffusion test and the non-reaction of antibodies generated in the test animal with these preparations with human serum proteins.
Das zur Beschichtung verwendete HB-Antigen wird mindestens 6 Stunden bei 20°C in den Näpfchen der Mikrotiterplatten belassen, danach «abgesaugt. Nach fünfmaliger Spülung mit neutralem Puffer (0,01 M-Tris-Puffer, pH 7,5) werden Proben einer Verdünnungsreihe eines EicS-HB-Antiserums, das möglichst nur die spezifische Subtypendcterminante Anti-a enthält, einpipettiert. Nach einer ! kubation von z. B. 1 Stunde bei 37°C oder 12 Stunden bei 20"C wird der Inhalt erneut abgesaugt und die Platte gespült. Es wirddann'-^i markiertes HB-Antigen (hergestellt nach W. M. Hunter und I\ C. Greenwood. Nature 194 [1962], S. 495). ebenfalls ein Gemisch beider Subtypen, das zwischen 20 000 und 40 000 Impulse pro Minute (lpM)/0,l ml liefert, zugegeben und 1 Stunde bei 37nC oder 12 Stunden bei 201C inkubiert. Nach erneutem AbsaugenThe HB antigen used for the coating is left in the wells of the microtiter plates for at least 6 hours at 20 ° C., then suctioned off. After rinsing five times with neutral buffer (0.01 M-Tris buffer, pH 7.5), samples of a dilution series of an EicS-HB antiserum, which if possible only contains the specific subtype endeterminant Anti-a, are pipetted in. After a ! cubation of z. B. 1 hour at 37 ° C or 12 hours at 20 "C, the contents are again suctioned off and the plate is rinsed. Then labeled HB antigen (prepared according to WM Hunter and I \ C. Greenwood. Nature 194 [ 1962], p 495). also a mixture of both subtypes, which provides 20,000 to 40,000 counts per minute (LPM) / 0, l ml was added and 1 hour at 37 n C or 12 hours at 20 1 C incubated After renewed suction
und Spülen werden die Mikrolilerplatlen zerschnitten und die Radioaktivität in einem -/-Strahlen-Meßgerät gemessen. Bei niedrigen Seruniverdünnungen des tuch! I'3-Antikörpers erhalt man eir.e hohe Impuis/ahl. die in den weif.'r verdünnten Proben abnimmt und schließlich die Impulswerte der gleichzeitig mitgeführten negativen Kontrollen erreicht (F ig. 1). Die Spezifitat dieses direkten HB-Antikörpeitesis heu sich einerseits durch Hemmversuche sichern. Dabei v> ird dasand rinsing, the microliler plates are cut and the radioactivity in a radiation meter measured. With low serum dilutions of the cloth! I get a high impulses. which decreases in the white diluted samples and finally the pulse values of the simultaneously carried negative controls achieved (Fig. 1). The specificity this direct HB antibody eletesis hay itself secure on the one hand by inhibition attempts. This will be the case
ίο auf H B-Antikörper zu untersuchende Material mit einer bestimmten Menge von HB-Antigen versetzt und inkubiert, z. B. 1 Stunde bei 37 C. wobei Röhrchen oder Mikr'jtiterplatten verwende! werden, die nicht mit IIB-Aiiiigen beschichtet sind. Nach dieser Inkubation wird dus Gemisch in HB-Antigen-beschichiete Platten inkubiert, danach wird abgesaugt und gewuschen. Anschließend wird l25J-markiertes HB-Aniigen zugegeben und wieder inkubiert. Nach Absaugen und Waschen erfolgt die Messung der Radioaktivität. Wenn in dem zu untersuchenden Material HB-Antikörper vorhanden sind, dann werden diese Antikörper durch das zugefügte Antigen abgebunden und können deshalb in der zweiten Inkubation nicht mehr an das an der festen Oberfläche vorhandene Antigen gebunden werden. (Deshalb die Bezeichnung »Hemmtest«)ίο material to be examined for H B antibodies is mixed with a certain amount of HB antigen and incubated, e.g. B. 1 hour at 37 ° C. using tubes or microtiter plates! that are not coated with IIB alloys. After this incubation, the mixture is incubated in HB antigen-coated plates, then suctioned off and washed. Then 125 I -labeled HB-Aniigen is added and incubated again. After suction and washing, the radioactivity is measured. If HB antibodies are present in the material to be examined, then these antibodies are bound by the added antigen and can therefore no longer be bound to the antigen present on the solid surface in the second incubation. (Hence the name »inhibition test«)
Weiter ließ sich zeigen, daß im Testserum möglicherweise vorliegende Antiglobuiine oder Anti-//- Lipoproteine nicht zu falsch positiven Ergebnissen führen. Untersuchungen haben gezeigt, daß alle erhaltenen Impulswerte als spezifisch für HB-Antikörper anzusehen sind, die reproduzierbar über dem 2,0fachen des Mittelwertes der negativen Kontrolle liegen, wie die nachfolgende Tabelle 1 zeigt:It was also possible to show that antiglobulins or anti-lipoproteins possibly present in the test serum do not lead to false positive results. Research has shown that all received Pulse values are to be regarded as specific for HB antibodies which are reproducible above 2.0 times the Mean values of the negative control are as shown in Table 1 below:
Beziehung zwischen Spezifität und Mittelwert X der negativen KontrollenRelationship between specificity and mean X of the negative controls
Faktorfactor
Zahl der Seren SpezifischNumber of sera Specific
422422
B. Der unter A beschriebene Test eignet sich zum kombinierten HB-Antigen- und Antikörpernachweis, wenn man eine Vorinkubation des zu untersuchenden Serums mit einer vorgegebenen, relativ niedrigen HB-Antikörpermenge durchführt. Enthält das Testserum HB-Antigen, wird im anschließend nach A durchgeführten Festkörper-Radioimmuntest eine Impulsreduktion gegenüber den negativen Kontrollen beobachtet, während beim Vorliegen ausreichender Mengen von HB-Antikörpern eine Impulserhöhung feststellbar ist, da die Impulszahl sich dem vorgegebenen Antikörper hinzuaddiert (vgl. hierzu F i g. 3).B. The test described under A is suitable for combined HB-antigen and antibody detection, when performing a pre-incubation of the serum to be examined with a predetermined, relatively low HB antibody level. If the test serum contains HB antigen, then in the solid-state radioimmuno test carried out according to A, a reduction in impulses compared to the negative controls is observed, while if sufficient quantities of HB antibodies are present, an increase in impulses can be determined because the impulse count is added to the given antibody (cf. Fig. 3).
Zui1 Vorinkubation wird vorzugsweise eine Antikörpermenge verwendet, die zwischen 10 und 15% der maximal fixierbaren Radioaktivität liefert, d. h. im Sättigungsbereich des betreffenden Eich-Antikörpers bei niedriger Serumverdünnung vorliegt. Etwa 3500 Ansätze mit negativen Kontrollen haben ergeben, daß die Standardabweichung 1 Sigma ungefähr 10% beträgt, wenn die erwähnten 10 bis 15% Antikörperbindung Impulse zwischen 500 und 1500 je Minute liefern. Eine etwas höhere Standardabweichung der negativen Xontrollen (> 10%) ergibt sich bei Impulszahlen unter 500 je Minute. Als Sicherheitsschwelle wurden 3 Sigma gewählt, d. h. HB-Antigen liegt vor, wenn die Impulsreduktion reproduzierbar über 30% der negativen Kontrollen beträgt, HB-Antikörper, wenn eine Impulserhöhung von über 30% zu verzeichnen ist (Fig. 2). Auch hier hat eine Inkubationsdauer von 1 Stunde bei M" C bei den verschiedenen Inkubationsschritten ausgezeichnete Ergebnisse geliefert. Zui 1 pre-incubation is preferably used an amount of antibody which provides 10-15% of the maximum fixable radioactivity that is present at low serum dilution in the saturation region of the respective calibration antibody. About 3500 batches with negative controls have shown that the standard deviation of 1 sigma is approximately 10% if the 10 to 15% antibody binding mentioned above produces pulses between 500 and 1500 per minute. A slightly higher standard deviation of the negative X controls (> 10%) results with pulse numbers below 500 per minute. 3 sigma were chosen as the safety threshold, ie HB antigen is present when the pulse reduction is reproducibly more than 30% of the negative controls, HB antibodies when a pulse increase of more than 30% is recorded (FIG. 2). Here, too, an incubation period of 1 hour at M "C has given excellent results in the various incubation steps.
ho Wie vorstehend bereits ausgeführt, liefert der beschriebene Test eindeutig spezifische Ergebnisse. Der Unterschied /wischen dem kombinierten Test und dem direkten Antikörper-Radioimmuntest liegt dabei darin, daß der im Testserum vorliegende Antikörper sichho As already stated above, the described test clearly specific results. The difference / between the combined test and that direct antibody radioimmuno test is that the antibody present in the test serum is
(15 hierbei dem vorgegebenen Antikörper hin/.uaddiert. Da der HB-Antigcnnachweis im kombinierten Test durch Reduktion der vorgegebenen Antikörpermenge erfolgt, ist die bereits beschriebene Spezifitiit der HB-Antikör-(15 added / added to the given antibody. Da HB antigen detection is carried out in the combined test by reducing the specified amount of antibody, is the already described specificity of the HB antibodies
perbestimniung zugleich Grundlage des spezifischen HIJ-Antigennachweises. [üine unspe/ifische Anlikörpeireduktion durch andere Antikörper kann ausgeschlossen werden, l'ine Ausnahme bilden die im Probenmatcrial möglicherweise vorliegenden Anlikörpei·, die gegen den HB-Anlikörper selbst gerichtet sind. DieTesidurehführung wird in der nachstehenden Tabelle 2 bildlich erfaßt, lis sei dabei auch darauf hingewiesen, daß für eine sichere Mittelwertbildung bei den negativen Konirollen mindestens H Seren initgeführl wcrdei sollten.perbestimniung at the same time the basis of the specific HIJ antigen detection. [a unspecific anliqueur reduction by other antibodies can be excluded, the exceptions are those in the sample material possibly the presence of the target body directed against the HB target body itself. The residence tour is shown in the following table 2, lis should also be noted that for a reliable mean value formation for the negative cone rolls at least H sera should be carried out should.
/war isl es bei der praktischen Anwendung de kombinierten Tests besonders vorteilhaft, dal.! dii Reaktion (ohne Messung) in gill J Stunden abgeschlossen werden kann, wenn jedoch ausreichend /eil zui Verfügung sieht, isl es vorteilhaft, die Inkiibalionsdauei nach Zugabe des markierten Antigens auf 90 bis I2( Minuten /u verlängern./ was it in the practical application de combined tests are particularly advantageous because! dii reaction (without measurement) completed in gill J hours can be done, but if sufficient / urgent Sees available, it is advantageous to the Inkiibalionsdauei after adding the labeled antigen extend to 90 to I2 (minutes / u.
Hierzu 3 Blatt ZeichnungenFor this purpose 3 sheets of drawings
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