DE2416525A1

DE2416525A1 - Allopurinol prodn. from alkyl hydrazinomethylene-cyanoacetates - by reaction with formamide

Info

Publication number: DE2416525A1
Application number: DE2416525A
Authority: DE
Inventors: Josef Dipl Chem Dr Rer N Klosa
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1974-04-04
Filing date: 1974-04-04
Publication date: 1975-10-30

Abstract

Allopurinol (I) is produced by reacting alkyl hydrazinomethylene-cyanoacetates of formula (II) (where R is CH2 or C2H5) with formamide, opt. at elevated temp. (I) is used in the treatment of gout. Simple process gives (I) in ca. 80% yield.

Description

Einfaches Verfahren zur Herstellung von Allopurinol Die Erfindung umfaßt ein einfaches Verfahren zur Herstellung von Alpurinol, dem 4-Hydroxypyrazolo-(3,Ijhd)-pyrimidin, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ß-Hydrazinomethylen-cyanessigsäurealkylester der Formel 1 mit Formamid auf Temperaturen von 150 - 19o0C R bedeutet ein Alkyl, wie Äthyl- oder Methyl.Simple process for the preparation of allopurinol The invention comprises a simple process for the preparation of alpurinol, the 4-hydroxypyrazolo- (3, Ijhd) -pyrimidine, which is characterized in that ß-hydrazinomethylene-cyanoacetic acid alkyl ester of the formula 1 with formamide at temperatures of 150 - 19o0C R is an alkyl, such as ethyl or methyl.

Verbindungen der Fprmel 4 sind offenbar noch nicht beschrieben worden, solche können erhalten werden durch Umsatz von Alkoxymethylen-cyanessigsäurealkylester mit Hydrazinhydrat bei Raumtemperaturen. Verbindungen der Formel 1, die kristallin sind, brauchen nicht isoliert zu werden.Compounds of formula 4 have apparently not yet been described, these can be obtained by reacting alkyl alkoxymethylene cyanoacetate with hydrazine hydrate at room temperatures. Compounds of formula 1 that are crystalline do not need to be isolated.

Als Alkoxymethylen-canessigsäurealkylester kommen insbesondere die im Handel leicht und billig erhältlichen ß-Äthoxymethylencydnessigsöureöthylester und ß-Methoxymethylen-cyanessigsäureöthylester in Frage.As alkyl alkoxymethylene-canacetic acid esters, there are in particular the commercially available ß-Äthoxymethylenecydnesigsöureöthylester easily and cheaply and ß-methoxymethylene cyanoacetic acid ethyl ester in question.

Es ist somit ein weiteres Kennzeichen der vorliegenden Erfindung, daß die als ß-Hydrazinomethylen-<yanessigsäurealkylester auftretenden Zwischenkörper nicht isoliert oder gereinigt zu werden brauchen, so daß die Synthese von Allopurinol,z.B. voa ß-Äthoxymethylen cyanessigsäureäthylester, nur in einer Stufe innerhalb von 3 - 4 Stunden in Ausbeuten von ca 80 ohne größere Arbeitsmanipulationen ausführbar ist. Damit ist für Allopurinpl unter erheblicher Einsparung von Energie,von Lösungsmitteln sowie ohne Umweltbelästigung durch aggressive Chemikalien die wirtschaftlich wertvollste Synthese und Methode gefunden worden.It is thus a further characteristic of the present invention, that the intermediate bodies occurring as ß-hydrazinomethylene <yanessigsäurealkylester need not be isolated or purified so that the synthesis of allopurinol, e.g. voa ß-ethoxymethylene cyanoacetic acid ethyl ester, only in one stage within 3 - 4 hours in yields of approx. 80 can be carried out without major work manipulations is. This means that Allopurinpl saves considerable amounts of energy and solvents as well as without environmental nuisance because of aggressive chemicals which are economical most valuable synthesis and method has been found.

Bekanntlich ist Allopurinol ein Wichtiges Medikament zur behandlung der Gicht. Gichtkranke bedürfen der Zuführung von Allopurinol oder anderer Gichtmittel das ganze Leben hindurch. Demnach ist und war eine wirtschaftlich tragbare Synthese des Allopurinols von großer Bedeutung.As is well known, allopurinol is an important drug for treatment the gout. Gout sufferers need allopurinol or other gout medication throughout life. Accordingly, it is and was an economically viable synthesis of allopurinol is of great importance.

Für Allopurinol sind bisher recht zahireicheSynthesen beschrieben worden, die alle über mehrere Zwischenstufen mit umständlichen Arbeitsmanipulationen verlaufen. Die Verwendung von Äthoxymethylencyanessigsäure-äthylester als Ausgangsmaterial für die Allopurinolsynthese ist an sich bekannt. So wird nach Österr. Patent 200 575 Äthoxymethylen-cyanessigsäureäthylester mit oC/oigem Volumen eines Alkohols sechs Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf muß der Alkohol im Vakuum restlos abdestilliert werden, worauf der Rückstand mit Wasser angerührt kristallisiert. Die Ausbeuten betragen kaum 40 °JÓ an 3-Amino-4-carbäthoxy-pyrazol, welches nun nach Französischem Patent 1234- 10 mit der ca vierfachen Menge Formamid sechs Stunden auf ooo bis SIo0C erhitzt wird und Allopurinol mit weniger als ;o gf °%;yergibt.Quite a large number of syntheses have been described for allopurinol, all of which involve several intermediate stages with laborious work manipulations. The use of ethyl ethoxymethylene cyanoacetate as a starting material for the synthesis of allopurinol is known per se. So after Österr. Patent 200 575 Ethoxymethylene cyanoacetic acid ethyl ester boiled under reflux for six hours with oC / oigem volume of an alcohol. The alcohol must then be completely distilled off in vacuo, whereupon the residue crystallizes, stirred with water. The yields are barely 40 ° JÓ of 3-amino-4-carbethoxy-pyrazole, which, according to French patent 1234-10, is heated for six hours to 100 to 100 ° C. with about four times the amount of formamide and allopurinol with it less than; o gf °%; y results.

Die Mängel dieses Verfahrens sind bekannt, so daß vorgeschlagen worden ist (zuerst OS 190a 894), zuerst Cyanacetamid mit sekundärer Basen, wie Morpholin, mit Ameisensäureäthylester in die zuständigen 3-Morpholino--acrylamide überzuführen, diese zu 3-Aminopyrazol-4-carboxyamide ringzuschließen und endlich diese mit Formamid durch Erhitzen auf 1450C während fünf und mehr Stunden in Allopurinol überzuführen.The shortcomings of this method are known and have been proposed is (first OS 190a 894), first cyanoacetamide with secondary bases, such as morpholine, to convert with ethyl formate into the responsible 3-morpholino-acrylamides, ring this to 3-aminopyrazole-4-carboxyamide and finally this with formamide to be converted into allopurinol by heating to 1450C for five or more hours.

Der Nachteil dieser und anderer Synthesen, die mit 3-Aminopyruzolen als Zwischenstufen arbeiten,ist die Verfärbung und gewisse Unreinheit des Endproduktes des Allopurinol. Es wurde deswegen von verschiedenen Seiten wie in OS 2018 345 vorgeschlagen, die 3-Aminopyrazolddrivate zu meiden und zuerst den Pyrimidinring des Allopurinol aufzubauen. Jedoch auch diese Verfahren und Methoden besitzen erhebliche Nachteile, so die Inkaufnahme zahlreicher Zwischenstufen zur Herstellung der entsprechenden geeigneten P}riZidinderivate, dann die umständliche Halogenierung dieser, der Ringschluß zum angegliederten Pyrazolo-pyrimidin-Ringsystem, endlich die Hydrolyse des Halogens in 4-Stellung zu Hydroxylgruppe des Allopurinols. Nach neureren Vorschlägen (OS 1950 976) sollen gemäß des Pyrimidins - Syntheseweges die Ausbeuten dadurch gesteigert werden, daß bei tiefen Temperaturen von -10 bis -oOC unter Stickstoff gearbeitet wird und daß endlich die Hydrolyse des Halogens in der 4-Stellung des Pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidins mit alkalischer Wasserstoffperoxydlösung über längere Zeit Les bei 50°C zu erfolgen hatr (OS 2 224 382).The disadvantage of this and other syntheses with 3-aminopyruzenes working as intermediate stages is the discoloration and certain impurity of End product of allopurinol. It was therefore used by various sides as in OS 2018 345 suggested avoiding the 3-aminopyrazole derivatives and first the pyrimidine ring build up of allopurinol. However, these procedures and methods also have considerable Disadvantages, such as the acceptance of numerous intermediate stages for the production of the corresponding suitable P} riZidine derivatives, then the laborious halogenation of these, the ring closure to the attached pyrazolo-pyrimidine ring system, finally the hydrolysis of the halogen in the 4-position to the hydroxyl group of allopurinol. According to more recent proposals (OS 1950 976) are said to increase the yields according to the pyrimidine synthesis route be that worked at low temperatures of -10 to -oOC under nitrogen and that finally the hydrolysis of the halogen in the 4-position of the pyrazolo- (3,4-d) -pyrimidine to be carried out with alkaline hydrogen peroxide solution over a long period of time at 50 ° C hatr (OS 2 224 382).

Das alles sind äußerst umständliche Methoden, die auch bostspielig sind. Immerhin demonstrieren alle diese Verfahrensvorschläge die großen Schwierigkeiten xe; Allopurinolsynthese, obwohl eine solche von R.K.Robins bereits 1955 beschrieben worden ist: Journal of the American Chemical Society, 78, 784 (1956).These are all extremely cumbersome methods that are also brutal are. After all, all of these procedural proposals demonstrate the great difficulty xe; Allopurinol synthesis, although it was already described by R.K. Robins in 1955 : Journal of the American Chemical Society, 78, 784 (1956).

Dem gegenüber arbeitet das erfindungsgemäße Verfahren überraschend einfach.In contrast, the method according to the invention works surprisingly simple.

Äthoxymethylencyanessigsöureöthylester wird in der 3-bis fachen Menge Formamid suspendiert. Es wird die berechnete Menge Hydrazinhydrat, zweckmäßig ioo-%es, zugetropft, wobei eine charakteristische zitro-nengelbe Farbe auftritt. Die Suspension geht in Lösung des erkenntlich durch Umwandlung der zitronengelben Farbe in eine braune, wird unter absteigendem Kühler angeheizt. Bei 1oo bis 120 C geht abgespaltener Äthanol ab. Die Temperatur steigt auf 170 bis 185°C, Nach drei Stunden ist die Bildung des Allopurinols igeschlossen.Ethoxymethylene cyanacetic acid ethyl ester is suspended in 3 to 3 times the amount of formamide. The calculated amount of hydrazine hydrate, expediently 100%, is added dropwise, a characteristic lemon-yellow color appearing. The suspension goes into solution recognizable by the transformation of the lemon-yellow color into a brown, it is heated under a descending cooler. At 100 to 120 ° C., the ethanol which has been split off is released. The temperature rises to 170 to 185 ° C. After three hours, the formation of allopurinol is complete.

Man läßt erkalten, wodurch Allopurinol in heller ockerbrauner Farbe auskristallisiert. Die Ausbeuten sind ca 80 .It is allowed to cool, giving allopurinol a light ocher brown color crystallized out. The yields are about 80.

Das rohe Allopurinol wird in verdünnter Natronlauge gelöst.The crude allopurinol is dissolved in dilute sodium hydroxide solution.

Die dunkle Farbe wird mit Tierkohle entfärbt, sodann durch Zusatz von Mineralsäuren auf PH 4 - 5 gestellt. Allopurinol scheidet sich als farbloses Kristallmehl aus.The dark color is decolorized with animal charcoal, then by adding it of mineral acids set to pH 4 - 5. Allopurinol separates as colorless Crystal flour.

Ein solches einfaches Allopurinol-Jerfahren war von keiner Seite vorherzusehen und zu erwarten gewesen. Es ist nach dem Stande der Technik überraschind.Such a simple allopurinol process could not be foreseen from any side and was to be expected. It is surprising in the prior art.

Es soll an einigen Beispielen eine vorteilhafte Gestaltung der Verfahren gezeigt werden ohne deren Variationsmöglichkeiten einzuschränken.A few examples are intended to show an advantageous design of the process are shown without restricting their possibilities for variation.

Beispiel 1 : ß-Hydrazino-methylencsanessigsäureäthylester.Example 1: ß-hydrazino-methylenecanacetic acid ethyl ester.

17 g Äthoxymethylen-cyanessigsäureäthylester werden in 6c ml Methanol gelöst. Nun werden 7 ml Hydrazinhydrat 8o%ig eingetropft.17 g of ethyl ethoxymethylene cyanoacetate are dissolved in 6c ml of methanol solved. 7 ml of 8o% hydrazine hydrate are then added dropwise.

Es tritt sofort eine leuchtende zitronengelde Farbe auf. Nachdem die Hälfte des Hydrazinhydrats zugetropft ist, steigt die Temperatur um 5 bis 2o0C. Nach Beendigung der Zugabe wird kristallisieren gelassen. Farblose Nadeln, die abgesaugt und mit wenig Äther gewaschen werden. Fp. 9o bis 92C, Ausbeute 11 g.A bright lemon-yellow color appears immediately. after the Half of the hydrazine hydrate is added dropwise, the temperature rises by 5 to 20C. After the addition is complete, it is allowed to crystallize. Colorless needles that are sucked out and washed with little ether. Mp 9o to 92C, yield 11 g.

Nach Eindunsten der Mutterlauge werden noch ca 3 g Kristalle erhalten, so daß die Gesamtousbeute / beträgt. Das sind ca Die Kristalle färben sich bei längerem Liegen an der Luft braun.After the mother liquor has evaporated, approx. 3 g of crystals are still obtained, so that the total ous is /. These are approx. The crystals change color over time Lying brown in the air.

Allopurinol 85,5 g des so erhaltenen ß-Hydrazinomethylen-cyanessigsäureäthylesters werden in 46 ml Formamid eingetragen und zwei Stunden unter langsamer Temperatursteigerung und Abdestillation des abgespaltenen Äthanols auf 17o bis 1850C erhitzt. Nach Erkalten kristallisieren ockergelbe Kristalle aus. Man verdünnt mit Wasser und saugt ab. Rohausbeute 8,5 g. Diese werden in 30 ml 2n-Natronlauge gelöse. Vom Ungelösten wird filtriert, Filtrat mit Tierkohle entfärbt, aledann auf PH z - 5 gestellt. Farbloses Kristallmehl. Àusbeute t g. Das sind 80,64 %. Fp.: über 35o0C.Allopurinol 85.5 g of the ß-hydrazinomethylene cyanoacetic acid ethyl ester obtained in this way are entered in 46 ml of formamide and two hours with a slow increase in temperature and distillation of the split off ethanol to 17o to 1850C heated. After cooling, ocher-yellow crystals crystallize out. One dilutes with Water and sucks. Crude yield 8.5 g. These are dissolved in 30 ml of 2N sodium hydroxide solution. The undissolved material is filtered off, the filtrate is decolorized with animal charcoal, and then reduced to pH z - 5 posed. Colorless crystal flour. Yield t g. That is 80.64%. Fp .: about 35o0C.

Aus der MutterFauge lassen sich noch etwa 1,5 g Allopurinol gewinnen.About 1.5 g of allopurinol can still be obtained from the mother's eye.

Beispiel 2 : Einstufen-Verfahren.Example 2: one-step process.

34 g Äthoxymethyleneyanessigsäureuthylester werden fein gepulvert in loo ml Formamid suspendiert. In diese Suspension werden 11 ml Hydrazinhydrat 1oo°/Oig eintropfen gelassen. Es tritt zuerst eine intensive zitronengelbeFarbe auf. Der suspendierte Äthoxymethylencyanessigsäureäthylester geht infolge Umsetzung zu ß-Hydrazinmethylencganessigsäureäthylester vollständig in Lösung. Die Farbe des Reaktionsgutes wechselt von zitronengelb in braunrot. Dauer der Zugabe 20 bis 25 Minuten. Nun wird unter absteigendem Kühler und Abdestillation des abgespaltenen Äthanols langsam auf 170 bis 1850C erhitzt. Dauer drei Stunden.34 g of ethyl ethoxymethyleneyanacetate are finely powdered suspended in 100 ml of formamide. 11 ml of hydrazine hydrate are added to this suspension 100% allowed to drip in. An intense lemon yellow color appears first on. The suspended ethyl ethoxymethylene cyanacetate goes as a result of implementation to ß-hydrazinmethyleneganoacetic acid ethyl ester completely in solution. The color of the The reaction product changes from lemon yellow to brownish red. Duration of addition 20 to 25 Minutes. Now, with a descending cooler and distilling off the cleaved off Ethanol slowly heated to 170 to 1850C. Duration three hours.

Man läßt erkalten, verd@nnt das kristalline ockerbraune Reaktionsgut mit Wasser, saugt ab, versetzt mit Wasser und trocknet.It is allowed to cool and the crystalline ocher-brown reaction material is diluted with water, sucks off, mixed with water and dries.

Ausbeute 26 g. Das sind 95,94 Ciol.Yield 26g. That is 95.94 Ciol.

Das Rohprodukt wird in 2n-Nctronlauge gelöst, mit Entfärbungskohle entfärbt, filtriert, Das wasserhelle Filtrat wird mit Salzsäure auf PH 4 - 5 gestellt. Allopurinol Rakki fällt als farbloses Kristallmehl aus, welches abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Ausbeute 21 g. Das sind 77'2 %.The crude product is dissolved in 2N sodium hydroxide solution with decolorizing charcoal decolorized, filtered. The water-white filtrate is adjusted to pH 4-5 with hydrochloric acid. Allopurinol Rakki precipitates as colorless crystal flour, which is suctioned off with water washed and is dried. Yield 21g. That's 77'2%.

Aus den Mutterlaugen lassen sich durch Eindampfen noch 3 g erhalten. Das ist eine Gesamtausbeute von 88,3 .A further 3 g can be obtained from the mother liquors by evaporation. That's an overall yield of 88.3.

Fp.: bis 3400C keine Farbänderung, 3500C schwache Braunfärbung, schmilzt jedoch nicht.Fp .: up to 3400C no color change, 3500C weak brown coloration, melts However not.

Die Ausbeuten an Allopurinol vermindern sich um etwa 10 /c, sobald anstelle von 100%igem Hydrazinhydrat 80%biges verza iz wendet wird. Hier resultiert is leicht abtrennbares Nebenprodukt eine farblose Substanz mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 1 80°C in Ausbeuten zu 5 bis 1o V0.The yields of allopurinol decrease by about 10 / c once instead of 100% hydrazine hydrate, 80% biges verza iz is used. Here results is an easily separable by-product a colorless substance with a melting point from 178 to 1 80 ° C in yields of 5 to 10 V0.

Die Ausbeuten erfahren keine Verminderung, wenn der Formamidzusatz auf die Hälfte vermindert wird.The yields do not experience any reduction when the formamide is added is reduced by half.

Das Roh-Allopurinol ist in diesem Falle nur brauner gefarbt.In this case, the raw allopurinol is only brown in color.

Claims

Simple process for the preparation of allopurinol, characterized in that 1. ß-hydrazinomethylene-cyanoacetic acid dicyl ester of the formula 1 in which R is methyl or ethyl, can be reacted with formamide, optionally at elevated temperature.

2. according to claim 1, characterized in that the implementation of Alkoxymethylene-cyanoacetic acid alkyl esters takes place in a single process step, by alkyl alkoxymethylene cyanoacetate in formamide with hydrazine hydrate, if appropriate 100% strength, treated in equivalent amounts and then optionally to higher temperatures can be heated to 1850C.

a) that ethoxymethylene cyanoacetic acid ethyl ester as starting materials or ethyl methoxymethylene cyanoacetate used