DE2411847A1 - SUBSTITUTED BENZOPYRANO SQUARE CLIP ON 3.4-C SQUARE BRACKET FOR PYRIDINE AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS - Google Patents
SUBSTITUTED BENZOPYRANO SQUARE CLIP ON 3.4-C SQUARE BRACKET FOR PYRIDINE AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDSInfo
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Description
PATENTANWÄLTE HENKEL— KERN — FEILER — HÄNZELPATENTANWÄLTE HENKEL - KERN - FEILER - HÄNZEL
MÜLLERMÜLLER
DR. PHIL.DR. PHIL.
TELEX: OS 29 802 HNKL D TELEFON: (08 II) 66 31 97. 66 30 91-92 TELEGRAMME: ELLIPSOID MÜNCHENTELEX: OS 29 802 HNKL D TELEPHONE: (08 II) 66 31 97. 66 30 91-92 TELEGRAMS: ELLIPSOID MUNICH
DIPI..-ING.DIPI ..- ING.
DR. RER. NAT.DR. RER. NAT.
DIFL.-ING.DIFL.-ING.
EDUARD-SCHMID-STRASSE 2 D-8000 MÜNCHEN 90EDUARD-SCHMID-STRASSE 2 D-8000 MUNICH 90
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Warner-Lambert Company,
Morris Plains, N.J., V.St.A.Warner-Lambert Company,
Morris Plains, NJ, V.St.A.
Substituierte Benzopyrano.-/5«4-c7pyridine und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelSubstituted Benzopyrano .- / 5 «4-c7pyridines and medicinal products containing these compounds
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Benzopyrano-13,4-c7pyridinen der folgenden allgemeinen Formel:The invention relates to a new class of benzopyrano- 13, 4-c7pyridines of the following general formula:
(D(D
worin bedeuten:where mean:
R^ und R2 Wasserstoffatome, Hydroxylreste oder kurzkettige Alkoxylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R ^ and R2 hydrogen atoms, hydroxyl radicals or short-chain Alkoxyl radicals having 1 to 6 carbon atoms;
R-z ein Wasser stoff atom oder einen kurzkettigen ' Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen undR-z a hydrogen atom or a short-chain ' Alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms and
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, einen Methylenrest, ein durch Wasserstoff substituiertes Stickstoffatom, einen kurzkettigen Alkylrestan oxygen or sulfur atom, a methylene radical, one substituted by hydrogen Nitrogen atom, a short-chain alkyl radical
-2--2-
Dr.F/jοDr F / jο
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mit 1 "bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen kurzkettigen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. with 1 "to 6 carbon atoms or a short chain one Alkanoyl radical with 1 to 6 carbon atoms.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine Aktivi-. tat als Bronchodilatoren und vermögen als solche beispielsweise Meerschweinchen bei einer oralen Dosis von 10 mg/kg bis zu 4. std vor einem durch" Histamin, Serotonin oder Acetylcholin induzierten Bronchospasmus zu bewahren. Somit sind die erf indungsgemäßen Verbindungen wirksamer als das zur Behandlung von Bronchialasthma und Lungenödemen bekannte Aminophyllin, das bei einer Dosis von 100 mg/kg Meerschweinchen nur weniger als 2 std vor einem durch Histamin, Serotonin oder Acetylcholin induzierten Bronchospasmus zu schützen vermag. Daneben heben sie bei Hunden bei einer täglichen Dosis von 10 mg/kg bis zu 1 std lang eine durch Pilocarpin oder Histamin hervorgerufene Verengung der Luftröhre auf. Die bronchodilatorische Aktivität der erfindungsgemäßen N-sübstituierten Benzopyrano/3,4-c7pyridine ist das Ergebnis einer direkten Entspannungswirkung auf die glatte Muskulatur des Bronchialbaums. Dies konnte durch in-vitro-Versuehe an Meerschweinchentracheen nachgewiesen werden. Bei diesen Versuchen waren die erfindungsgemäßen N-substituierten Benzopyrano-/3,4-c7pyridine im Hinblick auf eine Entspannung der glatten Trachealmuskulatur etwa 75mal aktiver als Aminophytlin. The compounds of the invention have an activity. acted as bronchodilators and are able to do so as such, for example Guinea pigs at an oral dose of 10 mg / kg up to 4th hrs before one by 'histamine, or serotonin Acetylcholine to preserve induced bronchospasm. Thus, the compounds according to the invention are more effective than the aminophylline known for the treatment of bronchial asthma and pulmonary edema, which at a dose of 100 mg / kg Guinea pigs only less than 2 hours before bronchospasm induced by histamine, serotonin or acetylcholine able to protect. In addition, they raise up to 1 hour in dogs at a daily dose of 10 mg / kg long a narrowing of the windpipe caused by pilocarpine or histamine. The bronchodilator activity of the N-substituted benzopyrano / 3,4-c7pyridines according to the invention is the result of a direct relaxation effect on the smooth muscles of the bronchial tree. This could be proven by in-vitro tests on guinea pig trachea. In these attempts were the N-substituted benzopyrano- / 3,4-c7pyridines according to the invention about 75 times more active than aminophytline in terms of relaxation of the smooth tracheal muscles.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Bronchialasthma. In der Regel ist bei Säugetieren und Menschen eines Gewichts von etwa 70 kg eine Dosis von etwa 500 mg bis 1000 mg mehrmals täglich angezeigt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden.The compounds according to the invention are suitable for the treatment of bronchial asthma. Usually it is in mammals and people weighing about 70 kg a dose of about 500 mg to 1000 mg several times a day indicated. The compounds of the invention can be administered orally or parenterally.
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Zur Verabreichung können diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern oder Streckmitteln, wie Lactose, Stärke, Eulverziicker und dergleichen, verschnitten und in geeignete Verabreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln und dergleichen, überführt werden. Je nach der Schwere des zu behandelnden* Falles kann die Dosiervorschrift variiert werden«For administration these compounds can be pharmaceutically harmless carriers or extenders such as lactose, starch, Eulverziicker and the like and converted into suitable administration forms such as tablets, capsules and the like. Depending on the Severity of the case to be treated * the dosage can be varied «
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:The compounds according to the invention are prepared according to the following reaction scheme:
COOC0HCOOC 0 H
IIII
IIIIII
■ *i■ * i
/\ I3 / \ I 3
X N-CH0-CH-ClX N-CH 0 -CH-Cl
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In der ersten Stufe wird ein R1,ILj-substituiertes Phenol mit 3-Carbäthoxy-4-piperidon in Gegenwart eines Säurekatalysators zu einem Benzopyrano/3,4-c7pyridin-Zwischenprodukt entsprechend der Formel IV umgesetzt. Die Ausgangspheno!verbindungen (II), wie m-Methoxyphenol, 3,4-Dimethoxyphenol, 2,3-Dimethoxyphenol, 3,5-Dimethoxyphe- nol und dergleichen, sind bekannt und im Handel erhältlich. In the first stage, an R 1 , ILj-substituted phenol is reacted with 3-carbethoxy-4-piperidone in the presence of an acid catalyst to give a benzopyrano / 3,4-c7pyridine intermediate corresponding to formula IV. The Ausgangspheno! Compounds (II), such as m-methoxyphenol, 3,4-dimethoxy phenol, 2,3-dimethoxy phenol, 3,5-dimethoxy phenol, and the like, are known and commercially available.
Beispiele für verwendbare Säurekatalysatoren sind Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure, Borfluorid und dergleichen.Examples of usable acid catalysts are sulfuric acid, phosphoric acid, phosphorus oxychloride, phosphorus pentoxide, Polyphosphoric acid, boron fluoride and the like.
Die Umwandlung der Zwischenprodukte der Formel (IV) in die Endprodukte der Formel (I) erfolgt durch Behandeln der Zwischenprodukte mit einem geeigneten 2-Aminoalkylhalogenid der Formel (V), worin R, für ein. Wasserstoffatom oder einen kurzkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, einen Methylenrest oder ein wasserstoffsubstituiertes Stickstoffatom, einen kurzkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen kurzkettigen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.The intermediate products of the formula (IV) are converted into the end products of the formula (I) by treatment of the intermediates with an appropriate 2-aminoalkyl halide of formula (V), wherein R, is a. Hydrogen atom or a short-chain alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms and X represents an oxygen or sulfur atom, a methylene radical or a hydrogen-substituted one Nitrogen atom, a short-chain alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms or a short-chain alkanoyl radical with 1 to 6 carbon atoms.
Zur Herstellung von N-Aminoalkylbenzopyrano/B^-c/pyridinen der Formel (I), worin R1 und Rp für Äthoxyreste stehen und R-z und X die im vorhergehenden Abschnitt angegebene Bedeutung besitzen, werden die entsprechenden Dimethoxyanalogen, d.h. Verbindungen der Formel (I), worin R1 und R2 Methoxyreste darstellen und R, und X die angegebene Bedeutung besitzen, mit 48%iger Bromwasserstoffsäure zu den Dihydroxyderivaten der Formel (I), worin R1 und Rp Hydroxylreste darstellen, entmethyliert und die +) oder höhere AlkoxyresteFor the preparation of N-aminoalkylbenzopyrano / B ^ -c / pyridines of the formula (I), in which R 1 and Rp are ethoxy radicals and Rz and X have the meaning given in the previous section, the corresponding dimethoxy analogs, ie compounds of the formula (I ), in which R 1 and R 2 represent methoxy radicals and R and X have the meaning given, with 48% strength hydrobromic acid to give the dihydroxy derivatives of the formula (I), in which R 1 and Rp represent hydroxyl radicals, demethylated and the +) or higher alkoxy radicals
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erhaltenen Dihydroxyderivate mit Diäthylsulfat in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, äthyliert, bzw. mit anderen geeigneten Alkylierungsmittein alkyliert.obtained dihydroxy derivatives with diethyl sulfate in the presence a base, such as potassium carbonate, ethylated or alkylated with other suitable alkylating agents.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen .The following examples are intended to illustrate the invention in more detail .
Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxy-5H-/T7benzopyrano-/3,4-c7pyridin-5-on der Formel:Preparation of 1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-5H- / T7benzopyrano- / 3,4-c7pyridin-5-one the formula:
Ein Gemisch aus 31,0 g m-Methoxyphenol (0,25 m) und 41,5 g 3-Carbäthoxy-4-piperidonhydrochlorid (0,2 m) wurde in einem Eisbad gekühlt und unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß 20 min lang mit 50 ml konzentrierter H2SO^ behandelt. Nach 20-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Eiswasser auf 250 ml aufgefüllt. Beim Erhöhen des pH-Werts durch Zugabe von konzentrierter ML OH auf 9 fiel ein Niederschlag aus, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde. Hierbei wurden in 88%iger Ausbeute 41,0 g Rohprodukt erhalten. Beim Umkristallisieren aus Äthanol wurde ein analysenreines· Produkt mit einem konstanten Schmelzbereich von 171° bis 1800C erhalten. A mixture of 31.0 g of m-methoxyphenol (0.25 m) and 41.5 g of 3-carbethoxy-4-piperidone hydrochloride (0.2 m) was cooled in an ice bath and with stirring and with exclusion of moisture for 20 minutes with 50 ml concentrated H 2 SO ^ treated. After stirring at room temperature for 20 hours, the reaction mixture was cooled and made up to 250 ml with ice water. When the pH was increased to 9 by adding concentrated ML OH, a precipitate formed which was filtered off, washed with water and dried in vacuo. 41.0 g of crude product were obtained in an 88% yield. Recrystallization from ethanol an analytically pure · product was obtained with a constant melting range of 171 ° to 180 0 C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C^H^NO^ ergab folgende Werte:An elemental analysis of the compound C ^ H ^ NO ^ gave the following Values:
-6--6-
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Berechnet: C 67,52; H 5,67; N 6,06 Gefunden: C 67,71; H 5,72; N 6,19.Calculated: C 67.52; H 5.67; N, 6.06 Found: C, 67.71; H 5.72; N 6.19.
Ferner wurde auch noch das Endprodukt-HClmit einem Schmelzpunkt von 248° bis 2500C hergestellt.Further, also the final product-HCl was coupled was a melting point of 248 ° to 250 0 C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C1 ,H1 ,NOJKCT-1/4C, ergab folgende Werte:An elemental analysis of the compound C 1 , H 1 , NOJKCT-1 / 4C gave the following values:
Berechnet: C 57,86; H 5,93; N 5,00; Cl 12,65 Gefunden: C 57,51; H 5,66; N 5,11; Cl 12,65.Calculated: C, 57.86; H 5.93; N 5.00; Cl 12.65 Found: C 57.51; H 5.66; N 5.11; Cl 12.65.
Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydrp-5H-/T7benzopyrano/3,4-c7-pyridin-5-on der Formel:Preparation of 1,2,3,4-tetrahydrp-5H- / T7benzopyrano / 3,4-c7-pyridin-5-one the formula:
Ein Gemisch aus 18,8 g (0,2 m) Phenol und 20,7 g (0,1 m) 3-Carbäthoxy-4-piperidon*HCl wurde in einem Eisbad gekühlt und unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß 30 min lang mit 75 ml einer 73 völumen-?i5igen HpSO^ behandelt. Nach 4-tägigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch abgeschreckt und mit weiteren 10 g (0,106 m) Phenol behandelt. Nach 5 Tagen wurden weitere 10 g Phenol zugesetzt. Nach 6-tägigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit 100 g Eis versetzt und durch Zugabe von konzentrierter NH»OH auf einen pH-Wert von 8 bis 9A mixture of 18.8 g (0.2 m) phenol and 20.7 g (0.1 m) 3-carbethoxy-4-piperidone * HCl was cooled in an ice bath and treated with 75 ml of 73% HpSO ^ for 30 minutes while stirring and excluding moisture. After stirring for 4 days at room temperature, the reaction mixture was quenched and added an additional 10 g Treated (0.106 m) phenol. After 5 days a further 10 g of phenol were added. After stirring for 6 days, the 100 g of ice are added to the reaction mixture and the pH is adjusted to 8 to 9 by adding concentrated NH »OH
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gebracht. Die hierbei gebildete gummiartige Masse wurde 30 min lang mit 100 ml CHCl^ gerührt und dann abfil-.triert. Nach dem Eindampfen des Filtrats wurde die erhaltene gummiartige Masse mit Petroläther und anschlie— ßend mit Äthyläther verrieben. Der hierbei erhaltene Feststoff wurde aus 100 ml 3n HCl umkristallisiert, wobei in 10biger Ausbeute 2,3" g Endprodukt eines Schmelzpunkts von 330° bis 335°C erhalten wurden.brought. The gummy mass formed in this way was stirred for 30 minutes with 100 ml of CHCl 4 and then filtered off. After evaporation of the filtrate, the gummy mass obtained was washed with petroleum ether and then Triturated with ethyl ether. The solid obtained in this way was recrystallized from 100 ml of 3N HCl, with in 10biger yield 2.3 "g end product of a melting point from 330 ° to 335 ° C.
Eine Analyse der Verbindung C-pHy., NOpHCl ergab folgende Werte:An analysis of the compound C-pHy., NOpHCl gave the following Values:
Berechnet: C 60,64; H 5,09; N 5,89; Cl 14,92 Gefunden: C 60,87; H 5,08; N 5,78; Cl 14,69,Calculated: C, 60.64; H 5.09; N 5.89; Cl 14.92 Found: C 60.87; H 5.08; N 5.78; Cl 14.69,
Herstellung von 1,2,3,-4-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-5H-/T7-benzopyrano/3,4-c7pyridin-5-on-hydrochlorid der Formel:Preparation of 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimethoxy-5H- / T7-benzopyrano / 3,4-c7pyridin-5-one hydrochloride the formula:
CH3° CH 3 °
Beispiel 2 wurde mit 46,0 g (0,3 m) 3,4-Dimethoxyphenol, 41,7 g (0,2 m) 3-Carbäthoxy-4-piperidonhydrochlorid und 100 ml einer 73 volumen-!&Lgen Schwefelsäure wiederholt, wobei in 63?6iger Ausbeute 33,4 g des Pyridin-5-on-hydrochlorids mit. einem Schmelzpunkt von 254° bis 256°C erhalten wurden.Example 2 was with 46.0 g (0.3 m) 3,4-dimethoxyphenol, 41.7 g (0.2 m) 3-carbethoxy-4-piperidone hydrochloride and 100 ml of a 73 volume -! & Lgen sulfuric acid repeated, with 33.4 g of the pyridin-5-one hydrochloride in a 63-6 yield with. a melting point of 254 ° to 256 ° C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C1^H1^NO^·HCl ergab folgende ¥erte:An elemental analysis of the compound C 1 ^ H 1 ^ NO ^ HCl gave the following values:
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Berechnet: C 54,82; H 5,59; N 4,57; Cl 11,56 Gefunden: . C 54,735 H 5,91; .N 4,38; Cl 11,64,Calculated: C, 54.82; H 5.59; N 4.57; Cl 11.56 Found:. C 54.735 H 5.91; .N 4.38; Cl 11.64,
Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxy-3-(2-morpholinoäthyl)-5H-/T7benzopyrano/3,4-c7pyridin-5--on der Formel: Preparation of 1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-3- (2-morpholinoethyl) -5H- / T7benzopyrano / 3,4-c7pyridin-5-one the formula:
Ein Gemisch aus 10 g (0,043 m) 1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxy-5H-/T7t)enzopyrano/3,4-c7pyridin-5-on, 11,2g(0,06 m) N-(2-Chloräthyl)-morpholin«HCl und 14,2 g Triäthylamin (0,14 m) in 170 ml absolutem Äthanol wurde unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß 4 std lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch heiß filtriert, schwach abgekühlt und mit trockener HCl behandelt. Der hierbei erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und zunächst mit Äthanol und dann mit Äther gewaschen, wobei in 81?oiger Ausbeute 14,6 g Rohprodukt erhalten wurden. Beim Umkristallisieren aus Methanol wurde ein analysenreines Material mit einem Schmelzpunkt von 237° bis 240°C erhalten.A mixture of 10 g (0.043 m) 1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-5H- / T7t ) enzopyrano / 3,4-c7pyridin-5-one, 11.2 g (0.06 m) N - (2-chloroethyl) morpholine «HCl and 14.2 g of triethylamine (0.14 m) in 170 ml of absolute ethanol were heated to reflux for 4 hours with stirring and with exclusion of moisture. The reaction mixture was then filtered hot, cooled slightly and treated with dry HCl. The precipitate obtained in this way was filtered off and washed first with ethanol and then with ether, 14.6 g of crude product being obtained in 81% yield. When recrystallizing from methanol, an analytically pure material with a melting point of 237 ° to 240 ° C. was obtained.
Eine Elementar analyse der Verbindung C. „lip ,MpO-, -2HC1 ergab folgende Werte:An elementary analysis of the compound C. "lip, MpO - , -2HC1" resulted in the following values:
Berechnet: C 54,68; H 6,28; N 6,71 J- Cl 16,99 Gefunden: C 54,42; H 6,47; N 6,65; Cl 17,09,Calculated: C, 54.68; H 6.28; N 6.71 J-Cl 16.99 Found: C, 54.42; H 6.47; N 6.65; Cl 17.09,
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Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-3-(2-morpholinoäthyl)-SH-ZT^benzopyrano^,4-c7pyridin-5-on der Formel:Preparation of 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimethoxy-3- (2-morpholinoethyl) -SH-ZT ^ benzopyrano ^, 4-c7pyridin-5-one the formula:
Ein Gemisch aus 7,85 g« (0,03 m) 1 ^^^ methoxy~5H-/T7'benzopyrano/3,4-c7pyridin-5-on, 6,15 g (0,033 m) N<2-Chloräthyl)morpholin-HCl und 7,08 g (0,07 m) Triäthylamin.in 250 ml Äthanol wurde 6 std auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann heiß filtriert. Bei 6-stündiger Behandlung der heißen Reaktionslösung mit überschüssiger HCl und Abkühlen auf Raumtemperatur wurde ein Rohprodukt erhalten. Beim Umkristallisieren aus 75%igem Äthanol wurde ein analysenreines Material mit einem Schmelzpunkt von 238° bis 24O0C erhalten.A mixture of 7.85 g «(0.03 m) 1 ^^^ methoxy ~ 5H- / T7'benzopyrano / 3,4-c7pyridin-5-one, 6.15 g (0.033 m) N <2-chloroethyl ) morpholine-HCl and 7.08 g (0.07 m) triethylamine.in 250 ml of ethanol was heated to reflux temperature for 6 hours and then filtered hot. When the hot reaction solution was treated with excess HCl for 6 hours and cooled to room temperature, a crude product was obtained. Recrystallization from 75% ethanol an analytically pure material was obtained having a melting point of 238 ° to 24O 0 C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung CpgHpgNpOc·2HCl ergab folgende Werte:An elemental analysis of the compound CpgHpgNpOc · 2HCl showed the following values:
Berechnet: C 53,70; H 6,31; N 6,26; Cl 15,85 Gefunden:- ■'C53,60; H 6,47; N 6,35; -Cl 15,66,Calculated: C, 53.70; H 6.31; N 6.26; Cl 15.85 Found: - ■ 'C53.60; H 6.47; N 6.35; -Cl 15.66,
Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-3--(imethyl-2-morpholinoäthyl)-5H-^j[7benzopyrano/3,4-c7pyridin-5-on der Formel:Preparation of 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimethoxy-3 - (imethyl-2-morpholinoethyl) -5H- ^ j [7benzopyrano / 3,4-c7pyridin-5-one the formula:
-10-A09841/1007-10-A09841 / 1007
CEL3Q CH3O CEL 3 Q CH 3 O
In der in Beispiel 5 geschilderten ¥eise wurde 0,02 m 1,2,3,4-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-5H-/T7benzopyrano/3,4-c7-pyridin-5-on mit N-(2-Chlorpropyl)morpholin alkyliert, wobei nach dem Umkristallisieren aus 95?6igem Äthanol 1,3 g Endprodukt mit einem Schmelzpunkt von 228° bis 2300C erhalten wurden.In the ¥ ice described in Example 5, 0.02 m 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimethoxy-5H- / T7benzopyrano / 3,4-c7-pyridin-5-one with N- (2 chloropropyl) morpholine alkylated to give 1.3 g of final product were obtained with a melting point of 228 ° to 230 0 C after recrystallization from 95? 6igem ethanol.
Eine Analyse der Verbindung C21 H28N2°5 "2HBr ergab folgende Werte:An analysis of the compound C 21 H 28 N 2 O 5 "2HBr he g a b the following values:
Berechnet: C 53,62; H 6,43ϊ N 5,95; Br 16,98 Gefunden: C 53,70; H 6,39; N 6,02; Br 16,97.Calculated: C, 53.62; H 6.43ϊ N 5.95; Br 16.98 Found: C 53.70; H 6.39; N 6.02; Br 16.97.
Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-8,9-dimethcxy-3-( 2-piperidinoäthyl)-5H-/T7benzopyrano/3,4-c7pyridin-5-on der Formel:Preparation of 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimethoxy-3- (2-piperidinoethyl) -5H- / T7benzopyrano / 3,4-c7pyridin-5-one the formula:
, CII3O, CII 3 O
Eine Lösung von 14,4 g (0,055 m) 1,2,3,*-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-5H-/i7benzopyrano/3,4-c7-pyridin-5-on, 11,18 g (O,O6O5 tn) N-(2-Chloräthyl)piperidinhydrochlorid und 12,2 g (0,121 m)A solution of 14.4 g (0.055 m) 1,2,3, * - tetrahydro-8,9-dimethoxy-5H- / i7benzopyrano / 3,4-c7-pyridin-5-one, 11.18 g (O, O6O5 tn) N- (2-chloroethyl) piperidine hydrochloride and 12.2 g (0.121 m)
- 11 409841/1007 - 11 409841/1007
Triethylamin in .500 ml absolutem Äthanol wurde 17,5 std lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Heißfiltrieren und sofortiger Behandlung mit überschüssiger gasförmiger HCl wurden 19,5 g des rohen DiHCl-Salzes erhalten. Nach dem Auflösen in 1,4 1 95%igen Äthanols, Abfiltrieren und Einengen auf 400 ml wurde ein analysenreines Material mit einem Schmelzpunkt von 233° bis 239°C erhalten. Triethylamine in .500 ml of absolute ethanol was 17.5 hours heated to reflux temperature for a long time. After hot filtration and immediate treatment with excess gaseous HCl, 19.5 g of the crude DiHCl salt were obtained. After dissolving in 1.4 liters of 95% ethanol, filter off and concentration to 400 ml, an analytically pure material with a melting point of 233 ° to 239 ° C. was obtained.
Eine Analyse der Verbindung Cp.H28NpO,'2HCl ergab folgende Werte:An analysis of the compound Cp.H 28 NpO, '2HCl gave the following values:
Berechnet: C 56,63; H 6,79ϊ Ν 6,29; Cl 15,92 Gefunden: C 56,37; H 6,99; N 6,24; Cl 16,01.Calculated: C, 56.63; H 6.79ϊ 6.29; Cl 15.92 Found: C, 56.37; H 6.99; N 6.24; Cl 16.01.
Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-8,10-dimethoxy-3-(2-piperidinoäthyl)-5H-/T7benzopyrano/3,4-c7pyridin-5-on der Formel:Preparation of 1,2,3,4-tetrahydro-8,10-dimethoxy-3- (2-piperidinoethyl) -5H- / T7benzopyrano / 3,4-c7pyridin-5-one the formula:
οσίοσί
In der in Beispiel 5 geschilderten Weise wurde 0,02 m 1,2,3,4-Tetrahydro-8,10-dimethoxy-5H-/T7benzopyrano/3,4-c7-pyridin-5-on mit N-(2-Chloräthyl)-piperidin alkyliert, wobei nach dem Umkristallisieren ausMethanol 3,0 g Reaktionsprodukt eines Schmelzpunkts von 190° bis 224°C erhalten wurden.In the manner described in Example 5, 0.02 m of 1,2,3,4-tetrahydro-8,10-dimethoxy-5H- / T7benzopyrano / 3,4-c7-pyridin-5-one alkylated with N- (2-chloroethyl) piperidine, 3.0 g of reaction product after recrystallization from methanol a melting point of 190 ° to 224 ° C were obtained.
Eine Elementaranalyse der Verbindung Cp.HpgNpO,#2HC1 ergab folgende Vierte:An elemental analysis of the compound Cp.HpgNpO, # 2HC1 gave the following fourth:
40 9841/1UU7 "12~40 9841 / 1UU7 " 12 ~
Berechnet: C 56,63; H 6,79; N 6,29; Cl 15,92 Gefunden: C 53,69; H 6,30; N 6,26; Cl 14,74,Calculated: C, 56.63; H 6.79; N 6.29; Cl 15.92 Found: C 53.69; H 6.30; N 6.26; Cl 14.74,
Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-3-(2-piperidinoäthyl)-5H-/T7benzopyrano/3,4-c7pyridin-5-on der Formel:Preparation of 1,2,3,4-tetrahydro-7,8-dimethoxy-3- (2-piperidinoethyl) -5H- / T7benzopyrano / 3,4-c7pyridin-5-one the formula:
,OCiI3 , OCiI 3
:0: 0
In der in Beispiel 5 geschilderten Weise wurden 5,7 mMole 1,2,3,4-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-5H-/T7benzopyrano/3,4-c7-pyridin-5-on mit N-(2-Chloräthyl)piperidin alkyliert, wobei nach dem Umkristallisieren aus Methanol 0,5 g Reaktionsprodukt eines Schmelzpunkts von 236° bis 239°C erhalten wurde.In the manner described in Example 5, 5.7 mmoles 1,2,3,4-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5H- / T7benzopyrano / 3,4-c7-pyridin-5-one alkylated with N- (2-chloroethyl) piperidine, wherein after recrystallization from methanol 0.5 g of reaction product a melting point of 236 ° to 239 ° C was obtained.
Eine Elementar analyse der Verbindung Cp^HpgNpOr^HCl ergab folgende Werte:An elemental analysis of the compound Cp ^ HpgNpOr ^ HCl showed the following values:
Berechnet: C 56,63; H 6,79; N 6,29; Cl 15,92 Gefunden: C 55,58; H 6,77; N 6,30; Cl 15,68.Calculated: C, 56.63; H 6.79; N 6.29; Cl 15.92 Found: C 55.58; H 6.77; N 6.30; Cl 15.68.
Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro~8,9-dih3>-droxy-3--(2-piperidinoäthyl)-5H-/T7benzopyrano/3,4-c7pyridin-5-on der Formel:Preparation of 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dih3> -droxy-3 - (2-piperidinoethyl) -5H- / T7benzopyrano / 3,4-c7pyridin-5-one the formula:
-13--13-
409841/1007409841/1007
~ 13 -~ 13 -
Eine Lösung von 4,7 g 1 ^^^
3-(2-piperidinoäthyl)-5H-/T7benzopyrano/3,4-c7pyridin-5-on
in 70 ml 48%iger Bromwasserstoff säure wurde 17 std lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann abgekühlt.
Der hierbei gebildete Niederschlag wurde aus ¥asser umkristallisiert,
wobei 2,8 g Reaktionsprodukt mit einem Schmelzpunkt von 291° bis 295°C erhalten wurden.A solution of 4.7 g of 1 ^^^
3- (2-piperidinoethyl) -5H- / T7benzopyrano / 3,4-c7pyridin-5-one in 70 ml of 48% hydrobromic acid was heated to reflux temperature for 17 hours and then cooled. The precipitate formed was recrystallized from water, 2.8 g of reaction product having a melting point of 291 ° to 295 ° C. being obtained.
Eine Elementaranalyse der Verbindung gab folgende Werte:An elemental analysis of the compound gave the following values:
Berechnet: C 45,08; H 5,18; Gefunden: C 45,06; H 5,30;Calculated: C 45.08; H 5.18; Found: C, 45.06; H 5.30;
Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-8,9-dihydroxy-3-(2-morpholinoäthyl)-5H-/T7benzopyrano/3,4-c7pyridin-5-on der Formel:Preparation of 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dihydroxy-3- (2-morpholinoethyl) -5H- / T7benzopyrano / 3,4-c7pyridin-5-one the formula:
-14--14-
409841/1Ü07409841 / 1Ü07
— I** —- I ** -
Eine Lösung von 8,7 g 1,2,3,4-Tetrahydro-8,9-diniethoxy-3-(2morpholinoäthyl)-5H/T7benzopyrano/3Y4-c7pyridin-5-on in 60 ml 48?i>iger Bromwasserstoffsäure wurde 17 std lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann abgekühlt. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wurde aus Wasser umkristallisiert, wobei 5,5 g Reaktionsprodukt -eines Schmelzpunkts von 299° bis 302°C erhalten wurden.A solution of 8.7 g of 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-diniethoxy-3- (2morpholinoethyl) -5H / T7benzopyrano / 3Y4-c7pyridin-5-one in 60 ml of 48% strength hydrobromic acid was 17 hours long heated to reflux temperature and then cooled. The resulting precipitate was recrystallized from water, 5.5 g of reaction product having a melting point of 299 ° to 302 ° C. were obtained.
Eine Elementar analyse der Verbindung gab folgende Werte:An elementary analysis of the connection gave the following values:
Berechnet: C 42,54; H 4,76; Gefunden: C 42,29; H 4,72;Calculated: C, 42.54; H 4.76; Found: C, 42.29; H 4.72;
N 5,51; N 5,53;N 5.51; N 5.53;
er~ he ~
Br 31,45 Br 31,42.Br 31.45 Br 31.42.
BeisDiel 12BeisDiel 12
Herstellung von 8,9-Diäthoxy-1, 2,3,4-tetrahydro-3--( 2-morpholinoäthyl)-5H-/T7benzopyrano/3,4-c7pyridin-5-on der Formel:Preparation of 8,9-diethoxy-1, 2,3,4-tetrahydro-3 - (2-morpholinoethyl) -5H- / T7benzopyrano / 3,4-c7pyridin-5-one the formula:
C2H5OC 2 H 5 O
C2H5OC 2 H 5 O
Ein Gemisch aus 0,01 m 1,2,3,4-Tetrahydro-8,9-dihydroxy-3-(2-morpholinoäthyl) -5H-/T7benzopyrano/3,4~c7pyridin-5-on, 0,022 m Diäthylsulfat und 0,1 m K2CO5 in 500 ml Aceton wurde 18 std lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann heiß filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in CHCl5 gelöst und mit 3%iger liaOH-Lösung gewaschen. Das CHCl^-lösliche Material wurde aus überschüssige gasförmige HCl enthaltendem Methanol umkristallisiert, wobeiA mixture of 0.01 m 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dihydroxy-3- (2-morpholinoethyl) -5H- / T7benzopyrano / 3,4 ~ c7pyridin-5-one, 0.022 m diethyl sulfate and 0.1 M K 2 CO 5 in 500 ml of acetone was heated to reflux temperature for 18 hours, then filtered while hot and concentrated. The residue was dissolved in CHCl 5 and washed with 3% strength liaOH solution. The CHCl ^ -soluble material was recrystallized from methanol containing excess gaseous HCl, whereby
-15--15-
409841/1007409841/1007
1 g Reaktionsprödukt mit einem Schmelzbereich von 240° bis 260°C erhalten wurde.1 g reaction product with a melting range of 240 ° to 260 ° C was obtained.
Eine Elementaranalyse der Verbindung ^22H30N2°5*^HCl ergab folgende Werte:An elemental analysis of the compound ^ 22 H 30 N 2 ° 5 * ^ HCl gave the following values:
Berechnet: C 55,58; H 6,78; N 5,89; Cl 14,91 Gefunden: C 55,38; H 6,86; N 5,98; Cl 14,09.Calculated: C 55.58; H 6.78; N 5.89; Cl 14.91 Found: C 55.38; H 6.86; N 5.98; Cl 14.09.
Herstellung von 8,9-Diäthoxy-1,2,3,4-tetrahydro-3-(2-piperidinoäthyl)-5H-/T7benzopyrano/3,4-c7pyridin-5-on der FlPreparation of 8,9-diethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-3- (2-piperidinoethyl) -5H- / T7benzopyrano / 3,4-c7pyridin-5-one the Fl
Formel:Formula:
C2H5OC 2 H 5 O
C2H5OC 2 H 5 O
Ein Gemisch aus 0,01 m 1,2,3,4-Tetrahydro-8,9-dihydroxy-3-(2-piperidinoäthyl)-5H-/T7benzopyrano/3,4-c7pyridin-5-on, 0,022 m Diäthylsulfat und 0,1 m K2CO3 in 250 ml Aceton wurde 20 std lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann heiß filtriert. Nach dem Verdampfen wurde der Verdampfungsrückstand zweimal aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wobei 0,6 g Reaktionsprodukt mit einem Schmelzpunkt von 144° bis 146°C erhalten wurde.A mixture of 0.01 m 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dihydroxy-3- (2-piperidinoethyl) -5H- / T7benzopyrano / 3,4-c7pyridin-5-one, 0.022 m diethyl sulfate and 0.1 M K 2 CO 3 in 250 ml acetone was heated to reflux temperature for 20 hours and then filtered hot. After evaporation, the evaporation residue was recrystallized twice from ethyl acetate, 0.6 g of reaction product having a melting point of 144 ° to 146 ° C. being obtained.
Eine Elementaranalyse der Verbindung ^p-^-x^o^h erSaD gende Werte:An elemental analysis of the compound ^ p - ^ - x ^ o ^ h er S aD gende values:
Berechnet: C 68,97; H 8,05; N 7,00; Gefunden: C 68,62; H 8,07; N 7,03.Calculated: C, 68.97; H 8.05; N 7.00; Found: C, 68.62; H 8.07; N 7.03.
40984Ί/1ϋϋ7 "1 40984Ί / 1ϋϋ7 " 1
Herstellung von 3-/2-(4-Acetyl-1-piperazinyl)äthyl7-1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimethoxy-5H-/T7benzopyran/3,4-c7pyridin-5-on der Formel:Preparation of 3- / 2- (4-acetyl-1-piperazinyl) ethyl7-1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimethoxy-5H- / T7benzopyran / 3,4-c7pyridin-5-one the formula:
CiI3 CiI 3
u 0^u 0 ^
In der in'Beispiel 5 geschilderten Weise wurde 0,02 m 1,2,3,4-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-5H-/T7'benzopyrano-/3,4-c7pyridin-5-on mit N-Acetyl-N'-(2-chloräthyl)piperazin alkyliert, wobei nach dem Umkristallisieren aus Methanol 5,8 g Reaktionsprodukt mit einem Schmelzpunkt von 234° bis 2350C erhalten wurden.In the manner described in Example 5, 0.02 m of 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimethoxy-5H- / T7'benzopyrano- / 3,4-c7pyridin-5-one with N-acetyl -N '- (2-chloroethyl) piperazine is alkylated to give 5.8 g of reaction product were obtained with a melting point of 234 ° to 235 0 C after recrystallization from methanol.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C22H29N3°5"2HC1 er~ gab folgende Werte:An elemental analysis of the compound C 22 H 29 N 3 ° 5 "2HC1 gave the following values:
Berechnet: C 54,10; H 6,40; N 8,60; Cl 14,52 Gefunden: C 54,09; H 6,42; N 8,75; Cl 14,50.Calculated: C, 54.10; H 6.40; N 8.60; Cl 14.52 Found: C, 54.09; H 6.42; N 8.75; Cl 14.50.
-17--17-
4098A1/1Ü074098A1 / 1Ü07
Claims (8)
umsetzt, daß man das erhaltene Zwischenprodukt mit
einer Verbindung der Formelwhere R. and Rp have the meaning given,
converts that the intermediate obtained with
a compound of the formula
stehen, mit Hilfe eines Demethylierungsmittels in die entsprechenden Hydroxyverbindungen überführt.wherein X and R-. have the meaning given, allowed to react and that, if appropriate, those compounds of the given formula I in which R. and Rp are alkoxy radicals
are converted into the corresponding hydroxy compounds with the aid of a demethylating agent.
Borfluorid verwendet.8. The method according to claim 6, characterized in that the acid catalyst used is sulfuric acid, phosphoric acid, phosphorus oxychloride, phosphorus pentoxide, polyphosphoric acid or
Boron fluoride used.
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