DE2410614A1

DE2410614A1 - N-(2-acylhydrazinomethylene)-3-amino-2-cyano-acrylamides - derived from heterocyclic hydrazides, with xanthinoxidase inhibiting activity

Info

Publication number: DE2410614A1
Application number: DE2410614A
Authority: DE
Inventors: Kurt Dipl Chem Dr Klemm; Erhard Langenscheid; Gerhard Dipl Chem Dr Ludwig
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1974-03-06
Filing date: 1974-03-06
Publication date: 1975-09-11

Abstract

N-(2-acylhydrazinomethylene)-3-amino-2-cyano-acrylamides of formula (I), and their tautomers and salts, are new: (where R1 and R2 are H or 1-7C alkyl (only one being H) or together form a 2-5 C alkylene gp. opt. interrupted by an O, S or NR7 gp., and are pref. both Me or together form 3-oxapentamethylene; R7 is H or 1-7 C alkyl; alk is 1-5 alkylene, pref. CH2 or CH2CH2; n = 0 or 1; R3 is an opt. substd., opt. hydrogenated heteroaromatic residue). Cpds. (I) are xanthinoxidase inhibitors and are esp. useful for treating gout; their toxicity is lower than that of allopurinol and they can be used in lower doses, e.g. 50-500 mg compared with 100-800 mg. They also have antiarrhythmic activity and can be used to treat coronary insufficiency, and can also be used as intermediates for cpds. (II).

Description

Neue heterocyclisch substituierte N-Acyl-N''-(3-amino-2-cyano-acryloyl)-formamidrazone, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft therapeutisch wertvolle substi tuierte N-Acyl-N''-(3-amino-2-cyano-acryloyl)-formamidrazone -mit insbesondere die Xanthinoxidase hemmenden Eigenschaften.. zu W Seit längerem sind Derivate des Pyrazolo[3,4-d]-pyrimidins bekannt, die enzyminhibierende Eigenschaften aufweisen. So hemmt z.B. 4-Hydroxy-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin, das unter der Bezeichnung "Allopurinol" bekannt ist, das Enzym Xanthinoxidase.New heterocyclically substituted N-acyl-N '' - (3-amino-2-cyano-acryloyl) -formamidrazones, Process for their preparation and medicaments containing them The invention relates to therapeutically valuable substituted N-acyl-N "- (3-amino-2-cyano-acryloyl) -formamidrazones -With in particular the xanthine oxidase inhibiting properties .. to W For a long time derivatives of pyrazolo [3,4-d] pyrimidine are known which have enzyme-inhibiting properties exhibit. For example, 4-hydroxy-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine, which is known under the name "Allopurinol" is known to be the enzyme xanthine oxidase.

Dieses-Enzm katalysiert in vivo die Oxydation von Purinderivaten zu Harzsäure. In gleicher Weise unterdrückt Allopurinol die Oxidation von 6-Mercapto-purin zu 6-Thioharnsäure (deutsche Offenle gungsschrift 1 904 894 Da Allopurinol die im Purinstoffwechsel gebildeten Harnsauremengen stark verringert, wird es therapeutisch zur Behandlung der Gicht verwendet. Ein Nachteil von Allopurinol ist jedoch, daß es eine relativ hohe akute Toxizität aufweist und im Vergleich zu seiner Toxizität in relativ hohen Dosen im Bereich von 100 bis 8o0 mg pro Person und pro Tag angewandt wird. Es war deshalb wonschenswert, Produkte zu entwickeln, die bei einer wesentlich geringeren Toxizität ebenfalls die Xanthinoxidase inhibieren und zur Behandlung der Gicht verwendet werden können.This enzyme catalyzes the oxidation of purine derivatives in vivo Resin acid. In the same way, allopurinol suppresses the oxidation of 6-mercapto-purine to 6-thiouric acid (German Offenlegungsschrift 1 904 894 Because allopurinol the amount of uric acid formed in the purine metabolism is greatly reduced, it becomes therapeutic used to treat gout. A disadvantage of allopurinol, however, is that it has a relatively high acute toxicity and compared to its toxicity used in relatively high doses ranging from 100 to 800 mg per person per day will. It was therefore worthwhile to develop products that were essential for one lower toxicity also inhibit xanthine oxidase and for treatment the gout can be used.

Gegenstand der vorliegenden ErfindunS sind substituierte N-Acyl-N' 1 -(3-amino-2-cyano-acryloyl) -formamidrazone der allgemeinen Formel I und deren Tautomere und Salze, -worin worin R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7, vorzugsweise J bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei, wenn einer der Reste R1 oder R² ein Wasserstoffatom bedeutet, der andere Rest eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung besitzt, oder worin R1 und R2 zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, in der gegebenenfalls eine Methylengruppe durch -O-,. -S- oder durch die -NR7-Gruppe ersetzt sein kann, z.B. eine 3-Aza-, 3-Thia-, 3-Oxa-pentamethylengruppe und PentamethylenSruppe, bilden, und worin R¹ und R2 insbesondere eine Methylgruppe bedeuten oder zusammen eine 3-Oxa-pentamethylengruppe bilden, R7 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7, insbesondere 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, alk eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und vorzugsweise eine Methylen- oder Äthylengruppe, bedeutet1 n 0 oder 1 ist und R3 einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters oder ein partiell oder perhydriertes Derivat eines solchen Restes bedeutet Heterocyclische Reste aromatischen Charakters sind mono-, bi- oder polycyclische ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome als Hetero-Ringglieder enthaltende Reste aromatischen Charakters, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere, vorzugsweise ein bis drei, gleiche oder verschiedene Substitu'enten substituiert sein können, und insbesondere mono- oder bicyclische monoaza-, monothia-, monooxa-, thiaza-, oxaza- oder diazacyclische Reste wie Pyridylreste, z.B. Pyridyl-(2), (3) oder (4), Pyrazinylreste, z.B. Pyrazinyl-(2), Pyridazinylreste, z.B. Pyridazinyl-(3) oder (4), Pyrrolylreste, z.B. Pyrrolyl-(2) oder (3), Thienylreste, z.B. Thienyl-(2) oder (3), Furylreste, z.B. Furyl-(2) oder (3), Oxazolylreste, z.B. Oxazolyl-(2), (3) oder (5), Isoxazolylreste, z.B. Isoxazolyl-(3), (4) oder (5), Thiazolylreste, z.B. Thiazolyl-(2), (3) oder (5), Isothiazolylreste, z.B. Isothiazolyl-(3), (4) oder (5), Pyrazolylreste, z.B. Pyrazolyl-(3), (4) oder (5), Imidazolylreste, z.B. Imidazolyl-(2) oder (4), Pyrimibinylreste, z.B. Pyrimidinyl-(2), (4) oder (5), Indolylreste, z.B. Indolyl-(2), (3), (4) oder (5), Indazolylreste, z.B. Indazolyl-(3), (4) oder (5), BenzoEbjfurylreste, z.B. BenzoEb3furyl-(2), (3) oder (4), Benzo[bjthienylreste, z.B. Benzorb]thienyl-(2), (3) oder (4), Chinolylreste, z.B. Chinolyl-(2), (4), (5), (6) oder (8), Isochinolylreste, z.B. Isochinolyl-(1), (3), (4) oder (5), Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, Chinazolinyl- oder Chinoxalinylreste, die durch einen oder mehrere, vorzugsweise ein bis drei, der unten genannten Substituenten substituiert sein können.The present invention relates to substituted N-acyl-N '1 - (3-amino-2-cyano-acryloyl) -formamidrazones of the general formula I and their tautomers and salts, -wherein R and R are identical or different and represent a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 7, preferably J to 4 carbon atoms, where, if one of the radicals R1 or R² is a hydrogen atom, the other radical has a meaning different from hydrogen, or in which R1 and R2 together represent an alkylene group having 2 to 5 carbon atoms in which a methylene group is optionally replaced by -O-,. -S- or can be replaced by the -NR7 group, for example a 3-aza, 3-thia, 3-oxapentamethylene group and pentamethylene group, and in which R¹ and R2 are in particular a methyl group or together a 3- Oxapentamethylene group, R7 is a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 7, in particular 1 to 5 carbon atoms, alk is a straight-chain or branched alkylene group with 1 to 5 carbon atoms, and preferably a methylene or ethylene group, is 1 n is 0 or 1 and R3 denotes a heterocyclic radical of aromatic character or a partially or perhydrogenated derivative of such a radical. Heterocyclic radicals of aromatic character are mono-, bi- or polycyclic radicals of aromatic character containing one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms as hetero ring members may optionally be substituted by one or more, preferably one to three, identical or different substituents, un d in particular mono- or bicyclic monoaza-, monothia-, monooxa-, thiaza-, oxaza- or diazacyclic radicals such as pyridyl radicals, e.g. pyridyl (2), (3) or (4), pyrazinyl radicals, e.g. pyrazinyl (2), Pyridazinyl residues, e.g. pyridazinyl (3) or (4), pyrrolyl residues, e.g. pyrrolyl (2) or (3), thienyl residues, e.g. thienyl (2) or (3), furyl residues, e.g. furyl (2) or (3) ), Oxazolyl radicals, e.g. oxazolyl (2), (3) or (5), isoxazolyl radicals, e.g. isoxazolyl (3), (4) or (5), thiazolyl radicals, e.g. thiazolyl (2), (3) or ( 5), isothiazolyl residues, e.g. isothiazolyl- (3), (4) or (5), pyrazolyl residues, e.g. pyrazolyl- (3), (4) or (5), imidazolyl residues, e.g. imidazolyl- (2) or (4), Pyrimibinyl residues, e.g. pyrimidinyl- (2), (4) or (5), indolyl residues, e.g. indolyl- (2), (3), (4) or (5), indazolyl residues, e.g. indazolyl- (3), (4) or (5), BenzoEbjfurylreste, e.g. BenzoEb3furyl- (2), (3) or (4), Benzo [bjthienylreste, e.g. Benzorb] thienyl- (2), (3) or (4), quinolylreste, e.g. Quinolyl- (2 ), (4), (5), (6) or (8), isoquinolyl residues, e.g. isoquinolyl (1), (3), (4) or (5), cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl or quinoxalinyl radicals, which can be substituted by one or more, preferably one to three, of the substituents mentioned below.

Partiell oder perhydrierte Derivate eines heterocyclischen Restes sind vorzugsweise solche, die sich von den oben vorzugsweise genannten heterocyclischen Resten ableiten, wie Piperidylreste, Di- oder Tetrahydropyridylreste, Piperazinylreste, Pyrrolidinylreste, Pyrrolinylreste, z.B. (2 oder 3)-Pyrrolinylreste, Tetrahydrothienylreste, Dihydrothienylreste, z.B.Partially or perhydrogenated derivatives of a heterocyclic radical are preferably those which differ from the heterocyclic ones preferably mentioned above Derive residues, such as piperidyl residues, di- or tetrahydropyridyl residues, piperazinyl residues, Pyrrolidinyl residues, pyrrolinyl residues, e.g. (2 or 3) -pyrrolinyl residues, tetrahydrothienyl residues, Dihydrothienyl residues, e.g.

(1,2 oder 2,3)-Dihydrothienylreste, Tetrahydrofurylreste, Dihydrofurylreste, z.B. (1,2 oder 2,3)-Dihydrofurylreste, Oxazolidinylreste, Oxazolinylreste, Isooxazolidinylreste, Thiazolidinylreste, Thiazolinylreste, Pyrazolidinylreste, Pyrazolinylreste, z.B. 3-Pyrazolinylreste, Imidazolidinylreste, Imidazolinylreste, z.B.(1,2 or 2,3) -dihydrothienyl residues, tetrahydrofuryl residues, dihydrofuryl residues, e.g. (1,2 or 2,3) -dihydrofuryl residues, oxazolidinyl residues, oxazolinyl residues, isooxazolidinyl residues, Thiazolidinyl residues, thiazolinyl residues, pyrazolidinyl residues, pyrazolinyl residues, e.g. 3-pyrazolinyl residues, imidazolidinyl residues, imidazolinyl residues, e.g.

2-Imidazolinylreste, Di-, Tetra- oder Hexahydro-pyrimidinylreste, Indolinylreste, Hexahydroindolinylreste oder Tetrahydrochinol ylreste, z.B. 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylreste, die wie die heterocyclischen Reste aromatischen Charakters durch einen oder mehrere, vorzugsweise einen oder zwei, der unten genannten Substituenten substituiert sein können.2-imidazolinyl radicals, di-, tetra- or hexahydro-pyrimidinyl radicals, Indolinyl residues, hexahydroindolinyl residues or tetrahydroquinol yl residues, e.g. 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl residues, which like the heterocyclic radicals of aromatic character by one or more, preferably one or two of the substituents mentioned below may be substituted can.

Substituenten der heterocyclischen Reste können sein: Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen mit jeweils t bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit jeweils 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylalkylgruppen, worin der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen kann, Carboxygruppen oder Carboxyalkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder funktionelle Derivate davon, Hydroxy- oder Mercaptogruppen, Amino-, Alkylamino-oder Dialkylaminogruppen, worin Alkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, Halogen, wie Fluor- oder Jod-, insbesondere Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Nitro, Nitroso, Formyl, Alkanoylgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Phenylalkanoylgruppen, worin der Alkanoylrest 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, Sulfogruppen oder Sulfamoylgruppen.Substituents of the heterocyclic radicals can be: alkyl, alkoxy or alkyl mercapto groups each having t to 7 carbon atoms, cycloalkyl groups each with 5 to 6 carbon atoms, phenyl, phenylalkyl groups, wherein the alkyl radical can have 1 to 6 carbon atoms, carboxy groups or carboxyalkyl groups with up to 7 carbon atoms or functional derivatives thereof, hydroxyl or mercapto groups, Amino, alkylamino or dialkylamino groups, in which alkyl has up to 4 carbon atoms may contain halogen, such as fluorine or iodine, especially chlorine or bromine, trifluoromethyl, Nitro, nitroso, formyl, alkanoyl groups with 2 to 7 carbon atoms, benzoyl, Phenylalkanoyl groups in which the alkanoyl radical contains 2 to 7 carbon atoms may, sulfo groups or sulfamoyl groups.

Eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen kann geradkettig oder verzweigt sein und ist zum Beispiel eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl- oder tert-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 1- oder 2-Nethyl-butyl-; tert-Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 1-, 2- oder 3-tIethyl-pentyl-, 1-, 2- oder 3-Athyl-butyl-, 1,2-, 1,3- oder 2,3-Dimethylbutylgruppe, Heptyl- oder Isoheptyigruppe, sie kann aber auch ungesättigt sein und ist dann z.B. eine Vinyl-, Allyl-, 2-Nethyl-allyl-, Propen-1-yl-, Buten- 1- oder 2-yl-, Penten-1-, 2- oder 3-yl-, Hexenyl- oder 2-Methyl-propen 1-yl-gruppe.An alkyl group having 1 to 7 carbon atoms can be straight-chain or be branched and is, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, Isobutyl-, sec-butyl- or tert-butyl-, pentyl-, isopentyl-, 1- or 2-ethyl-butyl-; tert-pentyl, hexyl, isohexyl, 1-, 2- or 3-methylpentyl, 1-, 2- or 3-ethyl-butyl, 1,2-, 1,3- or 2,3-dimethylbutyl group, heptyl or isoheptyigruppe, it can but also be unsaturated and is then e.g. a vinyl, allyl, 2-ethyl-allyl, Propen-1-yl-, buten-1- or 2-yl-, penten-1-, 2- or 3-yl-, hexenyl- or 2-methyl-propene 1-yl group.

Eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen ist zum Beispiel eine von den oben genannten Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen abgeleitete Alkoxygruppe, wie zum Beispiel eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek-Butoxy- oder tert-Butoxygruppe, oder eine davon abgeleitete Alkylmercaptogruppe, wie zum Beispiel eine Nethylmercapto-, Äthylmer-capto-, Propylmercapto-, Isopropylmercapto- oder Butylmercap togruppe.An alkoxy or alkyl mercapto group of up to 7 carbon atoms is, for example, one of the above-mentioned alkyl groups of up to 7 carbon atoms derived alkoxy group, such as a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, Butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy group, or one derived therefrom Alkyl mercapto group, such as a Nethylmercapto-, Ethylmer-capto-, Propylmercapto-, Isopropylmercapto- or butyl mercapto group.

Eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen ist zum Beispiel eine Cyclopentyl-, 2- oder 3-Methylcyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe.A cycloalkyl group having 5 to 6 carbon atoms is, for example a cyclopentyl, 2- or 3-methylcyclopentyl or cyclohexyl group.

Eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe- alk mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist zum Beispiel eine Methylen-, 1,1-Äthylen-, 1,2-Äthylen-, Trimethylen-, Propyliden-, 1- oder 2-Methyläthylen-,- Tetramethylen-, 1-, 2- oder 3-Methyl-trimethylen-, Butyliden-, 1- oder 2-Äthyl-äthylen, Pentyliden-, Pentamethylen- oder Hexamethylengruppe, ferner auch eine 1-, 2-, 3- oder 4-Methyl-tetramethylen-, 1- oder 2-Propyl-äthylen-, 1-oder 2-Isopropyläthylen-, 1-, 2- oder 3-Äthyl-trimethylen-, t-Methyl-2-äthyl-äthylen-, 2-Methyl-1-äthyl-äthylen- oder 1,3-Dimethyl-trimethylengruppe.A straight-chain or branched alkylene group - alk with 1 to 5 carbon atoms is for example a methylene, 1,1-ethylene, 1,2-ethylene, trimethylene, propylidene, 1- or 2-methylethylene, - tetramethylene, 1-, 2- or 3-methyl-trimethylene, butylidene, 1- or 2-ethyl-ethylene, pentylidene, pentamethylene or hexamethylene group, furthermore also a 1-, 2-, 3- or 4-methyl-tetramethylene-, 1- or 2-propyl-ethylene-, 1- or 2-isopropylethylene, 1-, 2- or 3-ethyl-trimethylene, t-methyl-2-ethyl-ethylene, 2-methyl-1-ethyl-ethylene or 1,3-dimethyl-trimethylene group.

In einer Phenylalkylgruppe kann die Alkylgruppe eine der oben für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe genannten Bedeutungen besitzen. Eine Phenylalkylgruppe ist zum Beispiel eine. Benzyl- oder eine i- oder$Phenyl-äthylgruppe.In a phenylalkyl group, the alkyl group can be any of the above for have a straight-chain or branched alkyl group. One For example, phenylalkyl group is one. Benzyl or an i- or $ phenyl-ethyl group.

Eine AlEylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist z.B. eine Methylamino-, Äthylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, sek-Butylamino- oder tert-Butylaminogruppe. Eine Dialkylaminogruppe, worin die Alkylgruppen bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten können, ist ein von den oben genannten Alkylaminogruppen durch Ersatz des Wasserstoffatoms durch einen Alkylrest abgeleiteter Dialkylaminorest und ist zum Beispiel eine Dimethylamino-, Diäthylamino-, N-Methyl-N-äthylamino-, N-Methyl-N-propyl-amino-, Dipropylamino- oder Diisopropylaminogruppe.For example, an AlEylamino group of up to 4 carbon atoms is one Methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, sec-butylamino or tert-butylamino group. A dialkylamino group in which the alkyl groups are up to can contain up to 4 carbon atoms is one of the above-mentioned alkylamino groups by Replacement of the hydrogen atom by an alkyl radical derived Dialkylamino and is, for example, a dimethylamino, diethylamino, N-methyl-N-ethylamino, N-methyl-N-propylamino, dipropylamino or diisopropylamino group.

Eine Carboxyalkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen leitet sich von einem der vorgenannten Alkylreste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen durch den Ersatz eines Wasserstoffatoms durch die Carboxygruppe ab und ist zum Beispiel eine Carboxymethyl oder eine t- oder 2-Carboxyäthylgruppe.A carboxyalkyl group with up to 7 carbon atoms is derived of one of the aforementioned alkyl radicals with up to 7 carbon atoms by replacement of a hydrogen atom through the carboxy group and is, for example, a carboxymethyl or a t- or 2-carboxyethyl group.

In einem funktionellen Derivat einer Carboxy- oder Carboxyalkylgruppe ist die Carboxygruppe durch eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe ersetzt. Eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe ist dabei zum Beispiel eine Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyan- oder eine Carbamoylgruppe.In a functional derivative of a carboxy or carboxyalkyl group the carboxy group is replaced by a functionally modified carboxy group. A functionally modified carboxy group is, for example, an alkoxycarbonyl group with up to 5 carbon atoms, a cyano or a carbamoyl group.

Eine Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ist eine von einer der oben genannten Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen abgeleitete Alkoxycarbonylgruppe, wie zum Beispiel eine Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl- oder Isobutoxycarbonylgruppe.An alkoxycarbonyl group of up to 5 carbon atoms is one derived from one of the above-mentioned alkoxy groups with up to 4 carbon atoms Alkoxycarbonyl group, such as a methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl or isobutoxycarbonyl group.

Eine Carbamoylgruppe oder eine Sulfamoylgruppe ist vorzugsweise unsubstituiert, kann aber auch durch eine oder zwei gleiche oder verschiedene der vorgenannten Alkylgruppen, die bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten können, am Stickstoffatom mono- oder disubstituiert sein.A carbamoyl group or a sulfamoyl group is preferably unsubstituted, but can also be replaced by one or two identical or different of the aforementioned alkyl groups, which can contain up to 4 carbon atoms, mono- or disubstituted on the nitrogen atom be.

Alkanoylreste mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen sind Acylreste von geradkettigen oder verzweigten Alkancarbonsäuren mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, in denen der Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eine der oben für eine Alkylgruppe angegebenen Bedeutungen hat, vorzugsweise der Rest der Essig- oder Propionsäure.Alkanoyl radicals with 2 to 7 carbon atoms are acyl radicals of straight-chain ones or branched alkanecarboxylic acids with 2 to 7 carbon atoms in which the alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms one of the meanings given above for an alkyl group has, preferably the remainder of the acetic or propionic acid.

In einer Phenylalkanoylgruppe besitzt der Alkanoylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen eine der vorgenannten Bedeutungen. Eine Phenylalkanoylgruppe ist zum Beispiel eine Phenylacetyl-, 1- oder 2-Phenyl-propionyl- oder eine Cinnamoylgruppe.In a phenylalkanoyl group, the alkanoyl radical has 2 to 7 Carbon atoms one of the meanings given above. Is a phenylalkanoyl group for example a phenylacetyl, 1- or 2-phenyl-propionyl or a cinnamoyl group.

Eine aus den Resten R1 und R2 gebildete Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist geradkettig oder verzweigt und ist z.B. eine Äthylen-, Trimethylen-, 1- oder 2-Methyl-äthylen-, Tetramethylen-, 1-, 2- oder 3-Methyl-trimethylen-, 1- oder 2-Äthyläthylen- oder Pentamethylengruppe.An alkylene group with 2 to 5 formed from the radicals R1 and R2 Carbon atoms is straight-chain or branched and is e.g. an ethylene, trimethylene, 1- or 2-methyl-ethylene-, tetramethylene-, 1-, 2- or 3-methyl-trimethylene-, 1- or 2-ethylethylene or pentamethylene group.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Tautomere und deren pharmakologisch verträglichen Salze - -besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können dementsprechend als Arzneimittel verwendet werden. Sie weisen insbesondere eine für eine derartige Substanzgruppe neuartige Hemmwikrung gegenüber dem Ferment Xanthinoxidase auf und besitzen eine außerordentlich geringe Toxizität. Die neuen Verbindungen, bewirken in Dosen von 10 bis lOOmg/kg an Ratten bei peroraler Verabreichung eine ausgeprägte Senkung des Harnsäureblutspiegels.The compounds of the general formula I according to the invention, their Tautomers and their pharmacologically acceptable salts - have valuable pharmacological properties Properties and accordingly can be used as a medicine. she have in particular a new type of inhibition for such a group of substances compared to the ferment xanthine oxidase and have an extremely low level Toxicity. The new compounds are effective in doses of 10 to 100 mg / kg in rats when administered orally, a marked decrease in blood uric acid levels.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträglichen Salze -können daher als wertvolle Therapeutika, vorzugsweise zur Behandlung der Gicht, ferner auch als Mittel zur Behandlung der Koronarinsuffizienz und mit antiarrhythmischer Wirkung, verwendet werden.The compounds of the general formula I according to the invention and their Pharmacologically acceptable salts can therefore be used as valuable therapeutic agents, preferably for the treatment of gout, also as an agent for the treatment of coronary insufficiency and with antiarrhythmic effects.

Besonders wertvolle Eigenschaften besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und deren Salze, in denen R3 einen der folgenden heterocyclischen Reste, die durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Substituenten-aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methoxy, Hydroxy, Halogen oder Phenyl, substituiert sein können, bedeutet: Pyridy.lreste, z.B. Pyridyl-(2), Pyridyl-(3), Pyridyl-(4), 3-Hydroxy-pyridyl-(2), 6-Hydroxypyridyl-(3), 2-Chlor-pyridyl-(3) oder 2, 6-Dihydroxy-pyridyl- (4), Pyrazinylrestq z.B. Pyrazinyl-(2), Pyrimidinylreste z.B. Pyrimidinyl-(4), 2,4-Dihydroxy-pyrimidinyl-(5) oder 2,4-Dihydroxy-pyrimidinyl-(6) Pyrazolylreste, z.B. 1,3,5-Triphenyl-pyrazolyl-(4), Piperidylreste, z.B. Piperidyl-(1) oder Piperidyl-(4), Tetrahydropyridylreste, z.B. 4-Hydroxy-1,2,5,6-tetrahydropyridyl-(3) oder 2-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-pyridyl-(3), Piperazinylreste, z.B. Piperazinyl-(1), Pyrrolrest, z.B. 1-Methyl-pyrrolyl-(2), Pyrrolidinylreste, z.B. Pyrrolidinyl-(2), 4-Hydroxypyrrolidinyl-(2) oder 1-Methylpyrrolidinyl-(2), Pyrrolinylreste, z.B. 5-IIydr.oxy-4-pyrrolinyl-(2) oder 5-Hydroxy-4-pyrrolinyl-(3), Thienylreste, z.B.'Thienyl-(2) oder Thienyl-(3), Furylreste, z.B. Furyl-(2) oder Furyl-(3), Imidazolylreste, z.B. Imidazolyl-(2) oder Imidazolyl-(4), Thiazolidinylreste, z.B. Thiazolidinyl-(4), Indolylreste, z.B. Indolyl-(2), Indolyl-(3), Indolyl-(5), 5-Chlor-indolyl-(2) oder 5-Methoxyindolyl-(2), Indazolylreste, z.B. Indazolyl-(3), Chinolylreste, z.B. Chinolyl-(2), Chinolyl-(4), Chinolyl-(5), Chinolyl- (6), Chinolyl-(8), 3-Hydroxychinolyl-'(4) oder 2-Hydroxy-chinolyl-(4).The compounds according to the invention have particularly valuable properties of the formula I and their salts, in which R3 is one of the following heterocyclic radicals, by one to three identical or different substituents from the group consisting of alkyl with 1 to 7 carbon atoms, preferably methyl, alkoxy with 1 to 7 carbon atoms, preferably methoxy, hydroxy, halogen or phenyl, can be substituted, means: Pyridyl radicals, e.g. pyridyl- (2), pyridyl- (3), pyridyl- (4), 3-hydroxypyridyl- (2), 6-hydroxypyridyl- (3), 2-chloro-pyridyl- (3) or 2,6-dihydroxypyridyl- (4), pyrazinyl radical q e.g. pyrazinyl (2), pyrimidinyl residues e.g. pyrimidinyl (4), 2,4-dihydroxypyrimidinyl (5) or 2,4-dihydroxy-pyrimidinyl- (6) pyrazolyl residues, e.g. 1,3,5-triphenyl-pyrazolyl- (4), Piperidyl residues, e.g. piperidyl- (1) or piperidyl- (4), tetrahydropyridyl residues, e.g. 4-hydroxy-1,2,5,6-tetrahydropyridyl- (3) or 2-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydropyridyl- (3), Piperazinyl residues, e.g. piperazinyl- (1), pyrrole residues, e.g. 1-methyl-pyrrolyl- (2), Pyrrolidinyl residues, e.g. pyrrolidinyl- (2), 4-hydroxypyrrolidinyl- (2) or 1-methylpyrrolidinyl- (2), Pyrrolinyl residues, e.g. 5-IIydr.oxy-4-pyrrolinyl- (2) or 5-hydroxy-4-pyrrolinyl- (3), Thienyl residues, e.g. 'thienyl- (2) or thienyl- (3), Furyl residues, e.g. Furyl (2) or furyl (3), imidazolyl radicals, e.g. imidazolyl (2) or imidazolyl (4), Thiazolidinyl residues, e.g. thiazolidinyl- (4), indolyl residues, e.g. indolyl- (2), indolyl- (3), Indolyl- (5), 5-chloro-indolyl- (2) or 5-methoxyindolyl- (2), indazolyl radicals, e.g. Indazolyl- (3), quinolyl residues, e.g. quinolyl- (2), quinolyl- (4), quinolyl- (5), quinolyl- (6), quinolyl- (8), 3-hydroxyquinolyl- '(4) or 2-hydroxy-quinolyl- (4).

Die Verbindungen können weiterhin als wertvolle Zwischenprodukte z.B. zur Herstellung anderer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen, Verwendung finden.The compounds can also be used as valuable intermediates e.g. for the production of other, in particular pharmacologically active compounds, use Find.

Aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können z.B.From the compounds according to the invention e.g.

4(1H)-Pyrimidinone hergestellt werden, wie sie in der gleichzeitig eingereichten deutschen Patentanmeldung der gleichen Anmelderin "Neue heterocyclisch substituierte 4(1H)-Pyrimidinon-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel" beschrieben sind: 4(iH)-Pyrimidinon-Verbindungen der allgemeisen Formel worin R3, alk und n die für Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, können aus den erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I oder deren Tautomere oder Salze erhitzt und/oder mit organischen oder anorganaschen Säuren behandelt. Die Verbindungen der Formel I werden dabei in oder ohne Gegenwart inerter organischer Lösungsmitteloder Lösungsmittelgemische erhitzt, vqrzugsweise auf Temperaturen von 100 bis 1800C; oder aber mit organischen oder anorganischen Säuren in oder ohne Gegenwart organischer Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische unter Kühlen oder bei erhöhten-Temperaturen, vorzugsweise bei Oo bis 100°C, insbesondere bei 70 bis 100 C, und zweckmäßigerweise unter wasserfreien Bedingungen, behandelt.4 (1H) -pyrimidinones are prepared as described in the German patent application filed at the same time by the same applicant "New heterocyclically substituted 4 (1H) -pyrimidinone compounds, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them": 4 (iH) - Pyrimidinone compounds of the general formula in which R3, alk and n have the meanings given for formula I can be prepared from the compounds according to the invention by heating a compound of the formula I or their tautomers or salts and / or treating them with organic or inorganic acids. The compounds of the formula I are heated in or without the presence of inert organic solvents or solvent mixtures, preferably to temperatures of 100 to 1800C; or with organic or inorganic acids in or without the presence of organic solvents or solvent mixtures with cooling or at elevated temperatures, preferably from 0o to 100.degree. C., in particular from 70 to 100.degree. C., and expediently under anhydrous conditions.

Geeignete organische Lösungsmittel sind z.B. Benzol, Toluol, Xylol und o-Dichlorbezzol. Als organische oder anorganische Säuren können z.B. verwendet werden: Halogenwasserstoff, vorzugsweise Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure, wobei man vorzugsweise Essigsäure verwendet. Wird die Ringschlußreaktion in Gegenwart von Säuren ausgeführt, so sollen diese wenigstens in katalytischen Mengen vorliegen. Die genannten 4(1H)-Pyrimidinone und deren pharmakologisch,verträgliche Salze - mit den Verbindungen der Formel I vergleichbare pharmakologische Wirkungen, insbesondere eine Hemmung gegenüber dem Ferment Xanthinoxydase, auf und können deshalb als wertvolle Therapeutika, vorzugsweise zur Behandlung der Gicht, Verwendung finden.Suitable organic solvents are e.g. benzene, toluene, xylene and o-dichlorobenzene. As the organic or inorganic acids, there can be used, for example are: hydrogen halide, preferably hydrogen chloride, p-toluenesulphonic acid, Acetic acid, sulfuric acid or perchloric acid, preferably acetic acid used. If the ring closure reaction is carried out in the presence of acids, then should these are present at least in catalytic amounts. The 4 (1H) -pyrimidinones mentioned and their pharmacologically acceptable salts - with the compounds of the formula I. comparable pharmacological effects, in particular an inhibition against the Ferment xanthine oxidase, and can therefore be used as valuable therapeutic agents, preferably for the treatment of gout, find use.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomeren und Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine 4(lfl)-Pyrimidinon-Verbindung der allge-- meinen Formel II worin R31 alk und n die vorgenannte Bedeutung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel III worin R1 und R2 die vorgenannte Bedeutung besitzen, umsetzt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV worin R1 und R2 die vorgenannte Bedeutung besitzen, mit einem Orthoameisensäuretrialkvlester (HC(OR)3) oder einem Dialkoxymethylester einer aliphatischen Carbonsäure (R'COOCH(OR)2) in Gegenwart eines Säureanhydrids umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Hydrazinderivat der Formel V H2N - MH- CO - (alk) n - R3 V 3 worin R³, alk und n die vorgenannte Bedeutung besitzt, umsetzt und, wenn erwünscht, in einer nach a) oder b) erhaltenen Verbindung eine freie Verbindung in ein Salz, insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz, überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes, insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz überführt. 4 Bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III nach Variante a) arbeitet man vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie z.B.The invention also relates to a process for the preparation of compounds of the general formula I and their tautomers and salts, characterized in that a) a 4 (lfl) -pyrimidinone compound of the general formula II wherein R31 alk and n has the aforementioned meaning with an amine of the general formula III in which R1 and R2 have the abovementioned meaning, reacts, or b) a compound of the general formula IV where R1 and R2 have the aforementioned meaning with a trialkyl orthoformate (HC (OR) 3) or a dialkoxymethyl ester of an aliphatic carboxylic acid (R'COOCH (OR) 2) in the presence of an acid anhydride and the reaction product obtained with a hydrazine derivative of the formula V H2N - MH - CO - (alk) n - R3 V 3 wherein R³, alk and n has the aforementioned meaning, and, if desired, in a compound obtained according to a) or b) converts a free compound into a salt, in particular pharmacologically acceptable Salt, converted or a salt obtained converted into the free compound or into another, in particular pharmacologically acceptable, salt. 4 When reacting a compound of the formula II with a compound of the formula III according to variant a), the reaction is preferably carried out in an inert organic solvent or solvent mixture, such as, for example

in Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Äthylacetat, Chloroform, Dimethylformamid, Acetonitril, oder in Alkoholen, wie z.B. Athanol oder Isopropanol und vorzugsweise in Methanol, unter Kühlung oder bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° und 100°C, und insbesondere zwischen 200 und 30°C.in benzene, toluene, xylene, dioxane, ethyl acetate, chloroform, dimethylformamide, Acetonitrile, or in alcohols such as ethanol or isopropanol and preferably in methanol, with cooling or at elevated temperature, preferably at temperatures between 0 ° and 100 ° C, and in particular between 200 and 30 ° C.

Nach Verfahrensvariante b) wird eine Verbindung IV mit einem Orthoameisensäurealkylester oder einem Dialkoxymethylester einer organischen Carbonsaure in oder vorzugsweise ohne Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, umgesetzt, wobei man bei Raumtemperatur oder vorzugsweise bei Temperaturen von 500 bis 1500C, insbesondere 800 bis 1200C, oder Siedetemperatur des Lösungsmittels arbeitet. Dabei arbeitet man bei der Umsetzung von IV mit Orthoameisensäuratrialkylestern zweckmäßigerweise in Gegenwart mindestens äquimolarer Mengen an Anhydrid1 bei der Umsetzung von IV mit Dialkoxymethylestern in Gegenwart mindestens katalytischer Mengen an Anhydrid, wobei man die Orthoester- oder Dialkoxymethylester vorzugsweise im Überschuß, insbesondere in der 2- bis 4-fachen molaren Menge bezogen auf IV, einsetzt.According to process variant b), a compound IV is obtained with an alkyl orthoformate or a dialkoxymethyl ester of an organic carboxylic acid in or preferably without the presence of inert organic solvents, e.g. benzene, toluene, xylene, o-dichlorobenzene, reacted, being at room temperature or preferably at temperatures of 500 up to 1500C, in particular 800 to 1200C, or the boiling point of the solvent. The implementation of IV is carried out with atrialkyl orthoformate expediently in the presence of at least equimolar amounts of anhydride1 in the Implementation of IV with dialkoxymethyl esters in the presence of at least catalytic ones Amounts of anhydride, the orthoester or dialkoxymethyl ester being preferred in excess, in particular in 2 to 4 times the molar amount based on IV, begins.

Die Umsetzung des aus IV und Orthoameis ensaretrialkylester bzw. Dialkoxymethylester einer organischen Carbonsäure erhaltenen Reaktionsproduktes mit dem Hydrazinderivat V wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Chloroforn, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dimethylformamid und insbesondere Essigester unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder vorzugsweise bei erhohten Temperaturen, insbesondere zwischen 50 und 1500C, oder bei Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorgenommen.The implementation of the ensaretrialkyl ester or dialkoxymethyl ester from IV and orthoform an organic carboxylic acid obtained reaction product with the hydrazine derivative V is preferably used in an inert organic solvent, e.g. in chloroform, Benzene, toluene, xylene, dioxane, dimethylformamide and especially ethyl acetate among Cooling, at room temperature or preferably at elevated temperatures, in particular between 50 and 1500C, or at the boiling point of the solvent.

Orthoameisensäuretrialkylester HC(OR)3 sind solche, in denen R eine Alkylgruppe mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen bedeutet, und insbesondere der Orthoameisensäuretrimethyl- oder triäthylester. Trialkyl orthoformate HC (OR) 3 are those in which R is a Is an alkyl group having 1 to 7, preferably 1 to 4, carbon atoms, and in particular the trimethyl or triethyl orthoformate.

Dialkoxymethylester von organischen Carbonsauren -R'COOCH(OR)2 sind solche, in denen R' einen organischen Rest , z.B. Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl und vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 7, Vorzugsweise t bis 4 Sohlenstoffatomen bedeutet, und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffator.en bedeutet, und insbesondere das (Dimethoxymethyl)-acetat oder aus (Diäthoxymethyl)-acetat. Dialkoxymethyl esters of organic carboxylic acids -R'COOCH (OR) 2 are those in which R 'is an organic radical, e.g., aryl, aralkyl, cycloalkyl and preferably a hydrogen atom or an alkyl group of 1 to 7, preferably t denotes up to 4 carbon atoms, and R denotes an alkyl group with 1 to 7, preferably 1 to 4 carbon atoms, and in particular (dimethoxymethyl) acetate or from (diethoxymethyl) acetate.

Saureanhydride sind Anhydride oder gemischte Anhydride organischer Carbonsauren mit vorzugsweise 1 bis 4 Sohlenstoffatomen, z.B. Propionsäureanhydrid oder Buttersäureanhydrid, und insbesondere Acetanhydrid oder Ameisensäure-Essigsäure-anhydrid. Dabei kann es zweckmäßig sein, zusätzlich zum Anhydrid (zumindest wenn es sich um ein von einem die Ameisensäurekomponente enthaltenden gemischten Anhydrid verschiedenes handelt) eine mindestens katalytische Menge Ameinsäure zuzusetzen, wodurch die Reaktionszeit verringert wird. Acid anhydrides are organic anhydrides or mixed anhydrides Carboxylic acids with preferably 1 to 4 carbon atoms, e.g. propionic anhydride or butyric anhydride, and in particular acetic anhydride or formic acid-acetic anhydride. It can be useful in addition to the anhydride (at least if it is a mixed anhydride other than a mixed anhydride containing the formic acid component is) to add at least a catalytic amount of amic acid, thereby reducing the reaction time is decreased.

Die Reaktionsbedingungen der oben beschriebenen Umsetzungen werden dabei unter Berücksichtigung aller in den Reaktionsteilnehmern befindlichen Substituenten gewählt.The reaction conditions of the above-described reactions are taking into account all the substituents in the reactants chosen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgend einer Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen aus dem Reaktionsgemisch isolierten Verbindung, ausgeht, und die zusatzlichen Verfahrensschritte durchfuhrt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder ein2 als Ausgangsstoff verwendete Verbindung unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates, einer tautomeren Form oder eines Salzes verwendet.The invention also relates to those embodiments of the method where one of one at some stage in the process is an intermediate obtainable from the reaction mixture isolated compound, goes out, and the additional Carries out procedural steps or terminates the procedure at any stage, or a compound used as a starting material under the reaction conditions forms or in the form of a reactive derivative, a tautomeric form or of a salt used.

Die neuen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen können je nach den Reaktionsbedingungen in freier Form oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen-erhalten werden, welche Forminin an sich bekannter Weise ineinander überführbar sind.The new compounds with salt-forming groups can vary depending on the Reaction conditions in free form or in the form of their salts with inorganic or organic acids or bases are obtained, which forminin is known per se Way are convertible into one another.

Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können in Wasser leicht oder schwer löslich sein, wobei die schwer löslichen Salze besonders für die Herstellung von Retard-Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.The salts of the compounds according to the invention can easily be dissolved in water or sparingly soluble, the sparingly soluble salts especially for the production of sustained release forms of the compounds according to the invention can be used.

Als Ausgangsstoffe für die Verfahren der vorliegenden erfindung werden vorzugsweise solche verwendet, die zu den oben als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.As starting materials for the method of the present invention are preferably those used in addition to those described above as being particularly valuable Connections lead.

Die Ausgangsstoffe der Formel II werden in der gleichzeitig eingereichten deutschen Patentanmeldung der gleichen Anmelderin "Neue heterocyclisch substituierte 4(1H)-Pyrimidinon-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel" beschrieben: Die 4(lH)-Pyrimidinone der Formel II werden z.B. erhalten, indem mam ein substituiertes 3-Chlor-2-hydrazonomethyl-4-aza-2,4-pentadiennitrile der allgemeinen Formel oder dessen Tautomere oder Salze , worin R1, R2, R3, alk und n die vorgenannten Bedeutungen besitzen, mit organischen oder anorganischen Säuren behandelt. Dabei arbeitet man ohne oder vorzugsweise in Gegenart- organisher Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische, wie z.B. in Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dimethylforrnamld-1 Essigester oder Chloroform, vorzugsweise in Alkoholen, insbesondere in Methanol, unter Kühlen oder bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen O0C und 60°C, und insbesondere bei 20°C.The starting materials of the formula II are described in the German patent application filed at the same time by the same applicant "New heterocyclically substituted 4 (1H) -pyrimidinone compounds, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them": The 4 (1H) -pyrimidinones of the formula II are obtained, for example, by mam a substituted 3-chloro-2-hydrazonomethyl-4-aza-2,4-pentadiene nitrile of the general formula or its tautomers or salts, in which R1, R2, R3, alk and n have the aforementioned meanings, treated with organic or inorganic acids. It works without or preferably in counterpart organic solvents or solvent mixtures, such as in benzene, toluene, xylene, dioxane, Dimethylformald-1, ethyl acetate or chloroform, preferably in alcohols, especially in methanol, with cooling or at elevated temperatures, preferably between 0 ° C and 60 ° C, and especially at 20 ° C.

Die 3-Chlor-2-hydrazononetllyl-E-aza-2,«-pentadiennitrile und deren Salze mit organischen und anorganischen Säuren werden erhalten, indem man Formylazapentadiennitrile der Formel worin Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung R3 - (alk) n - CO-NH-NH2, worin R3, alk und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt' und, wenn erwunscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einer salzbildendon Gruppe eine freie Verbindung in eines ihrer Salze, insbesondere pharmakologisch verträgliche Salze, überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes, insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz, überführt. Dabei arbeitet man vorzugsceisc in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie z.B. in Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Äthylacetat, Chloroform, Dimethylformamid oder in Alkoholen, wie z.B. Äthanol oder Isopropanol, unter Kühlung oder bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° und 1000C oder bei Siedetemperatur des Lösungsmittel, insbesondere zwischen 200 und 60°C. Die als-Ausgangsprodukte verwendeten Formylazapendiennitrile werden in der luxemburgischen Patentanmeldung Nr. 66 036, Substituierte Formylazapentadiennitrile und Verfahren zu ihrer Herstellung, beschrieben. Sie werden erhalter, indem 'man ein Azapentadienylidenammonium-Salz der allgemeinen Formel worin R¹', R²', R3' und R4' gleich oder verschieden sind und einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder worin ~1' mit R2 und/oder R3 mit R4' zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, in der gegebenenfalls eine Methylengruppe durch -0-, -S- oder durch die NR7-Gruppe, ersetzt sein kann, z.B. eine 3-Aza-, 3-Thia-, 3-Oxa-penta-methylengruppe und eine Pentamethylengruppe, bilden, wobei R7 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und X- für ein Äquivalent eines Anions einer organischen oder anorganischen Säure steht, hydrolysiert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein. Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes -Salz überführt. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in einem wäßrig-organischen Medium, also in Gegenwart von in Wasser löslichen oder mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittelen, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei -20° bis +50°C und insbesondere bei 20° bis 30°C, durchgeführt; dabei arbeitet man zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Stabilisators, vorzugsweise in Gegenwart von Pyrogallol. Das Verhältnis Wasser/organisches Lösungsmittel ist in weiten Grenzen variierbar, wobei man zweckmäßigerweise bei einem Verhältnis 1 : 10 bis 10 : 1 arbeitet Organische Lösungsmittel im wäßrig-organischen Reaktionsmedium sind in Wasser lösliche oder mit Wasser mischbare Lösungsmittel, zum Beispiel Alkohole, wie z.B. Methanol, Isopropanol, Butanol, Glykole, wie z.B. Triäthylenglykol oder 1,2-Propandiol, Dioxan, Glykoläther, wie z.B. Diäthylenglykol-dimethyläther, Ketone, wie z.B. Aceton oder Methyl-äthyl-keton, Formamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfon, von denen eines oder mehrers zusammen mit Wasser verwendet werden können, und insbesondere Äthanol oder Acetonitril.The 3-chloro-2-hydrazononetllyl-E-aza-2, «- pentadiene nitriles and their salts with organic and inorganic acids are obtained by adding formylazapentadiene nitriles of the formula in which Ri and R2 have the meanings given above, reacts with a compound R3 - (alk) n - CO-NH-NH2, in which R3, alk and n have the meanings given above and, if desired, in a compound obtained with a salt-forming group converts a free compound into one of its salts, in particular pharmacologically acceptable salts, or converts a salt obtained into the free compound or into another, in particular pharmacologically acceptable salt. It works vorzugceisc in an inert organic solvent or solvent mixture, such as benzene, toluene, xylene, dioxane, ethyl acetate, chloroform, dimethylformamide or in alcohols, such as ethanol or isopropanol, with cooling or at elevated temperature, preferably at temperatures between 0 ° and 1000C or at the boiling point of the solvent, in particular between 200 and 60 ° C. The formylazapentadiene nitriles used as starting materials are described in Luxembourg patent application No. 66 036, Substituted formylazapentadiene nitriles and processes for their preparation. They are obtained by adding an azapentadienylidene ammonium salt of the general formula wherein R¹ ', R²', R3 'and R4' are identical or different and represent a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 7, preferably 1 to 4 carbon atoms, or in which ~ 1 'with R2 and / or R3 with R4' together represent a An alkylene group with 2 to 5 carbon atoms in which a methylene group can optionally be replaced by -0-, -S- or the NR7 group, for example a 3-aza, 3-thia, 3-oxa-penta-methylene group and a pentamethylene group, where R7 is a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 7, preferably 1 to 4 carbon atoms, and X- is an equivalent of an anion of an organic or inorganic acid, hydrolyzed, and, if desired, a free one obtained Connection in one. Salt or a salt obtained is converted into the free compound or into another salt. The hydrolysis is preferably carried out in an aqueous-organic medium, i.e. in the presence of water-soluble or water-miscible organic solvents, with cooling, at room temperature or at elevated temperature, preferably at -20 ° to + 50 ° C and in particular at 20 ° up to 30 ° C; it is expedient to work in the presence of a suitable stabilizer, preferably in the presence of pyrogallol. The water / organic solvent ratio can be varied within wide limits, a ratio of 1:10 to 10: 1 being expediently used. Organic solvents in the aqueous-organic reaction medium are water-soluble or water-miscible solvents, for example alcohols such as methanol , Isopropanol, butanol, glycols such as triethylene glycol or 1,2-propanediol, dioxane, glycol ethers such as diethylene glycol dimethyl ether, ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, formamide, dimethylformamide or dimethyl sulfone, of which one or more can be used together with water, and especially ethanol or acetonitrile.

X - ist vorzugsweise ein Äquivalent eines Anions einer starken anorganischen oder organischen Säure, aus verfahrenstechnischen Gründen insebesondere eines solchen Anions, das mit dem Kation der angegebenen Formel ein in Wasser schwer lösliches Salz bildet, z.B. ein Äquivalent eines Anions der Pikrin-, Styphinin-, Pikrolon-Hexachloroplatin-, Jodwasserstoff- oder Tetrafluoroborsäure, und in erster Linie Perchlorat. Azapentadientylen ammonium-Salze der angegebenen Formel sind bekannt oder können in bekannter Weise durch Vilsmeyer-Formylierung aus Malonsäuredinitril, Cyanessigester oder Cyanacetamid hergestellt werden (siehe belgische Patentschrift 739 243). X - is preferably an equivalent of an anion to a strong inorganic one or organic acid, for process engineering reasons in particular one of these Anion, which with the cation of the formula given is a sparingly soluble in water Salt forms, e.g. one equivalent of an anion of the picrine, styphinine, picrolon-hexachloroplatinum, Hydroiodic or tetrafluoroboric acid, and primarily perchlorate. Azapentadientylene ammonium salts of the formula given are known or can be used in a known manner by Vilsmeyer formylation from malononitrile, cyanoacetate or cyanoacetamide (see Belgian patent 739 243).

Dio Verbindungen IV können durch Umsetzung, z.B. Erhitzen auf 50°, von Cyanacetamid mit Formamidacetalen R¹R²N-CH(OR)2, worin R, R¹ und R² die vorgenannten Be-Bedeutungen besitzen, erhalten werden. Gemäß der belgischen Patentschrift 727 754 lassen sie sich auch herstellern durch Erhitzen von z.B. Morpholin mit Orthoarnoisensäure triäthylester und Cyanacetamid.The compounds IV can by reaction, e.g. heating to 50 °, of cyanoacetamide with formamide acetals R¹R²N-CH (OR) 2, wherein R, R¹ and R² have the aforesaid Have Be-meanings, are preserved. According to Belgian patent 727 754 they can also be produced by heating e.g. morpholine with orthoarnoisenic acid triethyl ester and cyanoacetamide.

Dialkpxyinethyl ester einer orgarlischen Carbonsäure können z,S, nach dem von Z.W. Scheeren und W. Stevens, Rec. 85 [1966] 793 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.Dialkpxyinethyl ester of an organic carboxylic acid can z, S, after that of Z.W. Scheeren and W. Stevens, Rec. 85 [1966] 793 getting produced.

Die Verbindungen der Formel V sind bekannt oder lassen sich auf bekannte Weise aus den entsprechenden Carbonsäurealkylestern mit Hydrazinhydrat herstellen.The compounds of the formula V are known or can be derived from known ones Way from the corresponding carboxylic acid alkyl esters with hydrazine hydrate.

Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Isomerengemische, wie Racemate, oder in Form der reinen Isomeren, wie optisch aktiven - Komponenten, vorliegen. Werden Isomerengemische erhalten, so kann die Auftrennung in die optisch aktiven Isomeren nach bekannten Methoden geschehen. The compounds according to the invention can optionally be used as isomer mixtures, such as racemates, or in the form of the pure isomers, such as optically active components, are present. If mixtures of isomers are obtained, the separation into the optical active isomers happen according to known methods.

Racemate lassen sich z.B. auf Grund physikalischchemischer Unterschiede in die optisch aktiven Antipoden auftrennen, z.B. aufgrund der verschiedenen Löslichkeitseigenschaften von diastereomeren Salzen, oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus einem optisch akti.ven Lösungsmittel, oder durch Chromatognaphie, insbesondere Dünnschichtchromatographie an einem optisch aktiven Trägermaterial, wobei insbesondere der pharmakologisch wirksamere und/oder weniger toxische reine Antipode isoliert wird. Racemates can, for example, be based on physical-chemical differences separate into the optically active antipodes, e.g. due to the different solubility properties of diastereomeric salts, or by fractional crystallization from one optically active solvents, or by chromatography, especially thin layer chromatography on an optically active carrier material, in particular the pharmacologically more effective and / or less toxic pure antipode is isolated.

Bs können Arzneimittel hergestellt werden, die eine oder mchrerc der erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Form oder in Form eines pharmakologisch verträglichen Salzes als Wirkstoff, gegebenenfalls auch im Gemisch mit anderen pharmakologisch wirksamen Stoffen, enthalten. Diese Arzneimittel können wie üblich hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger kombiniert, wie einem Füllmittel, einem Verdünnungsmittel, einem Korrigens und/oder anderen für Arzneimittel üblichen Bestandteilen. Die Mittel können z.B. in festem Zustand als Tabletten oder Kapseln oder in flüssiger Form als Losungen oder Suspensionen hergestellt werden. Der pharmazeutische Träger kann auch die üblichen Verdünnungs-oder Tablettierzusätze enthalten, wie Zellulosepulver, Haisstärke, Lactose und Talk, wie sie für derartige Zwecke üblich sind.Bs can be manufactured that have one or more of the Compounds according to the invention in free form or in the form of a pharmacological compatible salt as active ingredient, if necessary also in a mixture with other pharmacologically active substances. These medicines can be prepared as usual, by combining the active ingredient with a pharmaceutical carrier, such as a Filler, diluent, corrector and / or others for drugs usual ingredients. The means can e.g. in the solid state as tablets or Capsules or in liquid form as solutions or suspensions. The pharmaceutical carrier can also contain the usual diluents or tableting additives such as cellulose powder, shark starch, lactose and talc as used for such Purposes are common.

Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren. Die pharmazeutischen Präparate enthalten etwa 0,1 % bis 75 90, vorzugsweise etwa 1 a,' bis etwa 50 %, des Aktivstoffes. Die Verabreichung kann enteral, z.B. oral, oder parenteral erfolgen, wobei die Einzeldosen zwischen 10 und 1000 mg, vorzugsweise bei 50 bis 500 mg, Wirkstoff liegen. The production of the pharmaceutical preparations takes place in itself in a known manner, e.g. by means of conventional mixing, granulating or coating processes. The pharmaceutical preparations contain about 0.1% to 7590, preferably about 1 a, 'up to about 50%, of the active ingredient. Administration can be enteral, e.g. oral, or parenterally, the individual doses being between 10 and 1000 mg, preferably 50 to 500 mg, active ingredient.

Die angegebenen Dosen können 1 bis 4 mal am Tag, z.B.The indicated doses can be 1 to 4 times a day, e.g.

zu den Mahlzeiten und/oder am Abend, verabreicht werden.with meals and / or in the evening.

Die Einzeldosis, die Häufigkeit der Verabreichung und die Dauer der Behandlung richten sich dabei nach der Natur und der Scnwere der Erkrankung.The single dose, the frequency of administration and the duration of the Treatment depends on the nature and severity of the disease.

Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch Arzneimittel1 insbesondere zur Behandlung der Gicht, die durch den Gehalt einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I in freier Form oder in Form pharmakologisch verträglicher Salz- gekennzeichnet sind, sowie ihre Herstellung.The invention therefore also relates in particular to medicaments1 used to treat gout caused by the content of one or more compounds of general formula I in free form or in pharmacologically acceptable form Are marked with salt, as well as their production.

Beispiel eines Ansatzes zur Herstellung von 75 000 Tabletten à 100 mg Wirkstoff Bestandteile: 7 t 500 kg N-Isonikotinoyl-N''-(3-morpholino-2-cyanoacryloyl)-formamidrazon 4,875 kg'Maisstärke 0,225 kg amorphe Kieselsäure 0,300 kg Natriumlaurylsulfat 0,375 kg Polyvinylpyrrolidon 1,200 kg Pektin 0,375 kg Talk 0,150 kg Magnesiumstearat 15,0.00 kg Der Wirkstoff, die Maisstärke, die amorphe Kieselsäure und das Natriumlaurylsulfat werden gemischt und gesiebt.Example of an approach for the production of 75,000 tablets of 100 each mg active ingredient Ingredients: 7 t 500 kg N-isonicotinoyl-N '' - (3-morpholino-2-cyanoacryloyl) -formamidrazone 4.875 kg corn starch 0.225 kg amorphous silica 0.300 kg sodium lauryl sulfate 0.375 kg polyvinylpyrrolidone 1.200 kg pectin 0.375 kg talc 0.150 kg magnesium stearate 15.0.00 kg The active ingredient, corn starch, amorphous silica and sodium lauryl sulfate are mixed and sifted.

Diese Mischung wird mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in 2,4 l Äthanol befeuchtet und durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm granuliert.This mixture is with a solution of the polyvinylpyrrolidone in 2.4 l Ethanol moistened and granulated through a sieve with a mesh size of 1.25 mm.

Das Granulat wird bei 400C getrocknet und mit dem Pektin, Taik und Magnesiumstearat gemischt. Diese Mischung wird auf einem Rundläufer zu Tabletten à 200 mg und 8 mm Durchmesser verpreßt.The granulate is dried at 400C and mixed with the pectin, Taik and Magnesium stearate mixed. This mixture is turned into tablets on a rotary machine 200 mg each and 8 mm in diameter pressed.

Beispiel eines Ansatzes zur Herstellung von 200 000 Kapseln à 100 mg Wirkstof Bestandteile: 20,000 kg N-Isonikotinoyl-N''-(3-morpholino-2-cyanoacryloyl)-formamidrazon ->0,050 kg amorphe KieselsSure.Example of an approach for the production of 200,000 capsules of 100 each mg of active ingredient: 20,000 kg of N-isonicotinoyl-N '' - (3-morpholino-2-cyanoacryloyl) -formamidrazone -> 0.050 kg amorphous silica.

20,050 kg Der Wirkstoff in feingepulverter Fo= und die ungepresste amorphe Kieselsäure werden gut gemischt und in Hartgelatinakapseln Grösse 4 abgefüllt.20.050 kg The active ingredient in finely powdered Fo = and the unpressed amorphous silica are mixed well and filled into size 4 hard gelatin capsules.

Die nachfolgenden Beispielen erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken.The following examples explain the invention in more detail, without it to restrict.

Beispiele Beispiel 1 15 g 2-Cyano-3-morpholino-acrylamid, 40 g Orthoameisensäure-triä-thylester, 25,4 g Essigsäurean-Anhydrid und 7s4 g Ameisensaure werden unter Rühren 2 Stunden auf 100 0C erhitzt und dann am Rotationsverdampfer bei 55-600C eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Essigester gelöst und mit einer Lösung von 14 g Isonikotinsäurehydrazid in 100 ml Eisessig versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, dann wird der Niederschlag abgesaugt und mit heißen Acetonitril zur Reinigung verrührt. Man erhält 17,9 g (68 % d. Th.) N-Isonikotinoyl-N''-(3-morpholino-2-cyano-acryloyl)-formamidrazon vom Schmp. 161-1640C (Umwandlung). Examples Example 1 15 g of 2-cyano-3-morpholino-acrylamide, 40 g of triethyl orthoformate, 25.4 g of acetic anhydride and 754 g of formic acid are stirred for 2 hours heated to 100 0C and then concentrated on a rotary evaporator at 55-600C. The residue is dissolved in 100 ml of ethyl acetate and treated with a solution of 14 g of isonicotinic acid hydrazide added to 100 ml of glacial acetic acid. The mixture is stirred for 1 hour at room temperature, then the The precipitate is filtered off with suction and stirred with hot acetonitrile for cleaning. You get 17.9 g (68% of theory) N-isonicotinoyl-N "- (3-morpholino-2-cyano-acryloyl) -formamidrazone of m.p. 161-1640C (conversion).

Analog können aus 2-Cyano-3-morpholino-acrylamid und einem Säurehydrazid der Formel R³-CO-NH-NH3 die folgenden Verbindungen der Formel I (R1R - = Morpholino, n = 0) erhalten werden: R Scbmp.E0C AusbeuteE% 82 o . . 168-169 ' 82 0 EN 8 - ~ 202-204 202-2Q4 Zers. 86,6 11 \IYN CH,-K i/2 H,O 184-i86 Zers, 17r3 E5C6 < x 1/2 H201 184-186 Zers. - 77s3 65 2 C6H5 U ~ - - -. The following compounds of the formula I (R1R - = morpholino, n = 0) can be obtained analogously from 2-cyano-3-morpholino-acrylamide and an acid hydrazide of the formula R³-CO-NH-NH3: R Scbmp.E0C Yield E% 82 o. . 168-169 '82 0 EN 8 - ~ 202-204 202-2Q4 decomp. 86.6 11 \ IYN CH, -K i / 2 H, O 184-186 dec, 17r3 E5C6 <x 1/2 H201 184-186 dec. - 77s3 65 2 C6H5 U ~ - - -.

Beispiel 2 Aquimolare Mengen von 1-Isonikotinoylamino-5-cyane-4[1H]-oxo-pyrimidin und Morpholin werden in Methanol 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man saugt ab und erhält N-Isonikotinoyl-N''-(3-morpholino-2-cyano-acrylosl)-formamidrazon vom Schmp. 161-1640C (Umwandlung).Example 2 Equimolar amounts of 1-isonicotinoylamino-5-cyane-4 [1H] -oxo-pyrimidine and morpholine are stirred in methanol for 2 hours at room temperature. Man sucks and receives N-isonicotinoyl-N '' - (3-morpholino-2-cyano-acrylosl) -formamidrazone of m.p. 161-1640C (conversion).

Analog können durch Einsatz der entsprechenden Ausgangsmaterialien die , übrigen der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindungen der Formel I (R¹R²N- = -Morpholino) erhalten werden.Analogously, by using the appropriate starting materials the remaining compounds of the formula I described in Example 1 (R¹R²N- = -Morpholino) can be obtained.

Claims

1. N-Acyl-N ″ - (3-amino-2-cyano-acryloyl) -formamidrazones of the general formula I. and their tautomers and salts, in which R¹ and R² are identical or different and represent a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 7, preferably 1 to 4 carbon atoms, where if one of the radicals R1 or R2 is a hydrogen atom, the other Radical has a meaning different from hydrogen, or in which R and R² together represent an alkylene group with 2 to 5 carbon atoms in which a methylene group can optionally be replaced by -0-, -S- or by the -NR7 group, for example a 3- Aza, 3-thia, 3-oxapentamethylene group and pentamethylene group, and in which R1 and R² are in particular a methyl group or together form a 3-oxapentamethylene group, R7 is a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 7, in particular 1 to 5 carbon atoms, alk denotes a straight-chain or branched alkylene group with 1 to 5 carbon atoms, and preferably a methylene or ethylene group, n is 0 or 1 and R3 is e denotes a heterocyclic radical of aromatic character or a partially or perhydrogenated derivative of such a radical.

2. Process for the preparation of N-acyl-N ″ - (3-amino-2-cyano-acryloyl) -formamidrazones of the general formula I. and their tautomers and salts, in which R1 and R2 are identical or different and represent a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 7, preferably 1 to 4 carbon atoms, where, if one of the radicals R1 or R2 is a hydrogen atom, the other A radical has a meaning different from hydrogen, or in which R and R2 together represent an alkylene group with 2 to 5 carbon atoms in which a methylene group may be replaced by a heteroatom such as -O-, -S-, or through the -NR7 group can, for example, a 3-aza, 3-thia, 3-oxapentamethylene group and a pentamethylene group, and in which R1 and R2 are in particular a methyl group or together form a 3-oxapentamethylene group, R7 is a hydrogen atom or a An alkyl radical with 1 to 7, in particular 1 to 5 carbon atoms, denotes a straight-chain or branched alkylene group with 1 to 5 carbon atoms, and preferably a methylene or ethylene group , denotes, n is 0 or 1 and R3 denotes a heterocyclic radical of aromatic character or a partially or perhydrogenated derivative of such a radical, characterized in that -a) a 4 (1H) -pyrimidinone compound of the general formula II in which R3, alk and n have the aforementioned meaning with an amine of the general formula III in which R1 and R have the abovementioned meaning, reacts, or b) a compound of the general formula IV where R1 and R2 have the aforementioned meaning with a trialkyl orthoformate - or a dialkoxymethyl ester of an aliphatic carboxylic acid in the presence of an acid anhydride and the reaction product obtained with a hydrazine derivative of the formula V H2N-NH-CO- (alk) n - R³ V wherein R³, alk and n has the abovementioned meaning, and, if desired, in a compound obtained according to a) or b), a free compound is converted into a salt, in particular a pharmacologically acceptable salt, or a salt obtained is converted into the free compound or into another , especially pharmacologically acceptable salt transferred.

3. The method according to claim 2, characterized in that at the reaction of compounds of the formula IV with a trialkyl orthoformate works in the presence of at least equimolar amounts of anhydride.

4. The method according to any one of claims 2 or 3, characterized in that that in variant b) in addition to the anhydride, if it is not a die Formic acid component containing mixed anhydride acts, in the presence of a at least catalytic amount of formic acid works.

5. Medicines, especially for the treatment of gout, marked by the content of one or more of those mentioned in claim 1 substituted N-Acyl-N "- (3-amino-2-cyano-acryloyl) -formamidrazones, or of their tautomers or their pharmacologically acceptable salts.