DE2410181B2 - Migraine treatment medicaments - contg. lithium orotate, ergotamine tartrate, caffeine and quinine dihydrochloride - Google Patents

Migraine treatment medicaments - contg. lithium orotate, ergotamine tartrate, caffeine and quinine dihydrochloride

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Abstract

Medicaments for treating migraine disorders (migraine, migraine attacks, vasomotor headache, hemicrania) contain lithium crotate as main active ingredient, in combination with ergotamine tartrate, caffeine and quinine dihydrochloride. Lithium orotate is a particularly advantageous compound for administration of lithium because it is highly specifically absorbed into glial regions of the brain and permits much lower lithium doses to be used than is the case with conventional lithium salts. This in turn means that control of serum lithium levels is not necessary when lithium orotate is used.

Description

H,OH, O

O H COO ■ LiO H COO ■ Li

(Bruttoforme): C5H3LiN2O^ ■ H2O) enthält. (Gross forms): C 5 H 3 LiN 2 O ^ ■ H 2 O) contains.

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur oralen Lithium-Behandlung.The invention relates to a medicament for oral lithium treatment.

Zur Behandlung von Gefäß- und Gewebserkrankungen, insbesondere im cerebralen Bereich, ist die Verwendung von Lithium-Salzen, insbesondere von Lithium-Acetat, Lithium-Carbonat und Lithium-Citrat, bekannt. Die Anwendung dieser bekannten Lithium-Präparate setzt allerdings die Verabreichung solcher Mengen an Lithium voraus, daß es bei der Behandlung notwendig ständiger Lithium-Kontrollen des Blutserums bedarf. Diese Kontrollen sind technisch schwierig und haben bisher in der Routineanwendung von Lithium ein solches Hindernis dargestellt, daß ein Großteil aller Patienten, die einer Lithium-Therapie bedurft hätten, nicht von dieser Therapie profitieren konnten.For the treatment of vascular and tissue diseases, especially in the cerebral area, the Use of lithium salts, especially lithium acetate, lithium carbonate and lithium citrate, known. The use of these known lithium preparations, however, presupposes the administration of such Amounts of lithium indicate that it is necessary in the treatment of constant lithium controls of the blood serum requirement. These controls are technically difficult and have so far been used in routine use of lithium presented such an obstacle that the majority of all patients who would have required lithium therapy, could not benefit from this therapy.

Es sind auch bereits Lithium-Verbindungen bekannt, die aus der Synthese eines pflanzlichen Wachstumsfaktors, wie Parachlorophenoxyessigsäure, 2,4-Dichlorophenoxyessigsäure, 2,4,5-Trichloro-phen-oxyessigsäure, 2-Methyl-4-chloro-phenoxyessigsäure, Λ-Naphtoxyessigsäure und ^-Indolessigsäure einerseits und Lithium oder eines Lithiumderivats, besonders in Form des Lithiumcarbonats, andererseits bestehen. Ein entsprechendes Arzneimittel soll in Tagesdosen zwischen 100 und 500 mg zur Behandlung von Geisteskrankheiten Anwendung linden (vgl. DT-OS 19 06 199). Da jedoch die genannten Wachstumsfaktoren über kurz oder lang sämtlich ausgesprochen giftig für die menschliche Leber sind — die polychlorierten Kohlenwasserstoffe gelten als klassische lebertoxische Verbindungen, das gleiche trifft für Naphtol- und Judol-Verbindungen zu —, scheidet eine Daueranwendung derartiger Lithiumpräparate am Menschen aus. Andererseits ist aber die Lithiumbehandlung eine Therapie auf Dauer, unter Umständen über Jahrzehnte, weshalb keines dieser Lithiumpräparate im klinischen Bereich zur Lithiumtherapie angeboten wird, auch nicht zur klinischen Erprobung, vielmehr bislang hierfür nur die oben erwähnten konventionellen Lithiumsalze, wie Lithiumcarbonat und Lithiumacetat, Anwendung finden.Lithium compounds are also already known that result from the synthesis of a plant growth factor, such as parachlorophenoxyacetic acid, 2,4-dichlorophenoxyacetic acid, 2,4,5-trichlorophenoxyacetic acid, 2-methyl-4-chloro-phenoxyacetic acid, Λ-naphthoxyacetic acid and ^ -Indolacetic acid on the one hand and lithium or a lithium derivative, especially in the form of Lithium carbonate, on the other hand. A corresponding drug should be used in daily doses between 100 and 500 mg for the treatment of mental illnesses use linden (cf. DT-OS 19 06 199). However, since sooner or later all of the growth factors mentioned are extremely toxic to the human liver are - the polychlorinated hydrocarbons are classic compounds that are toxic to the liver, the same applies to naphtol and judol compounds -, long-term use of such lithium preparations is ruled out on people. On the other hand, however, the lithium treatment is a long-term therapy, under Circumstances for decades, which is why none of these lithium preparations in the clinical field for lithium therapy is offered, not even for clinical testing, rather only the above for this so far mentioned conventional lithium salts such as lithium carbonate and lithium acetate, use.

Das nach der Erfindung vorgesehene Arzneimittel zur oralen Lithium-Behandlung zeichnet sich detnge-The medicament for oral lithium treatment provided according to the invention is distinguished

HNHN

H1OH 1 O

(BrUUOfOnTIeLC5H3LiN2O4 · H2O) enthält.(BrUUOfOnTIeLC 5 H 3 LiN 2 O 4 · H 2 O) contains.

Bei dem erfindungsgemäß zur Anwendung vorgesehenen Lithium-Orotat handelt es sich um ein synthetisch gewonnenes, weißes bis fast weißes kristallines Pulver mit einem Molekulargewicht von 180,05. In Wasser ist Lithiumorotat schwer löslich (<0,5 g in 100 ml), in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln dagegen praktisch unlöslich.The lithium orotate intended for use in accordance with the invention is synthetic recovered white to almost white crystalline powder with a molecular weight of 180.05. Is in water Lithium orotate is sparingly soluble (<0.5 g in 100 ml), but in common organic solvents practically insoluble.

Es wurde gefunden, daß die als Lithiumorotat vorliegende Verbindung von Lithium und Orotsäure einen Wirkstoff ergibt, der in die Gruppe der spezifischen Mineral- oder Elektrolytschlepper gehört. Das Lithiumorotat dringt undissoziiert durch die Zellmembran in das Zellinnere hinein und setzt erst dort an den Strukturen des Zellplasmas das Lithium zum Ion frei. Qort wird das übermäßig retinierte Natrium durch Lithium deplaciert. Es wurde weiter gefunden, daß durch diesen Mechanismus die pathologischen Nebenwirkungen der übermäßigen Natriumretention beseitigt werden. Das orotsäure Trägermolekül im Lithiumorotat hat dabei eine besondere Affinität zu Strukturen des Pentosenmetabolismus, zu denen insbesondere die Glia gehört. Dies dürfte mit der aktiven Schlepperfunktion der Orotsäure in bradytrophe Gewebe zusammenhängen, wie sie bereits im Zusammenhang mit Caleinmorotat und Magnesiumorotat festgestellt wurde (vgl. Zeitschrift für präklinische Geriatrie, 1972. S. 185).It has been found that the compound of lithium and orotic acid present as lithium orotate results in an active ingredient that belongs to the group of specific mineral or electrolyte haulers. The lithium orotate penetrates undissociated through the cell membrane into the interior of the cell and only sets there on the structures of the cell plasma releases the lithium to form ions. Qort gets through the excessively retained sodium Lithium out of place. It was further found that this mechanism reduces the pathological side effects the excessive sodium retention will be eliminated. The orotic acid carrier molecule in lithium orotate has a special affinity to structures of the pentose metabolism, to which in particular the glia heard. This is likely to be related to the active transport function of orotic acid in bradytrophic tissue, as already established in connection with caleinmorotate and magnesium orotate (cf. Journal of Preclinical Geriatrics, 1972. p. 185).

Die besondere therapeutische Wirkung von Lithiumorotat auf Gewebserkrankungen im cerebralen Bereich läßt sich somit erklären durch die Verdrängung von intrazellulärem Natrium durch das Lithium und durch die diesen gerichteten zellulären Transportmechanismus bewirkende Orotsäure mit ihrer besonderen Affinität zu Strukturen des Pentosenmetabolismus, zu denen insbesondere die Glia gehört. Wegen dieses gerichteten, aktiven Transportmechanismus ist auch die Lithiummenge, die für einen vergleichbaren therapeutischen Effekt notwendig ist, beim Arzneimittel mit einem Gehalt an Lithiumorotat wesentlich geringer als bei konventionellen Lithiumsalzen, die über keinen aktiven Transportmechanismus verfugen. Demzufolge sind bei der Therapie mit Lithiumorotat in der Regel keine Serumkontrollen des Lithiumspiegels erforderlich, oder jedenfalls nur in wesentlich größeren Abständen.The special therapeutic effect of lithium orotate on tissue diseases in the cerebral area can thus be explained by the displacement of intracellular sodium by the lithium and by the orotic acid that brings about this directed cellular transport mechanism with its special Affinity to structures of the pentose metabolism, to which the glia belongs in particular. Because of this Directed, active transport mechanism is also the amount of lithium required for a comparable therapeutic Effect is necessary with drugs with a content of lithium orotate much less than with conventional lithium salts, which do not have an active transport mechanism. As a result, at Therapy with lithium orotate usually does not require serum controls of the lithium level, or at least only at significantly longer intervals.

Es hat sich herausgestellt, daß bei oraler Einnahme von 150 mg Lithiumorotat enthaltenden Kapseln (bzw. Tabletten oder Dragees, die nachfolgend von dem Ausdruck Kapseln als mitumfaßt anzusehen sind) gute Erfolge bei der Behandlung von folgenden Erkrankungen bringt: Depression, depressive Verstimmung, Alkoholisinus. Quarlalsalkoholismus, Hypertyreose, juvenile und frühe Formen von Epilepsie, Narkolepsie. Bei der Behandlung von Depression und depressiver Verstimmung empfiehlt sich eine Anfangsbehandlung mit in der Regel zwei bis drei Kapseln täglich: für die Daueriherapie kann die Dosis in der Regel auf eine Kapsel täglich herabgesetzt werden. Auch für die Dinier- und Schutztnerapie des chronischen undIt has been found that when capsules containing 150 mg of lithium orotate are taken orally (resp. Tablets or dragees, which are to be regarded as included in the following by the term capsules) are good Brings success in the treatment of the following diseases: depression, depressed mood, Alcoholism. Quarlal alcoholism, hypertyreosis, juvenile and early forms of epilepsy, narcolepsy. In the treatment of depression and depressed An initial treatment with usually two to three capsules a day is recommended: for the upset Long-term therapy, the dose can usually be reduced to one capsule per day. Also for them Dining and protective therapy of the chronic and

quartalsmäßigen Alkoholismus empfiehlt sich eine Kapsel täglich; desgleichen in der Behandlung der Hypertyreose. Gute Erfolge wurden mit Lithiumorotat auch in der Behandlung leichterer Formen von Epilepsie und Narkolepsie erzielt. Dies insbesondere dann, wenn die Vollblutanalyse spektografisch einen Natriumüberschuß zeigt, eine Inkonstanz des Wasserhaushalts beobachtet wird, und in der ÄC-Messung, wenn der Widerstand unter 4,5 ΚΩ gesunken ist. Dabei empfiehlt sich für die Dauerbehandlung eine 150-mg-Kapsel Lithiumorotat täglich, mindestens jedoch vier Kapseln in der Woche.Quarterly alcoholism is recommended one capsule daily; likewise in the treatment of the Hypertyreosis. Lithium orotate has also had good results in the treatment of milder forms of epilepsy and narcolepsy. This is especially true if the whole blood analysis shows an excess of sodium spectra shows, an inconsistency of the water balance is observed, and in the ÄC measurement, if the Resistance has dropped below 4.5 ΚΩ. A 150 mg capsule is recommended for long-term treatment Lithium orotate daily, but at least four capsules a week.

Klinische Befunde zur Anwendung von LithiumorotatClinical findings on the use of lithium orotate

Es wurden 11 Patienten ausgewählt, die wegen einer endogenen Depression resp. einer endogenen zyklischen psychotischen Verstimmung seit längerer Zeit (6'/2 Monate bis zu 2 Jahren) unter einer Dauerbehandlung mit Li-Acetat resp. Li-Carbonat stehen. In drei Fällen erfolgte diese Dauerbehandlung mit Lithium duriles (Astra), in acht Fällen mit Quilonium resp. Quilonium Ret. (Dauelsberg). Die für die Dauertherapie notwendigen Dosen schwankten zwischen 1 g und bis zu 3 g (6 TbI.) täglich, die gemessenen Li-Spiegel im Serum bewegten sich zwischen 0,6 und 1,05 mval.11 patients were selected because of a endogenous depression resp. an endogenous cyclical psychotic mood for a long time (6 '/ 2 months up to 2 years) under permanent treatment with Li-acetate resp. Li-carbonate stand. On three Cases this long-term treatment was carried out with lithium duriles (Astra), in eight cases with quilonium or. Quilonium Ret. (Dauelsberg). The doses required for long-term therapy varied between 1 g and up to 3 g (6 TbI.) Daily, the measured Li level in the serum ranged between 0.6 and 1.05 meq.

Allen Patienten wurde die Li-Therapie vorgenannter Art entzogen, und zwar ohne irgendeine Veränderung sonstiger Zusatztherapie, und eine Behandlung mit Li-orotat begonnen. Über eine Beobachtungszeit zwischen 4 und 6 Monaten sollten die Patienten diejenige Dosierung von Li-orotat finden, die die gleiche Wirkung zeigt wie voraufgegangene Li-Acetat(-Carbonat)-Therapie. All patients were withdrawn from the aforementioned type of Li therapy without any change other additional therapy, and a treatment with Li-orotat started. Over an observation period between 4 and 6 months, patients should find the same dosage of Li-orotate Effect shows like previous Li-acetate (carbonate) therapy.

Es ergab sich folgende äquieffiziente Dauerdosierung: The following equiefficient long-term dosage resulted:

tgl. 150 mg in 4 Fällen,daily 150 mg in 4 cases,

tgl. 300 mg in 5 Fällen,300 mg daily in 5 cases,

tgl. 450 mg in 2 Fällen.450 mg daily in 2 cases.

Die im Zusammenhang mit dieser klinischen Studie durchgeführten Li-Bestimmungen haben noch etwas anderes ergeben: Nach Entzug von Li-Acetat (-Carbonat) kommt es zu einem Abfall des Li-Spiegels im Serum auf Werte weit unter der Norm. Eine zu große Li-Ausscheidung, die unter der Li-Acetat-Therapie erzwungen wurde und nach deren Absetzen weiterläuft, scheint dafür die Erklärung zu sein. Die sehr niedrigen Li-Spiegel im Serum wurden auch unter der FortsetzungThe Li determinations performed in connection with this clinical study have something else different results: After withdrawal of Li acetate (carbonate), there is a drop in the Li level in the serum to values far below the norm. Too much Li excretion caused by Li acetate therapy was forced and continues after it is discontinued, seems to be the explanation for this. The very low ones Serum Li levels were also under continuation

ίο der Therapie mit Li-orotat beobachtet, oft Werte unter 0,1 mval. Dennoch war der klinische Effekt der Behandlung mit Li-orotat voll entwickelt. Daraus geht hervor, daß der Serum-Li-Spiegel nicht mit der klinischen Wirkung korreliert sein muß, oder mit anderen Worten: Das fortschrittlich gerichtete Transportprinzip von Li-orotat kommt voll zum Ausdruck. Bei allen anderen Li-Verbindungen ist die Erhöhung des Li-Spiege/s im Serum — oft bis an toxische Grenzen — für die Erzielung des Therapie-Erfolges notwendig.ίο the therapy with Li-orotat observed, often values below 0.1 meq. Nevertheless, the clinical effect of treatment with Li-orotate was fully developed. It goes from there shows that the serum Li level need not be correlated with the clinical effect, or with In other words: The progressive transport principle of Li-orotat is fully expressed. With all other Li compounds, the increase in the Li level / s in the serum - often up to toxic limits - necessary for the achievement of the therapy success.

Auf Grund der klinischen Befunde und Erkenntnisse stellen sich die besonderen und überraschenden Wirkungen von Lithium-orotat zusammengefaßt wie folgt dar:The special and surprising ones arise on the basis of the clinical findings and findings Effects of lithium orotate summarized as follows:

1. Die Lhhium-Menge, die für eine vergleichbare Wirkung benötigt wird, ist im Falle der Anwendung von Lilhium-orotat wesentlich geringer (nur 5 bis 15%) als bei Anwendung anderer bekannter Lithium-Salze, insbesondere von Lithium-Acetat und Lithium-Carbonat. Infolgedessen erübrigen sich bei der Anwendung von Lithium-orotat ganz oder weitgehend die aufwendigen Blut-Lithium-Bestimmungen.
2. Lithium-orotat kuriert chronische Alkoholiker in etwa 60 bis 65% aller Fälle, episodische Alkoholiker in über 80% der Fälle, während andere Lithium-Verbindungen nur einen vorübergehenden Effekt bei etwa 30% der Alkoholiker zeigen.1. The amount of lithium that is required for a comparable effect is significantly lower (only 5 to 15%) when using lithium orotate than when using other known lithium salts, in particular lithium acetate and lithium Carbonate. As a result, when using lithium orotate, the complex blood-lithium determinations are completely or largely unnecessary.
2. Lithium orotate cures chronic alcoholics in about 60 to 65% of all cases, episodic alcoholics in over 80% of cases, while other lithium compounds only show a temporary effect in about 30% of alcoholics.

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Arzneimittel zur oralen Lithium-Behandlung, dadurch .gekennzeichnet, daß es Lithiumorotat gemäß der FormelOral lithium treatment drugs, characterized in that it is lithium orotate according to the formula genüber dadurch aus, daß es Lithiumorotat gemäß der Formelcompared to the fact that it is lithium orotate according to the formula
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