DE2402228A1

DE2402228A1 - High yield prodn. of partly known 3-amino-1,2,4-thiadiazoles - by reacting acylguanidines, thiono esters and strong base, then cyclisation with bromine

Info

Publication number: DE2402228A1
Application number: DE2402228A
Authority: DE
Inventors: Bodo Dr Junge
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1974-01-17
Filing date: 1974-01-17
Publication date: 1975-07-31

Abstract

3-Amino-1,2,4-thaidiazoles of formula (i): where R = H, opt. halogenated 1-18C alkyl, aralkyl or phenyl opt. substd. by halogen, NO2, CF3 or lower alkyl; are prepd. by reacting the acylguanidine where R1 = 1-18C alkanoyl or benzoyl opt. substd. by halogen, NO2, NH2, alkoxy, acetamido or lower alkyl, with R-C(S)-OR2 where R2 is 1-6c alkyl, aralkyl or aryl, in the presence of NaH in polar solvent at -40 to 100 degrees C., and dehydrogenatingly cyclisting the obtd. acyl thioacylguanidine with Br2. (I) are inters. to plant protection agents and pharmaceuticals such as antibacterial sulphnamides.

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1,2,4-thiadiazolen Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von zum Teil bekannten 3-Amino-1,2,4-thiadiazolen, vorzugsweise von 3-Amino-5-alkyl-I',2,4-thiadiazolen, die als Zwischenprodukte für die Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen und Pflanzenschutzmitteln verwendet werden können. Process for the preparation of 3-amino-1,2,4-thiadiazoles The present Invention relates to a new chemically unique process for the production of partly known 3-amino-1,2,4-thiadiazoles, preferably of 3-amino-5-alkyl-I ', 2,4-thiadiazoles, as intermediates for the synthesis of active pharmaceutical ingredients and pesticides can be used.

Es ist bereits bekannt geworden # J. Goerdeler u. P. Mertens, Chem. Ber. 103, 1805 (1970) 7, daß man 3-Amino-1,2,4-thiadiazole erhält, wenn man Acylguanidine mit P2S5 in Pyridin schwefelt und die nicht isolierten Zwischenprodukte mit H202 oxidativ cyclisiert. Dieses Verfahren weist jedoch den Nachteil auf, daß die Ausbeuten im allgemeinen sehr niedrig liegen, besonders niedrig im Falle rein aliphatischer Reste in der 5-Position. Für die Methyl- und Äthylverbindung ist die Ausbeute beispielsweise <1 %. It has already become known # J. Goerdeler and P. Mertens, Chem. Ber. 103, 1805 (1970) 7 that 3-amino-1,2,4-thiadiazoles are obtained when acylguanidines Sulfur with P2S5 in pyridine and the non-isolated intermediates with H202 oxidatively cyclized. However, this process has the disadvantage that the yields are generally very low, particularly low in the case of purely aliphatic Remnants in the 5 position. For the methyl and ethyl compounds, the yield is for example <1%.

Ferner ist bereits bekannt geworden t F. Kurzer, J. chem.Furthermore, it has already become known t F. Kurzer, J. chem.

Soc. (London) 1956, 4524 7, daß man 3-Amino-1,2,4-thiadiazole mit einem Arylrest in 5-Stellung erhält, wenn man N-(Aroylamidino)-thioharnstoffe in neutraler Lösung mit H202 umsetzt. Auf diesem Wege wurden jedoch bisher lediglich die drei 3-Amino-1,2,4-thiadiazole mit einem Phenyl-, einem p-Nitrophenyl- und einem p-Chlorphenylrest in der 5-Position hergestellt.Soc. (London) 1956, 4524 7 that 3-amino-1,2,4-thiadiazoles with an aryl radical in the 5-position is obtained if one N- (aroylamidino) thioureas Reacts in neutral solution with H202. In this way, however, have so far only been the three 3-amino-1,2,4-thiadiazoles with one phenyl, one p-nitrophenyl and one p-chlorophenyl radical in the 5-position produced.

Es wurde nun gefunden, daß man die zum Teil bekannten 3-Amino-I,2,4-thiadiazole der Formel in welcher R H, Alkyl mit 1 - 18 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert sein kann, Aralkyl, oder gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl bedeutet, erhält, wenn man Acylguanidine der Formel in welcher R1 einen Alkanoylrest mit 1 - 18 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Amino, Alkenyl, Acetamido oder niederes Alkyl substituierten Benzoylrest bedeutet, mit Thionestern der Formel in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat und R2 Alkyl mit 1 --6 Kohlenstoffatomen, Aralkyl oder Aryl ist, in Gegenwart einer starken Base in einem polaren Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -400C und +100°C umsetzt und die erhaltenen neuen Zwischenprodukte der Formel in der R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben mit Br2 dehydrierend cyclisiert.It has now been found that the 3-amino-1,2,4-thiadiazoles of the formula, some of which are known, can be used in which RH, alkyl having 1-18 carbon atoms, which can optionally be substituted by halogen, aralkyl, or phenyl optionally substituted by halogen, nitro, trifluoromethyl or lower alkyl, is obtained when acylguanidines of the formula in which R1 denotes an alkanoyl radical having 1-18 carbon atoms or a benzoyl radical optionally substituted by halogen, nitro, amino, alkenyl, acetamido or lower alkyl, with thione esters of the formula in which R has the meaning given above and R2 is alkyl with 1-6 carbon atoms, aralkyl or aryl, in the presence of a strong base in a polar solvent at temperatures between -400C and + 100 ° C and the resulting new intermediates of the formula in which R and R1 have the meaning given above with Br2 in a dehydrogenative cyclization.

Bei dieser dehydrierenden Cyclisierung mit Br2 findet eine gleichzeitige Abspaltung des Restes R1 statt, so daß in einem Schritt die entacylierten 3-Amino-1,2,4-thiadiazole gebildet werden: Die Thioacylierung von Alkanoyl- und Aroylguanidinen gelingt unter üblichen Bedingungen, d.h. in Abwesenheit einer starken Base, nicht. Beispielsweise versagt die Umsetzung mit der als besonders wirkungsvollem Thioacetylierungsmittel bekannten S-Thioacetyl-mercaptoessigsäure. Es ist daher als ausgesprochen uberraschend anzusehen, daß die erfindungsgemäße Umsetzung dieser Verbindungen mit Thioncarbonsäureestern in aprotischen Lösungsmitteln in Gegenwart von NaH intermediär die am N3 thioacylierten N1-Alkanoyl- oder Aroylguanidine in guter Ausbeute liefern und daß diese ungewöhnlich leicht durch unmittelbar stattfindende Abspaltung des Acylrestes bei der cyclisierenden Dehydrierung in einem Schritt in 3-Amino-1,2,4-thiadiazole mit freier Aminogruppe übergehen.In this dehydrogenative cyclization with Br2, the radical R1 is split off at the same time, so that the deacylated 3-amino-1,2,4-thiadiazoles are formed in one step: The thioacylation of alkanoyl and aroylguanidines does not succeed under customary conditions, ie in the absence of a strong base. For example, the reaction with S-thioacetyl-mercaptoacetic acid, which is known to be a particularly effective thioacetylating agent, fails. It is therefore to be regarded as extremely surprising that the reaction according to the invention of these compounds with thionecarboxylic acid esters in aprotic solvents in the presence of NaH intermediate gives the N1-alkanoyl- or aroylguanidines thioacylated on the N3 in good yield and that these contribute unusually easily through the immediate cleavage of the acyl radical the cyclizing dehydrogenation in one step in 3-amino-1,2,4-thiadiazoles with free amino group.

Das erfindungsgemäße Verfahren weist den Vorteil auf, daß die 3-Amino-5-alkyl-1,2,4-thiadiazole mit niederen Alkylresten erstmals in Ausbeuten zwischen 40 und 60 % zugänglich werden, während sie gemäß dem Stand der Technik nur in Ausbeuten <1 % hergestellt werden konnten.The process according to the invention has the advantage that the 3-amino-5-alkyl-1,2,4-thiadiazoles with lower alkyl groups are accessible for the first time in yields between 40 and 60%, while according to the prior art they are only produced in yields of <1% could.

Verwendet man Ac Acetylguanidin und Thionessigsäureäthylester als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: 3. Petroläther Die erfindungsgemäß als Ausgangsstoffe verwendbaren Guanidinderivate sind bereits bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.If acetylguanidine and ethyl thionacetate are used as starting materials, the course of the reaction can be represented by the following equation: 3. Petroleum ether The guanidine derivatives which can be used as starting materials according to the invention are already known or can be prepared by known processes.

Als Beispiele seien im einzelnen genannt: Formylguanidin Acetylguanidin Propionylguanidin Butyrylguanidin 1 sobutyrylguanidin Valerylguanidin Lauroylguanidin Palmitoylguanidin Stearoylguanidin i -Phenyl-acetylguanidin « -Phenyl-propionylguanidin 3-Chlor-propionylguanidin Hexahydrobenzoylguanidin Benzoylguanidin p-Nitrobenzoylguanidin o-Chlorbenzoylguanidin m-Toluoylguanidin p-Aminobenzoylguanidin p-Acetamidobenzoylguanidin 5,4-Dichlorbenzoylguanidin 4-Chlor-2-Nitrobenzoylguanidin o-Methoxybenzoylguanidin m-Fluorbenzoylguanidin p-Brombenzoylguanidin Die ebenfalls als Ausgangsstoffe verwendbaren Thioncarbonsäureester werden durch Formel III allgemein definiert. Die Thioncarbonsäureester sind bereits bekannt oder können dadurch hergestellt werden / U. Schmidt, E. Heymann und K. Kabitzke, Chem. Ber. 96, 1478 (1963) 7, daß man Nitrile der Formel R-C=N mit Alkoholen der Formel R20H und HCl in die Imidoesterhydrochloride überführt und diese mit H2S in Pyridin zu den Thioncarbonsäureestern umsetzt: (R und R2 haben die oben angegebene Bedeutung) Als Beispiele seien im einzelnen genannt: Thionameisensäure ä t h y l - und methylester Thionessigsäure " " " Thionpropionsäure " " " Thionbuttersäure " " " Thionisobuttersäure " " " Thionvaleriansäure " " " Thionisovaleriansäure " " " Thionmethyläthylessigsäure " " " Thionpivalinsäure " " " Thioncapronsäure " " " Thioncaprylsäure " " " Thioncaprinsäure " " " Thionlaurinsäure " " " Thionpalmitinsäure " " " Thionstearinsäure " " " Tionphenylessigsäure " " " Thion- -phenylpropionsäure lt " lt Thion-ß-phenylpropionsäure II II " Thion-α-methyl-α-phenylessigsäure " " " Thion-4-chlorbuttersäure " " " Thiontrifluoressigsäure " " " Thionhexahydrobenzoesäure " " " Thionbenzoesäure " " " Thion-p-nitrobenzoesäure " " " Thion-m-chlorbenzoesäure " " " Thion-o-toluylsäure " " " Thion-m-trifluormethylbenzoesäure " " " Thion-o-fluorbenzoesäure 11 lt lt Thion-3-nitro-4-methylbenzoesäure " " " Als Lösungsmittel für die Thiocylierungsreaktion kommen alle inerten organischen polaren Lösungsmittel in Frage, vorzugsweise solche aus der Reihe der aprotischen polaren Lösungsmittel. Als Beispiele seien genannt: Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan.As examples may be mentioned are: formylguanidine acetylguanidine Propionylguanidin Butyrylguanidin 1 sobutyrylguanidin Valerylguanidin Lauroylguanidin Palmitoylguanidin Stearoylguanidin i -phenyl-acetylguanidine "-phenyl-propionylguanidin 3-chloro-p-propionylguanidin Hexahydrobenzoylguanidin benzoylguanidine Nitrobenzoylguanidin Chlorbenzoylguanidin o-m-p-Toluoylguanidin Aminobenzoylguanidin p-Acetamidobenzoylguanidin 5 , 4-dichlorobenzoylguanidine 4-chloro-2-nitrobenzoylguanidine o-methoxybenzoylguanidine m-fluorobenzoylguanidine p-bromobenzoylguanidine The thionecarboxylic acid esters which can also be used as starting materials are generally defined by formula III. The thionecarboxylic acid esters are already known or can be prepared using them / U. Schmidt, E. Heymann and K. Kabitzke, Chem. Ber. 96, 1478 (1963) 7 that nitriles of the formula RC = N are converted into the imidoester hydrochlorides with alcohols of the formula R20H and HCl and these are reacted with H2S in pyridine to give the thionecarboxylic acid esters: (R and R2 have the meaning given above) The following examples may be mentioned individually: Thionformic acid, ethyl and methyl esters, thionacetic acid """Thionpropionicacid""" Thionbutyric acid """Thionisobutyricacid""""Thionvalericacid""" Thionisovaleric acid """Thionmethylethyl acetic acid"""ThionpivalicAcid""" Thioncaproic Acid """ThioncaprylicAcid""" Thioncapric Acid """ThionlauricAcid""" Thionpalmitic Acid """ThionstearicAcid""" Tionphenylacetic Acid """Thion- -phenylpropionic Acid""lt Thionpropionic Acid II" α-methyl-α-phenylacetic acid """Thion-4-chlorobutyricacid""" Thiontrifluoroacetic acid """Thionhexahydrobenzoicacid""" Thionbenzoic acid """Thion-p-nitrobenzoicacid""" Thion-m-chlorobenzoic acid """Thion-o- toluic acid """Thione-m-trifluoromethylbenzoicacid""" Thione-o-fluorobenzoic acid 11 lt lt thione-3-nitro-4-methylbenzoic acid """All inert solvents are used for the thiocylation reaction n organic polar solvents in question, preferably those from the series of aprotic polar solvents. Examples include: dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane.

Als Lösungsmittel für die oxydierende Cyclisierungsreaktion mit Brom kommen Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran, niedere Alkohole usw. sowie Mischungen derselben in Frage.As a solvent for the oxidizing cyclization reaction with bromine come chloroform, methylene chloride, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, lower ones Alcohols, etc., as well as mixtures thereof.

Die Thioacylierungsreaktion wird in Gegenwart einer starken Base durchgeführt. Als solche kommen in Frage: Na-äthanolat, K-tert.-butanolat oder NaNH2. Vorzugsweise verwendet man aber NaH als Base.The thioacylation reaction is carried out in the presence of a strong base. The following can be considered: Na ethanolate, K tert-butoxide or NaNH2. Preferably but NaH is used as the base.

Die Reaktion wird bei Temseraturen zwischen -40°C und +10000, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden.The reaction is preferred at temperatures between -40 ° C and +10000 at room temperature. The reaction can take place at normal pressure, but also can be carried out at increased pressure.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol Acylguanidin 1 - 2 Mol (vorzugsweise 1,1 Mol) ThioncarborXsäureester und 1 Mol Base ein. Die N1-Acyl-N3-thioacylguanidine der Formel IV, die als Zwischenprodukte des erfindungsgemäßen Verfahren auftreten, können in Substanz isoliert werden oder aber durch Zugabe eines wenig polaren Lösungsmittels (z.B. Petroläther) als rohe Alkalisalze aus dem Reaktionsgemisch ausgefällt werden.When carrying out the process according to the invention, one sets up 1 mole of acylguanidine 1-2 moles (preferably 1.1 moles) of thionecarboron acid ester and 1 Mole of base. The N1-acyl-N3-thioacylguanidines of the formula IV, which are used as intermediates of the process according to the invention occur, can be isolated or in substance but by adding a less polar solvent (e.g. petroleum ether) as crude Alkali salts are precipitated from the reaction mixture.

Die erfindungsgemäßen 3-Amino-1,2,4-thiadiazole können als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen und Pflanzenschutzmitteln Verwendung finden. Beispielsweise lassen sie sich zur Herstellung von antibakteriell wirksamen Sulfonamiden verwenden. Setzt man z.B. das erfindungsgemäß erhältliche 3-Amino-5-methyl-1,2,4-thiadiazol um mit 4-Nitrobenzolsulfochlorid und reduziert katalytisch die 4-ständige Nitrogruppe, so erhält man das antibakterielle Sulfonamid der Formel Beispiel 40 g (0,4 Mol) feingepulvertes Acetylguanidin wurden in 300 ml abs. THF suspendiert und gut gerührt. Bei OOC wurden 20 g (0,4 Mol) NaH (50 %ige Suspension; Schuchardt) zugegeben und dann 44 ml (0,4 Mol + 10 %) Thionessigsäureäthylester zugetropft. Dabei stieg die Temperatur auf Raumtemperatur an.The 3-amino-1,2,4-thiadiazoles according to the invention can be used as intermediates for the production of active pharmaceutical ingredients and crop protection agents. For example, they can be used to produce sulfonamides with antibacterial properties. If, for example, the 3-amino-5-methyl-1,2,4-thiadiazole obtainable according to the invention is reacted with 4-nitrobenzenesulfochloride and the 4-position nitro group is catalytically reduced, the antibacterial sulfonamide of the formula is obtained example 40 g (0.4 mol) of finely powdered acetylguanidine were in 300 ml of abs. THF suspended and stirred well. At OOC, 20 g (0.4 mol) of NaH (50% suspension; Schuchardt) were added and then 44 ml (0.4 mol + 10%) of ethyl thionacetate were added dropwise. The temperature rose to room temperature.

Bei 23 - 25 0C wurde gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet war und eine orange gefärbte Lösung vorlag (30 Minuten) Von wenig ungelöstem Rückstand wurde abfiltriert und die klare Lösung mit 3 Liter Petroläther versetzt. Das ausgefallene harzige Produkt wurde durch Dekantieren vom Lösungsmittel befreit und mit Petroläther mehrfach gewaschen. [Nimmt man dieses Salz in Wasser auf und säuert mit Essigsäure an, so fällt das N1-Acetyl-N3-thioacetylguanidin vom Schmelzpunkt 970C aus Es wurde in 500 ml Äthanol gelöst und mit 24 ml 0,4 Mol) Eisessig versetzt. Zu dieser Lösung wurden bei 25 - 300C 26 ml (0,51 Mol) Brom-in 130 ml CHCl3 getropft.The mixture was stirred at 23-25 ° C. until the evolution of hydrogen ceased and an orange colored solution was present (30 minutes) of a little undissolved residue was filtered off and 3 liters of petroleum ether were added to the clear solution. The unusual one Resinous product was freed from the solvent by decantation and washed with petroleum ether washed several times. [If this salt is taken up in water and acidified with acetic acid the N1-acetyl-N3-thioacetylguanidine with a melting point of 970C precipitates It was dissolved in 500 ml of ethanol and treated with 24 ml of 0.4 mol) glacial acetic acid. To this 26 ml (0.51 mol) of bromine in 130 ml of CHCl3 were added dropwise to the solution at 25-300C.

Nach 30 Minuten wurde von ausgefallenem anorganischen Salz abfiltriert *) und aus dem allmählich trübe werdenden Filtrat durch vorsichtige Zugabe von Äther und ein paar Impfkristallen das Hydrobromid des Thiadiazols abgeschieden (über Nacht unter Rühren kristallisieren lassen).After 30 minutes, the precipitated inorganic salt was filtered off *) and from the gradually cloudy filtrate by carefully adding ether and a few seed crystals deposited the hydrobromide of the thiadiazole (overnight let crystallize while stirring).

Rohausbeute an Hydrobromid: 30 g Aus dem Hydrobromid wurde mit 75 ml 10 zeiger Sodalösung das 3-Amino-5-methyl-1,2,4-thiadiazol freigesetzt.Crude yield of hydrobromide: 30 g The hydrobromide became 75% ml of 10 pointer soda solution released the 3-amino-5-methyl-1,2,4-thiadiazole.

Ausbeute: 20 g (45 X der Theorie) Fp. t t35 - 13600 Für die Analyse wurde aus Benzol umkristallisiert: Fp. 138-139°C Ber.: O 31,4 H 4,4 N 36,4 S 27,8 Gef.: C 31,3 H 4,0 N 36,0 S 27,5 Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt. Teilweise wurden sie nicht über die Hydrobromide, sondern durch Einengen der Äthanol/CHCl3-Lösung und Versetzen des Rückstandes mit Sodalösung direkt als freie Basen isoliert.Yield: 20 g (45% of theory). Mp. T 35 - 13600 For the analysis was recrystallized from benzene: Mp. 138-139 ° C. Calc .: O 31.4 H 4.4 N 36.4 S 27.8 Found: C 31.3 H 4.0 N 36.0 S 27.5 The following compounds were prepared analogously. In some cases, they were not made via the hydrobromide, but rather by concentrating the ethanol / CHCl3 solution and adding soda solution to the residue isolated directly as free bases.

Manchmal fällt ein Teil des Reaktionsproduktes schon hier zusammen mit dem anorganischen Salz aus. Durch Zugabe von Sodalösung läßt sich das Amino-thiadiazol jedoch gut ab trennen. Sometimes part of the reaction product already precipitates here together with the inorganic salt. However, the amino-thiadiazole can be separated off easily by adding soda solution.

Fp.: 116 - 118°C Ausbeute: 55 % d. Theorie Fp.: 121 - 123°C Ausbeute: 40 % d. Theorie Fp. 81 - 82°C Ausbeute 50 % d. Theorie Fp. 71 - 72°C Ausbeute: 45 % d. Theorie Fp.: 146°C Ausbeute 65% d. Theorie Fp.: 148 - 150°C Ausbeute: 25 % d. Theorie Fp.: 104 - 105°C Ausbeute: 40 % d. Th.Melting point: 116-118 ° C. Yield: 55% of theory. Theory melting point: 121-123 ° C. Yield: 40% of theory. Theory m.p. 81-82 ° C., yield 50% of theory. Theory mp. 71-72 ° C. Yield: 45% of theory. Theory melting point: 146 ° C, yield 65% of theory. theory Mp .: 148-150 ° C Yield: 25% of theory. Theory melting point: 104-105 ° C. Yield: 40% of theory. Th.

Fp.: 137 - 138°C Ausbeute: 50% d. Th. Mp .: 137-138 ° C Yield: 50% of theory. Th.

Claims

6 Process for the preparation of 3-amino-1,2,4-thiadiazoles of the formula in which RH, alkyl having 1-18 carbon atoms, which can optionally be substituted by halogen, is aralkyl or phenyl which is optionally substituted by halogen, nitro, trifluoromethyl or lower alkyl, characterized in that acylguanidines of the formula in which R1 is an alkanoyl radical having 1-18 carbon atoms or a benzoyl radical optionally substituted by halogen, nitro, amino, alkoxy, acetamido or lower alkyl, with thione esters of the formula in which R has the meaning given above and R2 is alkyl with 1-6 carbon atoms, aralkyl or aryl, is reacted in the presence of a strong base in a polar solvent at temperatures between -400C and + 1000C and the acyl-thioacylguanidines obtained are cyclized dehydrogenatively with bromine .

2. The method according to claim 1, characterized in that as strong base sodium hydride used.

3. The method according to claim 1, characterized in that the carries out dehydrogenative cyclization at room temperature.