DE2360382C2 - Process for the preparation of quinone compounds - Google Patents
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-
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Description
worin R, einen Kohlen wasserstoff rest der folgenden Formel bedeutetwherein R is a hydrocarbon residue of the following Formula means
CH3 CH 3
-CH2--CH 2 -
CH2-CH-C-CH,
A BCH 2 -CH-C-CH,
AWAY
worin η Null (0) oder eine ganze Zahl von 1 bis 9 darstellt; A und B jeweils Wassersioffalome oder eine direkte Bindung zwischen denselben darstellen, die Substiluentcn R2 Methoxygruppen bedeuten, oder zusammen eine divalente Kette der Formelwherein η represents zero (0) or an integer from 1 to 9; A and B each represent hydrogen atoms or a direct bond between the same, the substituents R 2 denote methoxy groups, or together a divalent chain of the formula
-CH = CH-CH = CH--CH = CH-CH = CH-
darstellen, wobei die Herstellung der vorstehend genannten Verbindungen über 1,4-Hydrochlnondiace- ;at-Verbindungen durch Reaktion von 2-Halogen-3-methyl-M-hydrochlnon-dlacetat entsprechend der Formelrepresent, the preparation of the above-mentioned compounds via 1,4-Hydrochlnondiace- ; ate compounds by reaction of 2-halo-3-methyl-M-hydrochloron-dlacetate according to the formula
OCOCH3 OCOCH 3
R, —■' J-CH, R, - ■ ' J-CH,
OCOCH;,OCOCH ;,
erfolgt, worin beide Substituenten R2 die vorstehend genannte Bedeutung haben, und X ein Halogenatom darstellt, mit einer Malogen-Nlckel-Komplex-Verblndung des ττ-Allyl-Typs der Formeltakes place, in which both substituents R 2 have the abovementioned meaning, and X represents a halogen atom, with a Malogen-Nlckel complex compound of the ττ-allyl type of the formula
R1R1
CHCH
CH3 CH3 CH 3 CH 3
NiNi
NiNi
K|K |
CHCH
CII2 CII 2
CII2 CII 2
worin die beiden Substltuenten für R, die vorstehend
genannte Bedeutung besitzen. In einem Lösungsmittel so
der A m id reihe, dad u rch gekennzeichnet, daß
a) die Reaktion zur Bildung von 1.4-Hydrochlnondlacelat-Verblndungen
In einem gemischten Rcaktionsmedlum durchgeführt wird, das aus
einem nlchl-polaren Lösungsmitlei und einem fir>
Lösungsmittel der Amidrelhe besteht, wobei das
Verhältnis von nicht-polarem Lösungsmittel und Amid 25 : I bis 10: I beträgt, undwherein the two substituents for R, have the meaning given above. In a solvent so of the A m id series, denoted by that
a) the reaction to form 1,4-Hydrochlnondlacelat-Verblndungen is carried out in a mixed Rcaktionsmedlum, the polar nlchl-a Lösungsmitlei and a fi r> solvent of Amidrelhe, wherein the ratio of non-polar solvent and amide 25: I to 10: I is, and
b) die M-Hydrochlnon-dlacetal-Verblndungen In an sich bekannter Welse durch Verseifung und anschließende Oxidation zur korrespondierenden Chlnonverblndung umgesetzt werden. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von nicht-polarem Lösungsmittel zu Lösungsmittel der Amidrelhe 20: 1 beträgt.b) the M-hydrochloronodlacetal compounds In known catfish by saponification and subsequent oxidation to the corresponding Chlnonverblndung be implemented. 2. The method according to claim 1, characterized in that that the ratio of non-polar solvent to solvent of the amidrelhe is 20: 1 amounts to.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinon-Verbindungen entsprechend der FormelThe invention relates to a process for the preparation of quinone compounds corresponding to the formula
R2-R 2 -
R2-R 2 -
CH1 CH 1
--CH2CH = C-R1 J-CH3 --CH 2 CH = CR 1 J-CH 3
OCOCH3 OCOCH 3
CH, CH2-CH = C-R1 CH, CH 2 -CH = CR 1
R1-' v —CH,R 1 - 'v - CH,
OCOCH3 OCOCH 3
dargestellt, worin R1 einen linearer: Kohlenwasserstoffen rest bedeutet, der durch die Formelrepresented, wherein R 1 is a linear: hydrocarbons radical represented by the formula
CH3 CH 3
CH2-CH-C-CH2 A BCH 2 -CH-C-CH 2 AB
— H- H
dargestellt lsi, worin η Null (O) oder eine ganze Zahl von I bis einschließlich 9 Ist; A und B jeweils ein Wasserstoffalom oder eine direkte Bindung zwischen den genannten Substltuenten darstellt und die beiden Substltuenten R2 Methoxygruppen sind oder zusammen eine dlvalenie Kohlenwasserstoffkette der Formelis represented by lsi, where η is zero (O) or an integer from I to 9 inclusive; A and B each represent a hydrogen atom or a direct bond between the stated substituents and the two substituents R 2 are methoxy groups or together form a divalent hydrocarbon chain of the formula
-CH = CII-CII = CH--CH = CII-CII = CH-
darstellen.represent.
Die Verbindungen der Formel (la) können In Abhängigkeit von der Stereokonfiguration des Wasserstoffatoms In der 2'-Stellung In Bezug zu der MethylengruppeThe compounds of the formula (Ia) can be dependent of the stereoconfiguration of the hydrogen atom in the 2 'position with respect to the methylene group
worin R1, R2,11, A und B die im Patentanspruch genannten Bedeutungen haben, über 1,4-Hydrochinonacetat-Verbindungen durch Umsetzung entsprechender 2-Halogen-i-methyl-M-hydro-chlnondlacetat-Verblndungen mit einer Halogen-Nlckel-Komplexverblndung des n-Allyl-Typs in einem Lösungsmittel der Amidrelhe.wherein R 1 , R 2 , 11, A and B have the meanings given in the claim, via 1,4-hydroquinone acetate compounds by reacting corresponding 2-halo-i-methyl-M-hydrochloride acetate compounds with a halogen cap -Complex compound of the n- allyl type in a solvent of amidrelhe.
Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf ein verbessertes Verfahren für die Herstellung der Vitamine K1 und K2 und des Coenzyms Q, die über 1,4-Hydrochlnondlacetat-Verblndungen als Zwischenprodukte, die überwiegend In der trans-Form vorliegen, erfolgt.The invention relates in particular to an improved process for the production of vitamins K 1 and K 2 and coenzyme Q, which takes place via 1,4-hydrochloronondlacetate compounds as intermediate products which are predominantly in the trans form.
Die vorstehend genannten 1,4-Hydrochinondlacetai-Zwlschenprodukte werden durch die FormelThe aforementioned 1,4-hydroquinone acetai intermediates are given by the formula
In der 3'-Stellung In dem linearen Kohlenwasserstoffe Form-Isomeren vorliegen, die jeweils durch die Formel der Formel (a) In beiden der zwei möglichen bzw. wahr- dargestellt sind: schelnllchen Stereoisomeren, d. h. den trans- und cls-In the 3'-position in which linear hydrocarbons form isomers are present, each represented by the formula of the formula (a) In both of the two possible resp. true- are represented: small stereoisomers, d. H. the trans- and cls-
CH3 CH 3
OCOCH3 OCOCH 3
R: j CH3 R: j CH 3
OCOCH3 OCOCH 3
CH,— C = C — R, trans-Form (Γ) OCOCH3 y 9H3 CH, - C = C - R, trans form (Γ) OCOCH 3 y 9 H3
,CH,-C = C-R, cis-Form (U'), CH, -C = C-R, cis-form (U ')
IOIO
Die Diacetatverbindungen der Formel (Ia) können leicht durch Verseifung und nachfolgende Oxidation in die entsprechenden Chlnonverblndungen der FormelThe diacetate compounds of the formula (Ia) can easily by saponification and subsequent oxidation in the corresponding chloron compounds of the formula
CH3 CH 3
CH2-CH = C-CH,-CH 2 -CH = C-CH, -
CH3 CH 3
übergeführt werden, worin n, Rj, A und B jeweils die vorstehenden Bedeutungen besitzen.be converted, wherein n, Rj, A and B are each the Have the above meanings.
Genauer ausgedrückt umfassen die Chinonverbindungen der vorstehenden Formel die Gruppe der Verbindungen einschließlich a) Coenzym Q, worin d'n Reste R2 und R2 -OCH3 sind und A und B zusammen eine direkte Bindung ausbilden, b) Vitamin K1, worin die Reste R2 und R2 zusammen ein zwelbindlgen Kohlenwasserstoffrest -CH=CH-CH=CH- ausbilden und A und B Wasserstoffatome darstellen, und c) Vitamin K,, worin die Reste R2 und R2 zusammen einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest -CH=CH-CH=CH- und A und B zusammen eine Dlrektblnduiig ausbilden.More specifically, the quinone compounds of the above formula encompass the group of compounds including a) coenzyme Q, in which d'n radicals R 2 and R 2 are -OCH 3 and A and B together form a direct bond, b) vitamin K 1 , in which the R 2 and R 2 radicals together form a divalent hydrocarbon radical -CH = CH-CH = CH- and A and B represent hydrogen atoms, and c) vitamin K ,, in which the R 2 and R 2 radicals together form a divalent hydrocarbon radical -CH = CH -CH = CH- and A and B together form a straight line.
Es ist offensichtlich, daß die Diacetatverbindung des trans-Form-Isomeren der vorstehenden Formel (Γ), wenn sie einer Verseifung und nachfolgenden Oxidation unterworfen wird, natürlich die entsprechende Chlnonverblndung In der trans-Form-Konfiguration ergibt, während die Dlacetat-Verbindung des cls-Form-Isomeren der vorstehenden Formel (ΙΓ), wenn sie In gleicher Welse einer Verseifung und nachfolgenden Oxidation unterworfen wird, natürlich die entsprechende Chlnonverblndung in der cls-Form-Konfiguration ergibt.It is apparent that the diacetate compound of the trans-form isomer of the above formula (Γ) if it is subjected to saponification and subsequent oxidation, of course the corresponding chlorine compound In the trans-form configuration, while the dlacetate compound gives the cls-form isomer of the above Formula (ΙΓ), if they are in the same catfish a Saponification and subsequent oxidation is subjected, of course, the corresponding chloron compound in the cls-form configuration results.
Obwohl das natürlich vorkommende Coenzym Q, Vitamin K1 und Vitamin K2 normalerweise als trans-Form-Isomeren vorliegen, liegen die durch synthetische Verfahren erzeugten entsprechenden Verbindungen In einem Gemisch ihrer trans- und cls-Form-Verblndungen vor. Da die trans-Form-Verblndungen gegenüber den entsprechenden cls-Form-Verbindungen eine überlegene biologische Aktivität aufweisen, werden die zuerst genannten Verbindungen als Arzneimittel sehr geschätzt und diese Verbindungen sind aus Ihrem Gemisch mit dem co-exlstlerenden cls-Form-Isomeren durch eine geeignete Trennungsmethodik gewonnen worden.Although the naturally occurring coenzyme Q, vitamin K 1 and vitamin K 2 are normally present as trans-form isomers, the corresponding compounds produced by synthetic processes are present in a mixture of their trans and cls-form compounds. Since the trans-form compounds have a superior biological activity compared to the corresponding cls-form compounds, the first-mentioned compounds are highly valued as medicinal products and these compounds are made from their mixture with the co-generating cls-form isomer by a suitable one Separation methodology has been obtained.
Die Frzeugung einer erhöhten Ausbeute der Verbindung der vorstehenden Formel (I) Ist bereits dadurch gelungen, daß man eine Nickelkomplcxvcrblndung des /T-Allyltypus der FormelThe creation of an increased yield of the compound of the above formula (I) has already been achieved by using a nickel complex / T-allyl type of the formula
CH3 CH 3
CH2-CH-C-CH2
A BCH 2 -CH-C-CH 2
AWAY
-H-H
3030th
3535
CH3 CH3 CH 3 CH 3
CHCH
NiNi
NiNi
R,R,
CHCH
CH2 X CH2 CH 2 X CH 2
[in der Formel haben die RrSubstltuen'.en die in der vorstehend angeführten Formel (Ia) angegebuipn Bedeutungen, die X (e) stellen Halogenatome dar, jede der einfachIn the formula, the R r substituents have the meanings given in the above formula (Ia), the X (e) represent halogen atoms, each of which is simple
gepunkteten Linien ( ) bezeichnen eine Semlbin-dotted lines () denote a semi-binding
dung und jede der kombinierten durchgezogenen und gestrichelten Linien ( ) bezeichnen eine SemiDoppelbindung] einer Reaktion mit einer 2-Halogen-3-methyl-hydrochinon-dlacetat-Verbindung, die durch die Formeland each of the combined solid and dashed lines () denote a semi-double bond] a reaction with a 2-halo-3-methyl-hydroquinone-dlacetate compound, which by the formula
OCOCH3 R2 I X OCOCH 3 R 2 IX
5050
CH3 OCOCH3 dargestellt ist, worin X ein Halogenatom bedeutet und die R2-Substituenten die vorstehend bezüglich der Formel (I) erwähnten Bedeutungen besitzen. In einem Reaktlonsmedlum umsetzt, das aus der Gruppe der Amide, wie Dimethylformamid, Dlmethylacetamid, Hexamethylphosphoramld. N-Methylpyrrolldon und Tclramethylhamstoff ausgewählt Ist (vgl. DE-PA 22 58 520.?. angemeldet am 29 11. 1972).CH 3 OCOCH 3 , in which X is a halogen atom and the R 2 substituents have the meanings mentioned above with regard to the formula (I). Reacts in a Reaktlonsmedlum, which from the group of amides, such as dimethylformamide, Dlmethylacetamid, Hexamethylphosphoramld. N-methylpyrrolldone and Tclramethylurstoff Is selected (cf. DE-PA 22 58 520.?. Filed on November 29, 1972).
Das Verfahren trug jedoch nicht zur Erhöhung desThe procedure did not, however, increase the
hi Anteils bzw. der Menge des In den resultierenden Reaktionsprodukten vorliegenden trans-Form-Isomeren bei. Tatsächlich wird In der nachfolgenden Verseifung und dem sich hieran anschließenden Oxidationsverfahren.hi proportion or the amount of In in the resulting reaction products present trans-form isomers. Indeed, in the subsequent saponification and the subsequent oxidation process.
ausgehend von den Reaktionsprodukten ein Gemisch der stereoisomeren Vitamine K, erhalten, das das Vprhaltpis von etwa 70: Jü von trans-Form zu cis-Form aulw?eu Ein ähnliches numerisches Verhältnis wird bei der Bildung von Vitamin K3, ausgehend von dem entsprechen den Redktloiisprodukt, erhalten und In gleicher Weise wird ein Verhältnis von etwa 65 :35 bei Coenzym Q erzielt.starting from the reaction products, a mixture of the stereoisomeric vitamins K is obtained, which has the ratio of about 70: Jü from trans form to cis form aulw? eu A similar numerical ratio is obtained in the formation of vitamin K 3 , starting from the corresponding Redktloiisprodukt, obtained and In the same way a ratio of about 65:35 is achieved with coenzyme Q.
Aufgabe ;!er vorliegenden Erfindung ist es, ein verbesserte.:' Verfahren zur Herstellung von Chlnon-Verbindungeii gemülj Formel (I) über 1,4-Hydrochlnondiacetai-Verblndungen gemäß Formel (Ia) herzustellen, wobei der Anteil der trans-Form-Verblndung in dem resultierenden Reaktionsprodukt der Formel (I) bzw. (Ia) ohne erhebliche Verringerung der Kondensationswirksamkeit erzielt werden kann.The object of the present invention is to provide an improved: ' Process for the preparation of chloron compounds according to formula (I) via 1,4-hydrochloron diacetate compounds according to formula (Ia), the proportion of the trans-form compound in the resulting Reaction product of the formula (I) or (Ia) achieved without a significant reduction in the effectiveness of the condensation can be.
Die vorstehende Aufgabe wird dadurch gelöst, daßThe above object is achieved in that
a) die Reaktion zur Bildung von 1,4-Hydrochinondiacetat-Verbindungen In einem gemischten Reaktlonsmedlum durchgeführt wird, das aus einem nicht-polaren Lösungsmittel und einem Lösungsmittel der Amldrelhe besteht, wobei das Verhältnis von nichtpolarem Lösungsmittel und Amid 25 : 1 bis 10:1 beträgt, unda) the reaction to form 1,4-hydroquinone diacetate compounds Is carried out in a mixed reaction medium consisting of one non-polar solvent and a solvent of Amldrelhe, the ratio of non-polar solvent and amide from 25: 1 to 10: 1, and
b) die M-Hydrochlnondiacetat-Verblndungen In an sich bekannter Weise durch Verseifung und anschließende Oxidation zur korrespondierenden Chlnonverblndung umgesetzt werden.b) the M-hydrochloride diacetate compounds In known way by saponification and subsequent oxidation to the corresponding Chlnonverblndung be implemented.
Die Umsetzungsreaktion unter Bildung von 1,4-Hydrochlnondlacetat-Verblndungen erfolgt bei einer Temperatur Im Bereich von 30 bis 8O0C, vorzugsweise von 50 bis 700C.The conversion reaction to form 1,4-Hydrochlnondlacetat-Verblndungen carried out at a temperature in the range of 30 to 8O 0 C, preferably from 50 to 70 0 C.
Beispielhaft für die Verbindungen der Amidserle, die als eine Komponente des gemischten Reaktionsmediums verwendbar sind, das In dem erfindungsgemäßen Verfahren angewandt wird, können Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethyl-phosphoramid, N-Methylpyrrolldon, Tetramethylharnstoff und dergleichen erwähnt werden. Diese stellen die gleichen Lösungsmittel wie jene dar, die In den Verfahren der vorstehend genannten deutschen Patentanmeldung verwendet werden. Exemplary for the compounds of the amide series, the are useful as a component of the mixed reaction medium used in the process of the present invention is used, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethyl-phosphoramide, N-methylpyrrolldon, Tetramethylurea and the like can be mentioned. These represent the same solvents like those represented in the proceedings of the above mentioned German patent application can be used.
Als Beispiele für die nichtpolaren Lösungsmittel, die als andere Komponente des gemischten Reaktlonsmedlums verwendbar sind, welches bei Durchführung der Erfindung angewandt wird, können die Lösungsmittel der aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; die Lösungsmittel der aliphatischen Kohlenwasserstoffe, wie Pent-an, Hexan und Cyclohexan; und die Lösungsmittel dei Äther wie Dläthyläther, Dl-Isopropyläther. Tetrahydrofuran und Mono- und Dl-glymes verwendet werden.As examples of the non-polar solvents that can be used as the other component of the mixed reaction medium which is used when carrying out the Invention applied, the solvents of aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene and xylene; the solvents of the aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane and cyclohexane; and the solvents dei ethers such as diethyl ether, di-isopropyl ether. Tetrahydrofuran and mono- and Dl-glymes can be used.
Die Verhältnisse des trans-Form-Isomeren zu dem cls-Form-Isomeren
In den Verbindungen der Formel (Ia), die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhalten werden,
betragen Üblicherwelse etwa 85 : 15 Im Fall von Dlhydro-Vltamln-Ki-dlacetat der Formel (Ia), worin zwei
RrSubstltuenten zusammen die zwelblndlge Kette
-CH=CH-CH=CH- ausbilden, sowohl A als auch B gleich H Ist und η die ganze Zahl 3 bedeutet. Das Verhältnis
beträgt etwa 85: 15 Im Fall von Dlhydro-Vltamln-K2(2O)-dlacetat
der Formel (Ia), worin die zwei R2-Substltuenten
zusammen die zwelblndige Gruppe -CH=CH-CH=CH- bilden und A und B zusammen eine
Direktblndung ausbilden und η 3 bedeutet. Schließlich wird das Verhältnis von etwa 80:20 Im Fall \on
Dlhydro-Coenzym-Q (lO)-dlacetat der Formel (Ia) erzielt,
worin jeder der zwei R2-Substltuenten -OCH1 bedeutet,
A und B zusammen eine Direktblndung ausbilden und
>\ die ganze Zahi 'i dau:e!U. Cs ·»■-!·:.·.· festgestellt, daß
diese numerischen Werte des VBr)IaIiRiSiC3 als ,alche
.iufrechterhalten werden, wenn diese 1,4-Dlhydrochlnondlacetat-Verblndungen
der Formel (Ia) nachfolgend in die entsprechenden modifizierten Verbindungen, wie
Vitamin K1, Vitamin K3 (20) und Co^nzym O Π0) übergeführt
werden.
Die Gehalte des trans-Form-Isomeren in den vorstehend
genannten Reaktionsprodukten wurden durch das Verfahren nach L. M. Jackmann et al in Heiv. ChIm,
Acta, 48, 1332 (1965) gemessen.The ratios of the trans-form isomer to the cls-form isomer in the compounds of the formula (Ia) obtained by the process according to the invention are usually about 85:15. In the case of dihydro-vinyl-vinyl acetate of the formula (Ia), in which two R r substituents together form the twelfth chain -CH = CH-CH = CH-, both A and B are H and η is the integer 3. The ratio is about 85:15 in the case of hydro-Vltamln-K 2 (2O) -dlacetate of the formula (Ia), in which the two R 2 -substuenten together form the twelve-membered group -CH = CH-CH = CH- and A and B together form a direct blinding and η denotes 3. Finally, the ratio of about 80:20 is achieved in the case of hydro-coenzyme-Q (10) -dlacetate of the formula (Ia), in which each of the two R 2 substituents is -OCH 1 , A and B together form a direct bond and > \ the whole number i last: e! U. Cs · »■ -! ·:. ·. · Found that these numerical values of the VBr) IaIiRiSiC 3 are maintained as, all, if these 1,4-dihydrochloronondlacetate compounds of the formula (Ia) are subsequently converted into the corresponding modified compounds , such as vitamin K 1 , vitamin K 3 (20) and Co ^ nzym O Π0) are transferred.
The contents of the trans-form isomer in the above-mentioned reaction products were determined by the method of LM Jackmann et al in Heiv. ChIm, Acta, 48, 1332 (1965).
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren werden weitere technische Vorteile dadurch erzielt, daß die gesamten, für die Produktion der in Betracht gezogenen Verbindung erforderlichen Verfahrensstufen gegenüber den ähnlichen bekannten Verfahvensstufen, wie denjenigen der vorstehend genannten deutschen Patentanmeldung, vereinfacht werden.According to the method according to the invention, further technical advantages are achieved in that the compared to the entire process steps required for the production of the compound under consideration the similar known process stages, such as those of the above-mentioned German patent application, be simplified.
Insbesondere wird nach der^ bekannten Stand der Technik die Halogennlckelkomp'exverhindung des n-Allyl-Typus der vorstehenden Formel (II) zunächst durch Reaktion einer Halogenverbindung der Isoprenserie, der FormelIn particular, according to the known state of the art, the halogen-capping complex of the n- allyl type of the above formula (II) is first produced by reaction of a halogen compound of the isoprene series, of the formula
CH3
R1-C = CH-CH2-XCH 3
R 1 -C = CH-CH 2 -X
mit Nlckelcarbonyl, Nl(CO)4 erzeugt und die resultierende
Halogen-Nlckelkomplex-Verblndung (II) in der zweiten Stufe aus Ihrer Lösung durch Abdestlllatlon des
als Lösungsmittel verwendeten Reaktionsmediums isoliert. Die Isolierte Nlckelkomplexverblndung wird sodann
in der dritten Verfahrensstufe der nachfolgenden Kondensationsreaktion in einem Reaktionsmedium der
Amidserle unterworfen. Im Gegensatz zu dem bekannten Stand der Technik ermöglicht das verbesserte erfindungsgemäße
Verfahren die beabsichtigte Reaktion der Bildung der Verbindungen der Formel (Ia) ohne die Verfahrensstufe
der Veränderung des Lösungsmittels Im Verlauf der Verfahrensstufen, dadurch daß die Intermediär
resultierende Lösung der Halogennlckelkomplexverblndung des π-Allyl-Typus der vorstehenden Formel (II)
In Kombination mit einer relativ kleinen Menge der Verbindung
der Amidserle verwendet wird. Es wird somit die In Hietracht gezogene Verbindung, die überwiegend
aus ihrem trans-Form-Isomeren besteht, erhalten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen zusammen mit denen zum Vergleich dienenden Bezugsbeispielen
des bekannten Standes der Technik die Erfindung.generated with Nlckelcarbonyl, Nl (CO) 4 and the resulting halogen-Nlckelkomplex-Verblndung (II) isolated in the second stage from your solution by distilling off the reaction medium used as solvent. In the third process stage, the isolated nickel complex compound is then subjected to the subsequent condensation reaction in a reaction medium of the amide serum. In contrast to the known prior art, the improved process according to the invention enables the intended reaction of the formation of the compounds of the formula (Ia) without the process step of changing the solvent. Type of the above formula (II) In combination with a relatively small amount of the compound of the amide serle is used. The contemplated compound consisting predominantly of its trans-form isomer is thus obtained.
The following examples, along with comparative reference examples of the prior art, illustrate the invention.
Bezugsbeisplel 1
Synthese von Dihydro-Vitamin Κ,-dlacetatReference example 1
Synthesis of dihydro-vitamin Κ, -dlacetate
a) Herstellung von Phytylbromld-Mckelkomplexvcrbindung! a) Preparation of phytyl bromide complex compound!
Eine Lösu .g wurde durch Auflösung von 7,6 g Phytylhromld 90%lger Reinheit In 50 ml Benzol hergestellt. A solution was made by dissolving 7.6 g Phytylhromld 90% high purity Made in 50 ml benzene.
Es wurde eine weitere Lösung durch Auflösung von 5,4 g NI(CO)4 in 35 ml Benzol hergestellt.Another solution was prepared by dissolving 5.4 g of NI (CO) 4 in 35 ml of benzene.
Die zuerst genannte Lösung wurde tropfenweise wäh- *■> rena i Stunden In die zuletzt genannte Lösung unter Stickstoffatmosphäre bei 50 bis 53"C eingetropft. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen während weiteren 2The first-mentioned solution was added drop by drop rena i hours In the last mentioned solution below Nitrogen atmosphere at 50 to 53 "C added dropwise. The The resulting reaction mixture was under the conditions described above for a further 2
Stunden zur Vervollständigung der Reaktion gehalten. Das Lösungsmittel wurde sodann vuii dem Reaktlonsgemisch unter verringertem Druck abdestilliert.Held for hours to complete the reaction. The solvent was then removed from the reaction mixture distilled off under reduced pressure.
L;s wurde die gewünschte Phytylbromld-Nlckelfcnmplexverblndung erhalten. Letztere war für die Verwendung In der nachfolgenden Reaktion nach bekannten Verfahren verwendbar.L ; The desired phytyl bromide complex was obtained. The latter was applicable for use in the subsequent reaction by known methods.
b) Synthese von Dlhydro-Vitamln Kpdlacetat.b) Synthesis of Hydro-Vitamins Kpdlacetat.
Zi; der Im vorstehenden Abschnitt erhaltenen Phytylbromld-Nlckclkomplexverblndung wurden 4,4 g 2-Brom-3-methyl-l ^-naphthodydrochlnondiacetat mil einem Schmelzpunkt von 209"C hinzugefügt, wobei das letztgenannte Dlacetat durch reduktive Dlacctylierung von 2-Brom-3-methyl-l,4-naphthochinon mit Eilsessig mit Zinkstaub erzeugt worden warZi; the one obtained in the previous section 4.4 g of 2-bromo-3-methyl-l ^ -naphthodydrochlnondiacetate mil added to a melting point of 209 "C, the latter dlacetate by reductive dlacctylation of 2-bromo-3-methyl-1,4-naphthoquinone with express vinegar with zinc dust
Das resultierende Gemisch wurde in 80 ml llexamethyl-phosphoramkl aufgelöst und das Ganze auf 50" C während 5 Stunden erwärmt. Nach Beendigung Ui;ι Reaktion wurde die Lösung des Rcaktlonsproduktes in kaltes Wasser eingegossen und mit einem Gemisch aus Benzol und Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und einer Destillation zur Vertreibung des Lösungsmittels unterworfen.The resulting mixture was dissolved in 80 ml of llexamethyl-phosphoramkl dissolved and the whole thing heated to 50 ° C. for 5 hours. After completion Ui; ι Reaction, the solution of the Rcaktlonsproduktes was poured into cold water and mixed with a mixture of Benzene and hexane extracted. The extract was washed with water, dried and subjected to distillation Subject to expulsion of the solvent.
F.s wurde hierdurch eine gelbliche, ölige Substanz erhalten, die durch Slllkagelsäulenchromatographle gereinigt wurde. Es wurden 5,97 g der gewünschten Verbindung als hellgelbe, ölige Substanz In einer Menge von 85.3% der theoretischen Ausbeute erhalten.This made F.s a yellowish, oily substance obtained which was purified by Slllkagelsäulenchromatographle. There were 5.97 g of the desired compound obtained as a light yellow, oily substance in an amount of 85.3% of the theoretical yield.
Die Identifizierung der Substanz wurde durch das InfrarotURI-Absorptlonsspektrum und das kernmagnetische Resonanz(NMR)-Spektrum durchgeführt. Die Elementaranalyse des gereinigten Produktes, für das die Formel C35H5JO4 angenommen wurde, ergab:Identification of the substance was carried out by the infrared URI absorption spectrum and the nuclear magnetic resonance (NMR) spectrum. The elemental analysis of the purified product, for which the formula C 35 H 5 JO 4 was assumed, showed:
C HC H
Berechnet %:
Gefunden VCalculated %:
Found V
78,31
78.3678.31
78.36
9.77
9,969.77
9.96
Verhältnis trans· Form-Isomeren zu cis-Form-lsomeren 68:32.Ratio of trans · form isomers to cis form isomers 68:32.
Das vorstehende Verhältnis des trans-Form-Isomeren zu dem cis-Form-lsomeren In dem Produkt wurde durch Vergleich der relativen Flächen Ihrer Absorption bestimmt, die durch das kernmagnetische Resonanzverfahren mit !00 Megaherz In einem deuterlerten Chloroformlösungsmittel festgestellt wurden. Die der olefinischen Methylgruppe in trans-Form in der dem Hydronaphthochinonkern nächsten Position zugeordnete Absorptionsfläche erscrilen bei 8,15 r, während die der olefinischen Methylgruppe in cis-Form in der dem Dihydronaphthochinonkern des Produktes nächsten Position zugeordnete Absorptionsfläche bei 8.33 τ erschien, wobei die letztere Fläche die Absorpiionsfiäche überlappte, die der terminaien olefinischen Methylgruppe der cis-Form der Seitenkette zugeordnet ist.The above ratio of the trans-form isomer to the cis-form isomer in the product was obtained by comparing the relative areas of their absorbance determined by the nuclear magnetic resonance method with! 00 Megaherz in a clarified chloroform solvent were found. That of the olefinic methyl group in trans form in that of the hydronaphthoquinone nucleus The absorption area assigned to the next position appears at 8.15 r, while that of the olefinic methyl group in cis form in the one closest to the dihydronaphthoquinone nucleus of the product Position assigned absorption area at 8.33 τ appeared, the latter area being the absorption area overlapped that of the terminal olefinic methyl group is assigned to the cis form of the side chain.
Bezugsbeispiel 2
Synthese von Dihydrovitamin K2 (20) diacetatReference example 2
Synthesis of dihydrovitamin K 2 (20) diacetate
a) Herstellung von Geranyl-geranyl-bromid-Nlckeikomplexverbindung. a) Production of geranyl-geranyl-bromide-Nlckeikomplexverbindungen.
Eine [.Äsung wurde durch Auflösung von 12.0 g Geranylgeranylbromtd in 70 ml Benzol erzeugt.A solution was obtained by dissolving 12.0 g Geranylgeranylbromtd produced in 70 ml of benzene.
Eine weitere Lösung wurde durch Auflösung von 9.4 g Ni(CO)., in 55 ml Benzol erzeugt.Another solution was made by dissolving 9.4 g Ni (CO)., In 55 ml benzene.
Der /uersi ^nannten Lösung wurde tropfenweise während 3 Stunden die /u etzt genannte Lösung unter Stick stoffatmosphäre bei einer Temperatur von 5(1 bis 53" C hinzugefügt. Das resultierende Rcaktlonsgemlsch wurde unterThe / uersi called ^ solution was added dropwise over 3 hours, the / u-mentioned solution under ow stick hydrogen atmosphere at a temperature of 5 (1 to 53 "C. The resulting added Rcaktlonsgemlsch was.
IlIl
Berechnet '*>:
Gefunden νCalculates'*>:
Found ν
79.20
79,3279.20
79.32
8.74 8,558.74 8.55
Verhältnis trans-Form-Isomeren /u cis-Form-lsomeren 70 : 30.Ratio of trans-form isomers / u cis-form isomers 70:30.
Das vorstehende Verhältnis des irans-Form-lsonieren zu dem cls-Form-Isomeren In dem Produkt wurde durchThe foregoing relation of the irans-form-isolate to the cls-form isomer in the product has been through
■> Vergleich der relativen Flächen Ihrer Absorption bestimmt, die durch das kernmagnetische Resonanzverfahren mit 100 Megaherz In einem deuterlerten Chloroformlösungsmlttel festgestellt wurden. Die der olefinischen Mciiiy!gruppe ίπ ϊγγιΠλ-ϊ'ογγμ in der dem üytiro■> Comparison of the relative areas of your absorption determined by the nuclear magnetic resonance method with 100 mega hearts in a clarified chloroform solvent were found. The olefinic Mciiiy! Group ίπ ϊγγιΠλ-ϊ'ογγμ in the üytiro
' naphthochinonkern nächsten Position zugeordnete Ahsorptlonslläche erschien bei 8.22 r. während die der olefinischen Methylgruppe in cls-norm In üiv dem Dihydronaphthochinonkern des Produktes nächsten Position zugeordnete Absorptlonsfläche bei 8.33 r'Ahsorptlon surface assigned to the next position in the naphthoquinone nucleus appeared at 8.22 r. while the position assigned to the olefinic methyl group in cls- n orm In üiv the position closest to the dihydronaphthoquinone nucleus of the product is at 8.33 r
> erschien, wobei die letztere Fläche die Absorptlonsfläche überlappte, die der terminaien. olefinischen Me'yhlgruppe der cis-Form der Seitenkette zugeordnet ist> appeared, the latter area being the absorption area overlapped that of the terminaien. olefinic Me'yhl group is assigned to the cis form of the side chain
, Bezugsbeispiel 3, Reference example 3
Synthese von 2.3-Dlmetho\y-5-methy!-6-decaprenyl-1.4-dihydrobenzochinon -dlacetatSynthesis of 2,3-methyl-5-methyl-6-decaprenyl-1,4-dihydrobenzoquinone -dlacetate
a) Herstellung der Decaprenvlbromld-Nickelkomplexverbindung. a) Preparation of the decaprene-bromide-nickel complex compound.
Es wurde eine Lösung durch Auflösung von 23 g Decaprenylbromld in 60 ml Benzol erzeugt.A solution was created by dissolving 23 g of decaprenyl bromide in 60 ml of benzene.
Eine weitere Lösung wurde durch Auflösung von 9 g Ni(CO)4 in 50 ml Benzol hergestellt.Another solution was made by dissolving 9 g of Ni (CO) 4 in 50 ml of benzene.
ι Die zuerst genannte Lösung wurde tropfenweise während 2 Stunden zu der zuletzt genannten Lösung unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 50 bis 55"C hinzugefügt. Das resultierende Reaktlonsgemlsch wurde unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend.ι The first-mentioned solution was added dropwise during 2 hours to the last-mentioned solution under a nitrogen atmosphere at a temperature of 50 to 55 "C. The resulting reaction mixture was added under the same conditions as above.
während weiteren 2 Sumden zur Sicherung des vollständigen Umsatzes der Reaktion gehalten. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation entfernt. Es wurde die gewünschte Decaprenylbromid-Nlckelkomplexverbindung erhalten.while another 2 sums to secure the complete Sales of the reaction held. The solvent was removed from the reaction mixture by distillation removed. It became the desired decaprenyl bromide-nickel complex compound obtain.
b) Synthese von 2.3-Dimethoxy-5-methyl-6-decaprer·'!- 1 ^-dihydrobenzochinondiacetat.b) Synthesis of 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-decaprer · '! - 1 ^ -dihydrobenzoquinone diacetate.
5.2 β 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-brom-l,4-dihydrobenzo-chinondlacetat mit einem Schmelzpunkt von 68 bis 690C wurde zu der im vorstehenden Abschnitt erhaltener, Decaprenylbromid-Nickelkomplexverbindung hinzugefügt. Durch Zugabe von 100 ml Hexamethylphosphoramid wurde d?s resultierende Gemisch in Lösurv gebracht und das Ganze auf 6O0C während 7 Stunden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in kaltes Wasser gegossen und mit einengemischten Lösungsmittel aus Benzol und Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Glaubersalz getrocknet und einer Destillation zur Entfer nung des Lösungsmittels unterworfen. Hierdurch wurde das gewünschte Produkt als hellgelbe, ölige Substan? erhalten. Die Ausbeute betrug 8,57 g entsprechend 60.3 der Theorie. Die ölige Substanz wurde durch Silikaige -Β 5.2 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-bromo-l, 4-dihydrobenzo-chinondlacetat having a melting point of 68-69 0 C were obtained to the in the preceding paragraph Decaprenylbromid-nickel complex compound added. By addition of 100 ml of hexamethylphosphoramide s resulting mixture was in Lösurv d? Brought and the whole is heated to 6O 0 C for 7 hours. After the completion of the reaction, the reaction mixture was poured into cold water and extracted with a mixed solvent of benzene and hexane. The extract was washed with water, dried over Glauber's salt and subjected to distillation to remove the solvent. As a result, the desired product appeared as a light yellow, oily substance. obtain. The yield was 8.57 g, corresponding to 60.3 of theory. The oily substance was replaced by silica
säiilcnchromatographle unlcr Hrhalt von 7.15 g einer ! cllgclben. öligen Substanz gereinigt. Die Ausheule betrug 50.2's, der Theorie.Column chromatograph containing 7.15 g of a ! cllgclben. cleaned oily substance. The howl was 50.2's, the theory.
Die FJenieniaranalyse des Produktes ergab unter der Annahme von (',,,11,,,,O6:The linear analysis of the product, assuming (',,, 11 ,,,, O 6 :
IlIl
Hetwhnel
(iefundepHetwhnel
(iefundep
79.70
79.5479.70
79.54
10.19
10.5010.19
10.50
Verhältnis trans-Form-Isomeren zu cU-Form-lsomeren (i5 : .15.Ratio of trans-form isomers to cU-form isomers (i5: .15.
Das vorstehende Verhältnis des trans-Form-Isomeren /ti dem cls-i'orm-lsomeren in dem Produkt wurde durch Vergleich der relativen Flachen Ihrer Absorptionen bestimmt, die durch das kernmagnetlsche Resonanzverfahren mit 100 Megaher/ in einem deuterierten Chloroloimlösungsmittel festgestellt wurden. Die der oleflnlt-,.l-».m UnlL>liinmnn In If^^c- I ...-m In An* ,!«„, TtlU..,l~~The above ratio of the trans-form isomer / ti the cls-i'orm-isomer in the product was determined by comparing the relative areas of their absorptions found by the nuclear magnetic resonance method to be 100 megahers / in a deuterated chlorine solvent. The the oleflnl t -,. L - ». M UnlL> liinmnn In If ^^ c- I ...- m I n A n * ,!« ", TtlU .., l ~~
■···"- ""."t'»(T>· '" ·■""■' ' "■■" '" ">-' ui-iii i/iiiiuiu-■ ··· "-" "." T '»(T> ·'" · ■ "" ■ '' "■■" '""> -' ui-iii i / iiiiuiu-
ben/ochlnonkern nächsten Position zugeordnete Absorp- .<n lionsfläche erschien bei 8.26 r. während die der olefinischen Methylgruppe in cls-Form in der dem Dlhydroben-/ochinonkern des Produktes nächsten Position zugeordnete Absorptionsfläche bei 8.34 r erschien, wobei die letztere fluche die Absorptlonsflächc überlappte, die der r. tcrminalen olefinischen Methylgruppe der cis-I-'orm der .Seitenkette zugeordnet ist.ben / ochlnonkern absorption assigned to next position. <n lion area appeared at 8.26 r. while that of the olefinic methyl group in cls form in that of the hydrobene / oquinone nucleus of the next position assigned to the product appeared at 8.34 r, with the the latter curse the absorption surface overlapped that of the r. Terminal olefinic methyl group of the cis-I-'form of .Side chain is assigned.
U e i s ρ I e I 1
Synthese von Dihydro-Viiamin K, dlacetatU eis ρ I e I 1
Synthesis of Dihydro-Viiamin K, dlacetat
Hs wurde eine Lösung durch Auflösung von 7,6 g Phytylbromld 90'Uger Reinheit in 50 ml Benzol erzeugt.A solution was produced by dissolving 7.6 g of Phytylbromld 90 'Uger purity in 50 ml of benzene.
F.ine weitere Lösung wurde durch Auflösung von 5.4 g Ni(CO)4 in 35 ml Benzol erzeugt.Another solution was created by dissolving 5.4 g Ni (CO) 4 in 35 ml benzene.
Die zuerst genannte Lösung wurde tropfenweise während 2 Stunden zu der zuletzt genannten Lösung unter Stickstoffatmosphäre und bei einer Temperatur von 53 bis 54"C hinzugegeben.The former solution was added dropwise during 2 hours to the last-mentioned solution under a nitrogen atmosphere and at a temperature of 53 to 54 "C added.
Das resultierende Reaktionsgemisch wurde unter den -<> gleichen Bedingungen wie vorstehend angegeben während 2 weiteren Stunden zur Sicherstellung des vollständigen Ablaufs der Reaktion gehalten. Nach Abkühlung wurden 5 g Dimethylformamid tropfenweise und sodann 4.4g 2-Brom-3-methyl-l,4-napht-ohydrochinondlacetat ■»". eines Schmelzpunkts von 209"C hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 50° C während 5 Stunden einer Reaktion unterworfen. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in kf.lte, verdünnte Chlorwasserstoffsäure eingegossen. Die Lösung wurde mit Diäthyläther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde sodann von dem trockenen Extrakt abdestilliert und es wurde eine hellgelbe, ölige Substanz erhalten, die durch Silikagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von η-Hexan und Diäthyläther als EIuierungsmedium gereinigt wurde. Es wurde das gewüp.rcht= Produkt in Form eines hellgelben Öls erhalten. Di^ \usbeu.e betrug 6.01 g entsprechend einer ro 85.9%igen Ausbeute der Theorie. Das Produkt wurde mittels Infrarot- und kernmagnetischem Resonanzspektrum identifiziert. Die Elementaranalyse des Produktes ergab unter der Annahme von C3SFh2O4:The resulting reaction mixture was kept under the same conditions as stated above for a further 2 hours to ensure that the reaction was complete. After cooling, 5 g of dimethylformamide were added dropwise and then 4.4 g of 2-bromo-3-methyl-1,4-naphtho-hydroquinone acetate with a melting point of 209 ° C. were added. The resulting mixture was subjected to reaction at 50 ° C. for 5 hours. After the completion of the reaction, the reaction mixture was poured into cold, dilute hydrochloric acid. The solution was extracted with diethyl ether. The essential extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then distilled off from the dry extract, and a light yellow oily substance was obtained, which was purified by silica gel column chromatography using a mixture of η-hexane and diethyl ether as an eluting medium. The product was obtained in the form of a light yellow oil. Di ^ \ usbeu.e was 6.01 g, corresponding to a theoretical yield of 85.9%. The product was identified using infrared and nuclear magnetic resonance spectrum. The elemental analysis of the product, assuming C 3 SFh 2 O 4, showed:
6565
C HC H
Verhältnis trans-Form-Isomeren zu cls-Form-lsomcrcn 86: 14.Ratio of trans-form isomers to cls-form isomers 86: 14.
Das vorstehende Verhältnis des trans-Fomi-lsomcrcn zu dem cls-Form-lsomeren in dem Produkt wurde durch Vergleich der relativen Flachen der Absorption bestimmt, die durch das kernmagnetlsche Resonanzverf!ihren mit 100 Megaherz In einem deuterierten C'hloroformlösungsmltlel festgestellt wurden. Die der ofellnlschcn Methylgruppe In trans-Form In der dem Dlhydronaphthochinonkern nächsten Position zugeordnete Absorptlonsfläche erschien bei 8.15 r. während die der olefinischen Melhylgruppe In cls-Form in der dem Dihydronaphthochlnonkern des Produktes nächsten Position zugeordnete Absorptlonsfläche bei 8.33 τ erschien, wobei die letztere Fläche die Absorptlonsfläche überlappte, die der termlnalen, olefinischen Methylgruppe der cls-Form der Seltenketie zugeordnet ist.The above ratio of the trans-form isomer to the cls-form isomer in the product was determined by comparing the relative areas of absorption determined by the nuclear magnetic resonance method with 100 megahertz in a deuterated chloroform solution. The absorptive surface assigned to the ophthalmic methyl group in trans form in the position closest to the hydronaphthoquinone nucleus appeared at 8.15 r. while the absorption area assigned to the olefinic methyl group In cls form in the position closest to the dihydronaphthochinone nucleus of the product appeared at 8.33 τ , the latter area overlapping the absorption area assigned to the terminal, olefinic methyl group of the cls form of the rarity.
Beispiel 2
Synthese von Dlhydro-Vliamln K2 (20) dlacetatExample 2
Synthesis of Dlhydro-Vliamln K 2 (20) dlacetat
Zu einer Lösung von 7,1 g Geranyl-geranylbromid. aufgelöst In 30 ml Benzol, wurde tropfenweise bei 50 bis 53"C während 90 Minuten eine Lösung \on 5.2 g Ni(CO)4 in 30 ml Benzol hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde bei jener Temperatur unter Rührung während weiteren 3 Stunden reagieren gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit FIs gekühlt und das unumgesetzte Nlckelcarbonyl unter verringertem Druck entfernt.To a solution of 7.1 g of geranyl geranyl bromide. Dissolved in 30 ml of benzene, a solution of 5.2 g of Ni (CO) 4 in 30 ml of benzene was added dropwise at 50 to 53 ° C. over 90 minutes. The resulting solution was allowed to react at that temperature with stirring for a further 3 hours. After the reaction had ended, the reaction mixture was cooled with FIs and the unreacted nickel carbonyl was removed under reduced pressure.
Fs wurde eine rötliche Benzollösung erhalten, welche Gerany I -gerany !brom Id -Nickel komplex verbindung enthielt. Zu der Lösung wurden 6 ml Dimethylformamid und 6.8 g 2-Brom-3-methyl-napht-ohydrochlnondlacetat hinzugefügt und das Ganze wurde einer Reaktion bei 50"C unter Rührung während 8 Stunden unterworfen. Nach Beendigung der Reaktion wurde eine 2%lge Chlorwasserstoffsäure zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben und die Lösung mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde getrocknet und einer Destillation zur Entfernung des Lösungsmittels unterworfen. Das hierdurch erhaltene helle Öl wurde durch Silikagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von 10% η-Hexan und Äthyläther als Elutionsmittel gereinigt. Es wurden 9.64 g einer öligen Substanz, entsprechend 91,3% der Theorie der gewünschten Verbindung erhalten.A reddish benzene solution was obtained which contained Gerany I -gerany! Bromine Id -Nickel complex compound. 6 ml of dimethylformamide and 6.8 g of 2-bromo-3-methyl-naphtho-hydrochloride-acetate were added to the solution and the whole was subjected to a reaction at 50 "C with stirring for 8 hours. After the completion of the reaction, 2% hydrochloric acid became added to the reaction mixture and the solution extracted with ether. The essential one The extract was dried and subjected to distillation to remove the solvent. That through this obtained pale oil was determined by silica gel column chromatography using a mixture of 10% Purified η-hexane and ethyl ether as eluents. 9.64 g of an oily substance, corresponding to 91.3% obtained the theory of the desired compound.
Die Identifizierung des Produktes wurde mittels des Infrarotabsorptions- und des kernmagnetischen Resonanzspektrums durchgeführt. Die Elementaranalyse des Produktes ergab unter der Annahme von C35H46O4:The identification of the product was carried out by means of the infrared absorption spectrum and the nuclear magnetic resonance spectrum. The elemental analysis of the product, assuming C 35 H 46 O 4, showed:
C HC H
Berechnet %:
Gefunden %: Calculated %:
Found %:
79.20
79.4479.20
79.44
8.74
8.598.74
8.59
Berechnet V
Gefunden %: Calculates V
Found %:
78.31
78.3478.31
78.34
9.77
9.759.77
9.75
Verhältnis trans-Form-Isomeren zu cis-Form-Isomeren 85: 15.Ratio of trans-form isomers to cis-form isomers 85:15.
Das vorstehende Verhältnis der trans-Form-Isomeren zu dem cis-Form-Isomeren in dem Produkt wurde durch Vergleich der relativen Flächen ihrer Absorptionen bestimmt, die durch das kernmagnetische Resonanzverfahren mit 100 Megaherz In einem de:'-"ierten Chloroformlösungsmittel festgestellt wurden. . e der olefinischen Methylgruppe in trans-Form in der dem Dihydronaphthochinonkern nächsten Position zugeordnete Absorptionsfläche erschien bei 8.22 τ. während die der olefinischen Methylgruppe in cis-Form in der dem Dihydronaphthochinonkern des Produktes nächstenThe above ratio of the trans-form isomers to the cis-form isomer in the product was determined by comparing the relative areas of their absorptions determined by the nuclear magnetic resonance method with 100 megahertz in a de: '- "ated chloroform solvent. e of the olefinic methyl group in trans form in the absorption area next to the dihydronaphthoquinone nucleus appeared at 8.22 τ, while that of the olefinic methyl group in cis form in the one closest to the dihydronaphthoquinone nucleus of the product
I'osllion zugeordnete Absorpltonsll.iche hei X VI : erschien, wohel die letztere Hache tlic Ahsorptionslläehc üherlapplc. die der terminalen olefinischen Methylgruppe der cis-I-'orm der Seltenkette zugeordnet ist.Absorption associated with the disease under X VI: appeared, where the latter thing tlic Ahsorptionslläehc üherlapplc. that of the terminal olefinic methyl group the cis-I-norm of the rare chain is assigned.
Beispiel 3
Synthese von 2,3-Dlmelhoxy-5-melhyl-6-deeaprenyl-l .4-Example 3
Synthesis of 2,3-Dlmelhoxy-5-melhyl-6-deeaprenyl-1,4-
dlhyoiohenzoehlnondi.icetat
(Dlhydro-coenzyni Q1n illacclat)dlhyoiohenzoehlnondi.icetat
(Dlhydro-coenzyni Q 1n illacclat)
/u einer Lösung von 10.3 g Ml(CO)4. aufgelöst In 30 ml n-Mexan. wurde tropfenweise bei 50" C während 2 Stunden eine Lösung 30,5 g Deeaprenylhromid. aufgelöst In 80 ml η-Hexan, zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde unter den vorstehenden Bedingungen wahrend weiteren 2 Stunden zur Beendigung der Reaktion stehengelassen. Nach Abkühlung der n-Hexanlösung wurden tropfenweise 5 g Dlmethyiacctanild hinzugegeben. Weiter wurde eine Lösung von 13.9g 2.3-Dlmethoxy-5-niethyi-b-brom-i^-uihydrobenzochinontii-aceiai, »uIgelöst In 40 ml Benzol, hierin tropfenweise bei 50"C während 1 Stunde hinzugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Cianze unter jenen Bedingungen wahrend weiteren 7 Stunden zur Beendigung der Reaktion stehengelassen. Ciegen Ende dieses Zeltraumes wurde das Reaktlonsgemlsch in verdünnte Chlorwasserstoffsaure eingegossen und die Lösung mit Dläthyläther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und einer Destillation zur Entfernung des Lösungsmittels unterworfen. Es wurde 37 g eines hellgelben Öls erhalten. Das Öl wurde durch Silikagelsäulenchromatographle unter Verwendung eines Gemisches von η-Hexan und Diäthyläther als Elutionsmittel gereinigt. Es wurden 19.5 g einer weißen, wachsartigen Substanz, die bei 36 bis 38'1C Schmolz, als gewünschte Substanz in einer Ausbeute von 51,4"·, der Theorie erhalten. Die Elementaranalyse des Produktes ergab unter der Annahme von C63H96O6 / u of a solution of 10.3 g of Ml (CO) 4 . Dissolved in 30 ml of n-Mexan. a solution of 30.5 g of deeaprenylhromide dissolved in 80 ml of η-hexane was added dropwise at 50 ° C. for 2 hours. The resulting mixture was left to stand under the above conditions for a further 2 hours to complete the reaction. Hexane solution was added dropwise to 5 g of di-methyiacctanild. Further, a solution of 13.9 g of 2,3-di-methoxy-5-niethyi-b-bromo-i ^ -uihydrobenzoquinontii-aceiai, dissolved in 40 ml of benzene, therein was added dropwise at 50 ° C. for 1 hour added. After the addition was complete, the mixture was allowed to stand under those conditions for a further 7 hours to complete the reaction. At the end of this room the reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and the solution was extracted with diethyl ether. The essential extract was washed with water, dried and subjected to distillation to remove the solvent. 37 g of a light yellow oil were obtained. The oil was purified by silica gel column chromatography using a mixture of η-hexane and diethyl ether as an eluent. There were 19.5 g of a white waxy substance at 36 to 38 '1 C Melted obtained as the desired substance in a yield of 51.4 "· of theory. The elemental analysis of the product gave the assumption of C 63 H 96 O 6
C HC H
1 jrhiiltnis I'::tis-I;orm-Isomcren zu cis-IOrm-lsomeren 76 : 24. 1 jrhiiltnis I ':: tis-I ; orm isomers to cis-IOrm isomers 76:24.
Das vorstehende Verhältnis des trans-I-'orm-Isomeren /u dem cls-l orni-Isomeren in dem Produkt wurde durch Vergleich der relativen !-'lachen ihre Absorption bestimmt, die durch das kernmagnetische Resonan/verfahren mit 100 Mcgaherz in einem deuterlerten Chlomlornilösungsmittel festgestellt wurden. Die tier olefinischen Methylgruppe in irans-l'orm in der dem Dihydrobenzochinonkern nächsten Position zugeordnete Absorpllonsfläche erschien bei K.2(> r. während die der olefinischen Methylgruppe In cis-form In der dem Dihydrobenzochinonkcrn des Produktes nächsten Position zugeordnete Absorplionsfläche bei 8.34 r erschien, wobei die letztere Hache ti ie Ahsorplionslläche überlappte, die tier terminalen olefinischen Methylgruppc tier cis-l'orni tier Seitenkette zugeordnet Ist.The above ratio of the trans-I-'orm isomer / u the cls-l orni isomer in the product has been through Comparison of the relative! - 'laugh their absorption determined by the nuclear magnetic resonance method with 100 Mcgaherz in a chlorinated chlorine solution clarified were found. The tier olefinic methyl group in Iran-l'orm in the dihydrobenzoquinone nucleus absorption area assigned to the next position appeared at K.2 (> r. while that of the olefinic methyl group in cis form in that of the dihydrobenzoquinone nucleus of the product's next position assigned absorption surface appeared at 8.34 r, with the the latter hache ti the Ahsorplionslläne overlapped the tier terminal olefinic methyl group cis-l'orni tier Is associated with side chain.
Die in den vorstehend angeführten Versuchen erhaltenen weM-'iiiiiciicti rigcmiissc Mini in tier Ι,ιΙίοΙΙο /us.inimcnuclal-t. The weM-'iiiiiciicti rigcmiissc Mini in tier Ι, ιΙίοΙΙο /us.inimcnuclal-t obtained in the above experiments.
Berechnet %:
Gefunden %: Calculated %:
Found %:
79.70
79,5479.70
79.54
10,19
10.3010.19
10.30
Wie aus den Ergebnissen der vorstehenden Tabelle hervorgeht, ist das erfindungsgemäße Verfahren den des Standes der Technik bezüglich der Verhältnisse der trans-Forni-Isomeren zu cis-Form-lsomeren in d'n resultierenden Produkten überlegen.As can be seen from the results in the table above, the method according to the invention is that of the State of the art with regard to the ratios of the trans-form isomers to cis-form isomers in d'n resulting Superior to products.
Claims (1)
R1- R 2 - ■
R 1 -
Ii
-CH3 • - CH 1 —CH = C - R,
Ii
-CH 3
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