DE2348663A1 - Alpha-phenoxy-beta-azolyl-ketones - prepd. by reacting alpha-phenoxy-beta-(methyldiethylammonio)-ketones with azoles - Google Patents
Alpha-phenoxy-beta-azolyl-ketones - prepd. by reacting alpha-phenoxy-beta-(methyldiethylammonio)-ketones with azolesInfo
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Abstract
Description
ivb (Pha) 2 6. SEP. 19/3ivb (Pha) 2 6th SEP. 19/3
Si/SySi / Sy
Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Äthyl-azolyl-derivatenProcess for the preparation of new 1-ethyl-azolyl derivatives
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von neuen antimykotischen 1-Äthyl-azolyl-derivaten, die teilweise Gegenstand gesonderter, älterer Schutzbegehren sind ^vgl. deutsche Patentanmeldungen P 22 42 454.0, P 23 06 495.1 und P 23 35 020.1 sowie Le A 15 2637.The present invention relates to a new chemical one peculiar process for the production of new antifungal 1-ethyl-azolyl derivatives, some of which are the subject matter separate, older protection requests are ^ cf. German Patent applications P 22 42 454.0, P 23 06 495.1 and P 23 35 020.1 as well as Le A 15 2637.
In diesen älteren Schutzbegehren wird geoffenbart, daß man fungizid und antimykotisch wirksame 1-Äthyl-imidazole bzw. -triazole herstellen kann, wenn man die entsprechenden Halogen- oder Hydroxy-derivate mit Imidazol bzw. 1,2,4-Triazol umsetzt gemäß a):In these older protection requests it is disclosed that fungicidally and antifungal 1-ethyl-imidazole or -triazoles can be prepared by using the corresponding halogen or hydroxy derivatives with imidazole or 1,2,4-triazole implements according to a):
Le A 15 287Le A 15 287
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CO-RCO-R
R1
CH2-C-O-R 1
CH 2 -CO-
CO-R'CO-R '
X = OH,HalX = OH, Hal
Y = Hal,Halogenalkyl, Alkyl,NO2 Y = Hal, haloalkyl, alkyl, NO 2
η = 0-4
R1= H,Alkylη = 0-4
R 1 = H, alkyl
R2= Alkyl,ggf. subst. Phenyl,CycloalkylR 2 = alkyl, if necessary. subst. Phenyl, cycloalkyl
Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil,daß 1-Äthyl—triazole,However, this process has the disadvantage that 1-ethyl-triazoles,
bei denen R für Cycloalkyl,Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht,nicht zugänglich sind.Außerdem liefert es nicht immer brauchbare Ausbeuten.in which R represents cycloalkyl, phenyl or optionally substituted phenyl, are not accessible. In addition, provides there are not always usable yields.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von 1-Äthyl-imidazolen gemäß b) ließ sich ebenfalls nur in schlechten Ausbeuten auf die entsprechenden Triazolverbindungen übertragen.Another process for the preparation of 1-ethyl-imidazoles according to b) could also only be transferred to the corresponding triazole compounds in poor yields.
HaiShark
H3C-C-O-/^ CO-R'H 3 CCO - / ^ CO-R '
Es wurde nun gefunden,daß man die neuen 1-Äthyl-azolyl-derivate der Formel It has now been found that the new 1-ethyl-azolyl derivatives of the formula
Le A 15 287Le A 15 287
- 2 -5098U/1199- 2 -5098U / 1199
Az-CH2-CH-O-</ Az-CH 2 -CH-O- < /
)-R) -R
in welcherin which
R für Alkyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl,R for alkyl, cycloalkyl or optionally substituted phenyl,
Z für Halogen,Halogenalkyl, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Nitro, Cyano, Carbalkoxy und/ oder Phenyl,Z for halogen, haloalkyl, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, Alkylthio, alkylsulfonyl, nitro, cyano, carbalkoxy and / or phenyl,
m für die ganzen Zahlen 0 bis 5 undm for the integers 0 to 5 and
Az für einen Imidazol-, einen 1,2,4-Triazol- oder einen 1,2,3-Triazolrest steht,Az for an imidazole, a 1,2,4-triazole or a 1,2,3-triazole radical,
erhält,wenn man quaternäre Ammoniumjodide der Formelobtained when quaternary ammonium iodides of the formula
C2H5 CO-RC 2 H 5 CO-R
IIII
in welcherin which
R,Z,und m die oben angegebene Bedeutung haben,R, Z, and m have the meaning given above,
mit Azolen der Formelwith azoles of the formula
Az HAz H
IIIIII
in welcher Az die oben angegebene Bedeutung hat,in which Az has the meaning given above,
Le A 15 287Le A 15 287
5098U/11995098U / 1199
in Gegenwart von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 150 G umsetzt.in the presence of solvents or diluents at temperatures converts between 20 and 150 G.
Die neuen 1-Äthyl-azolyl-derivate der Formel I weisen gute antimykotische und fungizide Eigenschaften auf.The new 1-ethyl-azolyl derivatives of the formula I have good antifungal and fungicidal properties.
Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen,daß bei der erfindungsgemäßen Umsetzung ein tertiäres durch ein sekundäres Amin ersetzt wird,weil man im Hinblick auf den Stand der Technik erwarten mußte,daß beim Erhitzen von quaternären Aminen Hofmann-Abbau eintritt und das Azol überhaupt nicht reagieren kann. /""Organikum, VEB, DVW, Berlin (1964) S.2O8_7·It can be described as extremely surprising that with the implementation of the invention, a tertiary amine is replaced by a secondary amine, because in view of the Prior art had to expect that when quaternary amines Hofmann degradation occurs and the azole cannot react at all. / "" Organikum, VEB, DVW, Berlin (1964) p.2O8_7
Zwar wurde,wie in Houben-Weylf Methoden der Organischen Chemief Band 11/1 S. 262 t geoffenbart,Trimethyl-benzylammoniumbromid mit Benzylamin zu Dibenzylamin umgesetzt, jedoch sind hierbei die Reaktionsbedingungen wesentlich schärfer ( ca. 200°C ) ·, zudem liegt die Basizität von Benzylamin weit über der von Imidazol oder Triazol,so daß nach dem Stand der Technik nicht zu erwarten war,daß eine·Austauschreaktion bei so milden Bedingungen wie im vorliegenden Fall eintreten würde.Wie zudem eigene Versuche erwiesen haben läßt sich bei entsprechenden quaternären Oarbonsäureamiden das Amin nicht durch Azole verdrängen,vielmehr lassen sich Carbonsäureamide durch Austausch der Azole aus Carbonsäureimidazoliden sehr leicht herstellen. /~Staab,Lüking,Dürr Chem. Ber. 95, 1275 ( 1962 )J . As disclosed in Houben-Weyl f Methods of Organic Chemistry f Volume 11/1 p. 262 t , trimethylbenzylammonium bromide was reacted with benzylamine to form dibenzylamine, but the reaction conditions here are much more severe (approx. 200 ° C) If the basicity of benzylamine is far higher than that of imidazole or triazole, according to the state of the art it was not to be expected that an exchange reaction would occur under conditions as mild as in the present case Quaternary carboxamides do not displace the amine with azoles; instead, carboxamides can be produced very easily by exchanging the azoles from carboximidazolides. / ~ Staab, Lüking, Dürr Chem. Ber. 95, 1275 (1962 ) J.
Das erfindungsgemäße Verfahren weist eine Reihe von Vorteilen auf.So sind erstmalig 1-lthyl-triazole der Formel I ,in denen E für Phenyl bzw. substituiertes Phenyl oder für Cycloalkyl steht,in guten Ausbeuten und hoher Reinheit zugänglich.Weiter-The process according to the invention has a number of advantages. For the first time there are 1-ethyl-triazoles of the formula I in which E stands for phenyl or substituted phenyl or for cycloalkyl, accessible in good yields and high purity.
Le A 15 287 - 4 -Le A 15 287 - 4 -
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hin werden alle Verbindungen der Formel I , die nach Verfahren a) und b) oft in öliger oder schmieriger Form anfielen, in guter Reinheit und besseren Ausbeuten erhalten.Eine Reinigung durch Umkristallisation oder Salzbildung ist kaum erforderlich.all compounds of the formula I which are produced by the process a) and b) were often obtained in oily or greasy form, obtained in good purity and better yields. A purification by recrystallization or salt formation is hardly necessary.
Verwendet man (2-(4'-Chlorphenoxy)-3~phenyl-prop-3-on-yl3 diäthyl-methyl-ammoniumjodid und 1,2,4-Triazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden :If (2- (4'-chlorophenoxy) -3 ~ phenyl-prop-3-on-yl3 diethyl-methyl-ammonium iodide is used and 1,2,4-triazole as starting materials, the course of the reaction can be represented by the following equation:
j® f—fj® f — f
, + 2 W^nJ1 C2H5 CO ^ H, + 2 W ^ n J 1 C 2 H 5 CO ^ H
-N-(O2H5) 2 N jl f-N- (O 2 H 5 ) 2 N jl f
CH - Mt^ rs CH2-CH-OCH - Mt ^ rs CH 2 -CH-O
H H CO-, HH CO-,
Die Ausgangsstoffe sind durch die Formel II allgemein definiert, R steht vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen,ferner für Cycloalkyl mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen und für Phenyl oder .substituiertes Phenyl,wobei als Substituenten vorzugsweise genannt sein sollen : Halogen insbesondere Chlor,Brom,Fluor,Halogenalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoff- und 2 bis 5 Halogenatomen,Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,Nitro und/oder Cyano.Z steht inThe starting materials are generally defined by the formula II, R preferably represents straight-chain or branched alkyl with one to four carbon atoms, also for cycloalkyl with 5 to 6 carbon atoms and for phenyl or .substituierter Phenyl, which may be mentioned as preferred substituents should: halogen, especially chlorine, bromine, fluorine, haloalkyl with 1 to 2 carbon and 2 to 5 halogen atoms, alkyl with 1 to 4 carbon atoms, nitro and / or cyano.Z is in
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Pormel II vorzugsweise für die unter R genannten Substituenten des Phenylkerns, darüber hinaus aber auch, für Alkoxy, Carbalkoxy,Alkylsulfonyl und Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,außerdem für Phenyljm steht vorzugsweise für die Zahlen 0 bis 4.Pormel II preferably for the substituents mentioned under R. of the phenyl nucleus, but also, for alkoxy, Carbalkoxy, alkylsulfonyl and alkylthio of 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moiety, also preferably phenylm for the numbers 0 to 4.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel II sind noch nicht bekannt.Sie können hergestellt werden,indem man Amine der FormelThe compounds of the formula II which can be used according to the invention are not yet known. They can be made by one amines of the formula
C0H1-C 0 H 1 -
HN-CH0-CH-O-/ -^ ~ TTT HN-CH 0 -CH-O- / - ^ ~ TTT
ι 2 j \_/ m IIIι 2 j \ _ / m III
C2H5 CO-RC 2 H 5 CO-R
in welcherin which
R,Z und m die oben angegebene Bedeutung haben,R, Z and m have the meaning given above,
nach üblichen Methoden methyliert und quarternisiert. Amine der Formel III sind teilweise bekannt.Sie können nach üblichen Methoden,z.B. durch Mannich-Reaktion von Ätherketonen der Formelmethylated and quaternized by customary methods. Amines of formula III are known in part. They can be prepared by customary methods, e.g. through the Mannich reaction of ether ketones formula
IVIV
in welcherin which
R,Z, und m die oben angegebene Bedeutung haben,R, Z, and m have the meaning given above,
mit Formaldehyd und Amin hergestellt werden ^"vergleiche Journal of American Chemical Society 82 ( 1960 ) 1867-1872 und Beispiel 1 ~J with formaldehyde and amine ^ "see Journal of American Chemical Society 82 (1960) 1867-1872 and Example 1 ~ J
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Als Beispiele für die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel II seien genannt :Examples of the compounds of the formula II which can be used according to the invention are:
|lF-(4·-Chlorphenoxy )-3-p-chlorphenyl-prop-3-on-yl] -diäthyl-| IF- (4-chlorophenoxy) -3-p-chlorophenyl-prop-3-on-yl] -diethyl-
methyl-ammoniung odid [T-(2', 4-Dichlorphenoxy)-3-phenyl-prop-3-on-ylj -diäthyl-methyl ammoniation odid [T- (2 ', 4-dichlorophenoxy) -3-phenyl-prop-3-on-ylj -diethyl-
methyl-ammoniumj odid j^-(2',4-Dichlorphenoxy)-3-p-chlorphenyl-prop-3~on-yr]-methyl-ammonium iodide j ^ - (2 ', 4-dichlorophenoxy) -3-p-chlorophenyl-prop-3 ~ on-yr] -
diathyl-methyl-ammoniumjodid I 2-(4-Chlorphenoxy)-3-cyclohexyl-prop-3-on-yl]-diäthyl-diethyl-methyl-ammonium iodide I 2- (4-chlorophenoxy) -3-cyclohexyl-prop-3-on-yl] -diethyl-
methyl-ammoniumjodid jj2-(4-Chlorphenoxy)-4.,4-dimethyl-pent-3-on-yTj -diäthyl-methyl-ammonium iodide jj2- (4-chlorophenoxy) -4., 4-dimethyl-pent-3-one-yTj -diethyl-
methyl-ammoniumj odid Q2-(2-Chlorphenoxy)-4,4-dimethyl-pent-3-on-yr| -diäthyl-methyl-ammonium iodide Q2- (2-chlorophenoxy) -4,4-dimethyl-pent-3-one-yr | diethyl
methyl-ammoniumjodid Q2-(2',4-Dichlorphenoxy)-4,4-dimethyl-pent-3-on-yöj -diäthyl-methyl ammonium iodide Q2- (2 ', 4-dichlorophenoxy) -4,4-dimethyl-pent-3-on-yöj -diethyl-
methyl-ammoniumjodidmethyl ammonium iodide
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten,polaren organischen Lösungsmittel in Präge.Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Toluol,Xylol,Äther wie Lioxan oder Tetrahydrofuran, Nitrile wie Acetonitril und Propionitril,Amide wie Dimethylformamid oder Alkohole wie Äthanol oder Butanol.All inert, polar organic solvents can be used as diluents Solvents in embossing, preferably hydrocarbons such as toluene, xylene, ethers such as dioxane or tetrahydrofuran, Nitriles such as acetonitrile and propionitrile, amides such as dimethylformamide or alcohols such as ethanol or butanol.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C, vorzugsweise bei 50 bis 1200C, vorgenommen.Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction is carried out at temperatures between 20 and 150 ° C., preferably at 50 to 120 ° C. In general, normal pressure is used.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol quaternäre Ammoniumverbindung der Formel II 1 bis 5 Mol Azol ein; ein weiterer Überschuß an Azol bringt keine wesentliche Ausbeuteverbesserung mehr.When carrying out the method according to the invention, sets 1 to 5 moles of azole are added to 1 mole of quaternary ammonium compound of the formula II; a further excess of azole brings no more significant improvement in yield.
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Zur Isolierung der erfindungsgemaßen Stoffe der Formel I wird vom Lösungsmittel abdestilliert,der Rückstand mit Wasser und organischem Lösungsmittel extrahiert,die organische Phase abgetrennt,getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.Der ölige Rückstand kristallisiert nach dem Verreiben und kann durch Umkristallisieren gereinigt werden.To isolate the substances of the formula I according to the invention is distilled off from the solvent, the residue with Water and organic solvent extracted, the organic Phase separated, dried and the solvent was distilled off under reduced pressure. The oily residue crystallizes after trituration and can be purified by recrystallization.
Die erfindungsgemaßen Wirkstoffe weisen eine gute fungizide und antimykotische Wirksamkeit auf.The active ingredients according to the invention have good fungicidal properties and antifungal efficacy.
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Die neuen Wirkstoffe der Formel I sowie deren .Salze besitzen eine sehr gute und breite antimykotische Wirkung, insbesondere gegen Dermatophyten, Epidermatophyten und Sproßpilze sowie biphasische Pilze und Hefepilze, z. B. Trichophyton und Candida. Sie können deshalb mit gutem Erfolg gegen Pilzinfektionen bei Mensch und Tier eingesetzt werden.The new active ingredients of the formula I and their salts a very good and broad antifungal effect, especially against dermatophytes, epidermatophytes and fungi as well biphasic mushrooms and yeasts, e.g. B. Trichophyton and Candida. You can therefore with good success against fungal infections be used in humans and animals.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:The following areas of indication in human medicine can be named, for example:
Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporon Arten, Epidermatophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze.Dermatomycoses and systemic mycoses caused by Trichophyton mentagrophytes and other Trichophyton species, microsporon species, Epidermatophyton floccosum, sprouts and biphasic fungi and molds.
Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:" 'The following can be listed as indication areas in veterinary medicine: "'
Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden.All dermatomycoses and systemic mycoses, especially those caused by the above-mentioned pathogens.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze enthalten oder die aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel I und/oder deren Salzen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen. The present invention includes pharmaceutical preparations, in addition to non-toxic, inert, pharmaceutical suitable carriers contain one or more compounds of the formula I and / or their salts or those of a or several compounds of the formula I and / or their salts, as well as processes for the production of these preparations.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile", z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einemThe present invention also includes pharmaceutical preparations in dosage units. This means that the preparations in the form of individual parts ", e.g. tablets, Dragees, capsules, pills, suppositories and ampoules are available whose active ingredient content is a fraction or a
Le A 15 287 n Le A 15 287 n
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Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die .Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosia enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Y/irkatoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.Corresponding to multiples of a single dose. The .dosing units can e.g. B. 1, 2, 3 or 4 single doses or 1/2, 1/3 or 1/4 of a single dose. Contains a single dose preferably the amount of Y / irkatoff that is used in one application administered and which is usually a whole, a half or a third or a quarter of a Daily dose corresponds.
Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeate oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Ponaulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppoeitorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Fuder und Sprays genannt.Among non-toxic, inert pharmaceutically acceptable carriers are solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and ponaulation aids of all kinds to understand. Preferred pharmaceutical preparations are tablets, coated tablets, capsules, pills, granules, suppoitories, Solutions, suspensions and emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Püll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin, und (f) Reaorptionabeschleuniger, z. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cerylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit, und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) - (i) aufgeführten Stoffe.Tablets, dragees, capsules, pills and granules can contain the active ingredient (s) in addition to the usual carriers, such as (a) cleaning agents and extenders, e.g. B. starches, lactose, cane sugar, glucose, mannitol and silica, (b) binders, e.g. B. carboxymethyl cellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, (c) humectants, e.g. B. Glycerin, (d) disintegrant, e.g. B. agar-agar, calcium carbonate and sodium carbonate, (e) dissolution retarders, e.g. B. paraffin, and (f) reabsorption accelerators, e.g. B. quaternary ammonium compounds, (g) wetting agents, e.g. B. ceryl alcohol, glycerol monostearate, (h) adsorbents, e.g. B. kaolin and bentonite, and (i) lubricants, e.g. B. talc, calcium and magnesium stearate and solid polyethylene glycols or mixtures of the substances listed under (a) - (i).
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den'üblichen-gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammenge-The tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can with the usual-optionally containing opacifying agents Covers and sheaths and also put together in this way
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setzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.presupposes that they only or prefer the active ingredient (s) possibly delayed release in a certain part of the intestinal tract. B. polymer substances and waxes can be used.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.The active ingredient (s) can optionally also be used in microencapsulated form with one or more of the abovementioned carriers Form.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyäthylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett, und höhere Ester (z. B. O1,-Alkohol mit C^-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.In addition to the active ingredient (s), suppositories can contain the usual water-soluble or water-insoluble carriers, e.g. B. polyethylene glycols, fats, e.g. B. cocoa fat, and higher esters (z. B. O 1 , alcohol with C ^ fatty acid) or mixtures of these substances.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den
Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärken,
Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone,
Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische
dieser Stoffe.Ointments, pastes, creams and gels can be used alongside the or the
Active ingredients contain the usual carriers, e.g. B. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starches,
Tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones,
Bentonite, silica, talc and zinc oxide or mixtures
these substances.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die
üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum,
Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich
die üblichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.Powders and sprays can be used in addition to the active ingredient or ingredients
contain usual carriers, z. B. lactose, talc,
Silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances. Sprays can also be used
the usual propellants, e.g. B. chlorofluorocarbons contain.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid,Solutions and emulsions can be used in addition to the active ingredient or ingredients the usual carriers, such as solvents, solubilizers and emulsifiers, e.g. B. water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, Ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, Propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide,
Le A 15 287 _. ΛΛ Le A 15 287 _ . ΛΛ
~~ 5098U/1199~~ 5098U / 1199
öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, Olive oil, castor oil and sesame oil, glycerin, glycerin formal, Tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or mixtures of these substances.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.The solutions and emulsions can be used for parenteral administration also available in sterile and blood isotonic form.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägeratoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und -sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.In addition to the active ingredient (s), suspensions can contain the usual carrier substances, such as liquid diluents, e.g. B. Water, ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agents, e.g. B. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, Contain bentonite, agar-agar and tragacanth or mixtures of these substances.
Die genannten Formulierungsformeln können auch Färbemittel! Γ nservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z« B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Sacharin, enthalten.The formulation formulas mentioned can also contain colorants! Γ Serving agents as well as odor and taste enhancing agents Additives, e.g. peppermint oil and eucalyptus oil and Sweeteners, e.g. B. saccharine included.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.The therapeutically active compounds should preferably be used in the pharmaceutical preparations listed above at a concentration of from about 0.1 to 99.5, preferably from about 0.5 to 95 percent by weight of the total mixture be.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer Verbindungen der Formel I und/oder deren Salzen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.The pharmaceutical preparations listed above can In addition to compounds of the formula I and / or their salts, they also contain other pharmaceutical active ingredients.
Die !Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder-der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.The! Manufacture of the pharmaceutical preparations listed above takes place in the usual way by known methods, for. B. by mixing the or active ingredients with the or Carriers.
Le A 15 287 - 12 -Le A 15 287 - 12 -
5098U/11995098U / 1199
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder deren Salzen sowie von Pharmazeutlachen Zubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.The present invention also includes the use of Compounds of the formula I and / or their salts and pharmaceutical preparations containing one or more compounds of the formula I and / or their salts contain, in human and veterinary medicine for prevention, improvement and / or cure the diseases listed above.
Sie Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vor zugsweise oral oder lokal, appliziert werden.The active ingredients or the pharmaceutical preparations can be administered locally, orally, parenterally, intraperitoneally and / or rectally preferably orally or locally.
Im allgemeinen hat es eich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 30 bis etwa 200, vorzugsweise 30 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen di® oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß« Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann auf Grund seines Fachwissens leicht erfolgen.In general, it has calibrated in both human and in in veterinary medicine has proven advantageous, the active ingredient or ingredients in amounts of about 30 to about 200, preferably 30 to 200 mg / kg body weight every 24 hours, if necessary to be administered in the form of several single doses to achieve the desired results. However, it may be necessary to deviate from the stated dosages, depending on the type and severity of the disease Type of preparation and application of the drug, as well as the period or interval within which the Administration takes place. So in some cases it can be sufficient with less than the above mentioned amount Active ingredient get along, while in other cases the above-mentioned amount of active ingredient must be exceeded «The determination the optimal dosage and type of application of the active ingredients required in each case can be determined by any person skilled in the art Easily done because of his expertise.
Le A 15 287 · - 13 - Le A 15 287 - 13 -
5098U/1 1995098U / 1 199
Die gute mikrobiologische Wirksamkeit der neuen erfindungsgemäßen Wirkstoffe ist aus den folgenden in vitro- und in vivo-Versuchen ersichtlich.The good microbiological effectiveness of the new invention Active ingredients can be seen from the following in vitro and in vivo tests.
Ermittlung des äntimykotischen Wirkungsspektrums in vitro
durch den Reihenverdünnungstest.Determination of the antifungal spectrum of activity in vitro
by the serial dilution test.
Versuchsbeschreibung:Experiment description:
Als Nährsubstrate dienten für Dermatophyten und Schimmelpilze Sabourauds· milieu d'epreuve, für Sproßpilze und biphasischeDermatophytes and molds served as nutrient substrates Sabourauds · milieu d'epreuve, for sprouts and biphasic
Pilze Fleischwasser-Traubenzucker-Bouillon.Mushrooms, meat water and glucose bouillon.
Sie Bebrütunge temp eratur betrug 280C, die Bebrütungadauer lagThe incubation temperature was 28 0 C, the incubation duration was
bei 24 bis 96 Stunden.at 24 to 96 hours.
Sie Versucheergebnisse sind in Tabelle A zusammengefaßt.The test results are summarized in Table A.
L« A 15 28? - 14 -L «A 15 28? - 14 -
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Tabelle A: Minimale Hemmkonzentrationewerte in Jf/ml NährmediumTable A: Minimum inhibitory concentration values in Jf / ml nutrient medium
Verbindung aus Beispiel Wirkstoff Nr.Compound from example active ingredient no.
Trichophyton Candida Penicillium Aspergillus
mentagrophytes albicans cummune niger Trichophyton Candida Penicillium Aspergillus
mentagrophytes albicans cummune niger
cn ο co cx>cn ο co cx>
1010
VciVci
HClHCl
(Hydrochlorid)(Hydrochloride)
ClCl
CO-C(CH3).CO-C (CH 3 ).
< 1<1
1616
cn (Ji CO cn (Ji CO
Le A 15 287 — 15 - Le A 15 287 - 15 -
Tabelle A r- Fortsetzung Vbid aus Beispiel WirkstoffTable A r- continuation of Vbid from example active ingredient
Nr,No,
1616
4242
18 Trichophyton Candida Penicillium Aspergillus
mentagrophytes albicans commune niger 18 Trichophyton Candida Penicillium Aspergillus
mentagrophytes albicans commune niger
HClHCl
CIJO^y-CIJO ^ y-
CO-C(CH5),CO-C (CH 5 ),
CH2-CH-O-/'CH 2 -CH-O- / '
CO-C(CH3).CO-C (CH 3 ).
. N. N
CO-C(CHCO-C (CH
Le A 15 Le A 15
- 16 -- 16 -
1616
1616
N) Cv) Λ> OO CDN) Cv) Λ> OO CD
Tabelle A - Fortsetzung Verbindung ausTable A - continuation of connection
Beispiel Wirkstoff Nr".Example active ingredient no ".
Trichophyton Candida Penicillium Aapergillus
mentagrqphytee albicans commune nifler Trichophyton Candida Penicillium Aapergillus
mentagrqphytee albicans commune nifler
οι ο co ooοι ο co oo
2020th
, N, N
HClHCl
ClCl
CH2-CH-O-/ CO-C(CHCH 2 -CH-O- / CO-C (CH
5U 5 U
1616
2626th
HClHCl
CH,CH,
<1<1
4343
< 1<1
Le A 15 - 17 - Le A 15 - 17 -
cn σ> cocn σ> co
Tabelle A - Fortsetzung Verbindung ausTable A - continuation of connection
Beispiel Wirkatoff Nr. Trichophyton Candida Penicillium Aspergillua
mentagrophytes albicana commune niger Example Active ingredient No. Trichophyton Candida Penicillium Aspergillua
mentagrophytes albicana commune niger
4444
. Ν". Ν "
CH2-CH-O^VCH 2 -CH-O ^ V
CH2OHCH 2 OH
<1<1
3636
HClHCl
._ N._ N
CHo-CH-O-/ V-ClCHo-CH-O- / V-Cl
ClCl
CO-C(CH5), 16CO-C (CH 5 ), 16
2222nd
ι Nι N
HCl ClHCl Cl
CH2-CH-O-/ COCH 2 -CH-O- / CO
1616
Le A 15 - 18 - Le A 15 - 18 -
OO CD CDOO CD CD
Antimykotische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I im TierexperimentAntifungal activity of the compounds according to the invention of formula I in animal experiments
a) Lokalanwendung bei der experimentellen Meerschweinchen-Trichophytie (Erreger: Trichophyton mentagrophytes]Ta) Local application in experimental guinea pig trichophytosis (Pathogen: Trichophyton mentagrophytes] T
Versuchsbeschreibung:Experiment description:
Eine 1 #ige Lösung der Wirkstoffe in einem Dirnethylsulfoxid/ Glycerin/Wasser-Gemisch (1:3:6) oder in Polyäthylenglykol 400 wurde während 11 bis 14 Tagen einmal täglich lokal appliziert, nachdem die Trichophytie experimentell erzeugt wordenA 1 # solution of the active ingredients in a diethyl sulfoxide / Glycerine / water mixture (1: 3: 6) or in polyethylene glycol 400 was applied locally once a day for 11 to 14 days, after the trichophytosis has been produced experimentally
war.was.
Die Versuchsergebnisse werden durch die Tabelle B wiedergegeben: The test results are given in Table B:
Le A. Ϊ5 287 - 19 - Le A. Ϊ5 287 - 19 -
1.01.0
Tabelle Bi Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bei Meerschweinchen-TrichophytieTable Bi Effect of the compounds according to the invention of Formula I for guinea pig trichophytosis
Verbindung aus Beispiel Nr., Lokale Wirkung bei Trichophyton mentagrophytea Compound from Example No., Local Effect on Trichophyton mentagrophytea
10 910 9
14 16 42 18 20 26 43 36 2214 16 42 18 20 26 43 36 22
+4· = schwache Wirkung+ 4 = weak effect
+++ = Wirkung+++ = effect
++++ = gute Wirkung++++ = good effect
+++++ = sehr gute Wirkung+++++ = very good effect
(Reduzierung der Infektionszeichen) (Reduction of signs of infection)
(rasche Abheilung der Infektion) (rapid healing of the infection)
(völlige Unterdrückung von Infektionszeichen)(complete suppression of signs of infection)
Le A 15 - 20 - Le A 15 - 20 -
509814/1199509814/1199
b) Wirkung (orale Applikation) bei der Quinckeanua-Trichophytie der weißen Mausb) Effect (oral application) in Quinckeanua trichophytia the white mouse
Mit Dosen von 2 χ 100 mg/kg Körpergewicht, täglich einmal bis zum achten Tag der Infektion per os gegeben, konnte das Angehen der Quinckeanum-Infektion bei Mäusen unterdrückt werden.With doses of 2 100 mg / kg body weight, given orally once a day up to the eighth day of infection, could quinckeanum infection attack in mice can be suppressed.
Das Ergebnis ist aus Tabelle C zu entnehmen:The result can be found in Table C:
Tabelle C: Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bei der Quinckeanum-Trichophytie derTable C: Effect of the compounds according to the invention of Formula I in quinckeanum trichophytosis of the
weißen Maus
Verbindung
aus white mouse
link
the end
Beispiel Orale Wirkung bei Example oral effect at
Nr.No. Trichophyton mentagrophytesTrichophyton mentagrophytes
14 +++14 +++
16 +++16 +++
20 . +++20th +++
26 +++26 +++
43 +++43 +++
22 +++22 +++
Zeichenerklärung: siehe Tabelle BExplanation of symbols: see table B
Le A 15 287 - 21 - Le A 15 287 - 21 -
5098U/11995098U / 1199
c) Candidose der Mäusec) candidiasis in mice
VersuchsbeschreibungιDescription of the experiment
Mäuse vom Typ SPF-C1 wurden intravenös mit 1 - 2 χ logarithmisch wachsenden Candida-Zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren, infiziert.Mice of the type SPF-C 1 were infected intravenously with 1-2 χ logarithmically growing Candida cells which were suspended in physiological saline solution.
Die Tiere wurden zweimal täglich post infektionem mit 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt.The animals were treated orally twice daily post infection with 100 mg / kg body weight of the preparations.
Unbehand,elte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem an der Infektion. Die Überlebensrate am 6. Tage post infektionem betrug bei den Kontrolltieren 2 bis 3 pro 20 Tiere (-10 - 15 #).If left untreated, older animals died 3 to 6 days after infection from the infection. The survival rate on the 6th day post infection was 2 to 3 per animals in the control animals 20 animals (-10 - 15 #).
Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle D zusammengefaßt:The test results are summarized in Table D:
Tabelle D: Wirkung (oral) bei Mäuse-CandidoseTable D: Effect (oral) in mouse candidiasis
Verbindung aus Λ ·Connection from Λ ·
Beispiel Nr. · Orale Wirkung bei Example No. · Oral effects at
, . Candida albicana,. Candida albicana
20 +++20 +++
26 +++26 +++
43 +++ 43 +++
Zeichenerklärung:Explanation of symbols:
++++ a gute Wirkung =>80 i» Überlebende am 6. Tag p. i.++++ a good effect => 80 i » survivors on the 6th day pi
+++++ = sehr gute Wirkung =>90 # Überlebende am 6. Tag p. i.+++++ = very good effect => 90 # survivors on the 6th day p. i.
Le A 15 287 - 22 - Le A 15 287 - 22 -
5098U/11995098U / 1199
Chemische Herstellungsbeispiele Beispiel 1 Chemical preparation examples Example 1
22g ( 0,0464 Mol ) |j2-(4-Chlorphenoxy)-J-yl| -diäthylmethylammoniumjodid werden in 250ml wasserfreiem Acetonitril gelöst und dazuportionsweise 10,4g ( 0,15 Mol ) 1,2,4-Triazol gegeben.Nach 24 stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.Der ölige Rückstand wird in 500ml Methylenchlorid aufgenommen und zweimal mit je 600ml Wasser extrahiert.Die organische Phase wird abgetrennt,über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.Der ölige Rückstand wird mit Diisopropylather angerieben und danach fest.Er wird abfiltriert,gut mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 10g ( 64,25* der Theorie ) 1-(1,2,4-Triazolyl-1 )-2-( 4-chlorphenoxy)-3-phenyl-propan-3-on vom Schmelzpunkt 120-1220C22g (0.0464 mol) | j2- (4-chlorophenoxy) -J-yl | Diethylmethylammonium iodide is dissolved in 250 ml of anhydrous acetonitrile and 10.4 g (0.15 mol) of 1,2,4-triazole are added in portions. After heating under reflux for 24 hours, the solvent is distilled off under reduced pressure. The oily residue is taken up in 500 ml of methylene chloride and extracted twice with 600ml of water each time. The organic phase is separated off, dried over sodium sulfate and freed from solvent in vacuo. The oily residue is rubbed with diisopropyl ether and then solidified. It is filtered off, washed well with diisopropyl ether and dried. This gives 10 g (64.25 * of theory) of 1- (1,2,4-triazolyl-1) -2- (4-chlorophenoxy) -3-phenyl-propan-3-one of melting point 120-122 0 C.
Das Ausgangsprodukt wird folgendermaßen hergestellt :The starting product is manufactured as follows:
Le A 15 287 - 23 - Le A 15 287 - 23 -
5098U/1 1995098U / 1 199
222,5g (0,9 MoI) 1-(4-Chlorphenoxy)-2-phenyl-äthan-2-on, 110g (1 Mol) Diäthylammoniumchlorid und 45g (1*5 Mol) Paraformaldehyd werden in 300ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Dazu werden 2ml konzentrierte Salzsäure gegeben und das Reaktionsgemisch zwei Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Zugabe von weiteren 30g (1MoI) Paraformaldehyd wird nochmals zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen.Der Ansatz wird in 1,21 Wasser eingegossen und mit 1,51 Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Ammoniaklösung auf pH 8 eingestellt und nochmals mit einem Liter Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.Das erhaltene gelbe öl - 168g (52,2$ der Theorie) [ 2-(4-Chlorphenoxy) -3-phenyl-prop-3-on-ylJ-diäthyl-ammoniumcalorid - kristallisiert nicht und wird deshalb als Rohprodukt weiter umgesetzt. 222.5 g (0.9 mol) 1- (4-chlorophenoxy) -2-phenyl-ethan-2-one, 110g (1 mol) diethylammonium chloride and 45g (1 * 5 mol) Paraformaldehyde are dissolved in 300ml anhydrous ethanol. To this, 2ml concentrated hydrochloric acid are added and that The reaction mixture is heated to boiling under reflux for two hours. After adding another 30g (1MoI) paraformaldehyde is refluxed for another two hours and then left to stand overnight at room temperature. The batch is poured into 1.21 water and extracted with 1.51 ether. The aqueous phase is adjusted to pH 8 with ammonia solution set and extracted again with a liter of ether. The combined ether phases are dried over sodium sulfate and freed from the solvent in vacuo yellow oil - 168g ($ 52.2 of theory) [2- (4-chlorophenoxy) -3-phenyl-prop-3-on-ylJ-diethyl-ammonium caloride - crystallized not and is therefore further implemented as a raw product.
36,8g (0,1 Mol) [T-(4-Ohlorphenoxy)-3-phenyl-prop-3-on-yT|- diäthyl-ammoniumchlorid werden in 200ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und 20,2g (0,2 Mol) Triäthylamin bei Raumtemperatur zugetropft.Nach viertelstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird vom ausgefallenem Triäthylammoniumchlorid abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhält 29,8g (90$ der Theorie) r"2-(4-Chlorphenoxy)-3-phenyl-prop-3-on-yl] -diäthylamin als gelbes öl,das sofort in 300ml wasserfreiem Acetonitril gelöst (0,09 molarer Ansatz) wird.Hierzu werden bei Raumtemperatur und unter Rühren 21,3g (0,15 Mol) Methyljodid zugetropft.Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und 30 Minuten unter Rückfluß gerührt,danach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.Der ölige Rückstand wird in 200ml einer36.8 g (0.1 mol) [T- (4-chlorophenoxy) -3-phenyl-prop-3-one-yT | - Diethyl ammonium chloride are dissolved in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 20.2 g (0.2 mol) of triethylamine at room temperature After being stirred for 15 minutes at room temperature, the precipitated triethylammonium chloride is removed filtered off and the solvent was distilled off in vacuo. 29.8 g (90 $ of theory) r "2- (4-chlorophenoxy) -3-phenyl-prop-3-on-yl] are obtained -Diethylamine as a yellow oil, which immediately dissolved in 300ml anhydrous acetonitrile (0.09 molar approach) To this end, 21.3 g (0.15 mol) of methyl iodide are added dropwise at room temperature and with stirring is stirred for 1 hour at room temperature and 30 minutes under reflux, then the solvent under reduced pressure Pressure distilled off. The oily residue is in 200ml of a
Le A 15 287 - 24 - Le A 15 287 - 24 -
5098U/11995098U / 1199
Mischung aus Essigester und Methyläthylketon (1:1) aufgenommen und zum Sieden erhitzt.Dabei entsteht ein kristalliner Rückstand,der abfiltriert und mit Äther nachgewaschen wird. Man erhält 22g (51,6$ der Theorie) 2-(4-Chlorphenoxy)-3-phenyl-prop-3-on-yl -diäthyl-methyl-ammoniumjodid vom Schmelzpunkt 152-155°C.Mixture of ethyl acetate and methyl ethyl ketone (1: 1) added and heated to boiling, resulting in a crystalline residue, which is filtered off and washed with ether. 22 g (51.6% of theory) of 2- (4-chlorophenoxy) -3-phenyl-prop-3-on-yl are obtained diethyl methyl ammonium iodide with a melting point of 152-155 ° C.
Analog werden die Beispiele der folgenden Tabelle hergestellt. The examples in the following table are prepared analogously.
Le A 15 287 - 25 - Le A 15 287 - 25 -
5098U/11995098U / 1199
2IT^ 2 IT ^
VO-CH-GO-RVO-CH-GO-R
CH0 CH 0
N-N-
Beispiel
Nr.example
No.
Z m Y RZ m Y R
SchmelzpunktMelting point
0 CH0 CH
Hydrochlorid 171-173Hydrochloride 171-173
0 N0 N
-/Λ- / Λ
4 4-Cl 1 N -K7 N>-01 120-1224 4-Cl 1 N -K 7 N > -01 120-122
5 4-Cl 1 CH -f X)-G1 137-1395 4-Cl 1 CH -f X ) -G1 137-139
4-Cl 1 CH4-Cl 1 CH
89-9189-91
Le A 15 287Le A 15 287
- 26 -509814/1199- 26 -509814/1199
Beispiel Z m Y R SchmelzpunktExample Z m Y R melting point
Kr. 0CKr. 0 C
7 2,4-Clo 2 CH -f\ci . 152-1547 2,4-Cl o 2 CH -f \ ci. 152-154
8 2,4-Clo 2 N < Vci 171-1738 2,4-Cl o 2 N <Vci 171-173
9 4-C1 1 CH - C(CH3)5 Hydrochlorid9 4-C1 1 CH-C (CH 3 ) 5 hydrochloride
127127
10 4-Cl 1 CH O(CH3)3 68-73 11 4-Cl 1 N O(OH3)3 55-5710 4-Cl 1 CH O (CH 3 ) 3 68-73 11 4-Cl 1 NO (OH 3 ) 3 55-57
0 CH C(CH5)3 η|° 1,51930 CH C (CH 5 ) 3 η | ° 1.5193
13 - ON C(CH3)3 56-58 14 2,4-Cl2 2 CH C(CH3)3 Hydrochlorid13 - ON C (CH 3 ) 3 56-58 14 2,4-Cl 2 2 CH C (CH 3 ) 3 hydrochloride
118118
Le A 15 287 - 27 - Le A 15 287 - 27 -
509814/1199509814/1199
Beispiel ZmY R SchmelzpunktExample ZmY R melting point
Nr. 0CNo. 0 C
15 2,4-Cl2 2 N C(CH3)3 75-7715 2,4-Cl 2 2 NC (CH 3 ) 3 75-77
16 4-Br 1 CH C(CH3)3 Hydrochlorid16 4-Br 1 CH C (CH 3 ) 3 hydrochloride
148-150148-150
17 4-Br 1 N C(CH3)3 56-5817 4-Br 1 NC (CH 3 ) 3 56-58
18 4-P 1 CH C(CH3)3 102-10618 4-P 1 CH C (CH 3 ) 3 102-106
19 4-P 1 N C(CH3)3 71-7219 4-P 1 NC (CH 3 ) 3 71-72
20 2-cl 1 CH C(CH3J3 Hydrochlorid 20 2 - cl 1 CH C (CH 3 J 3 hydrochloride
146-148146-148
21 2-01 1 N C(CH3)3 67-68,5 21 2 -01 1 NC (CH 3 ) 3 67-68.5
22 3~σι 1 OH C(CH,), Hydrochlorid 22 3 ~ σι 1 OH C (CH,), hydrochloride
3'33'3
82-9082-90
Le A 15 287 - 28 - Le A 15 287 - 28 -
5098U/1 1995098U / 1 199
BeisOiel Z ITr.Example Z ITr.
m Ym Y
R Schmelzpunkt 0CR melting point 0 C
23 3-Cl 1 N23 3-Cl 1 N
73,5-7473.5-74
24 4-CH24 4-CH
CH C(CH3)3 HydrochloridCH C (CH 3 ) 3 hydrochloride
135135
25 4-CH3 1 N C(CH3)3 42-4425 4-CH 3 1 NC (CH 3 ) 3 42-44
26 2-CH26 2-CH
4-Cl4-Cl
3 2 CH C(CH3)3 3 2 CH C (CH 3 ) 3
Hydrochlorid 147-150Hydrochloride 147-150
27 2-CH3 2 N C(CH3)3 63-6527 2-CH 3 2 NC (CH 3 ) 3 63-65
4-Cl4-Cl
28 2,5-Cl2 2 CH C(CH3)3 28 2,5-Cl 2 2 CH C (CH 3 ) 3
162162
29 2,5-Cl2 2 N C(OH3 )3 78-79,529 2,5-Cl 2 2 NC (OH 3 ) 3 78-79.5
30 2,3-(CH3)2 2 CH C(CH3 )3 .Hydrochlorid 30 2,3- (CH 3 ) 2 2 CH C (CH 3 ) 3, hydrochloride
143-147143-147
Le A 15 287 - 29 - Le A 15 287 - 29 -
. 5098U/1199. 5098U / 1199
Beispiel Z m Y R SchmelzpunktExample Z m Y R melting point
.Nr. 0C.No. 0 C
2,3-(CH3)2 2 N C(CH3)3 47-48,52,3- (CH 3 ) 2 2 NC (CH 3 ) 3 47-48.5
32 3,4-(CH3)2 2 CH C(CH3)3 Hydrochlorid32 3,4- (CH 3 ) 2 2 CH C (CH 3 ) 3 hydrochloride
164-165164-165
33 3,4-(CH-);, 2 N C(GH-), 64-6533 3,4- (CH-) ;, 2N C (GH-), 64-65
34 2,4-(CH3)2 2 CH C(CH3J3 Hydrochlorid34 2,4- (CH 3 ) 2 2 CH C (CH 3 J 3 hydrochloride
■ 157■ 157
2,4-(CH3)2 2 N C(CH3)3 62-642,4- (CH 3 ) 2 2 NC (CH 3 ) 3 62-64
36 2,4,5-Cl3 3 CH C(CH3)3 Hydrochlorid36 2,4,5-Cl 3 3 CH C (CH 3 ) 3 hydrochloride
180-183180-183
37 ' 4-NO2 1 N C(CH3)3 97.9s37 '4-NO 2 1 NC (CH 3 ) 3 97.9s
38 4-NO2 1 CH C(CH3)3 119-120 38 4-NO 2 1 CH C (CH 3 ) 3 119-120
Le A 15 287 - 30 - ' Le A 15 287 - 30 - '
5098U/1 1995098U / 1 199
Beispiel Z m Y R Schmelzpunkt Nr. 0CExample Z m YR Melting Point No. 0 C
39 2-Gl 2 CH C(CH3)3 · 122-12339 2-Gl 2 CH C (CH 3 ) 3 · 122-123
5-N0- .5-N0-.
40 4-Cl 1 CH -< H > Hydrochlorid40 4-Cl 1 CH - < H> hydrochloride
148-150148-150
41 2,4-Cl2 2 CH C(CH3)3 85-8741 2,4-Cl 2 2 CH C (CH 3 ) 3 85-87
HydrochloridHydrochloride
43 4-C6H5 1 OH C(OH3)3 111-11243 4-C 6 H 5 1 OH C (OH 3 ) 3 111-112
CH2OHCH 2 OH
2 CH C(CH3)3 ' 105-1072 CH C (CH 3 ) 3 '105-107
Le A 15 287 - 31 - Le A 15 287 - 31 -
5098U/1 1995098U / 1 199
-O-CH-COR I -O-CH-COR I
C2H5 C 2 H 5
Nr.No.
m R Schmelzpunktm R melting point
Ausbeute #d. TheorieYield #d. theory
171-175 79171-175 79
II 4-Cl 1II 4-Cl 1
III 4-Cl 1III 4-Cl 1
152-155 48,6152-155 48.6
IVIV
2,4-Cl2 2 -/Λ2,4-Cl 2 2 - / Λ
-Cl 98,5-Cl 98.5
Le A 15 287Le A 15 287
5098U/15098U / 1
V^O-CH-CO-R I V ^ O-CH-CO-R I
CHp ICHp I
C2H5 C2H5 C 2 H 5 C 2 H 5
Beispiel ζ m RExample ζ m R
Nr.No.
Schmelzpunkt Ausbeute 0C ^d.TheorieMelting point yield 0 C ^ d. Theory
Hydrochlorid 129-131 .Hydrochloride 129-131.
B 4-01 1B 4-01 1
Hydrochlorid 120-123 84,4Hydrochloride 120-123 84.4
Hydrochlorid 138-140 34,4Hydrochloride 138-140 34.4
4-Cl 14-Cl 1
Hydrochlorid 104, 5-105., 5 52,2Hydrochloride 104, 5-105., 5 52.2
Le A 15 287Le A 15 287
-33 --33 -
50 9814/119950 9814/1199
Claims (5)
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Cited By (3)
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| EP0180136A2 (en) | 1984-11-02 | 1986-05-07 | Bayer Ag | Substituted azolylmethyl-cyclopropyl carbinol derivatives |
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| DE2041771A1 (en) * | 1970-08-22 | 1972-02-24 | Bayer Ag | New phenyl-imidazolyl-alkanyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
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-
1974
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- 1974-09-27 NL NL7412820A patent/NL7412820A/en not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
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Also Published As
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| ATA772474A (en) | 1976-11-15 |
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| NL7412820A (en) | 1975-04-02 |
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