DE2325312C3 - N-beta- (2-acetyl-4-chlorophenoxy) -ethyl-N, N-dlmethyl-N-benzylammonium-p-chlorobenzenesulfonate, process for its preparation and medicament containing this compound - Google Patents
N-beta- (2-acetyl-4-chlorophenoxy) -ethyl-N, N-dlmethyl-N-benzylammonium-p-chlorobenzenesulfonate, process for its preparation and medicament containing this compoundInfo
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Description
2525th
Gegenstände der Erfindung sind N-0-(2-Acetyl-4-chlorphenoxyJ-äthyl-N.N-dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorbenzolsulfonat, ein Verfahren zu seine. Herstellung sowie ein Arzneimittel zur Behandlung von Peitschenwurmbefall, enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 1.Subjects of the invention are N-0- (2-acetyl-4-chlorophenoxyJ-ethyl-N.N-dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorobenzenesulfonate, a procedure to his. Production and a medicament for the treatment of whipworm infestation, containing the compound according to Claim 1.
Die neue Verbindung hat folgende Formel:The new compound has the following formula:
OCH2CH2NiCH3I2CHOCH 2 CH 2 NiCH 3 I 2 CH
ClCl
Diese Verbindung stellt ein weißes kristallines Pulver mit bitterem Geschmack dar, welches schlecht wasserlöslich, unter Erhitzen in Alkohol, Aceton löslich, in Äther unlöslich ist. Der Schmelzpunkt beträgt 172 bis 172,5° C.This compound is a white crystalline powder with a bitter taste, which is poorly soluble in water, when heated, it is soluble in alcohol, acetone, insoluble in ether. The melting point is 172 to 172.5 ° C.
Daj· Verfahren zur Herstellung von N-/?-(2-Acetyl-4-chlorphenoxyJ-äthyl-N.N-dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorbenzolsulfonat besteht erfindungsgemäß darin, daß man in an sich bekannter Weise 2-Hydroxy-5-chloracetophenon mi: einem 8O°/oigen Überschuß von 0-Dimethylaminoäthylchlorici oder dessen Hydrochlorid in Gegenwart von Alkalien, vorzugsweise NaOH, in Benzol oder Toluol bei 80 bis 1000C umsetzt, das erhaltene 2-Acetyl-4-chlorphenoxyäthyldimethylamin mit Benzylchlorid bei 80 bis 900C unter Bildung von N-)S-(2-Acetyl-4-chlorphenoxy)-äthyl-N,N-dimethyl-N-benzylammoniumchlorid umsetzt und dessen wäßrige Lösung mit einer wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der p-Chlorbenzolsulfonsäure bei nicht oberhalb 200C unter Bildung und Abscheidung des Endproduktes umsetztThe process for the preparation of N - /? - (2-Acetyl-4-chlorophenoxyJ-ethyl-NN-dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorobenzenesulfonate consists in according to the invention that 2-hydroxy-5- chloroacetophenone mi: an 8O% excess of 0-dimethylaminoäthylchlorici or its hydrochloride in the presence of alkalis, preferably NaOH, in benzene or toluene at 80 to 100 0 C, the resulting 2-acetyl-4-chlorophenoxyethyldimethylamine with benzyl chloride at 80 to 90 0 C with the formation of N-) S- (2-acetyl-4-chlorophenoxy) -ethyl-N, N-dimethyl-N-benzylammonium chloride and its aqueous solution with an aqueous solution of the sodium salt of p-chlorobenzenesulfonic acid at not above 20 0 C converts with formation and deposition of the end product
Um die Umsetzung zu N-/?-(2-Acetyl-4-chIorphenoxy)-äthyl-N,N-dimethyl-N-benzylammoniumchlorid zu beschleunigen, setzt man zweckmäßig 2-Acetyl-4-chlorphenoxyäthyldimethylamin mit Benzylchlorid in Aceton oder Benzol beim Siedepunkt der Lösung um.To convert to N - /? - (2-Acetyl-4-chlorophenoxy) -ethyl-N, N-dimethyl-N-benzylammonium chloride to accelerate, it is expedient to use 2-acetyl-4-chlorophenoxyethyldimethylamine with benzyl chloride in acetone or benzene at the boiling point of the solution.
Die neue Substanz N-f?-(2-AcetyI-4-chIorphenoxy)-äthyl-HN-dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorbenzolsulfonat dient als Wirkstoff in Arzneimitteln, welche zur Behandlung von Peitschenwurmbefall Verwendung finden und in Form eines Pulvers oder als Tabletten in Kombination mit einem pharmazeutisch geeigneten Füll- oder Streckmittel für Tab1 ten angewendet werden (0,25 bis 03 g Wirkstoff bei einem Gesamtgewicht der Tablette von 03 bis 038 g).The new substance Nf? - (2-AcetyI-4-chlorophenoxy) -ethyl-HN-dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorobenzene sulfonate is used as an active ingredient in drugs that are used to treat whipworm infestation and in the form of a powder or tablets be applied in th combination with a pharmaceutically acceptable filler or extender for Table 1 (0.25 to 03 g of active compound for a total weight of the tablet 03-038 g).
Es sind bereits Mittel zur Behandlung von Peitschenwurminfektionen bekannt, die jedoch eine sehr unbefriedigende Wirkung gegen Peitschenwurmbefall ausübea There are already remedies for treating whipworm infections known, which, however, have a very unsatisfactory effect against whipworm infestation
Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung werden folgende konkrete Beispiele angeführtFor a better understanding of the present invention, the following specific examples are given
Herstellung von 2-Acetyl-4-chlorphenoxyäthyidimethylamin Manufacture of 2-acetyl-4-chlorophenoxyethyimethylamine
a) 156 g (1,08MoI) 0-Dimethylaminoäthylchloridhydrochlorid lösi man in 120 ml Wasser auf, vermischt mit 400 ml Benzol und gibt allmählich unter Rühren eine Lösung von 433 g (1.08 Mol) Ätznatron in 90 ml Wasser za Man trennt die Benzolschicht ab, extrahiert die wässerige Schicht mit Benzol noch zweimal jeweils mit 50 ml. Die zusammengeführte benzolische Lösung von /f-Dimethylaminoäthylchlorid gibt man einem Gemisch von 1023 g (0,6MoIJ 2-Hydroxy-5-chloracetophenon und 24 g (0,6 Mol) Atznatron zu. Man kocht unter Rühren 9 Stunden. Nach der Abkühlung der Reaktionsmasse gibt man 250 ml Wasser zu, trennt die wässerige Schicht ab und extrahiert zweimal mit Benzol (jeweils mit 50 ml). Die benzolischen Lösungen vereinigt man und wäscht zunächst mit 5%iger Ätznatronlösung (viermal jeweils mit 50 ml), dann mit Wasser. Man destilliert das Benzol ab, destilliert den kristallinen Rückstand (Schmelzpunkt 38 bis 39°C) im Vakuum; Siedepunkt 151 bis 155°C/1 Torr, Schmelzpunkt 43 bis 44°C, Ausbeute 103,7 g (72%), bezogen auf das eingesetzte 2-Hydroxy-5-chloracetophenon. Hellgelbes Pulver, alkoholische Lösung liefert keine Färbung mit wässeriger Lösung von FeCh (Unterschied vom 2-Hydroxy-5-chloracetophenon).a) 156 g (1.08 mol) of 0-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Dissolve in 120 ml of water, mix with 400 ml of benzene and gradually add a while stirring Solution of 433 g (1.08 mol) of caustic soda in 90 ml of water. The benzene layer is separated off and extracted aqueous layer with benzene twice more each time with 50 ml. The combined benzene solution of / f-Dimethylaminoethyl chloride is added to a mixture of 1023 g (0.6 mol of 2-hydroxy-5-chloroacetophenone and 24 g (0.6 mol) of caustic soda. The mixture is boiled under Stir for 9 hours. After the reaction mass has cooled, 250 ml of water are added and the aqueous solution is separated off Layer off and extract twice with benzene (50 ml each). The benzene solutions are combined and washes first with 5% caustic soda solution (four times with 50 ml each), then with water. Man if the benzene is distilled off, the crystalline residue (melting point 38 to 39 ° C.) is distilled in vacuo; Boiling point 151 to 155 ° C / 1 Torr, melting point 43 to 44 ° C., yield 103.7 g (72%), based on the 2-hydroxy-5-chloroacetophenone used. Light yellow Powder, alcoholic solution does not color with aqueous solution of FeCh (difference from 2-hydroxy-5-chloroacetophenone).
Gefunden,%:Cl 15,06; 15,03; N 5,75;5,78;Found,%: Cl 15.06; 15.03; N 5.75, 5.78;
C)2Hi6ClNO2;C) 2Hi6ClNO2;
berechnet, %: CI 14,7; N 5,78.calculated,%: CI 14.7; N 5.78.
Das 2-Acetyl-4-chlorphenoxyäthyldimethyIamin in der Äthanollösung (1 :1) mit alkoholischer HCl bildet Hydrochlorid, Schmelzpunkt 177,5 bis 1780C.The 2-acetyl-4-chlorphenoxyäthyldimethyIamin in the ethanol solution (1: 1) with alcoholic HCl forms hydrochloride, melting point 177.5 to 178 0 C.
Gefunden,%: Cl 12,58; 12,8;Found,%: Cl 12.58; 12.8;
C12H16CLNO2 · HCl;C12H16CLNO2 · HCl;
berechnet %: Cl 12,75.Calculated%: Cl 12.75.
b) 54 g (0,37MoI) jS-Dimethylaminoäthylchloridhydrochlorid löst man in 40 ml Wasser auf, vermischt mit 100 ml Toluol und gibt unter Rühren eine Lösung von 15 g (037 Mol) Ätznatron in 30 ml Wasser zu. Man trennt die toluolische Schicht ab, extrahiert die wässerige Lösung mit Toluol (zweimal jeweils mit 50 ml). Die vereinigte toluolische Lösung von /J-Dimethylaminoäthylchlorid gibt man einem Gemisch von 42,6 g (0,25 Mol) 2-Hydroxy-5-chloracetophenon und 10 g (0,25MoI) Ätznatron zu. Man erhitzt bei einer Temperatur von 90 bis 1000C 9 Stunden unter Rühren. Der Reaktionsmasse gibt man 100 ml Wasser zu, trennt die wässerige Schicht ab und extrahiert diese mit Toluol zweimal jeweils mit 30 ml. Die toluolischen Lösungenb) 54 g (0.37 mol) of jS-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride are dissolved in 40 ml of water, mixed with 100 ml of toluene and a solution of 15 g (037 mol) of caustic soda in 30 ml of water is added with stirring. The toluene layer is separated off and the aqueous solution is extracted with toluene (twice with 50 ml each time). The combined toluene solution of I-dimethylaminoethyl chloride is added to a mixture of 42.6 g (0.25 mol) of 2-hydroxy-5-chloroacetophenone and 10 g (0.25 mol) of caustic soda. The mixture is heated at a temperature of 90 to 100 ° C. for 9 hours with stirring. 100 ml of water are added to the reaction mass, the aqueous layer is separated off and this is extracted with toluene twice with 30 ml each time. The toluene solutions
werden vereinigt, mit 5%iger Ätznatronlösung und Wasser gewaschen. Das Toluol wird abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert Die Ausbeute an 2-Ac«tyl-4-chlorphenoxyäthyldimethylainin (Schmelzpunkt 151 bis 156°C/1 Torr) beträgt 423 g (70%), bezogen auf das eingesetzte 2-Hydroxy-5-chloracetophenoa Hellgelbes Pulver, Schmelzpunkt 43 bis 44° Care combined, washed with 5% caustic soda solution and water. The toluene is distilled off and the residue is distilled in vacuo. The yield of 2-acetyl-4-chlorophenoxyethyldimethylamine (melting point 151 to 156 ° C./1 Torr) is 423 g (70%), based on the 2-hydroxy-5-chloroacetophenoa used. Light yellow powder, melting point 43 to 44 ° C
Herstellung von N-/S-(2-Acetyl-4-chlorpenoxy)-äthyl-N,N-dimethyl-N-benzylammoniumchlorid 'Production of N- / S- (2-acetyl-4-chloropenoxy) -ethyl-N, N-dimethyl-N-benzylammonium chloride '
a) Eine Lösung von 1203 g (03 Mol) 2-Acetyl-4-chlorphenoxyäthyldimethylamin und 693 g (035MoI) Benzylchlorid in 600 ml Azeton erhitzt man beim Sieden unter Rühren 8 Stunden. Nach der Abkühlung der Reaktionsmasse filtriert man den Niederschlag ab, wäscht mit Aceton und trocknet bei einei Temperatur von 8O0C Ausbeute 1303 g (71%). Weißes Pulver, Schmelzpunkt 161 bis 1623° C, gut wasserlöslich.a) A solution of 1203 g (03 mol) of 2-acetyl-4-chlorophenoxyethyldimethylamine and 693 g (035MoI) of benzyl chloride in 600 ml of acetone is heated at the boil with stirring for 8 hours. After cooling, the reaction mass is filtered and the precipitate washed with acetone and dried at Einei temperature of 8O 0 C yield 1303 g (71%). White powder, melting point 161 to 1623 ° C, readily soluble in water.
berechnet, %: Cl 9,65.Calculated,%: Cl 9.65.
b) Eine Lösung von 58 g (0,24 Mol) 2-Acetyl-4-chlorphenoxyäthyldimethylamin und 30,4 g (0,24 Mol) Benzylchlorid in 200 ml Benzol erhitzt man beim Sieden unter Rühren 12 Stunden. Nach der Abkühlung der Reaktionsmasse filtriert man den Niederschlag ab und wäscht mit Benzol. Die Ausbeute an N-/?-(2-Acetyl-4-b) A solution of 58 g (0.24 mol) of 2-acetyl-4-chlorophenoxyethyldimethylamine and 30.4 g (0.24 mol) of benzyl chloride in 200 ml of benzene is heated to the boil with stirring for 12 hours. After the reaction mass has cooled, the precipitate is filtered off and washes with benzene. The yield of N - /? - (2-acetyl-4- chlorphenoxyJ-äthyl-N.N-dimethyl-N-benzylammoniumchlorid beträgt 68 g (76%), der Schmelzpunkt 160 bis 161°CchlorphenoxyJ-ethyl-N.N-dimethyl-N-benzylammonium chloride is 68 g (76%), the melting point 160 bis 161 ° C
phenoxy)-äthyl-N,N-dimethyl-N-benzylphenoxy) ethyl-N, N-dimethyl-N-benzyl ammonium-p-chlorbenzolsulfonatammonium p-chlorobenzene sulfonate
3535
Eine Lösung von 130,8 g (0,355 Mol) N-0-(2-Acetyl-4-chlorphenoxyJ-äthyl-N.N-dimethyl-N-benzylammoniumchlorid in 650 ml Wasser gießt man langsam einer Lösung von 104 g (0,445 Mol Natriumsalz der ρ-Chlorbenzolsulfonsäure in 470 ml Wasser bei einer Tempera- tür von 200C zu. Das Gemisch rührt man 30 Minuten und läßt bis zum nächsten Tag stehen. Den Niederschlag filtriert man ab, wäscht mit Wasser bis zum Fehlen von Chlor im Waschwasser und trocknet bei einer Temperatur von 8O0C Die Ausbeute an N-jJ-(2-Acetyl-4-chlorphenoxy)-äthyl-N,N-dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorbenzolsulfonat beträgt 169 g (91%), weißes Pulver mit cremefarbener Tönung, Schmelzpunkt 168 bis 168,5°C Nach der Kristallisation aus 680 ml Äthanol unter Zugabe von 5 g Kohle erhält man weißes Pulver, Schmelzpunkt 172 bis 172,50C, Ausbeute 146 g(78,5%).A solution of 130.8 g (0.355 mol) of N-0- (2-acetyl-4-chlorophenoxyJ-ethyl-NN-dimethyl-N-benzylammonium chloride in 650 ml of water is slowly poured into a solution of 104 g (0.445 mol of the sodium salt) ρ-chlorobenzenesulfonic in 470 ml of water at a temperature door to 20 0 C. The mixture is stirred for 30 minutes and allowed to stand until the next day. The precipitate is filtered off, washed with water until the absence of chlorine in the wash water, and dried at a temperature of 8O 0 C, the yield of N-yy- (2-acetyl-4-chlorophenoxy) ethyl-N, N-dimethyl-N-benzylammonium p-chlorobenzenesulfonate is 169 g (91%), white powder off-white tint, mp 168 to 168.5 ° C after crystallization from 680 ml of ethanol with the addition of 5 g of carbon is a white powder, melting point 172 receives up to 172.5 0 C, yield 146 g (78.5%).
N 2,62; 235; Cl 13,52; 13,85; S 6,22; 6,32;N 2.62; 235; Cl 13.52; 13.85; S 6.22; 6.32; C25H27CI2NO5S.C25H27CI2NO5S.
berechnet,%: C 57,25; H 5,19; N 2,68;Calculated,%: C, 57.25; H 5.19; N 2.68; Cl 13,5; S 6,12.Cl 13.5; S 6.12.
Herstellung von 2-Acetyl-4-chlorphenoxyäthyldimethyla!ninProduction of 2-acetyl-4-chlorophenoxyethyldimethyla! Nin
a) ein Gemisch von 34,1 g (0,2 Mol) 2-Hydroxy-5-chloracetophenon, 52 g (036 Mol) /J-Dimethylaminoäthylchloridhydrochlorid, 22,4 g (0,56 Mol) Ätznatron und 200 ml Toluol erhitzt man bei einer Temperatur von 90 bis 100°C unter Rühren 9 Stundea Der Reaktionsmasse gießt man 100 ml Wasser zu, trennt die toluolische Schicht ab, extrahiert die wässerige Schicht mit Toluol zweimal jeweils mit 50 mL Die toluolischen Lösungen vereinigt man und wäscht mit 5%iger Ätznatronlösung und mit Wasser. Man destilliert das Toluol ab und destilliert den Rückstand 37,4 g (77,6%) im Vakuum. Die Ausbeute beträgt 32 g (66%), der Siedepunkt des 2-Acetyl-4-chlorphenoxyäthyldimethylamins 150 bis 156°C/1 Torr, der Schmelzpunkt 43 bis 44CCa) a mixture of 34.1 g (0.2 mol) of 2-hydroxy-5-chloroacetophenone, 52 g (036 mol) / I-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride, 22.4 g (0.56 mol) of caustic soda and 200 ml of toluene were heated the mixture is stirred at a temperature of 90 to 100 ° C for 9 hours a 100 ml of water are poured into the reaction mass, the toluene layer is separated off, the aqueous layer is extracted with toluene twice with 50 ml each time. The toluene solutions are combined and washed with 5% caustic soda solution and with water. The toluene is distilled off and the residue 37.4 g (77.6%) is distilled in vacuo. The yield is 32 g (66%), the boiling point of 2-acetyl-4-chlorphenoxyäthyldimethylamins 150 through 156 ° C / 1 Torr, melting point 43 ° -44 C C
b) Ein Gemisch von 34,1 g (0,2 MoI) 2-Hydroxy-4-chloracetophenon, 52 g (036 Mol) 0-Dimethylaminoäthylchloridhydrochlorid, 22,4 g (036 Mol) Ätznatron und 200 ml Benzol erhitzt man bei einer Temperatur von 80 bis 82° C unter Rühren 9 Stunden. Der Reaktionsmasse gibt man 100 ml Wasser zu, trennt die benzolische Schicht ab und extrahiert die wässerige Schicht mit Benzol zweimal jeweils mit 50 ml. Die benzolischen Lösungen vereinigt man und wäscht mit 4%iger Ätznatronlösung und Wasser. Man destilliert Benzol ab und destilliert den Rückstand (40 g, 83%) im Vakuum. Man erhält 31,2 g (64,4%) 2-Acetyl-4-chlorphenoxyäthyldimethylamin. Siedepunkt 160°C/2-3 Torr. Hellgelbes Pulver. Schmelzpunkt 43 bis 44° C.b) A mixture of 34.1 g (0.2 mol) of 2-hydroxy-4-chloroacetophenone, 52 g (036 mol) of 0-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride, 22.4 g (036 mol) of caustic soda and 200 ml of benzene are heated at a temperature of 80 to 82 ° C with stirring for 9 hours. the 100 ml of water are added to the reaction mass, the benzene layer is separated off and the aqueous layer is extracted Layer with benzene twice with 50 ml each time. The benzene solutions are combined and washed with 4% caustic soda solution and water. Benzene is distilled off and the residue (40 g, 83%) is distilled in Vacuum. 31.2 g (64.4%) of 2-acetyl-4-chlorophenoxyethyldimethylamine are obtained. Boiling point 160 ° C / 2-3 Torr. Light yellow powder. Melting point 43 to 44 ° C.
äthyl-N.N-dimethyl-N-benzylammonium-ethyl-N.N-dimethyl-N-benzylammonium-
p-chlorbenzolsulfonatp-chlorobenzene sulfonate
Ein Gemisch von 24,2 g (0,1 Mol) 2-Acetyl-4-chlorphenoxyäthyldimethylamin und 13,9 g (0,11 Mol) Benzylchlorid erhitzt man unter Rühren auf siedendem Wasserbad 2 Stunden. Der erhärteten Masse gibt man nach der Abkühlung 200 ml Wasser zu, schüttelt die Lösung mit 30 ml Benzol, trennt die wässerige Schicht ab, gibt 1 g Kohle zu, nitriert, gießt das Filtrat einer Lösung von Natriumsalz der p-Chlorbesizolsulfonsäure — 30 g (0,13MoI) in 150 ml Wasser — bei einer Temperatur von 20°C zu. Den Niederschlag filtriert man ab, wäscht mit Wasser bis zum Fehlen von Chlor im Waschwasser und trocknet bei einer Temperatur von 80° C. Die Ausbeute beträgt 40 g (76,2%), der Schmelzpunkt 165 bis 169° C Nach der Kristallisation aus 200 ml Äthanol (unter Zugabe von 2 g Kohle) erhält man N-jJ-(2-Acetyl-4-chlorphenoxy)-äthyl-N,N-dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorbenzolsulfonat, Ausbeute 34 g (64,8%), Schmelzpunkt 172 bis 172,5°C.A mixture of 24.2 g (0.1 mol) of 2-acetyl-4-chlorophenoxyethyldimethylamine and 13.9 g (0.11 mol) of benzyl chloride is heated to boiling point with stirring Water bath 2 hours. After cooling, 200 ml of water are added to the hardened mass and the mixture is shaken Solution with 30 ml of benzene, separates the aqueous layer, adds 1 g of charcoal, nitrates, pours the filtrate Solution of the sodium salt of p-chlorobesizolsulfonic acid - 30 g (0.13MoI) in 150 ml of water - for one Temperature of 20 ° C. The precipitate is filtered off and washed with water until there is no chlorine Wash water and dry at a temperature of 80 ° C. The yield is 40 g (76.2%), the melting point 165 to 169 ° C. After crystallization from 200 ml Ethanol (with the addition of 2 g of charcoal) gives N-jJ- (2-acetyl-4-chlorophenoxy) -ethyl-N, N-dimethyl-N-benzylammonium-p-chlorobenzenesulfonate, yield 34 g (64.8%), melting point 172-172.5 ° C.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU1786528 | 1972-05-19 | ||
| SU1786528 | 1972-05-19 |
Publications (3)
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