DE2318821A1 - 4-OXOPYRIDO SQUARE BRACKET ON 1,2ALPHA SQUARE BRACKET FOR PYRIMIDINE, THEIR SALT, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS - Google Patents
4-OXOPYRIDO SQUARE BRACKET ON 1,2ALPHA SQUARE BRACKET FOR PYRIMIDINE, THEIR SALT, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDSInfo
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
E.R. SQUIBB & SONS, INC.,
Princeton, New Jersey, V.St.A.ER SQUIBB & SONS, INC.,
Princeton, New Jersey, V.St.A.
M 4-Oxopyrido/ΐ,2-o7pyrimidine, ihre Salze, Verfahren zu ihrer ■Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel " M 4-Oxopyrido / ΐ, 2-o7pyrimidines, their salts, processes for their ■ preparation and medicinal products containing these compounds "
Priorität: 17. April 1972, V.St.A., Nr. 244 955Priority: April 17, 1972, V.St.A., No. 244 955
Die Erfindung betrifft neue 4-0xopyrido/i,2~a7pyrimidine der allgemeinen Formel IThe invention relates to new 4-0xopyrido / i, 2 ~ a7pyrimidines general formula I.
(I)(I)
in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest*mit 7 bis 10 Kohlen-in which R is a hydrogen atom, an alkyl radical with 1 to 10, preferably 1 to 4 carbon atoms, an aryl radical with 6 to 10 carbon atoms or an aralkyl radical * with 7 to 10 carbon atoms
A-A-
stoffatomen, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R und R ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff-substance atoms, R is a hydrogen atom or an alkyl radical with 1 up to 4 carbon atoms, R and R a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, an alkyl radical with 1 to 4 carbon
4 atomen oder die Trifluormethylgruppe und R einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch4 atoms or the trifluoromethyl group and R is an alkyl radical with 1 to 10 carbon atoms, optionally through
309843/1168309843/1168
INSPECTenINSPECT
eine Pheny!gruppe, substituiert Ist, die ihrerseits gegebenenfalls durch- Halogenatome, COO-C^_Zf-alkylgruppen, Cyan-, Isonitril(NG)-, Trifluormethylgruppen, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptoreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Dialkylsulfonamidogruppen mit insgesamt 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen einfach oder zweifach ungesättigten unverzweigten oder verzv/eigten Kohlenwasserstoff rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und mit gesättigtem Kohlenstoffatom am Sauerstoffatom bedeutet, wobei dieser-Kohlenwasserstoffrest gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls durch Halogenatome, COO-Cj_^-alkylgruppen, Cyan-, Isonitril-, Trifluormethylgruppen, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylme reap tores te mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder Dialkylsulfonamidogruppen mit Insgesamt 6 Kohlenstoffatomen substituiert ists oder wobei dieser ICohlenv/asserstoffrest durch ein Halogenatom an einem Kohlenstoffatom mit einer Doppelbindung substituiert ist, und ihre Salze mit Säuren bzw. ,wenn R ein Wasserstoff atom bedeutet, Ihre Salze mit Basen.! group a Phenyl is substituted, in turn, optionally throughput halogen atoms, COO-C ^ _ Zf -alkyl, cyano, isonitrile (NG) -, trifluoromethyl, alkyl, alkoxy or alkylmercapto with 1 to 4 carbon atoms or with Dialkylsulfonamidogruppen a total of 6 carbon atoms is substituted, or a mono- or di-unsaturated unbranched or branched hydrocarbon radical with 3 to 10 carbon atoms and a saturated carbon atom on the oxygen atom, this hydrocarbon radical being optionally substituted by a phenyl group, which in turn is optionally substituted by halogen atoms, COO -cj _ ^ - alkyl, cyano, isonitrile, trifluoromethyl, reap alkyl, alkoxy or Alkylme gate te having 1 to k carbon atoms or Dialkylsulfonamidogruppen a total of 6 carbon atoms substituted s or said ICohlenv / asserstoffrest by a halogen atom on a carbon atom substituted with a double bond and their salts with acids or, if R is a hydrogen atom, their salts with bases.
Die Salze mit_Säuren können sich von anorganischen und organischen .Säuren ableiten, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Essigsäure und .Weinsäure-. Die Salze, z.B. die Oxalate, dienen auch zur" Reinigung der Verbindungen. Als Salze mit Basen kommen z.B. die Natrium-j Kalium-, Ammonium- und Calciumsalze in Frage.The salts with acids can differ from inorganic and organic Derive acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid, phosphoric acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, Acetic acid and .tartaric acid-. The salts, e.g. the oxalates, also serve to "purify the compounds. The salts with bases include, for example, the sodium, potassium, ammonium and calcium salts in question.
Die Erfindung betrifft auch Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln II und III · - ■"■The invention also relates to intermediates of the general Formulas II and III · - ■ "■
3 0 9 8 43/11683 0 9 8 43/1168
J?J?
OH _ ' 0H OH _ ' 0H
j COORj COOR
NHC=C
H ^00R1 ünd NHC = C
H ^ 00R 1 and
IC (H) (III) IC (H) (III)
wobei R, R , R und R-^ die vorstehende Bedeutung haben, und deren Salze.where R, R, R and R- ^ are as defined above, and their salts.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der· Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen FormelThe invention also relates to a method for producing the Compounds of the general formula I, which is characterized in that a compound of the general formula
- . . · R5Z-. . · R 5 Z
5 4
in der ~Rr den Rest R bzw. eine in diesen Rest umwandelbare
Gruppe bedeutet und Z eine leaving-Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III5 4
in which Rr denotes the radical R or a group that can be converted into this radical and Z represents a leaving group with a compound of the general formula III
(III)(III)
COORCOOR
in der R, R und R^ die vorstehende Bedeutung haben und R die vorstehende Bedeutung hat, jedoch kein ¥asserstoffatom ist, in einem Keton als Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 55 bis 120°C in Gegenwart einer Base umsetzt, gegebenenfalls das erhaltene Produkt hydrolysiert und gegebenenfalls mit einer Säure, oder wenn R ein Wasserst off atom bedeutet, mit einer Base behandelt. in which R, R and R ^ have the above meaning and R the has the preceding meaning, but is not an hydrogen atom, in a ketone as a solvent at temperatures of about 55 to 120 ° C in the presence of a base, optionally the resulting The product is hydrolyzed and optionally treated with an acid, or if R is a hydrogen atom, treated with a base.
3Q9843/11683Q9843 / 1168
Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel III werden aus /"(3-Hydroxy-2-pyridyl)-amino7-methylenmalonsäuredialkylestern nach folgendem Reaktionsschema hergestellt: The compounds of the general formula III used according to the process are made from / "(3-hydroxy-2-pyridyl) -amino7-methylenemalonic acid dialkyl esters produced according to the following reaction scheme:
R „r, *T.,„1 OHR "r, * T.," 1 OH
NHC=C'NHC = C '
(II) (HI)(II) (HI)
Anschließend wird das erhaltene 9-Hydroxy-4-oxopyrido/1? 2-a/-pyrimidinln eine Verbindung der allgemeinen FormelThe 9-hydroxy-4-oxopyrido / 1 ? 2-a / -pyrimidinln a compound of the general formula
COOR1 COOR 1
durch Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formelby reaction with the compound of the general formula
R5ZR 5 Z
überführt. Als leaving-Gruppe kommen z.B. Brom- oder Jodatome, Sulfonsäurereste, Tosylreste, Brosylreste und quartäre Ammoniumreste in Frage'. ■_-."■■■convicted. As a leaving group there are e.g. bromine or iodine atoms, Sulfonic acid residues, tosyl residues, brosyl residues and quaternary ammonium residues in question '. ■ _-. "■■■
Die Cyclisation wird durch Erhitzen in einem hochsiedenden aprotischen aromatischen oder paraffinischen Lösungsmittel erreicht, v/ie Diäthylbenzol, Trichlorbenzol, Nitrobenzol, Decahydronaphthalin oder einem eutectischen Gemisch von Diphenyläther und Diphenyl ("Dowtherm A"). Die Umsetzung mit dem eutectischen Gemisch aus Diphenyläther und Diphenyl wird etwa 5 bis - The cyclization is achieved by heating in a high-boiling aprotic aromatic or paraffinic solvent, v / ie diethylbenzene, trichlorobenzene, nitrobenzene, decahydronaphthalene or a eutectic mixture of diphenyl ether and diphenyl ("Dowtherm A"). The reaction with the eutectic mixture of diphenyl ether and diphenyl is about 5 to -
309843/ 1 168309843/1 168
o 2318621o 2318621
30 Minuten, vorzugsweise 15 Minuten, bei etwa 220,C durchgeführt. Während der Umsetzung werden offenbar auch andere Produkte gebildet, welche die Reinigung des Produkts erschweren. Das Produkt kann nach der Umkristallisation und anschließender Behandlung mit einer wäßrigen Base, wie Natronlauge oder Kalilauge, gereinigt werden.Carried out at about 220.degree. C. for 30 minutes, preferably 15 minutes. Obviously, other products are also formed during the reaction, which make it difficult to purify the product. The product can after recrystallization and subsequent treatment be cleaned with an aqueous base such as sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution.
Vorzugsweise wird die Umsetzung in Diäthylbenzol durchgeführt. In diesem Fall wird die Umsetzung zunächst etwa 1 Stunde bei etwa 14O°C und anschließend etwa 1 Stunde bei etwa 1800C durchgeführt. Dieses Verfahren liefert ein leicht zu reinigendes Produkt. Offensichtlich ist der Reaktionstemperaturbereich ziemlichkritisch, da keine Cyclisation erfolgt, wenn Lösungsmittel mit einem Siedepunkt erheblich unterhalb 14O°C verwendet werden. Bei Verwendung von Lösungsmitteln mit einem Siedepunkt erheblich oberhalb 18O0C werden Nebenprodukte gebildet, wodurch die Isolierung und Reinigung des Produkts erschwert wird. Ein besonders bevorzugter Temperaturbereich liegt deshalb bei etwa 140 bis 1800C, und die bevorzugte Reaktionszeit beträgt etwa 30 Minuten bis etwa 4 Stunden.The reaction is preferably carried out in diethylbenzene. In this case, the reaction is first carried out for about 1 hour at about 14O ° C and then about 1 hour at about 180 0 C. This process provides a product that is easy to clean. Obviously, the reaction temperature range is quite critical as no cyclization occurs when solvents with a boiling point well below 140 ° C are used. When using solvents with a boiling point significantly above 18O 0 C whereby the isolation and purification of the product is made more difficult by-products are formed. A particularly preferred temperature range is therefore about 140 to 180 ° C., and the preferred reaction time is about 30 minutes to about 4 hours.
Die Hydroxygruppe in der 9-Stellung wird durch Umsetzen mitThe hydroxy group in the 9-position is reacted with
5 55 5
einer Verbindung' des Typs R-Z veräthert, in der R und Z die vorstehende Bedeutung haben; Z ist vorzugsweise ein Bromatom. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem Keton, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, bei Temperaturen von etwa 55 bis etwa 1200C während 5 bis 24 Stunden in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumacetat, Kaliumacetat oder Bariumacetat. Ge-etherified a compound of the type RZ, in which R and Z have the above meaning; Z is preferably a bromine atom. The reaction is generally carried out in a ketone, such as acetone, methyl ethyl ketone or methyl isobutyl ketone, at temperatures from about 55 to about 120 ° C. for 5 to 24 hours in the presence of a base such as potassium carbonate, potassium bicarbonate, potassium hydrogen phosphate, sodium acetate, potassium acetate or barium acetate. Ge
309843/1168309843/1168
gebenenfalls wird die erhaltene Verbindung bei Temperaturen von etwa 20 Ms 300C unter milden Bedingungen, vorzugsweise gelöst in einem Alkohol, der eine katalytisch^ Menge einer Säure enthält, verseift. Man erhält eine Verbindung der allgemeinen For-if appropriate, the compound obtained at temperatures of about 20 ms is 30 0 C under mild conditions, preferably dissolved in an alcohol containing a catalytic amount of an acid ^, saponified. One obtains a connection of the general formula
■1 ■■ 1 ■
mel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt. - - .-mel I, in which R represents a hydrogen atom. - - .-
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden nach folgendem Reaktionsschema hergestellt; 'The compounds of the general formula II are according to the following Reaction scheme prepared; '
vrvr
R7-O-C=CR 7 -OC = C
(IV)(IV)
(II)(II)
In diesen Formeln bedeutet R ein Wasserstoffatom, einen niede-In these formulas, R means a hydrogen atom, a lower
ren Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest^ R einen niederen Alkyl-ren alkyl, aryl or aralkyl radical ^ R is a lower alkyl
8 '8th '
oder niederen Alkenylrest und R einen niederen Alkylrest. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem hochsiedenden aprotischen aromatischen oder paraffinischen Lösungsmittel bei Temperaturen von 100 bis 1300C und während 1 bis 3 Stunden durchgeführt. ·or lower alkenyl radical and R a lower alkyl radical. The reaction is preferably carried out in a high-boiling aprotic aromatic or paraffinic solvent at temperatures from 100 to 130 ° C. and for 1 to 3 hours. ·
Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen, d.h» die Malonsäureester und Aminopyridine,werden in an sich bekannter Weise hergestellt. Beispielsweise werden die Alkoxyalkylenmalonsäureester aus Orthoestern und Malonsäureestern nach R.C. Fuson9 W-E0 Parkam und L.J» Reeds Journal of Organic Chemistry, Bd. 11 (19^6), S. 194 nach folgendem Reaktionsschema hergestellt: The starting compounds used in the process according to the invention, ie the malonic acid esters and aminopyridines, are prepared in a manner known per se. For example, the Alkoxyalkylenmalonsäureester from Orthoestern and malonates by RC Fuson 9 WE 0 Parkam and LJ 's Reed Journal of Organic Chemistry, Vol 11 (19 ^ 6), pp 194 prepared by the following reaction scheme.:
309843/1168309843/1168
A c r, ZnCl2 ' RA cr, ZnCl 2 'R
CH (CO Rö)2+R6C(0r7) — * > ICH (CO R ö ) 2 + R 6 C (0r7) - * > I.
. d d * 3 Essigsaure- Rf-OC=C(CO Rö} . dd * 3 acetic acid- Rf-OC = C (CO R ö }
anhydrid v 2 J2, anhydride v 2 J 2,
er ty ο he ty ο
R ,. R' und R haben die vorstehend angegebene Bedeutung.R,. R 'and R have the meanings given above.
Der Ausdruck Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptorest bedeutet unverzv/eigte oder verzweigte Reste.The term alkyl, alkoxy or alkyl mercapto means unbranched or branched residues.
Die Verfahrensgemäß eingesetzten 2-Amino-3-pyridinole können ■ in der 5- und/oder 6-Stellung durch Reste R und R substituiert sein. R und R können Halogenatome, Alkylreste mit 1- bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylgruppen bedeuten. Beispiele für einige spezielle substituierte 2-Amino-3-pyridinole der allgemeinen Formel IV sind nachstehend angegebenThe 2-amino-3-pyridinols used according to the process can ■ substituted by radicals R and R in the 5- and / or 6-position be. R and R can halogen atoms, alkyl radicals with 1- to 4 mean carbon atoms or trifluoromethyl groups. Examples of some specific substituted 2-amino-3-pyridinols of the general formula IV are given below
OH-OH-
5-Stellung 6-Stellung5-position 6-position
F H "F H "
H PH P
F FF F
Cl HCl H
H ClH Cl
Cl Cl-Cl Cl-
Br HBr H
H BrH Br
Br, BrBr, Br
Cl FCl F
30 9843/116830 9843/1168
5-Stelluiig5-digit
BrBr
BrBr
ClCl
CH3 HCH 3 H
CH3 CH 3
CH3 Cl CH3 BrCH 3 Cl CH 3 Br
CH3 CH 3
CH3 CH 3
CH3 Cl CH 3 Cl
CH2CH2CH2CH3 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3
CH2CHCHCH 2 CHCH
CH3 CH 3
-I ' 3 -CH-CHCH-
-I ' 3
Die 5-, 6- oder 5,6- R2, R^-substituierten 2-Amino-3-pyridinole können nach folgenden Reaktionsschemata hergestellt werden:The 5-, 6- or 5,6- R 2 , R ^ -substituted 2-amino-3-pyridinols can be prepared according to the following reaction schemes:
309843/1168309843/1168
HNOENT
3 ν3 ν
H2SO4 ' H 2 SO 4 '
O2NO 2 N
katalytisch. oder H2Ncatalytic. or H 2 N
chemischchemically
HBP,HBP,
NaNO.NaNO.
NaNH2 NaNH 2
Toluoltoluene
H.H.
2 H2SO4 2 H 2 SO 4
NH.NH.
BrBr
^ 1) Reduktion NH7 2) Diazotierung ^ 1) Reduction NH 7 2) Diazotization
3) Neutralisation und Ervrärmen oii3) neutralization and warming oii
NH.NH.
Bro/200- C1A200- J 300° C ^X 300° CBr o / 200- C1A200- J 300 ° C ^ X 300 ° C
ClCl
NH.NH.
309843/1188309843/1188
NH2 NH 2
OHOH
NHACNHAC
HNOENT
NHAcNHAc
1) Ac2O1) Ac 2 O
2) NHO,
H2SO4 2) NHO,
H 2 SO 4
NO,NO,
Ac2OAc 2 O
1) Reduktion 1) reduction
OHOH
NHAcNHAc
NH2 NH 2
———~> ΓΟ·- - - ~> ΓΟ ·
3) Heutralisa-kj-^N tion und.3) Heutralisa-kj- ^ N tion and.
ErwärmenHeat
ClCl
I) Reduktion I) reduction
2)2)
OHOH
4 NaNO,4 NaNO,
NH2 NH 2
ClCl
C12 200-300* C1 2 200-300 *
Br2 200-300°Br 2 200-300 °
V m.V m.
BrBr
NO,NO,
HAcHAc
1} Reduktion
2) Diazotierung 1} reduction
2) diazotization
3) Neutralisation und Erwärmen3) neutralization and heating
ClCl
NH2 NH 2
ClCl
984 3/Ί984 3 / Ί
OHOH
IJ Reduktion IJ reduction
1) Ac2O1) Ac 2 O
2) HNO.2) ENT.
NHACNHAC
9Diazotierun 3JHeutraiisation und Erwärmen 9Diazotization 3JHeutraiization and warming
2) HNO2) ENT
H2SO4 H 2 SO 4
3), Reduktion3), reduction
4)Diazotieren in Gegenwart von HBF,4) diazotization in the presence of HBF,
OH .Oh
NH„NH "
BrBr
Br2
200-300°Br 2
200-300 °
N02 . 1> Reduktion N0 2. 1> reduction
,'NHAc o\ t^- -i- " γ~\ ] 2) Diazotxerung \ , 'NHAc o \ t ^ - -i- " γ ~ \ ] 2) Diazotxerung \
Br^\^N 3) Neutralisation • · -und Erwärmen Br ιBr ^ \ ^ N 3) Neutralization • · -and heating Br ι
oloil
HNO.ENT.
D Reduktion 2) DiazotierungD reduction 2) diazotization
3) Neutralisation und" Erviärmen ·3) Neutralization and "warming up
NaNH.NaNH.
30 9843/116830 9843/1168
CHn CH n
NaNH.NaNH.
1) Reduktion1) reduction
NHNH
""2 2) Diazotierung"" 2 2) Diazotization
3) Neutralisation und Erwärmen H/ 3) neutralization and heating H /
1) Ac2O1) Ac 2 O
2) HNO3 N2SO4 2) HNO 3 N 2 SO 4
NHAcNHAc
HBF,HBF,
NaNO,NaNO,
CH,CH,
OHOH
1) Ac2O1) Ac 2 O
2) NHO-2) NHO-
NH.NH.
CH3 ·CH 3
NaNHn NaNH n
3) Reduktion3) reduction
4) Diazotierung4) diazotization
5) Neutralisation und 5) neutralization and
Erwärmen ' .< Warming '. <
309843/1 168309843/1 168
J®.J®.
irir
Cu2P2 Cu 2 P 2
DMPDMP
1) Ac2O1) Ac 2 O
2) HNO2) ENT
NaNH,NaNH,
3) Reduktion3) reduction
4) ■^Diazotierung4) ^ diazotization
5) Neutralisation =und Erwärmen5) neutralization = and heating
1) ^Diazotierung1) ^ diazotization
2) Verkochen in Gegen;-2) overcooking in counter; -
wart vonwait from
CH„CH "
1) Ac2O1) Ac 2 O
2) HNO3 H2SO4 2) HNO 3 H 2 SO 4
NaNH«NaNH «
3) Reduktion3) reduction
4j Diazotierung4j diazotization
5) Neutralisation und Erwärmen5) neutralization and heating
NH.NH.
CH3 CH 3
43/116843/1168
1) Ac2 1) Ac 2
2) HNO2) ENT
Reduktionreduction
c* 4) Diazotieren c * 4) diazotization
5)' Neutralisation und Erwärmen5) 'Neutralization and heating
NH2 NH 2
1) Ac2O1) Ac 2 O
2) HNO3
H2SO4 2) ENT 3
H 2 SO 4
OHOH
BrBr
3) Reduktion3) reduction
4). Diazotieren4). Diazotize
5) Neutralisation und Erwärmen5) neutralization and heating
H3CH 3 C
ι Brι Br
NH2 NH 2
Cu2Br2 Cu 2 Br 2
DMFDMF
BrBr
BrBr
NaNH.NaNH.
;nh.; nh.
4) Diazotieren4) diazotizing
5) Neutralisation und Erwärmen.5) neutralization and heating.
BrBr
309843/1168309843/1168
231S821231S821
Die Verbindungen der' allgemeinen Formel I sind auf Grund ihrer zentral dämpfenden Wirkung wertvolle Arzneistoffe. Sie können oral, intraperitoneal, subcutan, intramuskulär oder intravenös verabfolgt werden. Die Tagesdosis beträgt etwa 4 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht.The compounds of the 'general formula I are due to their central dampening effect valuable medicinal substances. They can be taken orally, intraperitoneally, subcutaneously, intramuscularly, or intravenously administered. The daily dose is about 4 to about 50 mg / kg of body weight.
Dementsprechend betrifft die Erfindung auch Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe enthalten. . ■· ·Accordingly, the invention also relates to medicaments which contain a compound of the general formula I and customary carriers and / or diluents and / or auxiliaries. . ■ · ·
Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.
Be. lspiel-1Be. lgame-1
/(3-Hydroxy-2-T>yridyl)-aminoZ-methylenmalonsäurediäthylester Ein Gemisch aus 65,0 g 2-Amino-3-pyridinol und 110,0 g Äthoxymethylenraalonsäurediäthylester wird im Ölbad auf 130 bis 14O°C erhitzt. Die Innentemperatur erreicht etwa 11O0C und sie bleibt in diesem Bereich, solange das Gemisch schmilzt und sich dann verfestigt. Das Erhitzen wird 1 Stunde durchgeführt. Es werden 140 g festes Rohprodukt erhalten. 10 g des Rohproduktes werden gründlich mit 200 ml Chloroform geschüttelt und von beträchtlichen Mengen an ungelösten Stoffen abfiltriert. Die dunkel gefärbte Chloroformlösung wird hierauf mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 6,2 g eines gelben Feststoffes vom F. 152 bis 156°C (Zers.) erhalten. Nach Umkristallisation aus 250 ml Acetonitril werden 3,24 g vom F. 175 bis 177°C erhalten. Nach nochmaliger Umkristallisation aus 60 ml Acetonitril werden 2,6 g der reinen Verbindung vom F. 1.80,5 bis 181,5°C erhalten. / (3-Hydroxy-2-T> yridyl) -aminoZ-methylenemalonic acid diethyl ester A mixture of 65.0 g of 2-amino-3-pyridinol and 110.0 g of ethoxymethylene-ralonic acid diethyl ester is heated to 130 ° to 140 ° C. in an oil bath. The internal temperature reaches about 11O 0 C, and it remains in this area, as long as the mixture melts and then solidifies. Heating is carried out for 1 hour. 140 g of solid crude product are obtained. 10 g of the crude product are shaken thoroughly with 200 ml of chloroform and considerable amounts of undissolved substances are filtered off. The dark colored chloroform solution is then washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried and evaporated. 6.2 g of a yellow solid with a melting point of 152 ° to 156 ° C. (decomposition) are obtained. After recrystallization from 250 ml of acetonitrile, 3.24 g with a melting point of 175 to 177 ° C. are obtained. After another recrystallization from 60 ml of acetonitrile, 2.6 g of the pure compound with a melting point of 1.80.5 ° to 181.5 ° C. are obtained.
309843/1168309843/1168
Bei s pi e 1, 2At pi e 1, 2
{_{ Ijj-Chlor-g-hydroxv-^-pvridyl) -amino^-methylenmalonsäuredläthylester , {_ { Ijj-Chlor-g-hydroxv - ^ - pvridy l) -amino ^ -meth ylenmalonsäuredläthylester ,
Bei Verwendtang von 5-Chl.or-2~amino~3"Pyridinol im Verfahren gemäß Beispiel 1 wird die im Titel genannte Verbindung erhalten.When using 5-chloro-2 ~ amino ~ 3 "pyridinol in the process according to Example 1 is obtained the compound named in the title.
Beispiel 3Example 3
/(6-Trifluormethyl-3-hvdroxy-2-pyridyl)-aminQy-methyienmalonsäurediäthylester/ (6-Trifluoromethyl-3-hydroxy-2-pyridyl) -amineQy-methyl-methyl-malonic acid diethyl ester
Bei Verwendung von 6-Trifluormethyl-2-amino-3~pyridinol im Verfahren gemäß Beispiel 1 wird die im Titel genannte Verbindung erhalten. -When using 6-trifluoromethyl-2-amino-3-pyridinol in the process according to Example 1, the compound mentioned in the title obtain. -
"B ei 's ρ i e 1 4 ."B ei 's ρ i e 1 4.
/"(5-Fl·uor-6-methyl-3-hydroxy-2-pyriQyl) -amino7-methylenmalonsäurediäthvlester " ■ / "(5-Fluor-6-methyl-3- hydroxy-2-pyr iQyl) -amino7-methylenemalonic acid diethyl ester "
Bei Ver\)Tendung von ^-Fluor-e-methyl^-amino-S-pyridinol im Verfahren gemäß Beispiel 1 wird die im Titel genannte Verbindung erhalten.When using ^ -Fluoro-e-methyl ^ -amino-S-pyridinol in the process according to Example 1, the compound mentioned in the title obtain.
■·".,-■ Beispiele■ · "., - ■ Examples
/"(3-Hydroxy-2-pyridyl)-amino7 i?-äthvlidenmalonsäuredimethyl ester Bei Verwendung von Äthoxyäthylidenmalonsäuredimethylester im Verfahren gemäß Beispiel' 1 wird die im Titel genannte Verbindung erhalten. / "(3-Hydroxy-2-pyridyl) -amino7 i? -Äthv lidenmalonsäuredimethyl ester When using Äthoxyäthylidenmalonsäuredimethylester in the process according to Example '1, the compound named in the title is obtained.
B ei s ρ i e 1 6B ei s ρ i e 1 6
/(3-Hydroxy-2-pyridvl)-aminoZ-benzvlidenmalonsäurediäthylester Bei Verwendung von Äthoxybenzylidenmalonsäurediäthylester im / (3-Hydroxy-2-pyridvl) -aminoZ-benzvlidenmalonsäurediethylester When using Äthoxybenzylidenmalonsäurediethylester im
Verfahren gemäß Beispiel 1 v/ird die im Titel genannte Verbindung erhalten.The method according to Example 1 becomes the compound named in the title obtain.
309843/1188309843/1188
Beispiel 7Example 7
9-Hvdroxv-4-oxo-4H-pyrido/i,2-o7pyrimidin-3-carbonsäureäthylester9-Hydroxv-4-oxo-4H-pyrido / i, 2-o7-pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester
(a) Verfahren in.Dowtherm A(a) Procedure in.Dowtherm A
750 ml auf 220°C erhitztes Dowtherm A werden so rasch wie möglich in Anteilen mit 89,0 g umkristallisiertem /*(3-Hydroxy-2-pyridyl)-amino/-methylenmalonsäurediäthylester versetzt. Die Temperatur fällt auf etwa 20O0C, wird jedoch rasch durch weitere Wärmezufuhr auf 2200C gebracht. Das Erhitzen wird nach 15 Minuten abgebrochen, das Gemisch wird abgekühlt und in 4 Liter Petroläther eingegossen. Der ausgeschiedene Feststoff wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat (1,0 g/40 ml) werden 22,0 g Produkt vom P. 179 bis 180°C erhalten. . To 750 ml of Dowtherm A heated to 220 ° C., 89.0 g of recrystallized / * (3-hydroxy-2-pyridyl) -amino / -methylene malonic acid diethyl ester are added as quickly as possible. The temperature falls to about 20O 0 C, but is quickly brought to 220 0 C by further supply of heat. The heating is stopped after 15 minutes, the mixture is cooled and poured into 4 liters of petroleum ether. The precipitated solid is filtered off and air-dried. After recrystallization from ethyl acetate (1.0 g / 40 ml), 22.0 g of product from P. 179 to 180 ° C. are obtained. .
Das aus Äthylacetat erhaltene Produkt wird aus Toluol umkristallisiert. Die Verbindung schmilzt"bei 180 bis 181°C. Die Elementaranalyse dieser Verbindung ergibt 54,87 % C, 4,65 % H und 14,29 % N.The product obtained from ethyl acetate is recrystallized from toluene. The compound "melts" at 180 to 181 ° C. The elemental analysis of this compound gives 54.87 % C, 4.65 % H and 14.29 % N.
Ein Gemisch aus 5,0 g des aus Äthylacetat umkristallisierten Produkts und 50 ml 2prozentiger Natronlauge wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird von einem dunklen Feststoff abfiltriert und das Filtrat auf einen ρττ-Wert von 5,5 eingestellt. Die sich ausscheidende klebrige Masse wird in Chloroform aufgenommen. Der Chloroformextrakt wird mit 10 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. EsA mixture of 5.0 g of the product recrystallized from ethyl acetate and 50 ml of 2 percent sodium hydroxide solution is used for 15 minutes Room temperature stirred. A dark solid is then filtered off and the filtrate is adjusted to a ρττ value of 5.5. The sticky mass which separates out is taken up in chloroform. The chloroform extract is saturated with 10 ml Washed brine, dried and evaporated. It
309843/11BS309843 / 11BS
werden 3,5 g eines Feststoffes vom'F. 149 bis 173 C erhalten. Nach Umkristallisation aus 75 ml Athylacetat werddn 1,41 g des angegebenen Titelprodukts vom F. 175 bis 177°C erhalten. Die Gesamtausbeute aus 2-Amino-3-pyridinöl beträgt 7 Prozent d. Th. Die Elementaranalyse ergibt 56,43 % C, 4,59 % H und 12,10 % N. Das IR-Absorptionsspektrum und das NMR-Spektrum bestätigen die Struktur. -3.5 g of a solid vom'F. 149 to 173 C. After recrystallization from 75 ml of ethyl acetate 1.41 g of the stated title product with a melting point of 175 ° to 177 ° C. are obtained. The overall yield from 2-amino-3-pyridine oil is 7 percent d. The elemental analysis gives 56.43 % C, 4.59 % H and 12.10 % N. The IR absorption spectrum and the NMR spectrum confirm the structure. -
(b) Diäthylbenzol-Verfahren(b) Diethylbenzene method
Ein Gemisch aus 66,0 g 2-Amino-3-pyridInol, 220,0 g Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester und 1 Liter Diäthylbenzol wird in solcher Geschwindigkeit erhitzt, daß die Innentemperatur nach 1 Stunde 1400C beträgt. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 14O°CA mixture of 66.0 g of 2-amino-3-pyridinol, 220.0 g Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester and 1 liter of diethylbenzene is heated at such a rate that the internal temperature after 1 hour is 140 0 C. The mixture is heated to 140 ° C. for 1 hour
und anschließend innerhalb 1 Stunde auf 180°C erhitzt. Danach wird das Gemisch eine weitere Stunde auf 1800C gehalten. Während dieser gesamten Erhitzungsdauer werden 50 ml Destillat aufgefangen. Danach wird die Lösung abkühlen gelassen, auf 00C abgekühlt, und das auskristallisierte Produkt abfiltriert und mit Dlisopropyläther gewaschen. Ausbeute 130 g Titelprodukt, das unter vermindertem Druck bei 56°C getrocknet wird. F, 175 bis 177 C. Der Mischschmelzpunkt mit dem gemäß (a) hergestellten Produkt beträgt 175 bis 177°C. Das IR- und HMR-Spektrum der beiden Proben ist identisch. Ausbeute 93 Prozent d. Th. Die Elementaranalyse des Produkts ergibt 56,68 % C, 4,56 % H und 12,10 % IL· and then heated to 180 ° C. within 1 hour. The mixture is then kept at 180 ° C. for a further hour. During this entire heating period, 50 ml of distillate are collected. Thereafter, the solution is allowed to cool, cooled to 0 0 C, and the crystallized product filtered off and washed with Dlisopropyläther. Yield 130 g of title product, which is dried under reduced pressure at 56 ° C. F, 175 to 177 C. The mixed melting point with the product prepared according to (a) is 175 to 177 ° C. The IR and HMR spectrum of the two samples is identical. Yield 93 percent d. The elemental analysis of the product gives 56.68 % C, 4.56 % H and 12.10 % IL.
303843/ lieg303843 / lying
Bexspie-18Bexspie-18
2-Methvl-6-chlor-9-hydroxv-4-oxo-4H-T3vrido/i,2-a/pvrimidin-3-2-Methvl-6-chloro-9-hydroxv-4-oxo-4H-T3vrido / i, 2-a / pvrimidin-3- carbonsäureäthylesterethyl carboxylate
Bei Verwendung vonWhen using
denmalonsäurediäthylester im Verfahren gemäß Beispiel 7 erhält man das angegebene Titelprodukt.diethyl denmalonate obtained in the process according to Example 7 man the given title product.
B e i s ρ i e 1 9B e i s ρ i e 1 9
2-Phenvl-6-fluor-7-methvl-9-hvdroxv-4-oxo-4H-pvrido/i.2-a^T3vri2-Phenvl-6-fluoro-7-methvl-9-hvdroxv-4-oxo-4H-pvrido / i.2-a ^ T3vri midin-3-carbonsäure-n-butylestern-butyl midin-3-carboxylate
Bei Verwendung von /i5-Methyl-6-fluor-3-hydroxy-2-pyridyl)-amino7-benzylidenmalonsäure-d-i-n-butylester im Verfa'hren gemäß Beispiel 7 erhält man die angegebene Titelverbindung.When using / i5-methyl-6-fluoro-3-hydroxy-2-pyridyl) -amino7-benzylidenemalonic acid-d-i-n-butyl ester in the process according to Example 7, the stated title compound is obtained.
7-(Trifluormethyl)-9-hvdroxy-4-oxo-4H-pyrido/i,2-o7pyrimidin-3-carbonsäureäthylester . 7- (Trifluoromethyl) -9-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido / i, 2-o7-pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester .
Bei Verv/endung von £^-(Trifluormethyl)-3-hydroxy-2-pyridyl7-aminqj-methylenmalonsäurediäthylester im Verfahren gemäß Beispiel 7 erhält man die angegebene Titelverbindung.When using £ ^ - (trifluoromethyl) -3-hydroxy-2-pyridyl7-aminqj-methylenemalonic acid diethyl ester in the process according to Example 7, the indicated title compound is obtained.
9-Z"(2-Brom-4-chlorbenzyl)-oxY7-4-oxo-4H-pyridoZi, 2-%7pvrimidin 3-carbonsäureäthylester9-Z "(2-Bromo-4-chlorobenzyl) -oxY7-4-oxo-4H-pyridoZi, 2-% 7pvrimidine 3-carboxylic acid ethyl ester
Ein Gemisch aus 4,7 g 9-Hydroxy-4-oxo-4H-pyrido/i,2-a7pyrimidin-3-carbonsäureäthylester, 7,2 g 2-Brom-4-chlorbenzylbromid und 200 ml Methyläthylketon viird mit 3,3 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt, 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt, danach abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 9,5 g einer viskosen Masse er-A mixture of 4.7 g of 9-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido / i, 2-a7pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester, 7.2 g of 2-bromo-4-chlorobenzyl bromide and 200 ml of methyl ethyl ketone are mixed with 3.3 g of anhydrous potassium carbonate added, heated under reflux for 18 hours and stirred, then cooled and filtered. The filtrate is reduced under Evaporated pressure. 9.5 g of a viscous mass are
■309843/1168■ 309843/1168
halten. Diese Substanz wird in 100 ml Chloroform gelöst und die Chloroformlösung mit 60 ml 5prozentiger Natronlauge gewaschen. .... Die Chloroformlösung wird abgetrennt, mit 25 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 7,4 g einer viskosen Masse. Diese Substanz wird aus 250 ml eines Gemisches gleicher Volumteile Toluol und Skellysolve E umkristallisiert. Ausbeute 3,6 g grüne Kristalle, die bei 155 C sintern und bei 162 bis 1650C schmelzen.. Nach nochmaliger Umkristallisation aus 225 ml Isopropanol v/erden gelbe Kristalle vom F. 167 bis 1690C erhalten. Ausbeute 2,95 g.keep. This substance is dissolved in 100 ml of chloroform and the chloroform solution is washed with 60 ml of 5 percent sodium hydroxide solution. .... The chloroform solution is separated off, washed with 25 ml of saturated sodium chloride solution, dried and evaporated. 7.4 g of a viscous mass remain. This substance is recrystallized from 250 ml of a mixture of equal parts by volume of toluene and Skellysolve E. Yield 3.6 g of green crystals which sinter at 155 ° C. and melt at 162 to 165 ° C. After another recrystallization from 225 ml of isopropanol, yellow crystals with a melting point of 167 to 169 ° C. are obtained. Yield 2.95g.
'Beispiel 12'Example 12
9-/^o-Brombenzyl)-oxy_/-4-oxo-4H-pyrido/i,2-ai7pyrimidin-3-carbonsäureäthyl'ester . 9 - / ^ o-bromobenzyl) oxy _ / - 4-oxo-4H-pyrido / i, 2-a-3-i 7pyrimidin carbonsäureäthyl'ester.
Eine Lösung von 4,7 g 9-Hydroxy-4-oxo-4H-pyrido/i,2-a/pyrimidin-3-carbonsäureäthylester und 7,2 g o-Brombenzylbromid in 200 ml Methyläthylketon wird mit 4,0 g wasserfreiem Kaliumbicarbonat versetzt und 1.8 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird.das Gemisch filtriert und das FiItrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand;wird zunächst aus einem Gemisch gleicher Volumteile Toluol und % Skellysolve und danach aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 6,9 g Produkt vom F. 164.bis 1660C.A solution of 4.7 g of 9-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido / i, 2-a / pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester and 7.2 g of o-bromobenzyl bromide in 200 ml of methyl ethyl ketone is mixed with 4.0 g of anhydrous potassium bicarbonate added and heated under reflux and stirred for 1.8 hours. After cooling, the mixture is filtered and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The solid residue is first recrystallized from a mixture of equal parts by volume of toluene and% Skellysolve and then from isopropanol. Yield 6.9 g of product, mp 166 0 C. 164.bis
9-{Allvloxy)-4-oxo-4H-pyrido/i,2-a^pyrimidin-3-carbonsäureäthylester .','... . 9- (Allvloxy) -4-oxo-4H-pyrido / i, 2-a ^ pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester . ',' ....
Bei Verwendung von 4,4 g Allylbromid im Verfahren gemäß Beispiei 12 erhält man 1,4 g der Titelverbindung vom F. 155--bis 157°C.When using 4.4 g of allyl bromide in the process according to Example 12, 1.4 g of the title compound with a melting point of 155 ° to 157 ° C. are obtained.
. ■' . 309843/ 1168. ■ '. 309843/1168
Beispiel 14Example 14
4-Oxo-9-(2-propvnvloxy)-4H-pvrido/i , 2-oL/Wrimidin-5-carbonsäure äthvlester4-Oxo-9- (2-propvnvloxy) -4H-pvrido / i, 2-oL / wrimidine-5-carboxylic acid äthvlester
Eine Lösung von 4,7 g 9-Hydroxy-A-oxo-4H-pyrido/i,2-q/pyrimidin 3-carbonsäureäthylester und 4,4 g Propargylbromid in 200 ml Methylisobuty!keton wird mit 3,9 g wasserfreiem Dikaliumhydro- . genphosphat versetzt und 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 5,4 g eines Rückstandes, der aus Toluol umkristallisiert wird. Ausbeute 4,4 g der Titelverbindung vom F. 146 bis 148°C.A solution of 4.7 g of 9-hydroxy-A-oxo-4H-pyrido / i, 2-q / pyrimidine 3-carboxylic acid ethyl ester and 4.4 g of propargyl bromide in 200 ml Methyl isobutylene is ketone with 3.9 g of anhydrous dipotassium hydro-. added gene phosphate and heated under reflux and stirred for 18 hours. After cooling, the mixture is filtered and the The filtrate was evaporated under reduced pressure. 5.4 g of a residue remain, which is recrystallized from toluene. Yield 4.4 g of the title compound with a melting point of 146 ° to 148 ° C.
Beispiel 15Example 15
4-0x0-9-(phenäthvloxy)-4H-pyrido/i, 2-α7pyrimidin--3--carbonsäureäthvlester-Inaleat4-0x0-9- (phenäthvloxy) -4H-pyrido / i, 2-α7-pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester inaleate
Bei Verwendung von 5,6 g Phenäthylbromid im Verfahren gemäß Beispiel 14 wird das Produkt als Öl erhalten. 3,4 g des Öls in 30 ml Acetonitril werden beim Siedepunkt mit einer Lösung von 1,16 g Maleinsäure in 12 ml siedendem Acetonitril unter starkem Rühren versetzt. Nach dem Abkühlen scheidet sich ein kristallines Produkt aus, das aus Isopropanol umkristallisiert wird. 'When using 5.6 g of phenethyl bromide in the process according to the example 14 the product is obtained as an oil. 3.4 g of the oil in 30 ml of acetonitrile are at the boiling point with a solution of 1.16 g of maleic acid in 12 ml of boiling acetonitrile are added with vigorous stirring. After cooling down, it deposits crystalline product which recrystallizes from isopropanol will. '
9-/(o-Chlorbenzvl)-oxv7-4-oxo-4H-pyrido/i42-(i7pvrimidin-3-carbonsäureäthylester9 - / (o-chlorobenzene) -oxv7-4-oxo-4H-pyrido / i 4 2- (i7pvrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester
Bei Verwendung von 4,2 g o-Chlorbenzylbromid im Verfahren gemäß Beispiel 14 erhält man die angegebene Titelverbindung.When using 4.2 g of o-chlorobenzyl bromide in the process according to Example 14 gives the indicated title compound.
309843/1168309843/1168
Be i s ρ i el 17Be i s ρ i el 17
4-0x0-9- /Zp-(trlfluormethyl) -benzvl/-ow?-4H-pyridoZi , 2-qlZ-pyrlmidin-g-carbonsäureäthylester4-0x0-9- / Zp- (trlfluoromethyl) -benzvl / -ow? -4H-pyridoZi, 2-qlZ-pyrimidine-g-carboxylic acid ethyl ester
Eine Lösung von 4,7 g 9-Hydroxy-4-oxo-4H-pyrido/i, 2-a/pyrimidin-3-carbonsäureäthylester und 4,8 g p-(Trifluormethyl)-benzylbromid in 200 inl Methyl-n-propylketon wird mit 1,7 g wasserfreiem Natriumacetat versetzt und 18 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Nach dem Aufarbeiten gemäß Beispiel 11 wird die Titelverbindung erhalten. A solution of 4.7 g of ethyl 9-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido / i, 2-a / pyrimidine-3-carboxylate and 4.8 g of p- (trifluoromethyl) benzyl bromide in 200 inl of methyl n-propyl ketone is mixed with 1.7 g of anhydrous Sodium acetate added and refluxed for 18 hours and touched. After working up according to Example 11, the title compound is obtained.
9- //"(o-Carbäthoxy)-benzyl/-oxyj -4-öxo-4H-pyridoZi , 2-«7pyrimidin-3-carbonsäureäthylester-hydrobromid9- // "(o-carbethoxy) -benzyl / -oxyj -4-oxo-4H-pyridoZi, 2-« 7-pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester hydrobromide
Eine Lösung von 5,0 g a-Brom-o-toluylsäureäthylester und 4,7 g 9-Hydroxy-4-oxo-4H-pyridq/i, 2-a/pyrimidin-3-carbonsäureäthylester in 200 ml Methyläthylketon wird mit 3,9 g wasserfreiem DikaliumhydrogenphoSphat versetzt und 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert .und das FiItrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 3,9 g eines halbfesten Produkts, dasein 10 ml Essigsäure gelöst und tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 0,81 g Bromwasserstoff in 4 ml Eisessig versetzt wird. Das ausgeschiedene kristalline Produkt wird abfiltriert, mit wasserfreiem Diäthyläther gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält die angegebene Titelverbindung.A solution of 5.0 g of a-bromo-o-toluic acid ethyl ester and 4.7 g 9-Hydroxy-4-oxo-4H-pyridq / i, 2-a / pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester in 200 ml of methyl ethyl ketone with 3.9 g of anhydrous Dipotassium hydrogen phosphate was added and the mixture was refluxed for 18 hours and stirred. After cooling, the mixture becomes filtered .and the filtrate evaporated under reduced pressure. 3.9 g of a semi-solid product remains, which is 10 ml Acetic acid dissolved and added dropwise and while stirring with a Solution of 0.81 g of hydrogen bromide in 4 ml of glacial acetic acid is added. The precipitated crystalline product is filtered off, washed with anhydrous diethyl ether and extracted from acetonitrile recrystallized. The stated title compound is obtained.
■"'Beispiel- 19'■ "'Example- 19'
9-Z"(o-Methylbenzyl) -oxy/-4-oxo-4H-pyrido/i „ 2-(x/pyrimidin-3-carbonsäureäthylester9-Z "(o-methylbenzyl) -oxy / -4-oxo-4H-pyrido / i" 2- (x / pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester
Bei Verwendung von 3,7 g o-Methylbenzylbromid im Verfahren ge-When using 3.7 g of o-methylbenzyl bromide in the process
303843/1188303843/1188
maß Beispiel 14 erhält man die angegebene Titelverbindung.According to Example 14, the indicated title compound is obtained.
Beispiel 20.Example 20.
9- (Cinnamyloxy)-4-oxo-4H-pvrido/i , 2-%7pyrimidin-3-carbonsäureäthylester - 9- (cinnamyloxy) -4-oxo-4H-pvrido / i, 2-% 7-pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester -
Bei Verwendung von 4,0 g Cinnamylbromid im Verfahren gemäß Beispiel 14 erhält man die angegebene Titelverbindung.When using 4.0 g of cinnamyl bromide in the method according to the example 14 one receives the indicated title compound.
Beispiel 21 ·Example 21
9-/ (o-Nitrobenzvl) -oxy./-4-oxo-4H-pvrido/i, 2-%7pvrimidin-3-carbonsäureäthylester9- / (o-Nitrobenzvl) -oxy./-4-oxo-4H-pvrido/i, 2-% 7pvrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester
Bei Verwendung von 4,4 g o-Nitrobenzylbromid im Verfahren gemäß Beispiel 14 erhält man die angegebene Titelverbindung.When using 4.4 g of o-nitrobenzyl bromide in the process according to Example 14 gives the indicated title compound.
Beispiel 22Example 22
9-/lO-Aminobenzyl)-oxy_7-4-oxo-4H-pyrido/i·, 2-ot7-pyrimidin-3-carbonsäureäthylester-dihvdrochlorid ■ 3,70 g der Verbindung von Beispiel 21 in 100 ml Isopropanol werden mit 1,0g 5prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff bei Raumtemperatur und 3,5 at Wasserstoffdruck hydriert. Die Hydrierung ist innerhalb 15 Minuten beendet.· Danach wird das Gemisch filtriert, das Filtrat auf ein Volumen von 15 ml eingedampft , abgekühlt und unter Rühren mit 10 ml.einer 2 η Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält die angegebene Titelverbindung. 9- / 10-aminobenzyl) -oxy_7-4-oxo-4H-pyrido / i ·, 2-ot7-pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester dihydrochloride ■ 3.70 g of the compound from Example 21 in 100 ml of isopropanol are mixed with 1, 0g of 5 percent palladium-on-carbon hydrogenated at room temperature and 3.5 at hydrogen pressure. The hydrogenation is complete within 15 minutes. The mixture is then filtered, the filtrate is evaporated to a volume of 15 ml, cooled and 10 ml of a 2 η solution of hydrogen chloride in diethyl ether are added while stirring. The precipitated crystals are filtered off and recrystallized from isopropanol. The stated title compound is obtained.
309843/1168309843/1168
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B-e 1 s ρ i e 1 23B-e 1 s ρ i e 1 23
9- /Zo~(lsocvanido)-benzyiyr-oxyf -4-oxo-4H-pyridoZi, 2-g/pyrimidin-3-carbonsäureäthvlester ' ■ 9- / Zo ~ (Isocvanido) -benzzyiy r -oxyf -4-oxo-4H-pyridoZi, 2-g / pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester
(a) 4,4 g der. Verbindung von Beispiel 22 werden mit 1,32 g wasserfreiem Natriumformiat und 25 ml 98 bis lOOprozentiger Ameisensäure 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird mit 25 ml Wasser verrührt, filtriert und anschließend aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält den 9-<^o-(Formamido)-benzyl7-oxyJ~ 4-oxo~4H-pyrido/i-, 2-a7pyrimidin-3-.carbonsäureäthylester.(a) 4.4 g of the. Compound of Example 22 with 1.32 g of anhydrous Sodium formate and 25 ml of 98 to 100 percent formic acid Heated under reflux for 2 hours and then evaporated under reduced pressure. The solid residue is with 25 ml Stirred water, filtered and then recrystallized from isopropanol. The 9 - <^ o- (formamido) -benzyl7-oxyJ ~ is obtained 4-oxo-4H-pyrido / i-, 2-a7pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester.
(b)'4,4 g der in (a) erhaltenen Verbindung in 200 ml Methylenchloridwerden bei 5°C mit 1,0 g Phosgen in 10 ml Methylenchlorid tropfenweise versetzt. Die Temperatur wird 1 Stunden bei 5°C gehalten. Danach werden bei einer Temperatur von höchstens 5°C tropfenweise 5 ml wasserfreies Pyridin zugegeben. Sobald die exotherme Reaktion abgeklungen ist, wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Gemisch filtriert und das FiI-trat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein fester Rückstand, der aus Cyclohexan umkristallisiert wird. Man erhält die angegebene Titelverbindung. ■(b) '4.4 g of the compound obtained in (a) in 200 ml of methylene chloride become 1.0 g of phosgene in 10 ml of methylene chloride were added dropwise at 5 ° C. The temperature is 1 hour at Maintained 5 ° C. Then 5 ml of anhydrous pyridine are added dropwise at a temperature not exceeding 5 ° C. As soon as the The exothermic reaction has subsided, the mixture is brought to room temperature allowed to warm up and left to stand at room temperature for 18 hours. The mixture is then filtered and the filtrate is removed evaporated under reduced pressure. It remains a solid residue which is recrystallized from cyclohexane. The stated title compound is obtained. ■
Beispiel '24Example '24
9-Z(2-Brom-4-chlorbenzyl)-oxyy-4-oxo-4H-pyrido-/i,^-g/pvrimidin-3-carbonsäure-kaliumsalz9-Z (2-Bromo-4-chlorobenzyl) -oxyy-4-oxo-4H-pyrido- / i, ^ - g / pvrimidine-3-carboxylic acid potassium salt
Eine Lösung von 4,37 g der Verbindung von Beispiel 11 in 50 ml 95prozentigem Äthanol und 10 ml 1 η Kalilauge wird 1 Stunde bei 200C stehengelassen und danach bei einer Temperatur von höchstensA solution of 4.37 g of the compound of Example 11 in 50 ml of ethanol and 10 ml of 1 95prozentigem η potassium hydroxide solution is allowed to stand for 1 hour at 20 0 C and then at a temperature of at most
309843/1 168309843/1 168
30 C unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird in 25 ml zweifach destilliertem Wasser gelöst und die Lösung gefriergetrocknet. Man erhält das Produkt als flockiges, weißes amorphes Pulver.30 C evaporated under reduced pressure. The solid residue is dissolved in 25 ml of double-distilled water and the Freeze-dried solution. The product is obtained as a flaky, white amorphous powder.
309843/1168309843/1168
Claims (1)
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R und R ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe' und R einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, der gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls durch Halogenatome, COO-C,_£-alkylgruppen, Cyan-, Isonitril (NC)-,^ Trifluormethylgruppen, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptoreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Dialkylsulfonamidogruppen mit insgesamt 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, ,oder einen einfach oder zweifach ungesättigten unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoff rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und mit gesättigtem Kohlenstoffatom am Sauerstoffatom bedeutet, wobei dieser Kohlenwasserstoffrest gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls durch Halogenatome, COO-C^_^-alkylgruppen, Cyan-, 2 '3
1 to 4 carbon atoms, R and R a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms or the trifluoromethyl group and R an alkyl radical with 1 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by a phenyl group, which in turn is optionally substituted by halogen atoms, COO-C, _ £ -alkyl groups, cyano, isonitrile (NC) -, ^ trifluoromethyl groups, alkyl, alkoxy or alkyl mercapto groups with 1 to 4 carbon atoms or dialkylsulfonamido groups with a total of 6 carbon atoms, or a mono- or di-unsaturated unbranched or branched hydrocarbon radical with 3 to 10 carbon atoms and with a saturated carbon atom on the oxygen atom, this hydrocarbon radical being optionally substituted by a phenyl group, which in turn is optionally substituted by halogen atoms, COO-C ^ _ ^ - alkyl groups, cyano- ,
in der R. den Rest R bzw. eine in diesen Rest umwandelbare5 4
in the R. the radical R or a convertible into this radical
falls mit einer Säure oder( wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Base behandelt.- * 1
if treated with an acid or ( if R is a hydrogen atom, with a base.
in der R, R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und ihre Salze.12 3
in which R, R, R and R have the meaning given in claim 1, and their salts.
in der R, R , R und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,und ihre Salze.1 2 3
in which R, R, R and R ^ have the meaning given in claim 1, and their salts.
in der R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Malonsäuredialkylesterderivat der allgemeinen Formel Vο 3
in which R and R have the meaning given in claim 1, with a dialkyl malonate derivative of the general formula V
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Cited By (2)
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