DE2317139A1

DE2317139A1 - Potentiated antidiabetic medicaments - contg. a sulphonylurea or sulphon-amide antidiabetic agent together with dihydroergotamine

Info

Publication number: DE2317139A1
Application number: DE19732317139
Authority: DE
Inventors: Hildegardt Dr Med Dr Klahre; Joerg Dr Limmer; Anna Prof Sirek; Otakar Victor Prof Sirek; Ontario Kanada Toronto
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1973-04-05
Filing date: 1973-04-05
Publication date: 1974-10-17

Abstract

Antidiabetically active medicaments contain (a) an antidiabetic agent of the sulphonylurea or sulphonamide type (e.g. tolbutamide, carbutamide, acetohexamide, chlorpropamide, tolazamide, glibornuride, glibenclamide, glisoxepide, glipizide, gliquidone, glycodiazine or glidanyl sodium) and (b) dihydroergotamine (I) or a pharmaceutically tolerable salt thereof with an (in)org. acid. Combination of the antidiabetic agent with the alpha-blocker and antiserotonin agent (I) considerably increases and prolongs its hypoglycaemic action, so that the dosage of the antidiabetic agent can be reduced to 1/4 to 1/10 of the usual therapeutic dosage. In addn., (I) exerts a favourable effect on the circulation.

Description

Neue antidiabetisch wirksame Zusammensetzungen Aus der Literatur ist.bekannt, daß sich die blutzuckersenkende Wirkung bei der Kombination eines Antidiabetikums des Sulfonylharnstoff- oder Sulfonamidtyps mit einemcC-Blocker verstärkt. New anti-diabetic compositions from the literature ist.known that the hypoglycemic effect when combined with an antidiabetic of the sulfonylurea or sulfonamide type reinforced with a cC blocker.

So verdoppelt sich ungefähr die blutzuckersenkende Wirkung eines Antidiabetikums bei der Kombination mit demgC-Blocker 2-P-(m-Hydroxyphenyl)-p-toluidinomethylAimidazolin (Phentolamin), wobei derd -Blocker selbst keinerlei blutzuckersenkende Eigenschaften besitzt (siehe hierzu Sirek A. et al. in Acta Diabetologica Latina-7, 777 (1970)).This roughly doubles the blood sugar-lowering effect of an antidiabetic drug when combined with the gC blocker 2-P- (m-hydroxyphenyl) -p-toluidinomethylAimidazoline (Phentolamine), whereby derd -blocker itself does not have any blood-sugar-lowering properties (see Sirek A. et al. in Acta Diabetologica Latina-7, 777 (1970)).

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Kombination eines Antidiabetikums vorgenannten Typs mit demot-Blocker Dihydroergotamin (siehe hierzu Kuschinsky und Lüllmann in Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie S. 27, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart 1964), welcher außerdem gleichzeitig serotoninantagonistisch wirkt (siehe hierzu J. Lecomte in C.R. Soc. Biol. 160, 1972 (1966)), die blutzuckersenkende Wirkung des Antidiabetikums im Vergleich zur Kombination mit Phentolamin noch erheblich mehr verstärkt und dessen Wirkung gleichzeitig verlängert, sodaß die Dosis der blutzuckersenkenden Substanzen auf ungefähr 1/4 bis 1/10 der therapeutisch üblichen Dosis reduziert werden kann. Hierbei ist es besonders bemerkenswert, daß Dihydroergotamin gleichzeitig noch einen günstigen Einfluß auf den Kreislauf aufweist, selbst aber keinerlei blutzuckersenkende Eigenschaften besitzt.It has now surprisingly been found that the combination of one Antidiabetic of the above type with demot blocker dihydroergotamine (see Kuschinsky and Lüllmann in Short Textbook of Pharmacology p. 27, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart 1964), which also has a serotonin antagonistic effect at the same time (see J. Lecomte in C.R. Soc. Biol. 160, 1972 (1966)), the hypoglycemic The effect of the antidiabetic is still considerable compared to the combination with phentolamine more intensified and its effect prolonged at the same time, so the dose of blood sugar lowering Substances reduced to about 1/4 to 1/10 of the therapeutic dose can be. It is particularly noteworthy that dihydroergotamine simultaneously still has a beneficial effect on the circulatory system, but no blood sugar lowering itself properties owns.

Das Dihydroergotamin kann auch in Form seiner pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, zum Beispiel in-Form seines Methansulfonats oder Hydrochlorids, vorliegen.The dihydroergotamine can also be in the form of its pharmacologically acceptable Salts with inorganic or organic acids, for example in the form of its methanesulphonate or hydrochloride.

Zur Kombination mit Dihydroergotamin eignen sich beispielsweise Sulfonylharnstoffe wie t-Butyl-5-p-toluolsulfonyl-harnstoff (Tolbutamid).Sulfonylureas, for example, are suitable for combination with dihydroergotamine such as t-butyl-5-p-toluenesulfonyl urea (tolbutamide).

t-Butyl-3-sulfanylharnstoff (Carbutamid) t-(p-Acetylphenylsulfonyl)-3-cyclohexyl-harnstoff (Acetohexamid) -1- (p-Chlorphenylsulfonyl ) -3-n-propyl-harnstoff (Chlorpropamid) 1-(Perhydroazepin-1-yl)-3- (p-toluolsulfonyl)-harnstoff (Tolazamid) t-(2-endo-Hydroxy-3-endo-bornyl)-3-(p tolylsulfonyl)-harnstoff (Glibornurid) 1-(4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl)-3-cyölohexl-harnstoff (Glibenclamid) 1-(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-3-(p-[2-(5-methyl-3-isoxazol-carboxamido)-äthyl]-phenylsulfonyl)-harnstoff (Glisoxepid) 1-(4-/-(5-Methyl-pyrazin-2-carboxamido)-Sthyl/-phenylsulfonyl)-3-cyclohexylharnstoff (Glipizid) und 1-Cyclohexyl-3-[p-[2-(3,4-dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-1,3-dioXo-2-(lH)-isochinolyl)-Sthyl/-phenylsulfonyl/-harnstoff (Gliquidone) oder blutzuckersenkende Sulfonamide wie 2-Benzolsulfonamido-5-methoxyäthoxypyrimidin-natrium (Glykodiazin) und 51-Chlor-2-/p-(5-isobutyl-2-pyrimidinyl-sulfamoyl)-phenyl/-oacetanisidid (Glidanil-Natrium).t-Butyl-3-sulfanylurea (carbutamide) t- (p-Acetylphenylsulfonyl) -3-cyclohexylurea (Acetohexamide) -1- (p-chlorophenylsulfonyl) -3-n-propyl-urea (chlorpropamide) 1- (Perhydroazepin-1-yl) -3- (p-toluenesulfonyl) -urea (tolazamide) t- (2-endo-hydroxy-3-endo-bornyl) -3- (p Tolylsulfonyl) urea (glibornuride) 1- (4- [2- (5-chloro-2-methoxy-benzamido) -ethyl] -phenylsulfonyl) -3-cyclohexl-urea (Glibenclamide) 1- (hexahydro-1H-azepin-1-yl) -3- (p- [2- (5-methyl-3-isoxazole-carboxamido) -ethyl] -phenylsulfonyl) -urea (Glisoxepid) 1- (4 - / - (5-methyl-pyrazine-2-carboxamido) -thyl / -phenylsulfonyl) -3-cyclohexylurea (Glipizid) and 1-cyclohexyl-3- [p- [2- (3,4-dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-1,3-dioXo-2- (1H) -isoquinolyl) -thyl / -phenylsulfonyl / -urea (Gliquidone) or blood-sugar-lowering sulfonamides such as 2-benzenesulfonamido-5-methoxyethoxypyrimidine sodium (Glycodiazine) and 51-chloro-2- / p- (5-isobutyl-2-pyrimidinyl-sulfamoyl) -phenyl / -oacetanisidide (Glidanil Sodium).

Die blutzuckersenkende Wirkung des eingesetzten Antidiabetikums wird sowohl nach oraler als auch intravenöser Gabe von Dihydroergotamin verstärkt. Die Einzeldosis des Dihydroergotamins beträgt hierbei 0,1 - 10 mg p.o., vorzugsweise jedoch 1 bis 5 mg p.o. bei einer Tagesdosis von 1 - 20 mg p.o., bzw. 0,1 - 2 mg bei einer Tagesdosis von 1 - 6 mg i.v.The blood sugar lowering effect of the antidiabetic drug used is increased after both oral and intravenous administration of dihydroergotamine. the The single dose of dihydroergotamine is 0.1-10 mg p.o., preferably but 1 to 5 mg p.o. with a daily dose of 1 - 20 mg p.o. or 0.1 - 2 mg at a daily dose of 1 - 6 mg i.v.

Die synergistische Wirkung der neuen Kombination wurde wie folgt ermittelt: Die steigernde Wirkung auf die Insulinausschüttung wurde beispielsweise für nachstehende Sulfonylharnstoffe bestimmt: A = 1-CycloheXyl-3-/p-/2-(3,4-dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2- (1H)-isochinolyl)-äthyl/-phenylsulfonyl/-harnstoff B = 1-(4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl-3-cyclohexyl-harnstoff Die Untersuchungen wurden an trainierten, wachen, nüchternen Bastard-Hunden beiderlei Geschlechts im Gewicht von ca. 10 kg durchgeführt. Dihydroergotaminmethansulfonat wurde in einer Dosierung von 0,2 mg/kg, Phentolaminmethansulfonat in einer Dosierung von 0,5 mg/kg, die Sulfonylharnstoffe A und B als Natriumsalze in einer Dosierung von 0,25 mg/kg intravenös verabreicht. A bzw. B (Natriumsalz) wurden alleine oder zusammen mit Dihydroergotamin bzw. Phentolamin gegeben. Wurde Dihydroergotamin zusammen mit A bzw. B appliziert, so wurde Dihydroergotamin bzw.The synergistic effect of the new combination was determined as follows: The increasing effect on insulin release has been shown for example for the following Sulphonylureas determined: A = 1-CycloheXyl-3- / p- / 2- (3,4-dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2- (1H) -isoquinolyl) -ethyl / -phenylsulfonyl / -urea B = 1- (4- [2- (5-chloro-2-methoxy-benzamido) -ethyl] -phenylsulfonyl-3-cyclohexyl-urea The studies were carried out on trained, awake, sober bastard dogs of both types Sex carried out in the weight of about 10 kg. Dihydroergotamine methanesulfonate was in a dosage of 0.2 mg / kg, phentolamine methanesulfonate in one dosage of 0.5 mg / kg, the sulfonylureas A and B as sodium salts in one dosage of 0.25 mg / kg administered intravenously. A and B (sodium salt) were used alone or given together with dihydroergotamine or phentolamine. Became dihydroergotamine together applied with A or B, so was dihydroergotamine or

Phentolamin i/? Stunde vor diesem verabreicht.Phentolamine i /? Administered hour before this.

Blut wurde aus der Vena cephalica antebrachii mit heparinisierten Spritzen in 15- bis 30-minütigen Abständen entnommen, bis zu 120 Minuten post applicationem.Blood was heparinized from the antebrachial cephalic vein Syringes removed every 15 to 30 minutes, up to 120 minutes post applicationem.

Bestimmt wurden: 1. Immunoreaktives Plasmainsulin (IRI) nach der Doppelantikörper-Methode von Hales und Randle /Hales, C.N. und Randle P.I., Lancet 1, 200, 1963 und Biochem. J. 88, 137 (1963)/.The following were determined: 1. Immunoreactive plasma insulin (IRI) using the double-antibody method by Hales and Randle / Hales, C.N. and Randle P.I., Lancet 1, 200, 1963 and Biochem. J. 88, 137 (1963) /.

2. Blutzucker nach der Ferrocyanid-Methode von Hoffmann mit einem Technicon-Autoanalyser /Hoffmann W.S., J. Biochem. 120, 51 (1937)/.2. Blood sugar using the Ferrocyanid method by Hoffmann with a Technicon Autoanalyser / Hoffmann W.S., J. Biochem. 120, 51 (1937) /.

Die nachfolgenden Tabellen enthalten die gefundenen Werte: Substanz B Vorbehandlung Zahl Insulinausschüttung Dosis in mg/kg mit der in µU/ml nach i. v. Tiere 15 30 45 60 90 120 Minuten 0,25 keine 11 47#6 74#13 41#6 28#4 23#2 21#2 Zunahme der Insulinausschüttung gegenüber B ohne Vorbehandlung 0,25 0,5 mg/kg Phen- tolamin-methan- sulfonat, i. v. 7 +23#8 +14#18 +50#15 +30#15 +7#4 +6#3 0,25 0,2 mg/kg Di- hydroergotamin- methansulfonat, i. v. 7 +33#17 +158#74 +217#49 +192#51 +76#22 +56#16 Substanz A Vorbehandlung Zahl der Insulinausschüttung in U/ml nach Dosis in mit Tiere Minuten mg/kg i.v. -30 0 15 30 45 60 90 120 0,25 keine 8 17#3 52#13 51#11 37#10 33#7 24#5 22#4 keine 0,2 mg/kg Di- hydroergotamin- methansulfonat, i.v. 4 11#1 15#3 16#5 18#5 15#1 18#5 12#3 keine 0,5 mg/kg Phen- tolamin-methan- sulfonat, i.v. 3 18#5 22#10 20#9 15#7 19#7 15#5 13#5 0,25 0,5 mg/kg Phen- tolamin-methan- sulfonat, i.v. 4 29#2 27#2 56#7 125#32 71#20 59#17 43#10 38#8 0,25 0,2 mg/kg Di- hydroergotamin- methansulfonat, i.v. 3 26#2 22#3 139#70 283#63 221#22 133#19 46#7 30#6 Substanz A Vorbehandlung Zahl Plasma-Glucose in mg % nach Minuten Dosis in mit der Abnahme der Plasmaglucose in mg % gegenüber mg/kg Tiere Zeit t = 0 nach i.v. -30 0 15 30 45 60 90 120 Minuten 0,25 keine 8 111#3 -16#2 -38#2 -45#2 -44#4 -36#5 -34#5 keine 0,2 mg/kg Di- hydroergota- min-methan- sulfonat, i.v. 4 110#2 -2#2 -5#3 -6#3 -8#5 -9#4 -10#4 keine 0,5 mg/kg Phentolamin- methansulfo- nat, i.v. 3 109#2 -8#3 -10#5 -8#4 -9#3 -7#1 -6#1 0,25 0,5 mg/kg Phentolamin- methansulfo- nat, i.v. 4 +8#2 95#2 -17#2 -49#4 -51#6 -47#6 -36#6 -31#8 0,25 0,2 mg/kg Dihydroergot- amin-methan- sulfonat, i.v. 4 +2#4 104#4 -34#10 -49#7 -55#5 -59#4 -60#3 -52#6 Die Wirkstoffe lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung in die hierfür üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten.The following tables contain the values found: Substance B pretreatment number insulin release Dose in mg / kg with that in µU / ml after iv animals 15 30 45 60 90 120 minutes 0.25 none 11 47 # 6 74 # 13 41 # 6 28 # 4 23 # 2 21 # 2 Increase in insulin release compared to B without pre-treatment 0.25 0.5 mg / kg phen tolamine methane sulfonate, iv 7 + 23 # 8 + 14 # 18 + 50 # 15 + 30 # 15 + 7 # 4 + 6 # 3 0.25 0.2 mg / kg di- hydroergotamine methanesulfonate, iv 7 + 33 # 17 + 158 # 74 + 217 # 49 + 192 # 51 + 76 # 22 + 56 # 16 Substance A pretreatment number of insulin release in U / ml after Dose in minutes with animals mg / kg iv -30 0 15 30 45 60 90 120 0.25 none 8 17 # 3 52 # 13 51 # 11 37 # 10 33 # 7 24 # 5 22 # 4 none 0.2 mg / kg di- hydroergotamine methanesulfonate, iv 4 11 # 1 15 # 3 16 # 5 18 # 5 15 # 1 18 # 5 12 # 3 none 0.5 mg / kg phen tolamine methane sulfonate, iv 3 18 # 5 22 # 10 20 # 9 15 # 7 19 # 7 15 # 5 13 # 5 0.25 0.5 mg / kg phen tolamine methane sulfonate, iv 4 29 # 2 27 # 2 56 # 7 125 # 32 71 # 20 59 # 17 43 # 10 38 # 8 0.25 0.2 mg / kg di- hydroergotamine methanesulfonate, iv 3 26 # 2 22 # 3 139 # 70 283 # 63 221 # 22 133 # 19 46 # 7 30 # 6 Substance A pretreatment number of plasma glucose in mg% after minutes Dose in with the Decrease in plasma glucose in mg% compared to mg / kg animals after time t = 0 iv -30 0 15 30 45 60 90 120 minutes 0.25 none 8 111 # 3 -16 # 2 -38 # 2 -45 # 2 -44 # 4 -36 # 5 -34 # 5 none 0.2 mg / kg di- hydroergota min-methane sulfonate, iv 4 110 # 2 -2 # 2 -5 # 3 -6 # 3 -8 # 5 -9 # 4 -10 # 4 none 0.5 mg / kg Phentolamine methanesulfo- nat, iv 3 109 # 2 -8 # 3 -10 # 5 -8 # 4 -9 # 3 -7 # 1 -6 # 1 0.25 0.5 mg / kg Phentolamine methanesulfo- nat, iv 4 + 8 # 2 95 # 2 -17 # 2 -49 # 4 -51 # 6 -47 # 6 -36 # 6 -31 # 8 0.25 0.2 mg / kg Dihydroergot amine methane sulfonate, iv 4 + 2 # 4 104 # 4 -34 # 10 -49 # 7 -55 # 5 -59 # 4 -60 # 3 -52 # 6 For pharmaceutical use, the active ingredients can be incorporated into the pharmaceutical preparation forms customary for this purpose.

Als Zubereitungsformen kommen hauptsächlich Tabletten, Dragees oder Kapseln in Frage.The main forms of preparation are tablets, coated tablets or Capsules in question.

Beispiele für die Herstellung pharmazeutischer Zubereitungsformen: Beispiel 1 Tabletten enthaltend 3je75 mg Gliquidone und 2,0 mg Dihydroergotamin Zusammensetzung: Gliquidone 3,75 mg Dihydroergotamin 2,0 mg Milchzucker 40,0 mg Maisstärke 68,25 mg Polyvinylpyrrolidon (mittleres Mol.Gew.: 30 000) 5,0 mg Magnesiumstearat 1,0 ing 120,0 mg Herstellung der preßfertigen Mischung: Die Wirkstoffe werden mit Milchzucker und Maisstärke homogen- gemischt und die Mischung mit einer alkoholischen Polyvinylpyrrolidonlösung gleichmäßig befeuchtet. Nach Feuchtsiebung durch ein Sieb von 1,5 mm Maschenweite wird im UmluSttrockenschrank mit Frischluftzufuhr bei 500C auf 4 % Feuchte getrocknet. Nach Sieben durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite wird das Magnesiumstearat zugemischt.Examples for the production of pharmaceutical preparation forms: Example 1 Tablets containing 3 each of 75 mg gliquidone and 2.0 mg dihydroergotamine Composition: Gliquidone 3.75 mg dihydroergotamine 2.0 mg lactose 40.0 mg Corn starch 68.25 mg polyvinylpyrrolidone (average molecular weight: 30,000) 5.0 mg magnesium stearate 1.0 ing 120.0 mg Preparation of the ready-to-press mixture: The active ingredients are mixed with Lactose and corn starch mixed homogeneously and the mixture with an alcoholic Polyvinylpyrrolidone solution evenly moistened. After wet sieving through a sieve 1.5 mm mesh size is placed in the circulating drying cabinet with fresh air supply at 500C dried to 4% moisture. After sieving through a sieve with a mesh size of 1 mm the magnesium stearate mixed in.

Die fertige Mischung wird verpreßt einmal zu runden, biplanen 7mm-Tabletten mit Teilkerbe und beidseitiger Facette oder zu biplanen, beidseitig facettierten Oblongtabletten mit Hauptachsenlängen von 10 und 5 mm und Teilkerbe.The finished mixture is compressed once to form round, biplane 7mm tablets with partial notch and facet on both sides or biplane, faceted on both sides Oblong tablets with major axis lengths of 10 and 5 mm and dividing notch.

Beispiel 2 Tabletten mit 7,5 mg Gliquidone und 1,0 mg Dihydroergotamin Zusammensetzung: Gliquidone 7,5~mg Dihydroergotamin 1,0 mg Milchzucker 40,0 mg Maisstärke 65,5 mg Polyvinylpyrrolidon (mittleres Mol.Gew. 30 000) 5,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellung: Analog Beispiel 1.Example 2 Tablets with 7.5 mg gliquidone and 1.0 mg dihydroergotamine Composition: Gliquidone 7.5 ~ mg dihydroergotamine 1.0 mg lactose 40.0 mg corn starch 65.5 mg polyvinylpyrrolidone (average mole weight 30,000) 5.0 mg magnesium stearate 1.0 mg 120.0 mg Production: As in Example 1.

Verpressung: Analog Beispiel 1.Pressing: As in example 1.

Beispiel 3 Tabletten mit 2s5 mg Glibenclamid und 1§0 mg Dihydroergotamin Zusammensetzung: Glibenclamid 2,5 mg Dihydroergotamin 1,0 mg Calciumhydrogenphosphat 80,0 mg mikrokristalline Cellulose 30,0 mg Milchzucker 6,5 mg lösliche Stärke 5,0 mg Talkum 5,0 mg 130,0 mg Herstellung der preßfertigen Mischung: Die Wirkstoffe werden mit Calciumhydrogenphosphat, der Cellulose und dem Milchzucker vermischt3 die Mischung mit der wäßrigen, 600C.warmen Stärkelösung gleichmäßig befeuchtet und die Masse durch ein Sieb von 1,5 mm Maschenweite gegeben. Nach Trocknung bei ca. 600C wird auf 1 mm maximalen Korndurchmesser gesiebt und Talkum zugemischt.Example 3 Tablets with 25 mg of glibenclamide and 10 mg of dihydroergotamine Composition: Glibenclamide 2.5 mg dihydroergotamine 1.0 mg calcium hydrogen phosphate 80.0 mg microcrystalline cellulose 30.0 mg lactose 6.5 mg soluble starch 5.0 mg talc 5.0 mg 130.0 mg Production of the ready-to-press mixture: The active ingredients are made with calcium hydrogen phosphate, cellulose and lactose mixed3 the mixture with the aqueous, 600C. warm starch solution evenly moistened and the mass passed through a sieve of 1.5 mm mesh size. After drying at approx. 600C is sieved to a maximum grain diameter of 1 mm and talc is added.

Die fertige Mischung wird analog Beispiel 1 verpreßt.The finished mixture is pressed as in Example 1.

Beispiel 4 Tabletten mit 1g25 ing Glibenclainid und 2,0 mg Dihydroergotamin Zusammensetzung: Glibenclamid 1,25 mg Dihydroergotamin 2,0 mg -Calciumhydrogenphosphat 80,0 mg mikrokristalline Cellulose 30,9 mg Milchzucker pulverisiert 6,75 mg lösliche Stärke 5,0 mg Talkum 5,0 mg 130,0 mg Herstellung der preßfertigen Mischung analog Beispiel 3.Example 4 Tablets with 1g25 mg of glibenclainide and 2.0 mg of dihydroergotamine Composition: Glibenclamide 1.25 mg dihydroergotamine 2.0 mg calcium hydrogen phosphate 80.0 mg of microcrystalline cellulose 30.9 mg of powdered lactose 6.75 mg of soluble Starch 5.0 mg Talc 5.0 mg 130.0 mg Preparation of the ready-to-press mixture analogously Example 3.

Verpressung analog Beispiel 1.Pressing as in Example 1.

Beispiel 5 tabletten enthaltend 500 mg Tolbutamid und 1,0 mg Dihydroergotamin Zusammensetzung: Tolbutamid 500,0 mg Dihydroergotamin 1,0 mg mikrokristalline Cellulose 81,0 mg Gelatine 10,0 mg Magnesiumstearat 8,0 mg 600,0 mg Herstellung der preßfertigen Mischung: Die Wirkstoffe werden mit der Cellulose gemischt und die Mischung mit der wäßrigen Gelatinelösung gleichmäßig befeuchtet. Die Feuchtsiebung erfolgt mit einem Sieb der Maschenweite 2,0 mm, die Trocknung bei 600C. Die Trockensiebung wird mit einem Sieb der Maschenweite 1,5 mm durchgeführt. Dem Granulat wird Magnesiumstearat zugemischt.Example 5 tablets containing 500 mg of tolbutamide and 1.0 mg of dihydroergotamine Composition: Tolbutamide 500.0 mg dihydroergotamine 1.0 mg microcrystalline Cellulose 81.0 mg gelatin 10.0 mg magnesium stearate 8.0 mg 600.0 mg manufacture the ready-to-press mixture: The active ingredients are mixed with the cellulose and the mixture is evenly moistened with the aqueous gelatin solution. The wet sieving takes place with a sieve of mesh size 2.0 mm, drying at 600C. The dry sieving is carried out with a sieve with a mesh size of 1.5 mm. Magnesium stearate is added to the granulate mixed in.

Das Granulat wird auf einer geeigneten Tablettenpresse zu runden, biplanen, beidseitig facettierten Tabletten von 13 mm Durchmesser mit einseitiger Bruchkerbe verpreßt.The granules are rounded on a suitable tablet press, biplane tablets, faceted on both sides, 13 mm in diameter with one-sided Break notch pressed.

Beispiel 6 Tabletten mit 250,0 mg Tolbutamid und 290 mg Dihydroergotamin Zusammensetzung: Tolbutamid 250,0 mg Dihydroergotamin 2,0 mg mikrokristalline Cellulose 130,0 mg Gelatine 10,0 mg Magnesiuinstearat 8,0 mg 400,0 mg Herstellung der preßfertigen Mischung sowie Verpressung analog Beispiel 5, jedoch mit Stempeldurchmesser 11 mm.Example 6 Tablets with 250.0 mg of tolbutamide and 290 mg of dihydroergotamine Composition: Tolbutamide 250.0 mg dihydroergotamine 2.0 mg microcrystalline cellulose 130.0 mg gelatin 10.0 mg magnesium stearate 8.0 mg 400.0 mg Preparation of the ready-to-press Mixing and pressing as in Example 5, but with a punch diameter of 11 mm.

Beispiel-7 Tabletten mit 500,0 mg Glycodiazin und 1,0 mg Dihydroergotamin Zusammensetzung: Glycodiazin 500,0 mg Dihydroergotamin 1,0 mg mikrokristalline Cellulose 81,0 mg Gelatine 10,0 mg Magnesiumstearat 8,0 mg 600,0 mg Herstellung der preßfertigen Mischung sowie Verpressung analog Beispiel 5.Example-7 tablets with 500.0 mg glycodiazine and 1.0 mg dihydroergotamine Composition: Glycodiazine 500.0 mg dihydroergotamine 1.0 mg microcrystalline cellulose 81.0 mg gelatin 10.0 mg magnesium stearate 8.0 mg 600.0 mg Preparation of the ready-to-press Mixing and pressing as in Example 5.

Beispiel 8 Tabletten enthalten 250,0 mg Glycodiazin und 2,0 mg Dihydroergotamin Zusammensetzung: Glycodiazin 250,0 mg Dihydroergotamin 2,0 mg mikrokristalline Cellulose 130,0 mg Gelatine 10,0 mg Magnesiumstearat 8,0 mg 400,0 mg Herstellung der preßfertigen Mischung sowie Verpressung analog Beispiel 6.Example 8 tablets contain 250.0 mg glycodiazine and 2.0 mg dihydroergotamine Composition: Glycodiazine 250.0 mg dihydroergotamine 2.0 mg microcrystalline cellulose 130.0 mg gelatin 10.0 mg magnesium stearate 8.0 mg 400.0 mg Preparation of the ready-to-press Mixing and pressing as in Example 6.

Claims

Antidiabetic drug, characterized in that it in addition to an antidiabetic of the sulfonylurea or sulfonamide type dihydroergotamine or its pharmacologically acceptable salts with inorganic or organic Contains acids.

2. Antidiabetic drug containing dihydroergotamine or its pharmacologically acceptable salts with inorganic or organic Acids besides 1-cyclohexyl-3- / p- / 2- (3,4-dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2- (1H) -isoquinolyl) -ethyl] -phenylsulfonyl ]urea.

3. Antidiabetic drug containing dihydroergotamine or its pharmacologically acceptable salts in addition to 1- (4-r2- (5-chloro-2-methoxy-benzamido) -ethyl7-phenylsulfonyl) -3-cyclohexylurea.

4. Antidiabetic drug containing dihydroergotamine or its pharmacologically acceptable salts in addition to 1-butyl-3-p-toluenesulfonylurea.

5. Antidiabetic drug containing dihydroergotamine or its pharmacologically acceptable salts in addition to 2-benzenesulfonamido-5-methoxyethoxypyrimidine sodium.

6. Medicinal preparation according to claim 1 to 5, in the form of tablets5 Dragees or capsules.

7. Containing molded medicament according to claim 6 for the oral Application 0.1 to 10 mg dihydroergotamine or its pharmacologically acceptable Salts in addition to a sulfonamide or sulfonylurea type antidiabetic.

8. Shaped medicament according to claim 7, characterized in that the form intended for oral administration contains 1 to 5 mg of dihydroergotamine or its pharmacologically acceptable salts in addition to an antidiabetic of the sulfonamide or sulfonylurea type. 9. # and consequently an increased and prolonged sugar lowering effect, characterized in that an anti-diabetic tic of the sulfonylurea sulfonamide type together with Dihydroergotamine or pharmacologically acceptable ones Salts with inorganic or organic acids are used