DE2315092A1 - NEW ORGANIC COMPOUNDS AND PROCEDURES FOR THEIR PRODUCTION - Google Patents
NEW ORGANIC COMPOUNDS AND PROCEDURES FOR THEIR PRODUCTIONInfo
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Description
D·;.!. i ·.?,. G. Dcur.enbergD ·;.!. i ·.?,. G. Dcur.enberg
D.. P. V/ii.-.i!cH, Dr. D. Gudel D .. P. V / ii .-. I! CH, Dr. D. Gudel
6 Frankfurt/ M., Gr. Eschenheimer Sir. 38 6 Frankfurt / M., Gr. Eschenheimer sir. 38
Neue organische Verbindungen und Verfahren zu derenNew organic compounds and processes for their
HerstellungManufacturing
Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen der Formel I,The invention relates to new organic compounds of the formula I,
(R)n (R) n
worin R für eine Alkyl-, Alkoxy- oder AlkyIsulfonylgruppe, wobei die Alkylgruppen jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen besitzen, oder für Fluor, Chlor, eine Nitro- oder eine Tri-where R is an alkyl, alkoxy or alkyisulfonyl group, where the alkyl groups each have 1-4 carbon atoms, or for fluorine, chlorine, a nitro or a tri
fluormethylgruppe oder eine Gruppe der Formel -SO Nfluoromethyl group or a group of the formula -SO N
steht, wobei R und R„ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten und π für 0, 1 oder 2 stehtstands, where R and R "are identical or different and each represent hydrogen or an alkyl group having 1-4 carbon atoms and π represents 0, 1 or 2
sowie Verfahren zu deren Herstellung.and processes for their manufacture.
309840/1197309840/1197
- 2 - SOO-5278- 2 - SOO-5278
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Salze übergeführt werden und umgekehrt.The compounds of the formula I can be converted into their salts and vice versa.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man entwederAccording to the invention, compounds of the formula I are obtained by either
a) Verbindungen der Formel IIr a) compounds of formula II r
■ch2-o-</ 7 Ii■ ch 2 -o - </ 7 Ii
worin R und η obige Bedeutung besitzen, mit einem reak tionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel III,wherein R and η have the above meaning, with a reac capable ester of a compound of formula III,
O HO-(CH2) 3-O HO- (CH 2 ) 3 -
worin die Ketogruppe gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe geschützt ist, umsetzt und, falls Reaktionsprodukte erhalten werden, die noch Schutzgruppen enthalten, man diese Schutzgruppen abspaltet, oderwherein the keto group is optionally protected by a protecting group is protected, and, if reaction products are obtained which still contain protective groups, you split off these protective groups, or
b) Verbindungen der Formel VII,b) compounds of the formula VII,
(CH2) -C(CH 2 ) -C
VIIVII
$09840/1 19$ 09840/1 19th
- 3 - £00-5278- 3 - £ 00-5278
worin Z eine anionoide Abgangsgruppe bedeutet, mit einem Phenol der Formel Vwherein Z is an anionoid leaving group with a phenol of the formula V
worin R und η obige Bedeutung besitzen, umsetzt.in which R and η have the above meaning.
Im Verfahren des Abschnittes a) verwendet man als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der Formel III zweckmässigerweise deren Ester mit anorganischen oder organischen Säuren, beispielsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere mit Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder mit Sulfonsäuren oder mit Kohlensäure.In the process of section a), the reactive esters of compounds of the formula III are expediently used their esters with inorganic or organic acids, for example with hydrohalic acids, especially with hydrochloric, bromic or hydroiodic acid or with sulfonic acids or with carbonic acid.
Die zum Schutz der Ketogruppe der Verbindungen der Formel III geeigneten Schutzgruppen sind beispielsweise eine Ketal- oder Diketalgruppe, die man durch Umsetzung des Ketons mit einem Glykol, beispielsweise Aethylenglykol, oder einem Alkohol unter sauren Bedingungen erhält, Weitere Beispiele einer Schutzgruppe sind die Thio- oder Dithioketalgruppe, die man durch Umsetzung des Ketons mit einem Thiol oder Dithiol unter sauren Bedingungen und/oder in Gegenwart von Bortrifluorid erhält.The protection of the keto group of the compounds of the formula III suitable protecting groups are, for example, a ketal or diketal group, which can be obtained by reacting the Ketones with a glycol, for example ethylene glycol, or an alcohol under acidic conditions, Further examples of a protective group are the thio or dithioketal group, which one by reacting the ketone with a thiol or dithiol under acidic conditions and / or in Presence of boron trifluoride is obtained.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II reit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der Formel III erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungs-The implementation of compounds of formula II is reactive Esters of compounds of the formula III are conveniently carried out in an inert organic solution
309840/119?309840/119?
- 4 - bOO-5278- 4 - bOO-5278
mittel, beispielsweise einem niederen Alkohol, wie Butanolf oder in Toluol oder in 4-Methyl-2-pentanon und' in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise Kalium- oder Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat, gegegebenenfalls unter Zusatz von etwas Alkalimetall;] odid, insbesondere Natriumjodid. Die Reaktionstemperatur beträgt zweckmässigerweise zwischen 80° C und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Reaktionsdauer beträgt zwischen und 36 Stunden, unter bevorzugten Bedingungen 24 Stunden.medium, for example a lower alcohol such as butanol f or in toluene or in 4-methyl-2-pentanone and 'in the presence of an acid-binding agent, for example potassium or sodium carbonate or sodium bicarbonate, optionally with the addition of some alkali metal;] odide, especially sodium iodide . The reaction temperature is expediently between 80 ° C. and the boiling point of the reaction mixture. The reaction time is between and 36 hours, under preferred conditions 24 hours.
Nach beendeter Umsetzung wird die Schutzgruppe vorzugsweise durch Behandlung mit Säuren bei Raumtemperatur abgespalten. Geeignete Säuren sind beispielsweise eine 3N Chlorwasserstoffsäure, eine p-Toluolsulfonsäure usw. Die Behandlung mit der Säure kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol oder Aethanol erfolgen, oder es kann die Lösung des geschützten Reaktionsproduktes in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Diäthylather oder Benzol, während 1 bis 12 Stunden mit einer wässerigen Säurelösung geschüttelt werden.After the reaction has ended, the protective group is split off, preferably by treatment with acids at room temperature. Suitable acids are, for example, a 3N hydrochloric acid, a p-toluenesulfonic acid, etc. The Treatment with the acid can be in an inert organic solvent, for example methanol or ethanol take place, or it can be the solution of the protected reaction product in one immiscible with water Solvents such as diethyl ether or benzene, while 1 Shaken with an aqueous acid solution for up to 12 hours.
Im Abschnitt b) verwendet man zweckmässigerweise Verbindungen der Formel VII, worin als anionoide Abgangsgruppe Z beispielsweise ein Halogenatom, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, eine -OSO -CH - oder eine OSO -p-Tolylgruppe verwendet wird. Bei der Umsetzung mit Verbindungen derIn section b) it is expedient to use compounds of the formula VII, in which the anionoid leaving group Z is, for example, a halogen atom, in particular chlorine, bromine or iodine, an -OSO -CH - or an OSO-p-tolyl group is used. When implementing with compounds of the
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- 5 - 500-5'ί78- 5 - 500-5'78
Formel VII werden die Phenole der Formel V in Form von Alkalimetallphenolaten, insbesondere Natriumphenolaten, die man beispielsweise durch Umsetzung des Phenols mit einem Älkalimetallalkoholat erhält, verwendet. Eine Umsetzung mit Phenolen der Formel V ist ebenfalls möglich, doch ist es angezeigt, hierbei die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise Triäthylamin, Dimethylanilin usw., durchzuführen.Formula VII, the phenols of the formula V are in the form of alkali metal phenates, in particular sodium phenates, obtained, for example, by reacting the phenol with an alkali metal alcoholate. An implementation with phenols of the formula V is also possible, but it is advisable to carry out the reaction in the presence of this an acid-binding agent such as triethylamine, dimethylaniline, etc. to perform.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel VII mit Phenolen der Formel V bzw. deren Phenolaten erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Aethanol oder einem unpolaren, aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid usw., bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur (20° C) und Rückflusstemperatur des entsprechenden Reaktionsgemisches,vorzugsweise bei 90° C.The reaction of compounds of the formula VII with phenols of the formula V or their phenolates takes place in an inert organic solvent, for example an aliphatic Alcohol, such as methanol, ethanol or a non-polar, aprotic solvent such as dimethyl sulfoxide, Dimethylformamide, etc., at temperatures between room temperature (20 ° C) and the reflux temperature of the corresponding Reaction mixture, preferably at 90 ° C.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Extraktion und Eindampfen des Extraktes, Salzbildung usw., isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation gereinigt werden.The compounds of the formula I obtained can in a manner known per se, for example by extraction and Evaporation of the extract, salt formation, etc., isolated and in a manner known per se, for example by recrystallization getting cleaned.
Zu den im Verfahren des Abschnittes a) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II kann man, wie nachfolgend beschrieben, gelangen:The compounds of formula II used as starting compounds in the process of section a) can be, as as described below:
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- 6 - bOO-5278- 6 - bOO-5278
Verbindungen der Formel IVCompounds of Formula IV
IVIV
worin Z obige Bedeutung besitzt, werden mit einem Phenol der Formel V , zweckmässigerweise jedoch mit dessen Alkalimetallphenolat,- in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aliphatischen Alkohol,, vrie Methanol, Aethanol oder einem unpolaren, aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid usw. , bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des entsprechenden Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei .90° C, umgesetzt. Die hierbei erhaltenen Verbindungen der Formel VI,where Z has the above meaning, are with a phenol of the formula V, but conveniently with its alkali metal phenolate, - in an inert organic solvent, for example an aliphatic alcohol, vrie methanol, ethanol or a non-polar, aprotic solvent, such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide etc., at temperatures between room temperature and the reflux temperature of the corresponding reaction mixture, preferably at .90 ° C, implemented. The compounds of the formula VI obtained in this way,
VIVI
09840/119709840/1197
- 7 - 500-5278- 7 - 500-5278
worin R und η obige Bedeutung besitzen, "werden anschliessend einer Debenzylierung unterworfen, wobei man zu Verbindungen der Formel II gelangt.where R and η have the above meaning, "are then subjected to a debenzylation, resulting in compounds of the formula II.
Die Debenzylierung erfolgt vorzugsweise reduktiv, d.i. durch kataiytische Hydrierung in Wasserstoffatmosphäre, bei Atmosphärendruck oder leichtem Ueberdruck unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators, beispielsweise eines 5 %igen Palladium-Kohle-Katalysators. Als Reaktionsiuedium wählt man vorzugsweise ein inertes organisches Lösungsmittel, beispielsweise einen aliphatischen Alkohol, wie Aethanol. Die Hydrierung wird zweckmassigerwei.se bei Raumtemperatur durchgeführt. The debenzylation is preferably carried out reductively, i.e. by catalytic hydrogenation in a hydrogen atmosphere Atmospheric pressure or slight excess pressure using a noble metal catalyst, for example a 5% Palladium-carbon catalyst. The reaction medium is chosen preferably an inert organic solvent, for example an aliphatic alcohol such as ethanol. the Hydrogenation is expediently carried out at room temperature.
Eine weitere Möglichkeit der Debenzylierung besteht darin, dass man Verbindungen der Formel VI mit einem Chlorameisensäureester oder mit Bromcyan auf an sich bekannte Weise behandelt und die so gebildeten Urethane bzw. Cyanamide anschliessend auf an sich bekannte Weise hydrolysiert.Another possibility for debenzylation is that compounds of the formula VI are mixed with a chloroformic acid ester or treated with cyanogen bromide in a manner known per se and then the urethanes or cyanamides formed in this way hydrolyzed in a manner known per se.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel II werden aus dem Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise, beispielsweise Eindampfen des vom Katalysator befreiten Reaktionsgemisches und Salzbildung, isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation gereinigt,The compounds of the formula II thus obtained are removed from the reaction mixture in a manner known per se, for example Evaporation of the reaction mixture freed from the catalyst and salt formation, isolated and in a manner known per se, for example purified by recrystallization,
Zu den im Verfahren des Abschnittes b) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel VII kann man, wie nachfolgend beschrieben, gelangen:To those in the process of section b) as starting compounds Compounds of the formula VII used can be obtained as described below:
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- 8 - 5Ü0-S278- 8 - 5Ü0-S278
Die Verbindung der Formel VIIIThe compound of formula VIII
CH2-OHCH 2 -OH
VIIIVIII
wird einer Debenzylierung unterworfen, wobei man zur Verbindung der Formel IXis subjected to debenzylation, resulting in the compound of formula IX
- CH2OH- CH 2 OH
IXIX
H-H-
gelangt.got.
Die Debenzylierung erfolgt vorzugsweise reduktiv, d.i. durch katalytische Hydrierung in Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck oder leichtem Ueberdruck unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators, beispielsweise eines 5 %igen. Palladium-Kohle-Katalysators. Als Reaktionsmedium wählt man vorzugsweise ein inertes organisches Lösungsmittel, beispielsweise einen aliphatischen Alkohol, wie Aethanol. Die Hydrierung wird zweckmässigerweise bei 50° C durchgeführt.The debenzylation is preferably carried out reductively, i.e. by catalytic hydrogenation in a hydrogen atmosphere at atmospheric pressure or slightly overpressure using a noble metal catalyst, for example of a 5%. Palladium-carbon catalyst. The reaction medium chosen is preferably an inert organic one Solvent, for example an aliphatic alcohol such as ethanol. The hydrogenation is conveniently at 50 ° C carried out.
Die so erhaltene Verbindung der Formel IX wird mit einem reaktionsfähigen Ester von Verbindungen der Formel III, wobei deren Ketogruppe ebenfalls durch Schutzgruppen geschützt sein kann, unter Verwendung der für die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der Formel III beschriebenen Bedingungen zur Verbindung der Formel XThe compound of formula IX thus obtained is with a reactive esters of compounds of the formula III, their keto groups also being protected by protective groups can be, using the for the reaction of compounds of formula II with reactive esters of compounds of the formula III described conditions to the compound of the formula X
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- 9 — 500-5278- 9 - 500-5278
CH2OHCH 2 OH
1/Λ-:1 / Λ-:
umgesetzt.implemented.
Die Ueberführung der Verbindung der Formel X in Verbindungen der Formel VII erfolgt, soferne Z beispielsweise für ein Chlor steht, durch Behandlung mit einem Chlorierungsmittel,, wie z.B. mit Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder einem anderen geeigneten organischen oder anorganischen Säurechlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgeraisches, vorzugsweise bei 60° C. Die übrigen Verbindungen der Formel VII erhält man aus der Verbindung der Formel X auf analoge Weise bzw. aus den Halogenderivaten von Verbindungen der Formel VII auf bekannte Weise.The conversion of the compound of the formula X into compounds of the formula VII takes place, provided that Z is, for example, for is a chlorine, by treatment with a chlorinating agent, such as with thionyl chloride, phosphorus trichloride, Phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride or another suitable organic or inorganic acid chloride in an inert organic solvent such as chloroform at temperatures between room temperature and boiling temperature of the reaction equipment, preferably at 60 ° C. The other compounds of the formula VII are obtained from Compound of the formula X in an analogous manner or from the halogen derivatives of compounds of the formula VII in a known manner Way.
Die in den obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formeln III, IV, V und VIII sind bekannt oder können aus bekannten Ausgangsverbindungen auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.The compounds of formulas III, IV, V and VIII used as starting compounds in the above processes are known or can be prepared from known starting compounds in a manner known per se.
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- 10 - . 500-5278- 10 -. 500-5278
Die erfindungsgemäss hergestellten-Verbindungen der Formel I sind Basen, die mit Hilfe von geeigneten; or- . ganischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureaddditionssalze übergeführt werden können. Als organische Säuren haben sich zur Salzbildung die Maleinsäure/. ". Fumarsäure und Oxalsäure und als anorganische Säuren, die Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure als · geeignet erwiesen. ■The compounds of the formula I prepared according to the invention are bases which, with the aid of suitable; or-. Ganic or inorganic acids can be converted into their acid addition salts. Maleic acid / has proven to be the organic acid for salt formation. ". Fumaric acid and oxalic acid and proved suitable as inorganic acids, hydrochloric acid and hydrobromic than ·. ■
Die Verbindungen der Formel I besitzen günstige pharmakodynaiEuL^che Eigenschaften.The compounds of formula I have favorable pharmakodynaiEuL ^ che Properties.
In Versuchen mit Mäusen zeigen die Verbindungen der FormelIn tests with mice, the compounds of the formula
1 eine starke Hemmung der Laufaktivität in einer Dosis von1 a strong inhibition of running activity in a dose of
2 bis 10 mg/kg p.o. [Methode von R. Caviezel und A. Baillod, Pharm. Acta HeIv. 33, 469 (1958)], wobei eine deutliche Muskelrelaxation auffällt.2 to 10 mg / kg po [method by R. Caviezel and A. Baillod, Pharm. Acta HeIv. 33, 469 (1958)], whereby a clear muscle relaxation is noticeable.
In Versuchen mit Mäusen zeigen die Verbindungen der Formel I in einer Dosis zwischen 0,1 und 20 mg/kg s.c. eine kataleptische Wirkung (gefunden unter Verwendung einer von G. Stille in "Zur Pharmakologie katatonigener Stoffe" Seite 44, erschienen in Editio Cantor, Aulendorf/ Württeiriberg, beschriebenen Methode) sowie Antagonismus gegen Amphetaminstereotypien (gefunden unter Verwendung einer von G. Stille in "The Pharmakology of 8-chloro-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepine (Clozapine) erschienen in Il Farmaco vom Oktober 19 71, Nr. 10, beschriebenen Methode) . ·In tests with mice, the compounds of the formula I at a dose between 0.1 and 20 mg / kg s.c. a cataleptic Effect (found using a page from G. Stille in "On the pharmacology of catatonic substances" 44, published in Editio Cantor, Aulendorf / Württeiriberg Method) as well as antagonism against amphetamine stereotypes (found using one of G. Stille in "The Pharmakology of 8-chloro-II- (4-methyl-1-piperazinyl) -5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepines (Clozapine) published in Il Farmaco from October 19 71, No. 10, described method) . ·
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Aus den obigen Testresultaten kann auf eine starke antipsychotische und muskelrelaxierende Wirkung der Verbindungen geschlossen werden«The above test results suggest a strong antipsychotic and muscle relaxing effect of the compounds getting closed"
In Versuchen mit Ratten zeigen die Verbindungen der Formel I in einer Dosis von 1 bis 20 mg/kg bei oraler oder parenteraler Verabreichung eine mit Hilfe der encephalographischen Methode feststellbare günstige Beeinflussung des Schlafmusters. Diese Wirkung zeigt sich bei chronisch-implantierten Ratten, wobei das EEG von Kortex und Subkortex sowie das EMG der Nackenmuskulatur während S Stunden nach Verabreichung der Prüf subs tanz registriert wird. Während dieser Zeit stehen die Tiere unter kontinuierlicher Beobachtung. Anhand der EEG und EMG-Werte sowie aufgrund der Beobachtungsresultate wird die Dauer der verschiedenen Schlafphasen festgestellt. Jedes Tier dient, dabei als seine eigene Kontrolle.In tests with rats, the compounds of the formula I in a dose of 1 to 20 mg / kg for oral or parenteral administration one with the help of encephalographic Method identifiable favorable influence on the sleep pattern. This effect can be seen in chronically implanted patients Rats, with the EEG of the cortex and subcortex as well as the EMG of the neck muscles for S hours Administration of the test substance is registered. During this time, the animals are under continuous observation. The duration of the various Sleep phases detected. Each animal serves as its own control.
In Versuchen mit Mäusen bewirken die Verbindungen der Formel I 30 Minuten nach deren Verabreichung in einer Dosis zwischen 5 und 20 mg/kg im Heizplattentest eine Unterdrückung der Leckreaktion. Ueberdies wird durch Verabreichung von Verbindungen der Formel I in einer Dosis zwischen 1 und 10 mg/kg p.o. eine Schmerzreaktion unterdrückt, die 30 Minuten nach i.p. Verabreichung von Phenylbenzochinon auftritt. Das Ergebnis dieses Tests zeigt eine deutliche analgetische Wirkung der Verbindungen.In experiments with mice, the compounds of formula I cause 30 minutes after their administration in a dose between 5 and 20 mg / kg in the hot plate test suppress the leakage reaction. In addition, the administration of Compounds of the formula I in a dose between 1 and 10 mg / kg p.o. suppresses a pain response that lasts 30 minutes after i.p. Administration of phenylbenzoquinone occurs. The result of this test shows a clear analgesic Effect of the connections.
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- 12 - 500-5278- 12 - 500-5278
Die Verbindungen der Formel I sind aufgrund obiger Testergebnisse angezeigt zur Verwendung als Antipsychotika, als Muskelrelaxans, als Analgetika sowie zur Behandlung von Schlafstörungen.The compounds of the formula I are indicated on the basis of the above test results for use as antipsychotics, as muscle relaxants, as analgesics and for the treatment of sleep disorders.
Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate bei Verabreichung von Verbindungen der Formel I als Neuroleptika, Muskelrelaxans, und Analgetika in einer Dosis zwischen 0,1 und 2.0 mg/kg Tierkörpergewicht und zur Behebung von Schlafstörungen in einer Dosis von 0,5 bis 20 mg/kg Tierkörpergewischt oral oder parenteral. Bei grösseren Säugetieren sollen Verbindungen der Formel I -als Antipsychotika, Muskelrelaxans Analgetika und zur Behebung von Schlafstörungen in einer Dosis zv/ischen 10 und 600 mg täglich verabreicht werden. Diese täglich' zu verabreichende Menge kann auch in kleineren Dosen 1-4 mal täglich oder in Retardform gegeben werden. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette, kann zwischen 10 und 50 mg an Verbindungen der Formel I enthalten.For the above application, the dose to be administered depends on the compound used and the mode of administration as well as the type of treatment. In general, satisfactory results are obtained with the administration of compounds of formula I as neuroleptics, muscle relaxants, and analgesics in a dose between 0.1 and 2.0 mg / kg Animal body weight and to relieve sleep disorders in a dose of 0.5 to 20 mg / kg animal body wiped orally or parenterally. In larger mammals, compounds of the formula I should be used as antipsychotics, muscle relaxants Analgesics and to relieve sleep disorders are administered in a dose of 10 and 600 mg daily. This amount to be administered daily can also be given in smaller doses 1-4 times a day or in sustained-release form will. A unit dose, for example a tablet suitable for oral administration, can be between 10 and 50 mg of compounds of the formula I contain.
Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I bzw. deren Salze kann entweder oral in Form von Tabletten, Granulaten, Kapseln oder Dragees oder parenteral in Form von Injektionslösungen erfolgen.The administration of compounds of the formula I or their Salts can be taken either orally in the form of tablets, granules, capsules or dragees or parenterally in the form of Injection solutions take place.
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Eine beispielsv7eise Tablettenzusammensetzung besteht aus 10 mg 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxobutyl]-3-[(o-methoxy)-phenoxy-methyl]-pyrrolidin, 70 mg Lactose, 5 mg Maisstärke, 5 mg Talk und 0,1 mg Magnesiumstearat.An exemplary tablet composition consists of 10 mg 1- [4- (p-fluorophenyl) -4-oxobutyl] -3 - [(o-methoxy) -phenoxy-methyl] -pyrrolidine, 70 mg lactose, 5 mg corn starch, 5 mg talc and 0.1 mg magnesium stearate.
In dem nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben, die Raumtemperatur beträgt
zv/ischen 20 und 30° C, falls nicht anders gesagt wird.In the example below, the temperatures are given in degrees Celsius, which is room temperature
Between 20 and 30 ° C, unless otherwise stated.
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- 14 - ^00-5278- 14 - ^ 00-5278
a) l-Benzyl-3-rnethoxycärbonyl_~5-"pyrrolidonH" ' 'a) l-Benzyl-3-methoxy carbonyl_ ~ 5- "pyrrolidon H "''
710 g (6,64 Mol) Benzylamin werden in.einen mit Rührer,. Tropftrichter und-Rückflusskühler versehenen Kolben gegeben und anschliessend durch Eintauchen des Kolbens in ...; ein Eisbad auf ca. 0° abgekühlt. Danach wird unter Ruh--. ren eine Lösung von 1000 g (6,32 Mol) Itaconsäuredimethylester in 650 ml absolutem Methanol zutropfen gelassen, wobei darauf geachtet wird, dass die Temperatur 10° nicht übersteigt. Nach Beendigung der Zugabe-wird .. noch während 20 Stunden bei-Raumtemperatur weitergerührt. Dana.ch viird das Gemisch noch während J> Stunden zum Sieden erhitzt und anschliessend das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit Aether behandelt, wobei Kristalle entstehen, die abfiltriert und mit Aether nachgewaschen werden. Das so erhaltene l~ carbonyl~5-pyrrolidon schmilzt bei 6o,5-65°«710 g (6.64 mol) of benzylamine are in.eine with a stirrer. Add dropping funnel and reflux condenser equipped flask and then by immersing the flask in ... ; an ice bath cooled to about 0 °. After that, at rest--. Ren a solution of 1000 g (6.32 mol) of dimethyl itaconate in 650 ml of absolute methanol is added dropwise, taking care that the temperature does not exceed 10 °. After the addition has ended, the mixture is stirred for a further 20 hours at room temperature. Dana.ch vird the mixture heated to boiling for J> hours and then the solvent evaporated in vacuo. The residue is treated with ether, crystals forming which are filtered off and washed with ether. The carbonyl 5-pyrrolidone obtained in this way melts at 6o, 5-65 ° "
b) l-Benzyl-5-hydroxyniethyl~pyrrolidinb) 1-Benzyl-5-hydroxyniethyl pyrrolidine
In einem mit einem Rührer, Rückflusskühler und Tropftrichter versehenen Kolben werden 59 S (1*55 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1000 rnl absolutem Aether suspendiert. Zu dieser Suspension lässt man unter Rühren langsam eine Lösung von J>h6 g l-59 S (1 * 55 mol) of lithium aluminum hydride are suspended in 1000 ml of absolute ether in a flask equipped with a stirrer, reflux condenser and dropping funnel. A solution of J> 6 g l-
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- 15 - 500-5278- 15 - 500-5278
methoxyearbonyl-5-pyrrolidon in 400 ml absolutem Tetrahydrofuran zutropfen. Nach beendeter Zugabe erhitzt man das Reaktionsgemisch während j5 Stunden zum Sieden. Danach lässt man das Gemisch während ca. 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach Zugabe von 200 ml Wasser fällt Aluminiumhydroxid aus, das abfiltriert, in Aethanol suspendiert und neuerdings abfiltriert wird. Die Filtrate werden vereinigt/ im Vakuum zur Trockne eingeengt und 'der Rückstand bei vermindertem Druck (13 mm) destilliert. Die bei 172-174° übergehende Fraktion besteht aus l-Benzyl-J-hydroxymethyl-pyrrolidin.methoxyearbonyl-5-pyrrolidone in 400 ml of absolute tetrahydrofuran drip. When the addition is complete, the reaction mixture is heated to boiling for j5 hours. Thereafter the mixture is left to stand at room temperature for about 14 hours. After adding 200 ml of water aluminum hydroxide precipitates, which is filtered off, suspended in ethanol and recently filtered off. The filtrates are combined / concentrated to dryness in vacuo and the residue under reduced pressure (13 mm) distilled. The fraction passing over at 172-174 ° consists of l-benzyl-J-hydroxymethyl-pyrrolidine.
c) l-Benzyl-^-chlormethyl'-'py.r.rolidinc) l-Benzyl - ^ - chloromethyl '-' py.r.rolidine
In einem mit einem Gaseinleitungsrohr, Rührer und Rückflusskühler versehenen Kolben werden 200 g (1,05 Mol) l-Benzyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidin in 2Υ0 ml Chloroform gelöst. Danach wird unter Rühren und äusserer Kühlung gasförmiger Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet. Anschliessend wird das Gemisch (auf einem Oelbad mit nur etwas höherer Temperatur) zum Sieden erhitzt und unter Sieden mit einer Lösung von 2^8 g Thionylchlorid in 380 ml Chloroform tropfenweise versetzt. Das Erhitzen des Reaktionsgemisches auf Siedetemperatur wird noch eine weitere Stunde fortgesetzt. Danach werden im Vakuum das überschüssige Thionylchlorid und Chloroform entfernt. Der Rückstand wird abgekühlt und mit 250 ml Aethanol vermischt. Danach wird das Lösungsmittel im VakuumIn a flask equipped with a gas inlet tube, stirrer and reflux condenser, 200 g (1.05 mol) l-Benzyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidine in 2Υ0 ml of chloroform solved. Then, with stirring and external cooling, gaseous hydrogen chloride is passed in until it is saturated. The mixture is then heated to the boil (on an oil bath with only a slightly higher temperature) and under Boil with a solution of 2 ^ 8 g of thionyl chloride in 380 ml of chloroform were added dropwise. The heating the reaction mixture at boiling temperature is continued for a further hour. After that, in a vacuum the excess thionyl chloride and chloroform removed. The residue is cooled and washed with 250 ml of ethanol mixed. Then the solvent is in vacuo
/1197/ 1197
500-5278500-5278
entfernt. Nach nochmaliger Aethanolbehandlung wird der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt, durchgemischt und das Gemisch mit Isopropyläther extrahiert. Die wässerige Phase wird-abgetrennt, mit einer 56 ^igen wässerigen Kaliumhydroxidlösung stark alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert» Die Aetherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und danach im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Destillation gereinigt. Das erhaltene 1-Benzyl-3-chlormethyl-pyrrolidin besitzt einen Kp, von 115-120°.removed. After another treatment with ethanol, 200 ml of water are added to the residue and the mixture is mixed thoroughly and the mixture extracted with isopropyl ether. The aqueous phase is separated with a 56 ^ igen aqueous potassium hydroxide solution made strongly alkaline and extracted with ether is dried over sodium sulfate, filtered off and then evaporated in vacuo. The residue will purified by distillation. The 1-benzyl-3-chloromethyl-pyrrolidine obtained has a Kp of 115-120 °.
d) l-Benzyl-3-[(o-methoxy)-phenox5r-methyl]-pyrrolidind) 1-Benzyl-3 - [(o-methoxy) phenox5 r -methyl] pyrrolidine
Eine Lösung von 17*2 g (0,75 Mol) metallischem Natrium in 600 ml absolutem Aethanol wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 100 g (0,8 Mol) Guajacol in 100 ml absolutem Aethanol versetzt. Danach wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in '!00 ml absolutem Dimethylsulfoxid aufgenommen, und das Gemisch unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss auf eine Temperatur von 90° erwärmt. Danach wird bei dieser Temperatur und unter Rühren äne Lösung von 105 g (0,5 Mol) , l-Benzyl-jJ-chlormethyl-pyrrolidin in 100 ml absolutem Dimethylsulfoxid während ca. 30 Minuten zugetropft und danach das Rühren noch während 16 Stundeh fortgesetzt, wobei die Innentemperatur weiter bei 90° gehalten wird. Anschliessend wird abgekühlt und das Gemisch auf 1 kgA solution of 17 * 2 g (0.75 mol) of metallic sodium in 600 ml of absolute ethanol is at room temperature with a solution of 100 g (0.8 mol) of guaiacol in 100 ml added absolute ethanol. Then it is used in a vacuum Concentrated to dryness. The residue is in '! 00 ml absolute Dimethyl sulfoxide was added, and the mixture was brought to a temperature with stirring and with exclusion of moisture heated by 90 °. Then at this temperature and with stirring a solution of 105 g (0.5 mol), l-Benzyl-jJ-chloromethyl-pyrrolidine in 100 ml of absolute Dimethyl sulfoxide was added dropwise over about 30 minutes and then continued stirring for 16 hours, the internal temperature being kept at 90 °. It is then cooled and the mixture to 1 kg
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Eis-Wasser gegossen. Nach kräftigem Durchrühren wird mit 30 ml einer 50 ^igen wässerigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt und mehrmals mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden vereinigt und !mal mit einer 2N wässerigen Natriumhydroxid-Lösung und Imal mit V/asser gewaschen. Danach wird über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird durch Destillation gereinigt. Das l-Benzyl-3-[(o-methoxy)-phenoxy-methyl]-pyrrolidin besitzt einen Kp1 von I9O-2OO0. Das Hydrochlorid dieser Substanz schmilzt beiPoured ice water. After vigorous stirring, 30 ml of a 50% aqueous sodium hydroxide solution are added and the mixture is extracted several times with ether. The ether extracts are combined and washed times with a 2N aqueous sodium hydroxide solution and Imal with water. It is then dried over sodium sulfate, filtered off and concentrated to dryness in vacuo. The oily residue is purified by distillation. The l-benzyl-3 - [(o-methoxy) -phenoxy-methyl] -pyrrolidine has a bp 1 of 19O-2OO 0 . The hydrochloride of this substance melts at
e) 5*1(o-Methoxy)-phenoxy-methylJ-pyrrolidine) 5 * 1 (o-methoxy) -phenoxy-methylI-pyrrolidine
Eine Lösung von 95 g (0,32 Mol) l~Benzyl-3-[(o-rnethoxy)-phenoxy-methyl]-pyrrolidin in 1Ö00 ml 99 ^igem Aethanol wird mit 10 g eines 5 zeigen Palladium-Kohle-Katalysators versetzt. Das Gemisch wird in einem Hydrierapparat bei einem V7a.sserstoff druck von 1,1 Atm. bei Raumtemperatur viährend 36 Stunden geschüttelt. Danach wird abfiltriert, das FiItrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Das so erhaltene 3-[(o-Methoxy)-phenoxy-methylJ-pyrrolidin besitzt einen Kp, j, von 152 bis 15^°. Das Kydrochlorid dieser Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Aethanol/Aether bei 112-113°.A solution of 95 g (0.32 mol) of benzyl-3 - [(o-methoxy) phenoxymethyl] pyrrolidine in 100 ml of 99% ethanol is with 10 g of a 5 point palladium-carbon catalyst offset. The mixture is in a hydrogenation apparatus at a V7a.sserstoff pressure of 1.1 atm. at room temperature shaken for 36 hours. Then it is filtered off, the filtrate was evaporated in vacuo and the residue was distilled in vacuo. The 3 - [(o-methoxy) -phenoxy-methylI-pyrrolidine obtained in this way has a Kp, j, from 152 to 15 ^ °. The hydrochloride of this compound melts after recrystallization from ethanol / ether at 112-113 °.
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f) l-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-butylJ-5~[ (^o-methoxy)-phenoxy-methylJ-pyrrolidin f) 1- [4- (p-Fluorophenyl) -4-oxo-butylI-5- [(^ o-methoxy) -phenoxymethylI-pyrrolidine
10,4 g (0,05 MoI) J5~[(o-Methoxy)-phenoxy-methylJ-pyrrolidin werden in 200 ml Butanol gelöst und die erhaltene Lösung mit 13,4 g .(0,055 Mol) 4-(p-Fluorphenyl)-4-äthylendioxy-butylchlorid versetzt. Mach Zugabe von 15*2 g (0,11 Mol) calc. Kaliumcarbonat wird das Gemisch während 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Aether aufgenommen und die ätherische Lösung mit 100 rnl einer jJN Chlorwasserstoffsäure versetzt. Die gebildeten Phasen werden während 2 Stunden durch intensives Rühren durchmischt. Danach wird die wässerige Phase abgetrennt, mit einer 3N wässerigen Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gestellt und JcaaX mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das im Rückstand befindliehe bräunliche OeI wird im Vakuum destilliert. Das erhaltene l-[4-(p-Fluorphenyl)-4~oxo-butyl]-3-[(o-methoxy)-phenoxy-methyl]-pyrrolidin besitzt einen Kp1 von 220-2^0°. Das Maleinat dieser Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Aethanol bei 121-122°.10.4 g (0.05 mol) of I5- [(o-methoxy) -phenoxy-methyl-I-pyrrolidine are dissolved in 200 ml of butanol and the solution obtained is mixed with 13.4 g (0.055 mol) of 4- (p-fluorophenyl ) -4-ethylenedioxy-butyl chloride added. Make addition of 15 * 2 g (0.11 mol) calc. Potassium carbonate, the mixture is heated to boiling for 24 hours. The precipitate formed is filtered off and the filtrate is concentrated to dryness in vacuo. The residue is taken up in 50 ml of ether and 100 ml of 1N hydrochloric acid are added to the ethereal solution. The phases formed are mixed by vigorous stirring for 2 hours. The aqueous phase is then separated off, made alkaline with a 3N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ether extracts are combined, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness in vacuo. The brownish oil in the residue is distilled in vacuo. The resulting l- [4- (p-fluorophenyl) -4 ~ oxo-butyl] -3 - [(o-methoxy) phenoxy-methyl] -pyrrolidine has a Kp of 1 220-2 ^ 0 °. The maleate of this compound melts after recrystallization from ethanol at 121-122 °.
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- 19 - 500-5273- 19 - 500-5273
Beispiel 2: 1- [4- (p-Fluorphenyl)-4-oxo-butyl]-3- [ (omethoxy)-phenoxy-methyll-pyrrolidinExample 2: 1- [4- (p-Fluorophenyl) -4-oxo-butyl] -3- [(omethoxy) -phenoxymethyll-pyrrolidine
34 g (0,18 Mol) l-Benzyl-3-hydroxyitiethyl-pyrrolidin werden in absolutem Aethanol in Gegenwart von 5 g eines 5 %igen Palladium-Kohle-Katalysators bei 50° unter Normaldruck hydriert. Sodann wird vom Katalysator abgesaugt und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt (max. Badtemperatur 40°). Hierbei erhält man als Rückstand 3-Hydroxymethyl~pyrrolidin als eine farblose Flüssigkeit, die direkt weiter verwendet wird.34 g (0.18 mol) of l-benzyl-3-hydroxyitiethyl-pyrrolidine are in absolute ethanol in the presence of 5 g of a 5% palladium-carbon catalyst hydrogenated at 50 ° under normal pressure. The catalyst is then suctioned off and the solution in vacuo concentrated to dryness (max. bath temperature 40 °). This gives 3-hydroxymethylpyrrolidine as the residue a colorless liquid that can be used immediately.
19 g (0,19 Mol) 3-Hydroxymethy1-pyrrolidin, 50,6 g (0,21 Mol) 4-(p-FluorphenyD-4-äthylendioxy-butylchlorid und 57,2 g (0,41 Mol) Kaliumcarbonat werden in 200 ml Butanol 25 Stunden unter Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die Salze werden abgesaugt, die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt, mit 3N Chlorwasserstoffsäure und Aether versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die saure Phase sowie das abgeschiedene OeI werden gemeinsam abgetrennt und mit einer 2N wässerigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Es wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroform-Lösung mit Magnesiumsulfat getrocknet, danach abgesaugt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Hierbei erhält man ein dunkelbraunes OeI, das im Hochvakuum destilliert wird. Das erhaltene 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-butyl]-3-hydroxymethyl-pyrrolidin'ist ein gelblich, dickflüssiges OeI von19 g (0.19 mol) 3-hydroxymethyl-pyrrolidine, 50.6 g (0.21 Mol) 4- (p-fluorophenyD-4-ethylenedioxy-butyl chloride and 57.2 g (0.41 mol) of potassium carbonate are heated to boiling under reflux for 25 hours with stirring in 200 ml of butanol. the Salts are filtered off with suction, the solution is concentrated to dryness in vacuo, and 3N hydrochloric acid and ether are added and stirred for 2 hours at room temperature. The acidic phase and the deposited oil are separated off together and made alkaline with a 2N aqueous sodium hydroxide solution. It is extracted with chloroform, the chloroform solution dried with magnesium sulfate, then filtered off with suction and concentrated to dryness in vacuo. Here one obtains a dark brown oil that is distilled in a high vacuum. The 1- [4- (p-fluorophenyl) -4-oxo-butyl] -3-hydroxymethyl-pyrrolidine obtained is a yellowish, viscous oil of
0,0060.006
309840/1197309840/1197
- 20 - 500-5278- 20 - 500-5278
pyrrolidinpyrrolidine
6,6 g (0,025 Mol) 1- [4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-butyl]-3-hydroxymethyl-pyrrolidin werden mit 9 ml 12 %iger ätherischer Chlorwasserstoffsäure versetzt, dann wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, Es wird mit Chloroform versetzt. Die Lösung wird mit 2,1 ml (0,029 Mol) Thionylchlorid versetzt und anschliessend 30 Minuten am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Danach wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand auf Eis gegossen, mit einer IN wässerigen Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird 2 mal mit Wasser gewaschen und sodann 5 mal mit je 30 ml 2N Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit einer IN wässerigen Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Letzterer Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Na SO getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Hierbei erhält man eine bräunliche Flüssigkeit als Rückstand, die im Hochvakuum destilliert wird. Das als hellbraune Flüssigkeit erhaltene 1- [4- (p-Fluorphenyl) -4-oxo-butyn~3-chlormethyl~ pyrrolidin besitzt einen Kp.n nn„ von 135-145 6.6 g (0.025 mol) of 1- [4- (p-fluorophenyl) -4-oxo-butyl] -3-hydroxymethyl-pyrrolidine are mixed with 9 ml of 12% ethereal hydrochloric acid, then it is concentrated to dryness in vacuo, Chloroform is added. 2.1 ml (0.029 mol) of thionyl chloride are added to the solution and the mixture is then refluxed for 30 minutes. It is then concentrated to dryness in vacuo, the residue is poured onto ice, made alkaline with an IN aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The organic phase is washed twice with water and then extracted 5 times with 30 ml of 2N hydrochloric acid each time. The combined acidic extracts are made alkaline with an IN aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The latter chloroform extract is washed with water, dried with Na SO, filtered and concentrated to dryness in vacuo. This gives a brownish liquid as residue, which is distilled in a high vacuum. The obtained as a light brown liquid 1- [4- (p-fluorophenyl) -4-oxo-butyn ~ 3-chloromethyl ~ pyrrolidin has a Kp. N nn "of 135-145
0,09 g (0,004 Mol) met. Natrium werden in 20 ml absolutem Aethanol gelöst, die Lösung mit 0,5 g (0,004 Mol) Guaiacol versetzt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der farblose0.09 g (0.004 moles) met. Sodium are in 20 ml of absolute Dissolved ethanol, added 0.5 g (0.004 mol) of guaiacol to the solution and concentrated to dryness in vacuo. The colorless one
30 9840/1.19730 9840 / 1.197
- 21 - 500-5 lib - 21 - 500 - 5 lib
Rückstand wird in absolutem Dimethylformamid aufgenommen, die Lösung auf 90° erwärmt und dann mit einer Lösung von 0,7 g (0,0025 Mol) 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-butyl]-3-chlormethy!-pyrrolidin in Dimethylformamid tropfenweise versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 16 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird auf Eis gegossen, das Gemisch mit.10 ml einer 30 %igen wässerigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt und mehrmals mit Äether extrahiert. Die Aetherauszüge v/erden 2 mal mit Wasser gewaschen, mit Na„SO. getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Hierbei erhält man das rohe 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-butyl]-3-t (o-methoxy)-phenoxy-methyl]-pyrrolidin als Rückstand. Dieses wird durch Behandlung mit Maleinsäure in das Maleinat übergeführt. Das Maleinat schmilzt nach ümkristallisation aus Aethanol bei 121-122°.The residue is taken up in absolute dimethylformamide, the solution is heated to 90 ° and then with a solution of 0.7 g (0.0025 mol) 1- [4- (p-fluorophenyl) -4-oxo-butyl] -3-chloromethyl pyrrolidine added dropwise in dimethylformamide. The resulting mixture is 16 hours at this temperature touched. Then it is poured onto ice, the mixture with.10 ml of a 30% aqueous sodium hydroxide solution are added and the mixture is extracted several times with ether. The ethereal extracts v / earth washed 2 times with water, with Na “SO. dried, filtered and concentrated to dryness in vacuo. This gives the crude 1- [4- (p-fluorophenyl) -4-oxo-butyl] -3-t (o-methoxy) -phenoxy-methyl] -pyrrolidine as residue. This is turned into the maleate by treatment with maleic acid convicted. The maleate melts after recrystallization from ethanol at 121-122 °.
Unter Verwendung der in den obigen Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren und entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I:Using those described in Examples 1 and 2 above Process and corresponding starting compounds lead to the following compounds of the formula I:
a) 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-butyl]-3-[(o-äthoxy)-phenoxymethyl]-pyrrolidin, dessen Oxalat bei 76-80° schmilzt,a) 1- [4- (p-fluorophenyl) -4-oxo-butyl] -3 - [(o-ethoxy) phenoxymethyl] pyrrolidine, whose oxalate melts at 76-80 °,
b) 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-butyl]-3-[(2,6-dimethoxy)-phenoxy-methyl3-pyrrolidin, dessen Maleinat bei 109-111° schmilzt,b) 1- [4- (p-fluorophenyl) -4-oxo-butyl] -3 - [(2,6-dimethoxy) -phenoxy-methyl-3-pyrrolidine, whose maleate melts at 109-111 °,
c) 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-butyl]-3-[(2,6-dimethyl)-phenoxy-methyl]-pyrrolidin, dessen Maleinat bei 73-76° schmilzt.c) 1- [4- (p-Fluorophenyl) -4-oxo-butyl] -3 - [(2,6-dimethyl) -phenoxy-methyl] -pyrrolidine, the maleate melts at 73-76 °.
309840/1197309840/1197
- 22. - 500-S278- 22. - 500-S278
23150322315032
d) 1- [4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-butyl]-3-t(o-fluor)-phenoxyinethyl]-pyrrolidin, dessen Oxalat bei 100-106° schmilzt,d) 1- [4- (p-fluorophenyl) -4-oxo-butyl] -3-t (o-fluoro) -phenoxyinethyl] -pyrrolidine, whose oxalate melts at 100-106 °,
e) 1-[4-(p-Fluorphenyl)~4-oxo-butyl]-3-[(m-methoxy)^phenoxymethyl]-pyrrolidin, dessen Maleinat bei 73-77° schmilzt,e) 1- [4- (p-fluorophenyl) ~ 4-oxo-butyl] -3 - [(m-methoxy) ^ phenoxymethyl] pyrrolidine, whose maleate melts at 73-77 °,
f) 1- [4- (p-Fluorphenyl) -4-oxo-butyl] ·-3- [ (m-trifluormethyl)-phenoxy-methyl]-pyrrolidin, dessen Oxalat bei 66-68° schmilzt,f) 1- [4- (p-Fluorophenyl) -4-oxo-butyl] -3- [(m-trifluoromethyl) -phenoxy-methyl] -pyrrolidine, whose oxalate melts at 66-68 °,
g) 1- [4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-butyl]-3-[(m-nitro)-phenoxymethyl] -pyrrolidin, dessen Oxalat bei 142-144° schmilzt,g) 1- [4- (p-Fluorophenyl) -4-oxo-butyl] -3 - [(m-nitro) -phenoxymethyl] -pyrrolidine, the oxalate of which melts at 142-144 °,
h) 1- [4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-butyl]-3-[(m-fluor)-phenoxymethyl] -pyrrolidin, dessen Oxalat bei 152-153° schmilz^,h) 1- [4- (p-fluorophenyl) -4-oxo-butyl] -3 - [(m-fluoro) -phenoxymethyl] -pyrrolidine, the oxalate of which melts at 152-153 ° ^,
i) 1- [4- (p-Fluorphenyl) -4-oxo-butyl] -3- [ (p-me thy !sulfonyl )-phenoxymethyl]-pyrrolidin, i) 1- [4- (p-fluorophenyl) -4-oxo-butyl] -3- [(p-methy! sulfonyl) -phenoxymethyl] -pyrrolidine,
j) 1- [4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-butyl]-3-[phenoxy-methyl]-pyrrolidin, dessen Maleinat bei 100-101° schmilzt,j) 1- [4- (p-fluorophenyl) -4-oxo-butyl] -3- [phenoxymethyl] pyrrolidine, whose maleate melts at 100-101 °,
k) 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-butyl]-3- [(o-methy 1) -phenoxymethyl] -pyrrolidin, dessen Maleinat bei 91-93° schmilzt,k) 1- [4- (p-fluorophenyl) -4-oxo-butyl] -3- [(o-methy 1) -phenoxymethyl] -pyrrolidine, the maleate of which melts at 91-93 °,
1) 1- [4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-butyl]-3-[(p-methoxy)-phenoxymethyl]-pyrrolidin, dessen Maleinat bei 123-125° schmilzt,1) 1- [4- (p-fluorophenyl) -4-oxo-butyl] -3 - [(p-methoxy) phenoxymethyl] pyrrolidine, whose maleate melts at 123-125 °,
m) 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-butyl]-3- [ (m-chlor)-phenoxymethyl] -pyrrolidin, dessen Maleinat bei 100-103° schmilzt,m) 1- [4- (p-fluorophenyl) -4-oxo-butyl] -3- [(m-chloro) phenoxymethyl] -pyrrolidine, the maleate of which melts at 100-103 °,
η) 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-butyl]-3- [ (p-chlor)-phenoxymethyl] -pyrrolidin, dessen Maleinat bei 101-103° schmilzt,η) 1- [4- (p-fluorophenyl) -4-oxo-butyl] -3- [(p-chloro) -phenoxymethyl] -pyrrolidine, the maleate of which melts at 101-103 °,
£09840/1197£ 09840/1197
- 23 - 500-5278- 23 - 500-5278
ο) 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-butyl]-3-[(2,3-dimethoxy)-phenoxy-methyl]-pyrrolidin, dessen Maleinat bei 100-103* schmilzt,ο) 1- [4- (p-fluorophenyl) -4-oxo-butyl] -3 - [(2,3-dimethoxy) -phenoxy-methyl] -pyrrolidine, whose maleate melts at 100-103 *,
ρ) 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-butyl]-3-t(p-fluor)-phenoxymethyl]-pyrrolidin, dessen Oxalat bei 68-70° schmilzt,ρ) 1- [4- (p-fluorophenyl) -4-oxo-butyl] -3-t (p-fluoro) -phenoxymethyl] -pyrrolidine, whose oxalate melts at 68-70 °,
q) 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-butyl]-3-I(p-dimethylaminosulfonyl)-phenoxymethy1]-pyrrolidin, q) 1- [4- (p-Fluorophenyl) -4-oxo-butyl] -3-I (p-dimethylaminosulfonyl) -phenoxymethyl] -pyrrolidine,
r) 1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-butyl]-3-[(o-chlcr)-phenoxymethyl]-pyrrolidin, dessen Oxalat bei 69-71° schmilzt.r) 1- [4- (p-fluorophenyl) -4-oxo-butyl] -3 - [(o-chlcr) -phenoxymethyl] -pyrrolidine, whose oxalate melts at 69-71 °.
309840/119V309840 / 119V
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