DE2312460C3 - Process for the preparation of 3-acetamido-5-aminobenzoic acid - Google Patents
Process for the preparation of 3-acetamido-5-aminobenzoic acidInfo
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Description
3-Acetamido-5-aminobenzoesäure ist ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere für bestimmte Vertreter von Jodverbindungen, beispielsweise 3-Acetamido-2,4,6-trijod-5-(N-methylacetamido)-benzoesäure, die als Röntgenkontrastmittel Verwendung finden.3-Acetamido-5-aminobenzoic acid is a valuable intermediate for the production of pharmaceuticals, especially for certain representatives of iodine compounds, for example 3-acetamido-2,4,6-triiodo-5- (N-methylacetamido) -benzoic acid, which are used as X-ray contrast media.
Es ist bekannt, 3-Acetamido-5-aminobenzoesäure aus 3,5-Dinitrobenzoesäure gemäß einer Synthese herzustellen, die mit einer partiellen Reduktion mittels säure beginnt. Nach der Acetylierung zur 3-Acetamido-5-nitrobenzoesäure wird das gewünschte Produkt durch wiederholte Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel erhalten.It is known to produce 3-acetamido-5-aminobenzoic acid from 3,5-dinitrobenzoic acid according to a synthesis which begins with a partial reduction using acid. After acetylation to 3-acetamido-5-nitrobenzoic acid becomes the desired product by repeated reduction with a suitable reducing agent receive.
Vom wirtschaftlichen Standpunkt aus gesehen sollte es vorteilhafter sein, 3,5-Dinitrobenzoesäure direkt zur 3,5-Diaminobenzoesäure zu reduzis-an und danach das rraiiri'incnKto ΚΛλ ΠΛ QPP ti/1/"1^ Π VH t ^- Ar'^f^f'ilTTllfi/'fc— Τ-£1ΓΤ>ΙΠ<*\— From an economic point of view it should be more advantageous to reduce 3,5-dinitrobenzoic acid directly to 3,5-diaminobenzoic acid and then to reduce the rraiiri'incnKto ΚΛλ ΠΛ QPP ti / 1 / "1 ^ Π VH t ^ - Ar '^ f ^ f ' ilTT llfi /' fc— Τ- £ 1ΓΤ> ΙΠ <* \ -
benzoesäure, mittels einer Acetylierungsreaktion ge-benzoic acid, generated by means of an acetylation reaction
spezieller Reduktionsmitte! zu 3-Amino-5-nitrobenzoe- 25 maß den folgenden Reaktionsgleichungen herzustellen:special reduction center! to prepare 3-amino-5-nitrobenzoe- 25 measured the following reaction equations:
COOKCOOK
O2NO 2 N
NO2 NO 2
H2NH 2 N
COOK NH,COOK NH,
COOHCOOH
3-Acetamido-5-aminobenzoesäure ergibt Gegebenenfalls kann auch ein lösliches Salz, beispielsweise ein Natriamsaiz d?r ivL-icralsäure in einer solchen Menge zugesetzt werden, daß diese Löslichkeii noeh weiter3-Acetamido-5-aminobenzoic acid gives optionally a soluble salt, for example a Natriamsaiz d? R ivL-icralic acid in such an amount be added that this solubility even further
sten, kann die Lösung mit einem zuvor bereiteten Salz der ä-Acetamido-d-aminobenzoesäure mit der verwendeten Mineralsäure angeimpft werden. Danach wird unter gründlichem Rühren und der erforderlichen "Kühlung Acetanhydrid zugesetzt, and zwar in einer AcNHsten, the solution can with a previously prepared salt of-acetamido-d-aminobenzoic acid with the used Mineral acid are inoculated. After that, stirring thoroughly and making the required "Added cooling acetic anhydride in one AcNH
NH2 NH 2
Versuche zur Durchführung einer derartigen partiellen Acetylierung haben jedoch bisher lediglich Gemische ergeben, in welchen die gewünschte Monoacetylvcrbindung zusammen mit erheblichen Mengen der Ciacetylverbindung und/oder nicht umgesetzter Diaminobenzoesäure zugegen ist. Es ist dabei nicht möglich, die Monoacetylverbindung auf wirtschaftliche Weise in brauchbarer Reinheit aus derartigen Gemischen zu isolieren.However, attempts to carry out such a partial acetylation have hitherto only been mixtures in which the desired monoacetyl compound together with substantial amounts of the ciacetyl compound and / or unreacted diaminobenzoic acid is present. It is not possible to use the monoacetyl compound in an economical manner to isolate usable purity from such mixtures.
Gemäß dem Verfahren der Erfindung ist es jetzt möglich, die Monoacetylierung der 3,5-Diaminobenzoesäure so durchzuführen, daß S-Acetamido-S-aminobenzoesäure in hoher Ausbeute und Reinheit erhalten wird.According to the process of the invention it is now possible to carry out the monoacetylation of 3,5-diaminobenzoic acid perform so that S-acetamido-S-aminobenzoic acid is obtained in high yield and purity.
Gegenstand der Erfindung ist nun ein gemäß den vorstehenden Patentansprüchen gekennzeichnetes Verfahren zur Herstellung von 3-Acetamido-5-aminobenzoesäure. Es ist vorteilhaft, die Umsetzung mit einem leicht löslichen Salz der Mineralsäure durchzuführen.The invention now relates to a method characterized in accordance with the preceding claims for the production of 3-acetamido-5-aminobenzoic acid. It is beneficial to implement with a easily soluble salt of mineral acid to carry out.
Das Ausgangsmaterial, 3,5-Diaminobenzoesäure, wird in einem Überschuß von V/asser mittels einer geeigneten Mineralsäure aufgelöst Die Mineralsäure wird in einer Menge von mindestens einem Mol pro Mol 33-Di3.T.inobeRzoesäijre zugegeben. Die Lösung wird auf eine Temperatur von O bis 200C gekühlt, welche eine Menge von mindestens einem Mol pro Mol 3,5-Diaminobenzoesäure. The starting material, 3,5-diaminobenzoic acid, is dissolved in an excess of V / water by means of a suitable mineral acid. The mineral acid is added in an amount of at least one mole per mole of 33-Di3.T.inobeRzoic acid. The solution is cooled to a temperature of 0 to 20 0 C, which is an amount of at least one mole per mole of 3,5-diaminobenzoic acid.
Um Acetanhydridverluste durch Hydrolyse zu kom-To compensate for acetic anhydride losses through hydrolysis
Überschuß eingesetzt Die Reaktion kommt leicht in Gang. Wenn das Anhydrid tropfenweise zugesetzt wird, scheiden sich wachsende Mengen des kristallinen Mineralsäuresalzes der 3-Acetamido-5-aminobenzoesäure ab. Nachdem die Gesamtmenge des Anhydrids zugesetzt worden ist, z.B. innerhalb von 30—60 Minuten oder mehr, wird das Rühren bei der gleichen Temperatur für eine geeignete Zeitspanne fortgesetzt, um die Reaktion zu beenden.Excess used. The reaction comes in easily Gear. As the anhydride is added dropwise, increasing amounts of the crystalline are deposited Mineral acid salt of 3-acetamido-5-aminobenzoic acid. After the total amount of anhydride has been added, e.g., within 30-60 minutes or more, the stirring will continue at the same Temperature continued for an appropriate period of time to complete the reaction.
Aus dem erhaltenen Mineralsäuresalz wird die freie 3-Acetamido-5-aminobenzoesäure durch Zusatz einer Base ausgefällt, z. B. indem man den pH-Wert auf den isoelektrischen Punkt des Produktes, d.h. etwa 3,8, einstellt Dies kann direkt in der Reaktionsmischung erfolgen. Das Mineralsäuresalz kann jedoch auch zunächst abfiitricrt und in Wasser suspendiert oder gelöst werden.The free 3-acetamido-5-aminobenzoic acid is obtained from the mineral acid salt obtained by adding a Base precipitated, e.g. B. by adjusting the pH to the sets the isoelectric point of the product, i.e. about 3.8. This can be done directly in the reaction mixture respectively. However, the mineral acid salt can also first be filtered off and suspended in water or be solved.
Geeignete Mineralsäuren sind z.B. Salzsäure und
Salpetersäure.
Die Erfindung wird im folgenden anhand vonSuitable mineral acids are, for example, hydrochloric acid and nitric acid.
The invention is illustrated below with reference to
Eine Lösung ausA solution
fψ tonzentnerier'SaJzs1iure(0,2-$Oi)
5JBg Natriumchlorid (0;t Mo!) und
100g Wasser fψ tonzentnerier'SaJzs1iure (0.2- $ Oi)
5JBg sodium chloride (0; t Mo!) And
100g water
wurde ber 12°C mit etwa i—2πϊ£ ieinkrisfaiiinenbecame above 12 ° C with about i-2πϊ £ incrisfaiiinen
a-Acetamido-S-aminobenzoesäure-hydrochlorids angeimpft. 10.2 Acetanhydrid (0,1 Mol) wurden tropfenweise unter Röhren bei etwa 12°C innerhalb von 45 Knuten zugegeben. Es bildete sich allmählich ein kristalliner Niederschlag aus. Das Rühren wurde für weitere 20 Minuten fortgesetzt. Danach wurde der Niederschlag abfiltriert. Er wurde in 10 ml Wasser suspendiert und unter Rühren mit einer 25%igen NaOH-Lösung versetzt, bis ein konstanter pH-Wert von etwa 3,5—4 erreicht war. Die erhaltene 3-Acetamido-5-aminobenzoesäure wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Nacht bei 500C getrocknet Das erhaltene getrocknete und fast farblose Produkt wog 13,6 g entsprechend einer Ausbeute von 64% des Produktes mit einem Mol-Kristallwasser.a-Acetamido-S-aminobenzoic acid hydrochloride inoculated. 10.2 Acetic anhydride (0.1 mol) was added dropwise with tubing at about 12 ° C over 45 flutes. A crystalline precipitate gradually formed. Stirring was continued for an additional 20 minutes. The precipitate was then filtered off. It was suspended in 10 ml of water and a 25% NaOH solution was added with stirring until a constant pH of about 3.5-4 was reached. The 3-acetamido-5-aminobenzoic acid obtained was filtered off, washed with water and dried overnight at 50 ° C. The dried and almost colorless product obtained weighed 13.6 g, corresponding to a yield of 64% of the product with one mole of water of crystallization.
Das Produkt wurde mittels Dünnschicht-Chromatographie (TLC) analysiert Es zeigte sich, daß es praktisch keine 3,5-Diaminobenzoesäure enthielt Die Diacetylverbindung wurde in einer Menge von etwa 0,5% nachgewiesen. Das Produkt war sonst frei von Verunreinigungen. Der Schmelzpunkt betrug 220 bis 22 ί 0C nach Verdampfung des Kristallwassers.The product was analyzed by thin layer chromatography (TLC). It was found that it contained practically no 3,5-diaminobenzoic acid. The diacetyl compound was detected in an amount of about 0.5%. Otherwise the product was free of impurities. The melting point was 220 to 22 ί 0 C after evaporation of the water of crystallization.
Das Bf hpiel 1 wurde wiederholt jedoch mit dem Unterschied, daß oie Menge des Acetanhydrids auf 13,2 g (0.13 Mol, d. h. 30% Überschuß in bezug auf die eingesetzte 3,5-Diaminobenzoesäure) gesteigert wurde. Es wurden 16,7 g 3-Acetamido-5-aminobenzoesäure erhalten, entsprechend einer Ausbeute von 78% des Produktes mit KristaHwas&.T. Das Produkt erwies sich bei der dünnschicht-chromatographischen Analyse als frei von 3,5-Diaminobenzoesäure und enthielt etwa 0,5% der Diacetylverbindung. Der Schmelzpunkt betrug 220 bis 221 C nach dem Verdampfen des Kristallwas-Bf hpiel 1 was repeated, however, with the Difference that oie amount of acetic anhydride 13.2 g (0.13 mol, i.e. 30% excess with respect to the 3,5-diaminobenzoic acid used) was increased. There were 16.7 g of 3-acetamido-5-aminobenzoic acid obtained, corresponding to a yield of 78% of the product with KristaHwas & .T. The product turned out to be in thin-layer chromatographic analysis as free from 3,5-diaminobenzoic acid and contained about 0.5% of the diacetyl compound. The melting point was 220 to 221 C after the evaporation of the crystal water
SerS· Qeisr-el 3 SerS · Qeisr-el 3
Das Beispiel 1 wuidc wir ierholt jedoch mit dem Unterschied, daß die Meng; des Acetanhydrids auf 17,4 g (0,17 Mol. d. h. 70% Überschuß) gesteigert wurde. Nach der Zugabe des Acetanhydrids innerhalb von 70 Minuten bei 12° C wurde die Reaktion bei der gleichen Temperatur für 60 Minuten fortgesetzt Das ausgefällte HydrochWid der Acetylverbindung wurde nach dem Abfiltrieren in 200 ml Wasser suspendiert und auf etwa 75°C erwärmt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Dann wurde tropfenweise verdünnter Ammoniak zugesetzt, bis ein pH-Wert von 33 erreicht war. Es bildete sich ein kristalliner Niederschlag. Die Substanz wurde nach Kühlung auf 1O0C abfiitriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum wurden 16,8 g eines wasserfreien Produktes erhalten, entsprechend einer Ausbeute von 87%. Der Schmelzpunkt betrug 220 bis 2210C. Die dünnschicht-chromatographische Analyse ergab einen Gehalt von etwa 0,5% der Diacetyiverbindung.Example 1 was repeated, however, with the difference that the quantity; of the acetic anhydride was increased to 17.4 g (0.17 mol. ie 70% excess). After the addition of the acetic anhydride within 70 minutes at 12 ° C, the reaction was continued at the same temperature for 60 minutes Solution received. Dilute ammonia was then added dropwise until a pH of 33 was reached. A crystalline precipitate formed. The substance was abfiitriert after cooling to 1O 0 C and washed with water. After drying in vacuo, 16.8 g of an anhydrous product were obtained, corresponding to a yield of 87%. The melting point was 220-221 0 C. The thin-layer chromatographic analysis showed a content of about 0.5% of the Diacetyiverbindung.
Wie aus den Beispiele» 1 bis 3 ersichtlich ist kann die .Ausbeute gesteigert werden, indem man einen geeigneten Überschuß Acetanhydrid verwendet ohne daß dabei eine vermehrte Bildung der DiacetylverbindungAs can be seen from examples »1 to 3, the .Yield can be increased by using a suitable Excess acetic anhydride is used without increased formation of the diacetyl compound
auftritt· Beispiel 4 occurs · Example 4
75°C erwärmt wurde, anstatt daß das ausgefallene Hydrochlorid abfiltriert wurde. Dann wurde Ammoniak bis zu einem pH-Wert von 3,8 zugesetzt. Es bildete sich ~>eim Kühlen ein kristalliner Niederschlag aus. Nach dem Abfiltrieren, Waschen und Trocknen wurden 15 g eines wasserfreien Produktes erhalten, entsprechend einer Ausbeute von 77,5%. Der Schmelzpunkt betrug 219 bis 221°C. Der Gehalt an Diacetylverbindung betrug 1%.75 ° C was heated instead of the precipitated hydrochloride being filtered off. Then became ammonia added up to pH 3.8. A crystalline precipitate formed on cooling. To filtering off, washing and drying gave 15 g of an anhydrous product, correspondingly a yield of 77.5%. The melting point was 219 to 221 ° C. The content of diacetyl compound was 1%.
Eine Lösung ausA solution
15,2 g 3,5-Diaminobenzoesäure (0,1 Mol)
20 g 65%iger Salpetersäure (0,2 Mol) und
100 ml Wasser15.2 g of 3,5-diaminobenzoic acid (0.1 mol)
20 g of 65% nitric acid (0.2 mol) and
100 ml of water
wurde bei 6O0C hergestellt und auf 12°C gekühlt, wobei sich ein Niederschlag ausbildete. 15,3 g Acetanhydrid (0,15 Mol) wurde tropfenweise unter Rühren bei 12° C innerhalb von 60 Minuten zugesetzt Das Rühren wurde bei \TC für weitere drei Stunden fortgesetzt Der Niederschlag wurde abfiltriert und bei 75 bis 8O0C in 200 ml Wasser gelöst Dann wurde Ammoniak bis zu einem pH-Wert von 3,8 zugegeben, wobei sich eir kristalliner Niederschlag ausbildete. Nach dem Kühlen auf 10°C wurde das Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 15,7 g wasserfreier 3-Acetamido-5-aminobenzoesäure, entsprechend einer Ausbeute von 81%. Der Schmelzpunkt betrug 215 bis 217°C und der Gehalt an Diacetyiverbindung t,5 bis 2%.was prepared at 6O 0 C and cooled to 12 ° C, whereby a precipitate trained. 15.3 g of acetic anhydride (0.15 mol) was added dropwise with stirring at 12 ° C within 60 minutes Stirring was continued at \ T C for further three hours The precipitate was filtered and dried at 75 to 8O 0 C in 200 ml Then water dissolved ammonia was added until a pH of 3.8, wherein r ei crystalline precipitate trained. After cooling to 10 ° C., the product was filtered off and washed with water. After drying in vacuo, 15.7 g of anhydrous 3-acetamido-5-aminobenzoic acid were obtained, corresponding to a yield of 81%. The melting point was 215 to 217 ° C. and the content of diacetyl compound was t.5 to 2%.
Eine Lösung ausA solution
15,2 g 3^-Diair.inobenzcesäure(0,J Mol)
10 g konzentrierter Salzsäure (0,t MoC)
17,4 g Natriumchlorid (^3 Mol) und
iOOg Wasser15.2 g 3 ^ -Diair.inobenzcesäure (0, J mol)
10 g concentrated hydrochloric acid (0. t MoC)
17.4 g sodium chloride (^ 3 mol) and
100g of water
, 'Das Beispiel 3 wurde wiederholt, wobei man Wasser "zuder Reakiionsmischung zusetzte, welche dann auf wurde bei 12° C mit etwa 1 bis 2 mg ft-nkrist^Jltner. 3-Acetamido-5-aminoben2oe2äure· hydrcchlurids angeimpft. 153 g Acetanhydrid (O1S 5 Mol) wurden lartgse?. tropfenweise unter Rühren bei etwa 12° C innerhalb vo-60 Minuten zugeführt Das Rühren wurde bei 12° C für weitere drei Stunden fortgesetzt Der erhaltene Niederschlag wurde sbfiitriert und dann in 20OmI Wasser suspendiert. Danach wurde er auf etwa 8O0C erwärmt, wobei eine praktisch klare Lösung erhalten wurde. Ammoniak wurde tropfenweise zu dieser Lösung bis zu efaem pH-Wert von 3,8 zugesetzt. Es badete iich ein kristaiiiner Niederschlag. Nach dem Kühlen auf 100C wurde der Niederschlag abfiltriert und"Example 3 was repeated, adding water" to the reaction mixture, which was then inoculated at 12 ° C with about 1 to 2 mg of ft-n-crystalline 3-acetamido-5-aminobenzoic acid hydrochloride. 153 g of acetic anhydride (O 1 S 5 mol) were added dropwise with stirring at about 12 ° C. in the course of 60 minutes Stirring was continued at 12 ° C. for a further three hours The resulting precipitate was filtered off and then suspended in 20O ml of water it was heated to about 8O 0 C, and a virtually clear solution was obtained. ammonia was added dropwise to this solution up to efaem pH value of 3.8 It iich bathed a kristaiiiner precipitate.. After cooling to 10 0 C was the precipitate is filtered off and
. mh ΐ χ 25 mi wasser gewascneii- Haen ueui ürockiren im Vakuum wurden 16,0 g (823%} des wasserfreien. mh ΐ χ 25 mi of water washed- Haen ueui ueui ureen in vacuo were 16.0 g (823%) of the anhydrous
Produktes erhalten, das eine» SrhäuilzjgMi':t von 217 bis 219°C aufwies. Das Produkt erwies sich bei der Jörwischfdtt-chrofflafog^phiseheft Ansivse ae ff?? von 33-Diaminobenzoesäure De? Gehalt an Diac«::y!verbindung betrug etwa 'r%Product received that has a »SrhäuilzjgMi ': t from 217 to 219 ° C. The product turned out to be Jörwischfdtt-chrofflafog ^ phiseheft Ansivse ae ff ?? from 33-diaminobenzoic acid De? Content of Diac «:: y! Connection was about 'r%
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